TRIPLIXAM 5mg + 10mg + 1.25mg film tableta

Lijek Triplixam je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

Jedna Triplixam film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, prije doručka.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti individualnim komponentama.

Tableta jačine 10 mg/10 mg /2,5 mg ne smije se zamjeniti sa dvije tablete jačine 5 mg /5 mg /1,25 mg.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 - 60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka Triplixam u dozama 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg. Preporučljivo je da se prvo započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata kombinacije.

Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lijek Triplixam je kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, lijek Triplixam treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Stariji pacijenti (vidjeti dio 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti mogu biti liječeni lijekom Triplixam u skladu sa njihovom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost lijeka Triplixam kod pedijatrijske populacije nije utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

• Pacijenti na dijalizi;
• Pacijenti sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;
• Teška oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
• Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 ml/min) za doze lijeka Triplixam koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg + 2,5 mg (odnosno lijek Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg);
• Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
• Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
• Hereditarni / idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
• Hepatička encefalopatija;
• Teška insuficijencija jetre;
• Hipokalijemija;
• Teška hipotenzija;
• Šok, uključujući i kardiogeni šok;
• Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte visokog stepena);
• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;
• Istovremena primjena lijeka Triplixam sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1)
• Istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Terapija sa sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije 36 sati od posljednje doze lijeka Triplixam (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primjenljiva na lijek Triplixam kao fiksnu kombinaciju.

Posebna upozorenja

Litijum:

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrijednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum:

Kombinacija perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum se generalno ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu tjelesnu temperaturu) (vidjeti dio 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promjenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent mora biti praćen sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja može uključivati subkutano primijenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 ml - 0,5 ml) i/ili mjere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod crne populacije češća u odnosu na populaciju koja nije crne kože.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).

Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok se ne navrši 36 časova nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne smije započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, tempsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom tretmana desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora najmanje 24 h prije postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima se ordiniraju ACE inhibitori.

Anafilaktoidna reakcija tokom afereze:

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, rijetko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbjegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi kada se dijaliza vrši membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69) uz konkomitantnu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primjenu druge grupe antihipertenzivnih ljekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima koji se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita, hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se pojavi, primjena diuretika se mora momentalno prekinuti.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika, potrebno je zaštititi izložene djelove kože od sunčeve svjetlosti i vještačkog UVA zračenja.

Posebne predostrožnosti za primjenu

Renalna funkcija:

• U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min), terapija je kontraindikovana.
• Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka Triplixam koji sadrži kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg + 2,5 mg (odnosno Triplixam 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg).
• Kod izvjesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dvije nedjelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Renalno oštećenje je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.

Upotreba ovog lijeka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

• Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemima i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vrijeme prve aplikacije i tokom prve dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada rijetko, ovo može biti akutno i sa promjenljivim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

• Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/l, odnosno 220 mikromol/l za odrasle).

Kod starijih pacijenata koncentracija kreatinina u plazmi treba da bude usklađena tako da se uzima u obzir životna dob, tjelesna masa i pol pacijenta.

Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanog diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjene posljedice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

• Pacijenti koji pate od renalne insuficijencije mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi nijesu dovedene u vezu sa stepenom renalne insuficijencije.
• Dejstvo lijeka Triplixam nije testirano kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Kod renalne insuficijencije, doze lijeka Triplixam treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma:

• Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisustvu prethodnog smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, tretman se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

• Sniženje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
• Svaka terapija diureticima može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

Koncentracija kalijuma:

• Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinom ne sprječava pojavu hipokalijemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lijekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.
• Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu, ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno blokatore aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih proizvoda neophodna i ne može se izbjeći, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5).
• Smanjenje kalijuma sa hipokalijemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/l ) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više ljekova ili ne, kod pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod pacijenata sa koronarnom bolešću i kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalijemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podliježu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni.

Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluju kao faktori koji pospješuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsade de pointes, što može imati fatalan ishod.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi u prvoj nedjelji terapije.

Ako je utvrđena mala koncentracija kalijuma, neophodno ih je korigovati. Hipokalijemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti otporna na liječenje osim ako se koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Koncentracija magnezijuma u plazmi:

Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu operaciju ili kod pacijenata kod kojih operacija nije moguća.

Ako je lijek Triplixam propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim uslovima sa niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna insuficijencija koja je reverzibina kada se terapija obustavi.

Kašalj:

Tokom primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabilježeni su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenta, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza

Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nijesu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom moraju se oprezno liječiti.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji), učestalost pojave plućnog edema je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Kalcijumske blokatore, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo obustavljati terapiju beta-blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta-blokatorom.

Stenoza aortnog i mitralnog zalistka / Hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija ka povećanju koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

Kontrola koncentracije glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma niska.

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, vjerovatno zbog učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija / Anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primjenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lijek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan prije hirurške intervencije.

Oštećenje jetre:

Upotreba ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primjenu ACE inhibitora, i obezbijediti medicinsko praćenje ovih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti PIK više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem jetre, neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.

Dejstvo lijeka Triplixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa hepatičkom disfunkcijom. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lijek Triplixam je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijentima sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba davati uz oprez.

Mokraćna kiselina

Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Stariji pacijenti

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu lijeka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se mijenjaju vrijednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne supstance:

Natrijum:

Lijek Triplixam sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja, prolaznom kratkovidošću i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je što brži prekid uzimanja lijeka. Možda će se morati razmotriti brzi medicinski ili hirurški tretmani ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati istoriju alergije na sulfonamid ili penicilin.

Sportisti

Sportisti treba da imaju na umu da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može izazvati pozitivnu reakciju na doping testovima.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije 36 sati od posljednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne smije se započeti 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. siverolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi koji dovode do hiperkalijemije:

Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu ostaje u granicama normale, hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na terapiji lijekom Triplixam. Neki ljekovi ili grupe ljekova mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni ljekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoskazol), obzirom da je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga, kombinacija lijeka Triplixam sa gore navedenim ljekovima nije preporučljiva. Ako je istovremena primjena indikovana, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Istovremena primjena koja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih ljekova.

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za trudnoću i dojenje:

Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće. Lijek Triplixam je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje tokom dojenja. Zbog toga se mora donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lijekom Triplixam, imajući u vidu značaj ove terapije za majku.

Trudnoća:

U vezi sa perindoprilom:

Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usljed izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao donijeti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju, koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.

Primjena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom:

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Dodatno, prijavljeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena lijeku neposredno pred porođaj.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Povezano sa amlodipinom:

Bezbjednost primjene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama primijećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (vidjeti dio 5.3).

Dojenje:

Primjena lijeka Triplixam se ne preporučuje tokom perioda dojenja.

Povezano sa perindoprilom:

S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nijesu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje druga terapija ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prijevremeno rođenih beba.

Povezano sa indapamidom:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mlijeko. Može doći do preosjetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalijemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primjenjuju tokom dojenja.

Povezano sa amlodipinom:

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Udio doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procjenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznato.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom i indapamidom:

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa amlodipinom:

Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primjećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovođene studije uticaja lijeka Triplixam na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice, glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: hipokalemija, vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastointestinalni poremećaji, bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje, promjene u ritmu pražnjenja crijeva), pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primijećena su sljedeća neželjena dejstva koja su rangirana prema sljedećoj učestalosti:

Veoma često (≥1/10), često ( ≥1/100 do <1/10), povremeno ( ≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko ( <1/10000); nepoznato (ne mogu se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabilježene iz spontanih prijava.

Opis izdvojenih neželjenih reakcija:

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je dozno-zavisan efekat indapamida:

-Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 10% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 4% pacijenata. Nakon 12 nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,23 mmol/l.

-Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 25% pacijenata i koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 10% pacijenata. Nakon 12 nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je bilo 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Triplixam kod ljudi.

Perindopril/indapamid kombinacija

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja perindopril / indapamid kombinacijom je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usljed hipovolemije). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, a zatim uspostaviti ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima, dok se ne vrate u normalu.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora, ili se može primijeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (vidjeti dio 5.2).

Amlodipin

Iskustvo sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci pokazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguća, refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu podršku. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primjenjen kalcijum glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon administracije 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije

ATC kod: C09BX01

Lijek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod pacijenata koji pate od hipertenzije. Lijek Triplixam predstavlja kombinaciju soli perindopril arginina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, amlodipina, blokatora kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika.

Farmakološke osobine lijeka Triplixam potiču od svake aktivne supstance uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril / indapamid daje aditivno sinergističko antihipertenzivno dejstvo dva lijeka.

Mehanizam dejstva

Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

• redukcijom sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,rindopril:aija perindopril / indapamid dajea iz grupe dihidropiridina.ole krvnog pritiska kod pacijenata koji pate od hipertenz
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril redukuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja (pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija naknadnog opterećenja (after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
• redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.

Indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Farmakodinamsko dejstvo

Perindopril / indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid kod pacijenata sa hipertenzijom ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni uticaj na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno od starosne kategorije pacijenta. U kliničkim studijama je konkomitantna upotreba perindoprila i indapamida dala sinergističko djelovanje u odnosu na svaki lijek dat pojedinačno.

Perindopril:

Pedindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze dostiže maksimum između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 h.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 h, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilakse.

Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u arterijama u kojima postoji otpor, i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

Indapamid:

Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje neželjenih dejstava nastavlja. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog i dugog trajanja, indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, -holesterola i -holesterola,
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.

Amlodipin:

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva dejstva:

Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (after-load) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.

Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama. Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuje se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja, akutna hipotenzija nije karakteristika primjene amlodipina.

Primjena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promjenama koncentracije lipida u plazmi i pogodan je za primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Lijek Triplixam nije bio ispitivan u kontekstu morbiditeta i mortaliteta.

Perindopril / indapamid:

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks mase lijeve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su raspodijeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi liječenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolje dejstvo na LVMI je postignut sa većim dozama perindoprila/indapamida od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI ( -7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid vs placebo, kao dodatak postojećoj, standardnoj terapiji (dvostruko slijepo poređenje) i intenzivne terapijske strategije za kontrolu nivoa glukoze u krvi koja je zasnovana na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) vs standardna kontrola glukoze (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Primarni parametar praćenja je bio složen i sastojao se od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga) i mikrovaskularnih (nova ili pogoršana nefropatija i bolesti oka) događaja.

Ukupno, 11 140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrijednosti: starost 66 godina, BMI 28 kg/m2, trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c 7,5% i SKP / DKP 145/81 mmHg) su uključeni u studiju. Među njima, 83% su imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Konkomitantna terapija je uključivala ljekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za smanjenje koncentracije lipida (​​35%, uglavnom statini 28%), aspirin ili druge antikoagulanse (47%).

Nakon 6 nedjelja run-in perioda na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid i uobičajene terapije za snižavanje koncentracije glukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571) ili perindopril/indapamid grupu (n = 5569).

Poslije srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom perindopril/indapamid je rezultirala značajnim smanjenjem relativnog rizika od 9% za primarni parametar praćenja (95% CI [0,828; 0,996], p = 0,041).

Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od 14% za ukupan mortalitet (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68;0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne bubrežne događaje (95% CI [0,74;0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu.

U podgrupi hipertenzivnih pacijenata, došlo je do smanjenja relativnog rizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95% CI [0,82;1,00], p = 0,052).

Postojalo je takođe značajno smanjenje rizika od 16% u ukupnom mortalitetu (95% CI [0,73;0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim smrtnim slučajevima (95% CI [0,66;0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim renalnim događajima (95% CI [0,73;0,87], p <0,001) kod perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.

Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od onih primijećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu koncentracije glukoze u krvi.

Amlodipin:

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je izvedena da bi se uporedile novije terapije u blagoj do umjerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.

Ukupno 33 357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih su randomizovani i praćeni tokom srednjeg perioda od 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5 %), dijabetes tip 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9 %), aktivno pušenje (21,9 %).

Primarni parametar praćenja je bio sastavljen od fatalne CHD ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98 (95 % CI (0,90-1,07) p = 0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa hlortalidon grupom (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom. RR 0,96 (95 % CI [0,89-1,02] p = 0,20).

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale značajno povoljno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obje. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija:

Nema podataka o upotrebi lijeka Triplixam kod djece.

Evropska Agencija za ljekove ne zahtijeva podnošenje rezultata studija sa lijekom Triplixam u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Triplixam:

Istovremena primjena perindoprila / indapamida sa amlodipinom ne mijenja njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenom upotrebom.

Perindopril:

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje, i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je prolijek, perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvrijeme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat. Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so perindopril arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je prosječno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. 27% unijetog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3-4 h.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegovog prisustva u plazmi.

Specijalne populacije pacijenata

• Starije osobe: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije populacije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
• Oštećenje funkcije bubrega: Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
• U slučaju dijalize: Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
• Kod pacijenata sa cirozom: kinetika perindoprila je izmijenjena, hepatički klirens osnovnog molekula je redukovan za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije potrebno podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Indapamid:

Resorpcija

Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.

Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h poslije oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Metabolizam i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom odvija putem urina (70% unijete doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Specijalne populacije pacijenata

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromijenjena.

Amlodipin:

Resorpcija i bioraspoloživost

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je otprilike 97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. 60% primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao neizmijenjeni lijek.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Specijalne populacije pacijenata

• Primjena kod starijih pacijenata: vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi do povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.
• Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: Veoma ograničeni klinički podaci su raspoloživi o primjeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Pacijenti koji pate od insuficijencije jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što rezultira dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrijednosti PIK-a približno 40-60%.

Perindopril:

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (kod pacova i majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primijećeno mutageno dejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori kao klasa ispoljavaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim dejstvima na kuniće i zečeve: primijećene su renalne lezije i povećani peri i post-natalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužjaka ni ženki pacova.

Karcinogena dejstva nijesu primijećena u dugotrajnim studijama na pacovima i miševima.

Indapamid:

Najveće doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do 8 000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.

Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima. Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale embriotoksične ili teratogene efekte na pacovima, miševima i zečevima.

Nije bilo uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni ženki pacova.

Perindopril / indapamid:

Kombinacija perindoprila i indapamida ima slabo pojačanu toksičnost u odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da renalne promjene nijesu potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim nivoima koji odgovaraju veoma visokoj granici bezbjednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno nijesu pokazale genotoksični, kancerogeni, ni teratogeni potencijal.

Amlodipin:

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama oko 50 puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.

Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci tokom 64, ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg kao mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na mg/kg, primijećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine u dozama koje obezbjeđuju dnevne koncentracije od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu primijećena kancerogena dejstva. Najviša doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 na bazi mg/m2, a za pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nijesu otkrile bilo kakva dejstva vezana za lijek na nivou gena ili na nivou hromozoma.

*Zasnovano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.

Jezgro film tablete:

Kalcijum karbonat, skrob, smješa: kalcijum karbonat, 90% i skrob, kukuruzni, preželatinizovani, 10%;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Magnezijum stearat (E572);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Skrob, preželatinizovani.

Film obloga:

Glicerol (E422);

Hipromeloza (E464);

Makrogol 6000;

Magnezijum stearat (E572);

Titan dioksid (E171).

Nije primjenljivo.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.

Poslije prvog otvaranja, lijek upotrijebiti u roku od 30 dana.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance: perindoprila, indapamida i amlodipina. To je antihipertenzivni lijek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzije).

Pacijenti koji već uzimaju perindopril/indapamid i amlodipin kao posebne tablete mogu umjesto toga da uzimaju jednu tabletu lijeka Triplixam koja sadrži sve tri aktivne supstance.

Svaka od tri aktivne supstance smanjuje krvni pritisak, a njihovo zajedničko dejstvo kontroliše Vaš krvni pritisak:

• Perindopril pripada klasi ljekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Djeluje tako što širi krvne sudove i na taj način olakšava srcu da pumpa krv kroz njih.
• Indapamid je diuretik (koji pripada grupi ljekova koji se nazivaju derivati sulfonamida, sa indolnim prstenom u hemijskoj strukturi). Diuretici povećavaju količinu izlučenog urina. Indapamid je, međutim, drugačiji od ostalih diuretika, jer dovodi samo do malog povećanja količine izlučenog urina.
• Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala (koji pripada grupi ljekova koji se nazivaju dihidropiridini). Djeluje tako što opušta krvne sudove, tako da krv može lakše da prođe kroz njih.

Lijek Triplixam ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili neke druge sulfonamide, amlodipin ili na neke druge dihidropiridine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedeni u dijelu 6),
• ako ste imali simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili težak osip na koži, povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom, ili ako ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice ranije imali ove simptome pod bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate teško oboljenje jetre ili imate stanje koje se zove hepatička encefalopatija (oboljenje mozga izazvano oštećenjem jetre),
• ako se sumnja da imate dekompenzovanu srčanu insuficijenciju ili ovo stanje kod Vas nije liječeno (ozbiljno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako imate suženje ušća aorte (stenozu aorte) ili ste doživjeli kardiogeni šok (kada srce ne može da snabdijeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako imate srčanu insuficijenciju poslije preživljenog infarkta miokarda (srčani udar),
• ako imate jako nizak krvni pritisak (hipotenziju),
• ako imate nisku koncentraciju kalijuma u krvi,
• ako imate teško oboljenje bubrega gdje je smanjen dotok krvi u bubrege (stenoza bubrežne arterije),
• ako idete na dijalizu ili bilo koji drugi tip filtracije krvi. U zavisnosti od uređaja koji se koristi, lijek Triplixam možda nije pogodan za Vas,
• ako imate umjereno oboljenje bubrega (odnosi se na lijek Triplixam u jačinama od 10 mg + 5 mg + 2,5 mg i 10 mg + 10 mg + 2,5 mg),
• ako ste trudni duže od 3 mjeseca (takođe je bolje izbjegavati upotrebu lijeka Triplixam u ranoj trudnoći – vidjeti dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“),
• ako imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lijek za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate terapiju sakubitril/valsartan, koja se primjenjuje za liječenje srčane slabosti, rizik od nastanka angioedema (brzo oticanje ispod kože u predjelu grla) je povećan (vidjeti djelove „Upozorenja i mjere opreza“ i „Primjena drugih ljekova“).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Triplixam:

• ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežnih arterija (suženje arterija koje dovode krv u bubrege),
• ako imate srčanu slabost ili bilo kakve druge probleme sa srcem,
• ako imate veoma povišen krvni pritisak (hipertenzivnu krizu),
• ako imate problema sa jetrom,
• ako imate kolagensku bolest (oboljenje kože), kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate aterosklerozu (oboljenje krvnih sudova koje karakteriše smanjenje lumena krvnog suda),
• ako morate da radite ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde,
• ako ste oboljeli od gihta,
• ako imate dijabetes (šećernu bolest),
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamjene za so koje sadrže kalijum,
• ako uzimate litijum ili diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren), pošto upotrebu ovih ljekova sa lijekom Triplixam treba izbjegavati (vidjeti odjeljak „Primjena drugih ljekova”),
• ako ste starije životne dobi i Vaša doza treba da se poveća,
• ako ste imali reakcije fotosenzitivnosti,
• ako ste pripadnik crne rase, možete imati veću vjerovatnoću za pojavu angioedema (oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, što može izazvati teškoće u gutanju ili disanju) i lijek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska,
• ako ste na hemodijalizi uz upotrebu membrana sa visokim fluksom,
• ako imate problema sa bubrezima ili idete na dijalizu,
• ako osjetite smanjenje vida ili bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalni izliv) ili povećanje pritiska u oku i mogu se desiti u roku od nekoliko sati do nedjelja nakon uzimanja lijeka Triplixam. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ako se ne liječi. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku od razvoja ove bolesti,
• ako imate poremećaje na nivou mišića, uključujući bol u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve,
• ako imate povećanu koncentraciju u krvi hormona zvanog aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako imate acidozu (povećana kiselost krvi), što može izazvati ubrzano disanje,
• ako imate insuficijenciju cerebralne cirkulacije (nizak krvni pritisak u mozgu),
• ako imate otok lica, usana, usta, jezika ili grla što može izazvati teškoće u gutanju ili disanju (angioedem), koji se može javiti u bilo kom trenutku tokom terapije, odmah prestanite sa uzimanjem lijeka i bez odlaganja se obratite ljekaru,
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, povećava se rizik od nastanka angioedema (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem):
• racekadotril (koristi se za liječenje proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se u sprječavanju odbacivanja presađenih organa i u terapiji raka),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi za liječenje hronične srčane insuficijencije.
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi lekovi koji pripadaju grupi ljekova koji se zovu gliptini (koriste se za liječenje šećerne bolesti)
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokatore angiotenzin II receptora (ARB) (takođe poznati kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Vaš ljekar može redovno provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi.

Vidjeti takođe informacije pod naslovom “Lijek Triplixam ne smijete koristiti”.

Ljekar Vas može uputiti da uradite laboratorijsku analizu krvi kako biste provjerili da li imate nizak nivo natrijuma ili kalijuma ili visok nivo kalcijuma u krvi.

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Triplixam se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati poslije prvog trimestra (prva 3 mjeseca) trudnoće jer ozbiljno može naškoditi Vašoj bebi ako se uzima u tom periodu (Pogledajte dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lijek Triplixam, potrebno je da se obratite ljekaru i u sljedećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili hirurškoj intervenciji (operaciji),
• ako ste u posljednje vrijeme imali proliv ili povraćanje ili ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete dijalizi ili aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi putem aparata),
• ako ćete biti podvrgnuti terapiji desenzitizacije da bi se smanjile alergijske reakcije na ujed pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtijevaju primjenu jodnih kontrastnih sredstava (supstance koje omogućavaju vidljivost organa, poput bubrega ili želuca, na rendgenskom snimku).

Sportisti moraju biti svjesni da lijek Triplixam sadrži aktivni sastojak (indapamid) koji može dati pozitivnu reakciju u testovima na ljekove.

Djeca i adolescenti

Lijek Triplixam ne treba davati djeci ni adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Ne smijete uzimati aliskiren (lijek koji se koristi za liječenje povišenog krvnog pritiska) ako imate dijabetes ili probleme sa bubrezima.

Treba da izbjegavate upotrebu lijeka Triplixam sa:

• litijumom (koristi se za liječenje nekih poremećaja mentalnog zdravlja kao što su manija, manično-depresivna bolest i rekurentna depresija),
• ljekovima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementima kalijuma ili zamjenama za so koje sadrže kalijum, drugim ljekovima koji mogu uzrokovati povećanje koncentracije kalijuma u Vašoj krvi (poput heparina, lijek koji se koristi za razrjeđivanje krvi, trimetoprima i kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol, ljekovi koji se primjenjuju za liječenje infekcija),
• dantrolenom (infuziona primjena) koji se koristi za liječenje maligne hipertermije tokom anestezije (simptomi uključuju visoku tjelesnu temperaturu i ukočenost mišića),
• estramustinom (koji se koristi u terapiji raka),
• ljekovi, koji se najčešće koriste za liječenje proliva (racekadotril) ili radi izbjegavanja odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus i drugi ljekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTor inhibitora). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“),
• sakubitril/valsartan (koristi se u terapiji hronične srčane slabosti). Vidjeti dio „Lijek Triplixam ne smijete koristiti“ i dio „Upozorenja i mjere opreza“,
• drugim ljekovima koji se koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska: inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatorima receptora za angiotenzin.

Na terapiju lijekom Triplixam mogu da utiču drugi ljekovi. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar promijeni dozu lijeka koju uzimate i/ili preduzme druge mjere predostrožnosti. Obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore angiotenzina II (ABR) ili aliskiren (pogledajte djelove „Lijek Triplixam ne smijete koristiti“ i „Upozorenja i mjere opreza“), ili diuretike (ljekovi koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi),
• ljekove koji štede kalijum, a koji se koriste za liječenje srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan,
• anestetike,
• jodirana kontrastna sredstva,
• bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris),
• metadon (lijek koji se koristi u terapiji bolesti zavisnosti),
• ljekovi koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma (npr. dofetilid, ibutilid, bretilijum, cisaprid, difemamil, prokainamid, hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol),
• verapamil, diltiazem (ljekovi za liječenje srčanih problema),
• digoksin ili druge kardiotonične glikozide (ljekovi koji se koriste za liječenje problema sa srcem),
• ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija izazvanih bakterijama (rifampicin, eritromicin, klaritromicin, sparfloksacin, moksifloksacin)
• ljekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (itrakonazol, ketokonazol, injekciona primjena amfotericina B),
• alopurinol (lijek koji se koristi za liječenje gihta),
• antihistaminici za liječenje polenske kijavice ili alergije (npr. mizolastin, terfenadin ili astemizol,
• kortikosteroide koji se koriste za liječenje različitih stanja, kao što su teška astma ili reumatoidni artritis i nesteroidne antiinflamatorne ljekove (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. acetilsalicilna kiselina, supstanca se nalazi u mnogim lekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje temperature, kao i za sprječavanje zgrušavanja krvi),
• imunosupresive, (ljekovi koji kontrolišu imune odgovore organizma) ljekove koji se koriste u terapiji autoimunih oboljenja ili nakon transplantacije da bi se spriječilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• tetrakozaktid (lijek koji se koristi za liječenje Kronove bolesti),
• soli zlata, naročito ako je primjena intravenska (za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),
• halofantrin (lijek koji se koristi kod određenih oblika malarije),
• baklofen (lijek koji se koristi za liječenje ukočenosti mišića koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza),
• ljekove koji se koriste u terapiji dijabetesa kao što su insulin ili metformin,
• kalcijum, uključujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantne laksative (npr. sena),
• ljekove za liječenje raka,
• vinkamin (lijek koji se koristi u liječenju simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starijih osoba, uključujući i gubitak pamćenja),
• ljekove koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, imipraminu slični antidepresivi, neuroleptici (kao što su amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid, haloperidol, droperidol)),
• pentamidin (lijek koji se koristi u liječenju pneumonije),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaze koji se koriste u liječenju HIV infekcije),
• kantarion (Hypericum perforatum),
• trimetoprim i ko-trimoksazol (ljekove koji se koriste u liječenju infekcija),
• ljekove koji se koriste u terapiji niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),
• nitroglicerin i druge nitrate, ili druge vazodilatatore koji mogu dalje sniziti krvni pritisak.

Uzimanje lijeka Triplixam sa hranom ili pićem

Preporučuje se uzimanje lijeka Triplixam ujutru, prije obroka.

Pacijenti koji uzimaju lijek Triplixam ne bi trebalo da konzumiraju grejpfrut niti sok od grejpfruta. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može dovesti do nepredvidljivog sniženja krvnog pritiska pod uticajem lijeka Triplixam.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti Vašeg ljekara ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati da prestanete da uzimate lijek Triplixam prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i preporučiti Vam da uzimate neki drugi lijek umjesto lijeka Triplixam. Uzimanje lijeka Triplixam se ne preporučuje u ranoj trudnoći, ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi.

Dojenje

Obavijestite ljekara ako dojite ili ako namjeravate da počnete da dojite.

Lijek Triplixam se ne smije koristiti tokom dojenja.

Vaš ljekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prijevremeno rođena.

Odmah se obratite ljekaru.

Uticaj lijeka Triplixam na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Triplixam može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ako poslije uzimanja lijeka Triplixam osjetite mučninu, vrtoglavicu, umor ili glavobolju, ne smijete upravljati vozilom ili rukovati mašinama i odmah se javite svom ljekaru.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Triplixam

Lijek Triplixam sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, to jest suštinski „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tabletu progutajte sa čašom vode, ukoliko je to moguće ujutro, prije obroka. Vaš ljekar će odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas. Uobičajena doza je jedna tableta dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka Triplixam nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što treba može doći do pada krvnog pritiska, čak do opasnog pada krvnog pritiska što može biti povezano sa pojavom mučnine, povraćanja, grčeva, vrtoglavice, pospanosti, konfuzije, oligurije (izlučivanje manje urina nego što je uobičajeno), anurije (prestanak stvaranja ili izlučivanja urina). Možete osjetiti vrtoglavicu, slabost, nesvjesticu; lezite sa podignutim nogama. Ako dođe do ozbiljnog pada krvnog pritiska, možete doći u stanje šoka. U tom slučaju, koža može postati hladna i vlažna i može doći do gubitka svijesti. U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka . Ako ste uzeli više tableta, odmah se obratite Vašem ljekaru ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Triplixam

Važno je da redovno uzimate lijek Triplixam (svakog dana), jer to čini terapiju efikasnijom. Ali, ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Triplixam, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Triplixam

Pošto je terapija povišenog krvnog pritiska obično doživotna, morate razgovarati sa Vašim ljekarom prije nego što odlučite da prestanete da uzimate ovaj lijek.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Triplixam može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna, odmah prestanite sa uzimanjem ovog lijeka i obratite se Vašem ljekaru:

• iznenadno šištanje pri disanju i bol u grudima, nedostatak daha, teškoće pri disanju (Povremeno - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje kapaka, lica ili usana (Povremeno - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje usta, jezika ili grla, što dovodi do otežanog disanja (angioedem) (Povremeno - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• teške reakcije na koži koje uključuju intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje membrane sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• tešku vrtoglavicu ili nesvjesticu, usljed niskog krvnog pritiska (Često - može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek),
• srčani udar (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek), životno ugrožavajući nepravilan srčani ritam (Nepoznato – učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka),
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku praćen lošim opštim stanjem (Veoma rijetko – može da se javi kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• slabost mišića, grčevi, osjetljivost ili bol, a naročito, ako se u isto vrijeme osjećate loše ili imate visoku temperaturu, to može biti uzrokovano abnormalnim slomom mišića (nepoznata)

Po opadajućoj učestalosti, neželjena dejstva mogu biti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Edem (zadržavanje tečnosti)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 10 pacijenata):

Niska koncentracija kalijuma u krvi, glavobolja, ošamućenost, palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo lica, vrtoglavica, trnjenje, oštećenje vida, dvostruke slike, zujanje u ušima, malaksalost zbog niskog krvnog pritiska, kašalj, nedostatak daha, stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji ukusa, dispepsija ili poremećaji varenja, proliv, zatvor poremećaj pražnjenja crijeva, izmijenjen ritam pražnjenja crijeva), alergijske reakcije (kao što su osip, svrab), grčevi mišića, osjećaj umora, slabost, pospanost, otok skočnih zglobova.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Poremećaji raspoloženja, anksioznost, depresija, poremećaj sna, drhtavica, koprivnjača, nesvjestica, gubitak osjećaja za bol, nepravilan i/ili ubrzan rad srca, rinitis (zapušen nos ili curenje nosa), gubitak kose, purpura (crvene tačkice po koži), površine na koži crvene ili izmijenjene boje, svrab, znojenje, bol u grudima, bol u zglobovima i mišićima, bol u leđima, opšti bol, slabost, problemi sa bubrezima i mokrenjem, potreba za mokrenjem noću, učestalo mokrenje, impotencija (nemogućnost da se postigne ili održi erekcija), groznica ili povišena tjelesna temperatura, neprijatan osjećaj ili uvećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje tjelesne mase, povećanje broja nekih vrsta bijelih krvnih zrnaca, visoka koncentracija kalijuma u krvi, hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi), niska koncentracija natrijuma u krvi, koja može dovesti do dehidratacije i niskog krvnog pritiska, vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), reakcije fotosenzitivnosti (povećana osjetljivost kože na sunce), pojava grupisanih plikova na koži, oticanje dlanova ili stopala, povećane koncentracije kreatinina u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, padovi, suva usta.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Konfuzija (zbunjenost), promjene u vrijednostima laboratorijskih parametara: niska koncentracija hlorida u krvi, niska koncentracija magnezijuma u krvi, povećane vrijednosti enzima jetre, visoka koncentracija bilirubina u serumu i pogoršanje psorijaze, smanjenje ili odsustvo izlučivanja urina, akutna bubrežna insuficijencija. Taman urin, osjećaj mučnine ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptični napadi.

Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva SIADH (sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, smanjen broj krvnih zrnaca (koji uzrokuje lakšu pojavu modrica i krvarenje iz nosa), anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), angina pektoris (bol u grudima, vilici i leđima koji je uzrokovan fizičkim naporom usljed problema sa protokom krvi kroz srčani mišić), eozinofilna pneumonija (rijedak oblik zapaljenja pluća), otok desni, ozbiljne promjene na koži uključujući intenzivan osip, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, otok kapaka, lica ili usana, otok jezika i grla koje uzrokuje teškoće u disanju, rica i krvarenje iz nosa), anemija eritema multiforme (osip koji često počinje pojavom crvenih pečata po licu, rukama i nogama koji svrbe), krvarenje, osjetljive ili uvećane desni, poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), ozbiljni problemi sa bubrezima, žuta obojenost kože (žutica), nadimanje u stomaku (gastritis), poremećaji nerava koji mogu uzrokovati slabost, trnjenje ili utrnulost, povećan tonus mišića, povećana koncentracija glukoze u krvi (hiperglikemija), povećana koncentracija kalcijuma u krvi, šlog, vjerovatno usljed velikog pada krvnog pritiska.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

U slučaju insuficijencije jetre (slabost jetre), postoji mogućnost pojave hepatičke encefalopatije (oboljenje mozga izazvano oboljenjima jetre), poremećaj EKG-a, ako patite od sistemskog lupusa eritematozusa (vrsta kolagenske bolesti), može doći do pogoršanja bolesti.

Kratkovidost (miopija), zamućen vid, smanjenje vida ili bol u očima zbog visokog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalni izliv) ili akutni glaukom zatvorenog ugla).Drhtanje, ukočeni stav, lice kao maska, usporeni pokreti i sitan, nesiguran hod. Promjena boje, ukočenost i bol u prstima ili nožnim prstima (Raynaud-ov fenomen)

Može doći do poremećaja vrijednosti laboratorijskih parametara (rezultata laboratorijske analize krvi).

Vaš ljekar može zatražiti laboratorijsku analizu krvi, kako bi pratio Vaše zdravstveno stanje.

Ukoliko imate neke od ovih simptoma, obratite se Vašem ljekaru što je prije moguće.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i kontejneru za tablete. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Poslije prvog otvaranja, lijek upotrijebiti u roku od 30 dana.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Triplixam

• Aktivne supstance su: perindopril arginin, amlodipin (u obliku amlodipin besilata) i indapamid.

Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 1,25 mg indapamida.

Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 1,25 mg indapamida.

Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 2,5 mg indapamida.

Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 2,5 mg indapamida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: kalcijum karbonat, skrob, smješa: kalcijum karbonat, 90% i skrob, kukuruzni, preželatinizovani, 10%; celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza natrijum (E468); magnezijum stearat (E572); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; skrob, preželatinizovani.

Film obloga: glicerol (E422); hipromeloza (E464); makrogol 6000; magnezijum stearat (E572); titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Triplixam i sadržaj pakovanja

Triplixam, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, film tableta

Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera” ( ), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 2” () sa druge strane tablete.

Triplixam, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, film tableta

Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera” (), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 3” () sa druge strane tablete.

Triplixam, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, film tableta

Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera” (), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 4” () sa druge strane tablete.

Triplixam, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, film tableta

Bijela, duguljasta film tableta sa utisnutom oznakom, „logom Serviera” (), sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 5” () sa druge strane tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Les Laboratoires Servier Industrie,

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska

Servier (Ireland) Industries Limited,

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irska

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.,

Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poljska

Egis Pharmaceuticals Plc Site 3.,

Matyas kiraly ut 65., 9900 Kormend, Mađarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Triplixam, film tableta, 5 mg + 5 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/24/6435 – 3825 od 02.12.2024. godine

Triplixam, film tableta, 5 mg + 10 mg + 1,25 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/24/6441 – 3826 od 02.12.2024. godine

Triplixam, film tableta, 10 mg + 5 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/24/6438 – 3827 od 02.12.2024. godine

Triplixam, film tableta, 10 mg + 10 mg + 2,5 mg, kontejner za tablete, 1 x 30 film tableta:

2030/24/6439 – 3828 od 02.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine