AMLEWEL 4mg + 5mg + 1.25mg tableta

Lijek Amlewel je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak već kontrolisan kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.

Doziranje

Jedna tableta dnevno u obliku pojedinačne doze.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija. Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti individualnim komponentama.

Maksimalna preporučena doza lijeka Amlewel je 8 mg + 2,5 mg + 10 mg dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i stariji pacijenti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je usporena kod starijih pacijenata i pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Dakle, uobičajena kontrola treba da obuhvati često praćenje kreatinina i kalijuma.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (Clcr) ispod 30 ml/min), liječenje lijekom Amlewel je kontraindikovano.

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta

Jačine 8 mg + 2.5 mg + 5 mg i 8 mg + 2.5 mg + 10 mg su kontraindikovane kod teške i umjerene insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 ml/min).

Lijek Amlewel se može primijeniti kod pacijenata sa Clcr ≥ 60 ml/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentama.

Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa stepenom oštećenja bubrega.

Amlodipin se ne može dijalizirati.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja jetre, lijek Amlewel je kontraindikovan.

Režim doziranja kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre još uvijek nije utvrđen. Zbog toga se liječenje započinje nižim dozama amlodipina i prema potrebi oprezno povisuje.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost lijeka Amlewel kod djece i adolescenata nije utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.

Način primjene

Lijek se uzima oralno.

Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, lijek je najbolje uzimati ujutru, prije obroka (vidjeti dio 5.2.).

• Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
• Anamnestički podaci o angioedemu povezanim sa prethodnom primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
• Hereditarni / idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
• Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
• Teška insuficijencija jetre;
• Hepatička encefalopatija (vidjeti dio 4.4);
• Šok, uključujući i kardiogeni šok;
• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;
• Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte visokog stepena);
• Teška hipotenzija;
• Hipokalijemija;
• Istovremena upotreba lijeka Amlewel sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR < 60 ml/min) (vidjeti dio 4.5);
• Istovremena upotreba sa sakubitril/valsartanom. Sa primjenom lijeka Amlewel se smije početi tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti i djelove 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta

• Jačine 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg su kontraindikovane kod teške i umjerene renalne insuficijencije (klirens kreatinina ispod 60 ml/min).

Zbog nedostatka dovoljnog terapijskog iskustva, lijek Amlewel se ne smije koristiti kod:

• Pacijenata na dijalizi,
• Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. upalu grla, groznicu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Hipersenzitivnost/Angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent mora biti praćen sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja može uključivati subkutano primijenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 ml - 0,5 ml) i/ili mjere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod populacije crne rase češća u odnosu na populaciju drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).

Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem se utvrđuje CT-om ili ultrazvukom abdomena ili u toku operacije, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Sa primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa primjenom perindoprila se smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) mogu imati povećan rizik od pojave angioedema (oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez pojave opstrukcije disajnih puteva) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada pacijent koji već prima ACE inhibitor počinje terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptinom).

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom tretmana desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora najmanje 24 h prije tretmana desenzibilizacije kod pacijenata kojima se ordiniraju ACE inhibitori.

Anafilaktoidna reakcija tokom afereze

U rijetkim slučajevima je bilo izvještaja o pacijentima koji su imali životno-ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE-inhibitore za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze) sa dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbjegavaju privremenim isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi visoko-protočnim membranama (npr. AN69) uz konkomitantnu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili drugu klasu antihipertenziva.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće reagovati na antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se kod njih ne preporučuje.

Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili kalijumove soli

Istovremena upotreba perindoprila sa ljekovima koji štede kalijum, suplementima kalijuma i kalijumovim solima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Hepatička encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati, pogotovo u slučaju disbalansa elektrolita, hepatičku encefalopatiju koja može dovesti do hepatičke kome. Ako se pojavi, primjena diuretika se mora momentalno prekinuti.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika, potrebno je zaštititi djelove izložene sunčevoj svjetlosti i vještačkom UVA zračenju.

Trudnoća i dojenje

Upotreba ACE inhibitora se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na alternativnu terapiju antihipertenzivima koji se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje bubrega

U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina ispod 30 ml/min), terapija je kontraindikovana.

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta

Kod pacijenata sa teškom i umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka Amlewel u jačinama 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće je obnoviti u manjoj dozi ili samo jednim konstituentom.

Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina poslije 2 nedjelje terapije, i zatim na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda.

Renalno oštećenje je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.

Upotreba lijeka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efikasni jedino kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo kreatinina niži od približno 25 mg/l, odnosno 220 mikromol/l za odrasle). Kod starijih osoba, vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude usklađena tako da se uzima u obzir životna dob, tjelesna masa i pol pacijenta, prema Cockroft formuli:

Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je prilagoditi za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku tretmana izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje će uključivati često praćenje kalijuma i kreatinina, nakon dvije sedmice liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tokom perioda terapijske stabilnosti.

Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije kada je od ranije prisutan gubitak natrijuma (posebno kod osoba čiji je krvni pritisak u početku bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom). Blokiranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron stoga može uzrokovati, posebno u vrijeme prve primjene i tokom prve dvije nedjelje liječenja, nagli pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, što ukazuje na funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju. Ovo stanje povremeno može biti akutno u početku, iako rijetko, i sa promenljivim vremenskim periodom do njegovog početka.

Stoga je potrebno sprovesti sistematsko testiranje u potrazi za kliničkim znacima gubitka vode i elektrolita, koji se mogu javiti sa povremenim napadima dijareje i povraćanja. Kod pacijenata kod kojih postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, tretman se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom ili samo sa jednim od konstituenata.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zato ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu operaciju ili se ne mogu podvrgnuti operaciji.

Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik od nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz samo male promjene kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Ako je lijek Amlewel propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim uslovima niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i nivo kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna insuficijencija koja je zaustavljena nakon prekida terapije.

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta

Liječenje sa jačinama od 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg nije prikladno kod pacijenata sa poznatom ili sumnjom na stenozu bubrežne arterije, jer liječenje treba započeti u bolničkom okruženju sa nižom dozom od 8 mg + 2,5 mg + 5 mg ili 8 mg + 2,5 mg + 10 mg.

Pacijenti sa poznatom aterosklerozom

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenta, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.

Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo obustavljati terapiju beta blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta blokatorom.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV), učestalost pojave plućnog edema je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo (vidjeti dio 5.1). Kalcijumske blokatore, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom pacijentima sa hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanjem kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi redovno pratiti nivoe glukoze u krvi (vidjeti dio 4.5).

Kašalj

Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Hirurgija/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju pri primjeni anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima hipotenzivni potencijal.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril, prekine, ukoliko je moguće jedan dan prije hirurške intervencije.

Oštećenje jetre

Upotreba ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primjenu ACE inhibitora, i obezbijediti medicinsko praćenje ovih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i diuretici srodni tiazidima mogu da uzrokuju hepatičnu encefalopatiju. Davanje diuretika treba odmah prekinuti ako se to dogodi.

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti AUC više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre može biti potrebna spora titracija doze i pažljivo praćenje.

Ravnoteža vode i elektrolita

Nivoi natrijuma

Treba ih testirati prije početka liječenja, a zatim u redovnim intervalima. Upotreba bilo kojeg diuretika može izazvati hiponatrijemiju, u nekim slučajevima sa veoma ozbiljnim posledicama. Sniženje nivoa natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod starijih i cirotičnih pacijenata (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).

Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog efekta su mali.

Hiperkalijemija

Kod nekih pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril, primijećeno je povišenje kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu da uzrokuju hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, je uočen povišen nivo kalijuma u serumu. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje bubrežne funkcije, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika koji štede kalijum (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove koji podižu nivo kalijuma u serumu (heparin, trimetoprim ili ko-trimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora, acetilsalicilna kiselina 3 ≥ g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivi kao što su ciklosporin ili takrolimus). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih proizvoda neophodna i ne može se izbjeći, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzin-receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore, a potrebno je pratiti kalijum u serumu i funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Hipokalijemija

Smanjenje kalijuma sa hipokalijemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može izazvati poremećaje mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom kao posledica ozbiljne hipokalijemije. Rizik smanjenja nivoa kalijuma (< 3,4 mmol/l ) mora se spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da one uzimaju ili ne više ljekova u isto vrijeme, cirotični pacijenti sa edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca. U ovim slučajevima, hipokalijemija povećava kardijalnu toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Osobe sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla. Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja srčanog ritma, posebno Torsade de pointes, koji mogu biti fatalani.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od početka terapije.

Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, neophodna je korekcija. Hipokalijemija zajedno sa niskom koncentracijom magnezijuma u ​​serumu može biti otporna na terapiju, ukoliko se ne koriguje nivo magnezijuma u serumu.

Magnezijum u plazmi

Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici uključujući indapamid povećavaju izlučivanje magnezijuma putem urina, što može dovesti do hipomagnezijemije (videti djelove 4.5 i 4.8).

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije.

Mokraćna kiselina

Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Litijum

Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Sportisti

Sportisti bi trebalo da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horiodalnog izliva sa defektom vidnog polja, prolazne kratkovidnosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bola u oku i obično se javljaju unutar nekoliko sati do nekoliko nedjelja od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumijeva što brži prekid uzimanja lijeka. Možda će biti potrebno da se razmotre brze medicinske ili hirurške mjere ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati istoriju alergije na sulfonamid ili penicilin.

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, vjerovatno zbog učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Starije osobe

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u krvi.

Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom sniženju krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu treba oprezno povećavati (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost lijeka Amlewel i tolerancija kod djece i adolescenata još uvijek nijesu utvrđene.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od pojave angioedema (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Sa primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze terapije perindoprila. Sa terapijom perindoprilom se smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptini (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako serumski kalijum obično ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata koji se liječe lijekom Amlewel može doći do hiperkalijemije. Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu da povećaju pojavu hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparini, imunosupresivi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga se ne preporučuje kombinacija lijeka Amlewel sa gore navedenim ljekovima. Ako je indikovana istovremena primjena, treba ih koristiti sa oprezom i uz čestu kontrolu kalijuma u serumu.

Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren

Kod istovremene primjene perindoprila sa aliskirenom povećava se rizik od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporealno liječenje

Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama, kao kod dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom, kontraindikovano je zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, treba uzeti u obzir mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili neke druge klase antihipertenziva.

Istovremena primjena se ne preporučuje

Aliskiren

Kod pacijenata, izuzev kod onih sa dijabetesom ili sa oštećenjem funkcije bubrega, se povećava rizik od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

U literaturi je prijavljeno da je istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata sa aterosklerotskom bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjih organa povezana sa učestalijom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primjenom lijeka koji utiče na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruku blokadu (npr. istovremenu primjenu ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačne slučajeve sa pomnim praćenjem bubrežne funkcije, nivoa kalijuma u krvi i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).

Estramustin

Postoji rizik od povećanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Litijum

Reverzibilno povećanje nivoa litijuma u serumu i toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, trebalo bi pažljivo pratititi nivo litijuma (vidjeti dio 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid…), soli kalijuma

Hiperkalijemija (sa mogućim smrtnim ishodom), pogotovo ukoliko je prisutno i oštećenje bubrega (aditivni hiperkalijemijski efekat). Kombinovanje perindoprila sa navedenim ljekovima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je zbog dokazane hipokalijemije indikovana istovremena upotreba, ove ljekove treba koristiti s oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod srčane insuficijencije, vidjeti dio “Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez”.

Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez

Baklofen

Potenciranje antihipertenzivnog efekta. Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL - uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dan)

Istovremenom upotrebom ACE inhibitora sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Upotrebljavani zajedno, ACE inhibitori i NSAIL mogu dovesti do pogoršanja renalne funkcije, uključujući i akutno otkazivanje rada bubrega, kao i do povećanja serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa prethodnom lošom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja istovremene terapije, a zatim u redovnim vremenskim intervalima.

Antidijabetički ljekovi (insulin, oralni hipoglikemici)

Epidemiološka ispitivanja ukazuju na to da se pri istovremenoj primjeni ACE inhibitora sa antidijabeticima (insulini, oralni hipoglikemijski ljekovi) može pojačati efekat sniženja nivoa glukoze u krvi uz povećanje rizika od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerovatnija u prvim nedjeljama uzimanja kombinacije tih lijekova i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti koji primaju diuretike, naročito oni kod kojih je zapremina tjelesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživjeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon početka liječenja ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom davanja diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli prije uzimanja lijeka, ili smanjenjem početne doze perindoprila, koja se zatim može povećavati.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati smanjenje koncentracije soli i volumena, mora se isključiti diuretik prije uvođenja ACE inhibitora, u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora uvesti u maloj dozi koja se može postepeno povećavati.

Kod srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE inhibitor bi trebalo uvoditi u veoma niskoj dozi i po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, bubrežna funkcija (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40% kod pacijenata prehodno liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje povećan je rizik od nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije ljekova.

Prije početka liječenja ovom kombinacijom treba provjeriti da li postoje hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije u prvom mjesecu liječenja jednom nedjeljno, a nakon toga jednom mjesečno.

Ljekovi koji izazivaju Torsades de pointes

Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba primjenjivati sa oprezom sa ljekovima koji izazivaju Torsades de pointes, kao što su: antiaritmički agensi klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici klase III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki neuroleptici (hlorpromazin, cijamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, IV eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, amfotercin B (i.v. put primjene), sistemski glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put primjene), tetrakosaktidi, stimulativni laksativi povećavaju rizik od niskog nivoa kalijuma (aditivni efekat). Neophodno je praćenje nivoa kalijuma i njegova korekcija ako je neophodno. Moraju se koristiti nestimulirajući laksativi.

Preparati digitalisa

Nizak nivo kalijuma i/ili hipomagnezijemija potencira toksične efekte of digitalisa. Treba pratiti nivo kalijuma, magnezijuma i EKG, i ako je neophodno, ponovo razmotriti terapiju.

Alopurinol

Istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)

Ove kombinacije su kod nekih pacijenata korisne, ali mogu se ipak pojaviti hipokalijemija ili hiperkalijemija (pogotovo kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti nivo kalijuma u plazmi i EKG, i ako je potrebno, revidirati liječenje.

Metformin

Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom insuficijencijom povezanom sa primjenom diuretika, a posebno diuretika Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je nivo kreatinina u plazmi iznad 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod žena.

Kontrastna sredstva na bazi joda

U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranih kontrastnih sredstava. Mora se sprovoditi rehidrataciju prije primjene jodiranih jedinjenja.

Kalcijum (soli)

Rizik od povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin

Rizik povećanja nivoa kreatinina zbog indapamida bez promjena cirkulišućeg nivoa ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa osim kod pacijenata kod kojih je transplatiran bubreg i kod kojih je zapaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije ciklosporina (prosječno od 0 do 40%). Potrebno je praćenje koncetracije ciklosporina kod pacijenata sa transplatiranim bubregom koji primaju amlodipin i po potrebi smanjiti dozu ciklosporina.

CYP3A4 inhibitori

Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu, što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Kliničke manifestacije ovih razlika u farmakokinetici su izraženije kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti neophodni.

Klaritromicin

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primjenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Mechanistički Target Rapamicina (mTOR) inhibitori (sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Istovremena primjena mTOR i ACE inhibitora može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (vidjeti dio 4.4).

mTOR inhibitori su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Pri istovremenoj primjeni sa mTOR inhibitorima amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

CYP3A4 induktori

Pri istovremenoj primjeni poznatih induktora CYP3A4 koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Sok od grejpfruta

Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta jer se bioraspoloživost može povećati kod nekih pacijenata, što za ishod ima pojačan efekat snižavanja krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps nakon primjene verapamila i i.v. dantrolena. Usljed rizika od pojave hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u liječenju maligne hipertermije.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije potpuno razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenata liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Simvastatin

Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina je rezultirala povećanjem bioraspoloživosti simvastatina od 77%, u poređenju sa simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju amlodipin trebalo ograničiti na 20 mg na dan.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina i varfarina.

Antihipertenzivi i vazodilatatori

Istovremena primjena ovih ljekova može povećati hipotenzivni efekat perindoprila. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni pritisak.

Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici

Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivni efekt).

Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemska primjena)

Redukcija antihipertenzivnog dejstva (retencija soli i vode izazvana kortikosteroidima).

Drugi antihipertenzivni ljekovi

Upotreba drugih antihipertenzivnih ljekova može dovesti do dodatnog sniženja krvnog pritiska.

Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid

Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizika od leukopenije (vidjeti dio 4.4).

Anestetici

ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivne efekte određenih anestetika (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su u rjeđim slučajevima prijavljivane kod pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u obliku injekcija (natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitorima uključujući perindopril.

Trudnoća

Na osnovu podataka o pojedinačnim komponentama vezano za trudnoću i dojenje, lijek Amlewel se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lijek Amlewel je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

U vezi sa perindoprilom

Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili značajni, ali se mali rizik ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni profil omogućava upotrebu u trudnoći.

Kada je trudnoća potrvđena, terapija ACE inhibitorima mora se odmah obustaviti, i preći na alternativnu terapiju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (prestanak rada bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom

Nema ili je ograničena količina podataka (manje od 300 ishoda trudnoće) o upotrebi indapamida kod trudnica. Produženo izlaganje tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Osim toga, prijavljeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi nakon izlaganja lijeku blizu termina porođaja.

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati upotrebu indapamida tokom trudnoće.

U vezi sa amlodipinom

Bezbjednost amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3).

Laktacija

Lijek Amlewel se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Amlewel, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

U vezi sa perindoprilom

Budući da nema dostupnih informacija o upotrebi perindoprila tokom dojenja, perindopril se ne preporučuje, a poželjni su alternativni tretmani sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilima tokom dojenja, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili nedonoščadi.

U vezi sa indapamidom

Nema dovoljno informacija o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mlijeko. Mogu se javiti preosjetljivost na sulfonamidske ljekove i hipokalijemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani, tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom lučenja mlijeka. Upotreba lijeka indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u mlijeko. Procenat između majčine doze koju primi odojče procijenjeno je u interkvartilnom rasponu od 3% do 7%, uz maksimum od 15%. Efekat amlodipina na odojčad nije poznat. Prilikom donošenja odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku liječenja amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja po dijete i dobrobit liječenja amlodipinom po majku.

Fertilitet

U vezi sa perindoprilom i indapamidom

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale nikakve efekte na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se nikakvi efekti na plodnost kod ljudi.

U vezi sa amlodipinom

Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala, zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene na nivou glave spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnom dejstvu amlodipina na fertilitet su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su uočena neželjena dejstva na fertilitet mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Amlewel na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.

• Sažetak bezbjednosnog profila

Primjena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osu i dovodi do smanjivanja gubitka kalijuma uzrokovanog indapamidom.

Pri uzimanju 2 mg perindoprila / 0,625 mg indapamida 2% pacijenata imalo je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).

Pri uzimanju 4 mg perindoprila / 1,25 mg indapamida 4% pacijenata imalo je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).

Pri uzimanju 8 mg perindoprila / 2,5 mg indapamida 6% pacijenata imalo je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).

Najčešće prijavljena primijećena neželjena dejstva su:

- sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u stomaku, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, mišićni spazam i astenija.

- sa indapamidom: reakcije hipokalijemija, preosjetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom na alergijske i astmatične reakcije i makulopapularni osip.

- sa amlodipinom: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, crvenilo, bol u stomaku, mučnina, oticanje članaka, edem i umor.

b.Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije su razvrstana prema učestalosti ispoljavanja u sljedeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10)
• često (≥ 1/100 do < 1/10)
• povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100)
• rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)
• veoma rijetko (< 1/10.000)
• nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija za spontano prijavljena neželjena dejstva.

** Uglavnom u skladu sa holestazom.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Tokom faze II i III studija u kojima su upoređivani indapamid u dozi od 1.5mg i 2.5mg, analiza nivoa kalijuma u plazmi pokazala je dozno zavistan efekat indapamida:

• Indapamid 1.5mg: Kalijum u plazmi < 3.2 mmol/l kod 4 % pacijenata nakon 4 - 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije, srednja vrijednost pada nivoa kalijuma u plazmi je bila 0.23 mmol/l.
• Indapamid 2.5 mg: Kalijum u plazmi < 3.2 mmol/l kod 10 % pacijenata nakon 4 - 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije, srednja vrijednost pada nivoa kalijuma u plazmi je bila 0.41 mmol/l.

Amlodipin: prijavljeni su izuzetni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Perindopril/indapamid kombinacija

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija i moguća refleskna tahikardija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Može doći do poremećaja vode i elektrolita (nizak nivo natrijuma, nizak nivo kalijuma).

Terapija

Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita dok se ne vrate na normalne vrijednosti.

Ako se javi izražena hipotenzija, treba je tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se i.v. dati izotonični fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volemije.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može biti dijaliziran. Pošto se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine, malo je vjerovatno da će dijaliza biti od koristi.

Amlodipin

Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refeleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.

Nekardiogeni plućni edem rijetko je prijavljivan kao posledica predoziranja amlodipinom koja se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu podršku. Rane mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primjena vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može povoljno djelovati kao antagonista blokade kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima je u terapiji predoziranja korisno ispiranje želuca. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primjene lijeka amlodipin u dozi od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije.

ATC kod: C09BX01

Lijek Amlewel predstavlja kombinaciju soli perindopril terc butilamina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika i amlodipina, antagoniste kalcijuma. Farmakološka svojstva proističu od onih koja su vezana za pojedinačne sastojke kada se uzimaju odvojeno, a osim toga i od aditivnog sinergističkog djelovanja ove tri supstance kada se koriste u kombinaciji.

Mehanizam dejstva i farmakodinamički efekti

Perindopril

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide.

Ovo rezultira:

• redukcijom sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne aktivira negativnu povratnu spregu,
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril ispoljava svoje dejstvo kao aktivni metabolit, perindoprilat. Drugi metaboliti su inaktivni.

Perindopril redukuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: redukcija venskog pritoka krvi(pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija naknadnog opterećenja (after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
• redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišićima.

Rezultati testa opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.

Indapamid

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Amlodipin

Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala i inhibira influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim razjašnjen precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva mehanizma:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.
• Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola. Ovom dilatacijom se povećava miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetalova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuju se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju u periodu od 24 sata.

Primjenom amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom povećava se ukupno vrijeme fizičke aktivnosti, vrijeme do pojave angine i vrijeme do depresije ST segmenta od 1mm, i smanjuje učestalost napada angine i uzimanje tableta gliceril trinitrata.

Primjena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promjenama nivoa lipida u plazmi i pogodan je za primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Perindopril

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene, teške; uočava se snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i stojećem položaju.

Antihipertenzivno djelovanje je maksimalno između 4 i 6 sati nakon pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata. Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 h, približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilakse. Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorna svojstva i vraća elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometrijske promjene u rezistentnim arterijama i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma. Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

Informacije iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa.

VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su oboje brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Indapamid

Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada se doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekorači, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se neželjenih dejstava i dalje povećavaju. Ako je terapija neefektivna, doza se ne smije povećavati.

Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog i dugog trajanja, indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, -holesterola i -holesterola,
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.

Amlodipin

Ispitivanje antihipertenzivne i terapije za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) sprovedeno je da bi se uporedile terapije novijim ljekovima (amlodipin ili ACE inhibitor kao osnovni lijek) sa tiazidnim diureticima, kod blage do umjerene hipertenzije.

Nije bilo značajne razlike u kardiovaskularnim ishodima između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na tiazidnim diureticima.

Perindopril/indapamid

Kod hipertenzivnih pacijenata, bez obzira na dob, perindopril/indapamid ispoljava antihipertenzivno djelovanje u zavisnosti od doze na dijastolni i sistolni arterijski pritisak dok leže ili stoje. Ovaj antihipertenzivni efekat traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska postiže se za manje od mjesec dana bez tahifilaksije; prekid terapije nema povratni efekat. U kliničkim studijama je konkomitantna upotreba perindoprila i indapamida dala sinergistički efekat u odnosu na svaki lijek dat pojedinačno i smanjila rizik od hipokalijemije povezan sa primjenom diuretika u monoterapiji.

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks mase lijeve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su raspodijeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi liječenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolji efekat na LVMI je postignut većim dozama perindoprila/indapamida od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI ( -7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Pedijatrijska populacija

Perindopril/indapamid

Nijesu dostupni podaci za primjenu perindopril/indapamida kod djece.

Amlodipin

U studiji koja je uključivala 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina sa pretežno sekundarnom hipertenzijom, poređenje doze amlodipina od 2,5 mg i 5,0 mg sa placebom, pokazalo je da obje doze snižavaju sistolni krvni pritisak značajno više od placeba. Razlika između dvije doze nije bila statistički značajna.

Dugoročni efekti amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu proučavani. Dugoročna efikasnost amlodipina u terapiji u djetinjstvu za smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi takođe nije utvrđena.

Perindopril

Resorpcija

Nakon oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje, i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, stoga perindopril treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je prosječno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek, perindoprilat je aktivni metabolit (27% unijetog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit perindoprilat). Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3-4 h.

Izlučivanje

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u krvi.

Posebne populacije

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije populacije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.

Oštećenje bubrega

Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

U slučaju dijalize

Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.

Ciroza

Kinetika perindoprila promijenjena je u pacijenata s cirozom: hepatički klirens izvornog molekula smanjen je na polovinu. Međutim, količina stvorenog perindoprilata nije smanjena i stoga nije potrebna prilagodba doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4.).

Indapamid

Resorpcija

Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.

Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h poslije oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Biotransformacija / izlučivanje

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom odvija putem urina (70% unijete doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika indapamida je nepromijenjena.

Amlodipin

Resorpcija, distribucija

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Volumen distribucije je oko 21 l/kg. Hrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka. In vitro studije su pokazale da je otprilike 97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Biotransformacija / izlučivanje

Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. 60% primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao neizmijenjeni lijek.

Starije osobe

Vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi do povećanja AUC i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Preporučeni režim doziranja kod starijih osoba je isti, mada povećavanje doze treba oprezno sprovoditi.

Oštećenje funkcije bubrega

Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Kao i kod svih antagonista kalcijuma, poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Populaciona PK studija provedena je na 74 djece sa hipertenzijom uzrasta od 12 mjeseci do 17 godina (sa 34 pacijenta u dobi od 6 do 12 godina i 28 pacijenata u dobi od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi od 1,25 do 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod djece od 6 do 12 godina i adolescenata od 13 do 17 godina tipični oralni klirens (CL/F) bio je 22,5 i 27,4 L/h kod djece muškog pola i 16,4 i 21,3 L/h kod djece ženskog pola. Uočena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci prijavljeni kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

Perindopril

U studijama hronične oralne toksičnosti (pacovi i majmuni), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U in vitro ili in vivo studijama nije uočena mutagenost.

Toksikološke studije reprodukcije (pacovi, miševi, zečevi i majmuni) nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazalo se da inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin, kao klasa, izazivaju neželjene efekte na kasni razvoj fetusa, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih efekata kod glodara i zečeva: uočene su bubrežne lezije i povećanje perinatalnog i postnatalnog mortaliteta.

U dugoročnim studijama na pacovima i miševima nije uočena kancerogenost.

Indapamid

Najveće doze oralno davane različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su pogoršanje diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom studija akutne toksičnosti indapamidom primijenjenim intravenski ili intraperitonealno bili su povezani sa farmakološkim djelovanjem indapamida, tj. bradipnejom i perifernom vazodilatacijom.

Testovi su pokazali da indapamid nema mutagenih i kancerogenih svojstava.

Perindopril/indapamid

Kombinacija perindopril/indapamid ima neznatno povećanu toksičnost u odnosu na njegove komponente. Čini se da bubrežne manifestacije nijesu pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastro-intestinalnu toksičnost kod pasa i toksičnost za majku, kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Bez obzira na to, ovi neželjeni efekti su prikazani na nivoima doze koji odgovaraju vrlo značajnoj bezbjednosnoj granici u poređenju sa korišćenim terapijskim dozama. Reproduktivne toksikološke studije nijesu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost, a plodnost nije bila narušena.

Amlodipin

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odlaganje porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje štenaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/kg.

Nije bilo efekta na plodnost pacova liječenih amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg na mg/m2 osnovi). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova liječeni amlodipin besilatom 30 dana u dozi uporedivoj sa ljudskom dozom na bazi mg/kg, utvrđeno je smanjenje folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Pacovi i miševi liječeni amlodipinom u ishrani dvije godine, u koncentracijama izračunatim da obezbijede nivoe dnevne doze od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nijesu pokazali dokaze kancerogenosti. Najviša doza (za miševe, slična i za pacove dvostruko* maksimalna preporučena klinička doza od 10 mg na bazi mg/m2) bila je blizu maksimalnoj podnošljivoj dozi za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nijesu otkrile nikakve efekte povezane sa ljekovima ni na nivou gena ni na hromozomima.

*Zasnovano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Skrob, preželatinizovani

Natrijum skrob glikolat

Kalcijum hlorid heksahidrat

Natrijum hidrogenkarbonat

Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani

Magnezijum stearat (E572)

Nije primjenjivo.

Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta

Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta

3 godine

Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta

2 godine

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Amlewel se propisuje za terapiju visokog krvnog pritiska (hipertenzije). Sve tri supstance u sastavu ovog lijeka pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska (hipertenzije). Pacijenti koji već uzimaju perindopril/indapamid i amlodipin kao posebne tablete mogu umjesto toga da dobijaju jednu tabletu lijeka Amlewel koja sadrži sva tri sastojka.

Lijek Amlewel predstavlja kombinaciju tri aktivna sastojka, perindoprila, amlodipina i indapamida. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je antagonist kalcijuma (koji spada u grupu ljekova koji se zovu dihidropiridini). Indapamid je diuretik.

Kod pacijenata sa visokim krvnim pritiskom perindopril i amlodipin djeluju tako što opuštaju krvne sudove, tako da krv može lakše da prolazi kroz njih. Indapamid povećava količinu urina koju proizvode bubrezi. Svaki od ovih aktivnih sastojaka smanjuje krvni pritisak i zajedno djeluju u kontroli Vašeg krvnog pritiska.

Lijek Amlewel ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na perindopril ili druge ACE inhibitore, indapamid ili druge sulfonamide, amlodipin ili druge dihidropiridine, ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Amlewel (naveden u dijelu 6),
• ako ste doživjeli simptome kao što su šištanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili ozbiljan kožni osip poslije upotrebe drugih ACE inhibitora, ili ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice, doživjeli ove simptome pod drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate tešku bolest jetre ili patite od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (oboljenje mozga izazvano poremećajem funkcije jetre),
• ako imate teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min),
• ako imate teško oboljenje bubrega usljed kojeg je dotok krvi u bubrege smanjen (stenoza bubrežne arterije). Lijek Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i lijek Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 10 mg su kontraindikovani kod teškog i umjerenog oboljenja bubrega,
• ako ste na dijalizi, ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od uređaja koji se za to koristi lijek Amlewel možda neće biti pogodan za Vas,
• ako imate nizak ili visok nivo kalijuma u krvi,
• ako se sumnja da imate dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (ozbiljno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako imate kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce nije sposobno da pumpa dovoljno krvi u tijelo) ili patite od nestabilne angine (bol u grudima koji se može javiti prilikom odmaranja),
• ako imate jako nizak krvni pritisak (hipotenziju),
• ako imate srčanu insuficijenciju (srce nije u mogućnosti pumpati krv na odgovarajući način što rezultira nedostatkom vazduha ili perifernim otocima kao što su otoci nogu, gležnjeva ili stopala) poslije preživljenog infarkta miokarda (srčani udar),
• ako ste trudni duže od 3 mjeseca (takođe je bolje izbjegavati upotrebu lijeka Amlewel u ranoj trudnoći – pogledajte dio „Primjena lijeka Amlewel u periodu trudnoće i dojenja“),
• ako imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lijek za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi za liječenja jedne vrste dugoročne (hronične) slabosti srca kod odraslih, budući da je rizik od angioedema (ubrzanog oticanja ispod kože u nekom području poput grla) povećan.

Upozorenja i mjere opreza:

Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da uzimate lijek Amlewel:

• ako ste nedavno imali srčani udar,
• ako imate stenozu aorte (sužavanje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu renalne arterije (suženje krvnog suda koji snabdijeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu insuficijenciju ili druge srčane probleme,
• ako imate bubrežne probleme ili ste na dijalizi,
• ako imate veoma povišen krvni pritisak (hipertenzivnu krizu),
• ako imate probleme sa mišićima učujući bol, osjetljivost, slabost ili grčeve,
• ako u krvi imate abnormalno povećane vrijednosti hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako imate problema sa jetrom,
• ako patite od kolagenih bolesti (kožnih bolesti), kao što su sistemski lupus eritematozus ili sklerodermija,
• ako imate aterosklerozu (oboljenje krvnih sudova koje karakteriše otvrdnjavanje arterija),
• ako imate hiperparatireoidizam (prekomjerno aktivna paratireoidna žlijezda),
• ako patite od gihta,
• ako imate dijabetes melitus (šećernu bolest),
• ako ste na strogoj dijeti sa restrikcijom soli ili koristite kalijumovu so kao zamjenu (izbalansiran nivo kalijuma u krvi je neophodan),
• ako uzimate litijum ili ljekove koji štede kalijum (spironolakton, triamteren), ili suplemente kalijuma, pošto upotrebu ovih ljekova sa lijekom Amlewel treba izbjegavati (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova”),
• ako spadate u grupu starijih pacijenata, a da je kod Vas neophodno povećanje doze lijeka,
• ako ste imali reakcije fotosenzitivnosti,
• ako ste imali ozbiljnu alergijsku reakciju sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla koje mogu dovesti do otežanog gutanja ili disanja (angioedem). Ovo se može desiti u bilo kom trenutku tokom trajanja terapije. Ukoliko se pojave ovakvi simptomi, odmah obustavite terapiju i obratite se ljekaru,
• ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (poznati i kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren.

Ljekar Vam može redovno provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Vidjeti takođe informacije pod naslovom “Lijek Amlewel ne smijete koristiti”.

• ako ste pripadnik crne rase jer možete imati veći rizik od angioedema i ovaj lijek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska nego kod pacijenata koji nijesu crnci,
• ako ste pacijent na hemodijalizi i to hemodijalizi membranama visokog protoka,
• ako uzimate bilo koji od navedenih ljekova, povećan je rizik za nastanak angioedema (naglo potkožno oticanje u zonama kao što je grlo):
• racekadotril (primjenjuje se za liječenje proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale ljekove koji pripadaju grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprečavanje odbacivanja presađenih organa i u liječenju raka),
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin (ljekovi koji se koristi za liječenje dijabetesa),
• sakubitril (dostupan kao kombinacija fiksne doze sa valsartanom), koristi se za liječenje dugotrajne srčane insuficijencije.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) zabilježen je kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i lijek Amlewel. Može se javiti bilo kada tokom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti sa uzimanjem lijeka Amlewel i javiti se ljekaru. Pogledajte takođe dio 4.

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Amlewel se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati poslije prvog trimestra (prva 3 mjeseca) trudnoće jer ozbiljno može naškoditi Vašoj bebi ako se uzima u tom periodu (pogledajte dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lijek Amlewel, potrebno je da se obratite ljekaru i u sljedećim slučajevima:

• ako vam se javi suvi kašalj,
• ako treba da se podvrgnete anesteziji ili operaciji,
• ako ste u posljednje vrijeme patili od proliva ili povraćanja ili ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete dijalizi ili aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),
• ako ćete biti podvrgnuti tretmanu desenzitizacije da bi se smanjile alergijske reakcije na ujed pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtijevaju injekcionu primjenu jodiranih kontrastnih sredstava (supstance koje omogućavaju vidljivost organa na rentgenskom snimku).
• ako osjetite slabljenje vida ili bol u očima. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalni izliv) ili povećanja pritiska u oku, a mogu se pojaviti u roku od nekoliko sati do nedjelju dana nakon uzimanja lijeka Amlewel. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ako se stanje ne liječi. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku od ove pojave.

Sportisti bi trebalo da znaju da lijek Amlewel sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Amlewel kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste do skoro uzimali neke ljekove, uključujući i ljekove koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Treba izbjegavati upotrebu lijeka Amlewel u kombinaciji sa:

• litijumom (upotrebljava se za liječenje depresije),
• aliskirenom (lijek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska) ukoliko nemate dijabetes melitus ili probleme sa bubrezima,
• diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), solima kalijuma, kao i drugim ljekovima koji mogu da povećaju nivo kalijuma u Vašem tijelu (npr. trimetoprim i ko-trimoksazol za infekcije uzrokovane bakterijama; ciklosporin, imunosupresivni lijek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja transplantovanog organa; i heparin, lijek koji se koristi za razrjeđivanje krvi u cilju sprečavanja pojave ugrušaka),
• estramustinom (koji se koristi u terapiji raka),
• sakubitrilom/valsartanom (koriste se za liječenje dugoročne slabosti srca). Vidjeti djelove „Lijek Amlewel ne smijete koristiti“ i „Upozorenja i mjere opreza:“,
• drugim ljekovima koji se koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska: inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatorima receptora za angiotenzin.

Na terapiju lijekom Amlewel može uticati primjena drugih ljekova. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar promijeni dozu lijeka i/ili da preduzme druge mjere predostrožnosti. Obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora za angiotenzin II (ABR) ili aliskiren (pogledajte takođe informacije navedene u djelovima „Lijek Amlewel ne smijete koristiti“ i „Kada uzimate lijek Amlewel, posebno vodite računa“), ili diuretike (ljekove koji dovode do pojačanog mokrenja),
• ljekove koji štede kalijum koji se koriste u terapiji slabosti srca: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno,
• anestetike,
• kontrasna sredstva na bazi joda,
• moksifloksacin, sparfloksacin, rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici, ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija),
• metadon (koristi se u terapiji zavisnosti),
• prokainamid (za liječenje nepravilnog rada srca),
• alopurinol (za liječenje gihta),
• antihistaminike za liječenje alergijskih reakcija, kao što je polenska groznica (npr. mizolastin, terfenadin ili astemizol),
• kortikosteroide koji se koriste u terapiji različitih stanja, uključujući ozbiljnu astmu i reumatoidni artritis,
• imunosupresive koji se koriste za liječenje autoimunih poremećaja ili nakon operacije transplantacije kako bi se spriječilo odbacivanje (npr. ciklosporin),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze, koriste se u terapiji HIV),
• ljekove koji se koriste u terapiji raka,
• ketokonazol, itrakonazol (ljekovi za liječenje gljivica),
• halofantrin (koristi se kod određenih vrsta malarije),
• pentamidin (koristi se u liječenju zapaljenja pluća),
• injekcije zlata (koriste se u liječenju reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se u liječenju simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starijih osoba, uključujući i gubitak pamćenja),
• bepridil, verapamil, diltiazem (ljekovi za srce),
• ljekove koji se koriste za probleme sa srčanim ritmom (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilium),
• cisaprid, difemanil (koriste se za liječenje problema sa želucem i crijevima),
• digoksin ili druge kardiotonične glikozide (za liječenje problema sa srcem),
• baklofen (za liječenje ukočenosti mišića koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza),
• ljekove za dijabetes, kao što su insulin, metformin ili gliptini,
• kalcijum, uključujući i suplemente sa kalcijumom,
• stimulativne laksative (npr. sena),
• nesteroidne antiinflamatorne ljekovi (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. acetilsalicilna kiselina),
• amfotercin B putem injekcije (za liječenje ozbiljnih gljivičnih oboljenja),
• ljekove koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, neuroleptici (kao što je amisulprid, sulprid, sultoprid, tiaprid, haloperidol, droperidol)),
• tetrakosaktid (za liječenje Kronove bolesti),
• trimetoprim (za liječenje infekcija),
• vazodilatatore uključujući nitrate (ljekovi koji izazivaju širenje krvnih sudova),
• ljekove koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),
• Hypericum perforatum (kantarion),
• dantrolen (infuzija za ozbiljne poremećaje tjelesne temperature),
• takrolimus (lijek koji se koristi za izmjenu funckionisanja imunog sistema),
• simvastatin (lijek za snižavanje holesterola),
• ciklosporin (imunospuresiv),
• ljekove koji se najčešće koriste za liječenje dijareje (racekadotril) ili izbjegavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi ljekovi koji pripadaju klasi tzv. mTor inhibitora). Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza”.

Vaš ljekar će možda morati da promijeni Vašu dozu i/ili da preduzme druge mjere opreza:

• ako uzimate blokator receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (takođe pogledajte informacije pod naslovima „Nemojte uzimati lijek Amlewel” i „Upozorenja i mjere opreza”).

Uzimanje lijeka Amlewel sa hranom ili pićem

Preporučuje se uzimanje lijeka Amlewel prije obroka.

Pacijenti koji uzimaju lijek Amlewel ne bi trebalo da konzumiraju grejpfrut niti sok od grejpfruta. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja nivoa aktivne supstance amlodipina u krvi, što može dovesti do nepredvidljivog sniženja krvnog pritiska pod uticajem lijeka Amlewel.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste (ili biste mogli zatrudnjeti). Vaš ljekar će Vas posavjetovati da prestanete da uzimate lijek Amlewel prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i preporučiti Vam da uzimate drugi lijek umjesto lijeka Amlewel. Uzimanje lijeka Amlewel se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smijete ga uzimati poslije prvog trimestra (prva 3 mjeseca trudnoće), jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se upotrebljava poslije 3. mjeseca trudnoće.

Dojenje

Utvrđeno je da amlodipin prolazi u majčino mlijeko u malim količinama.

Obavijestite svog ljekara ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem.

Upotreba lijeka Amlewel se ne preporučuje tokom dojenja, a Vaš ljekar može odabrati drugi tretman za Vas ako želite da dojite, posebno ako je Vaše dijete novorođenče ili je prijevremeno rođeno.

Odmah posjetite ljekara.

Uticaj lijeka Amlewel na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Amlewel ne utiče na mentalnu pribranost, ali možete osjetiti vrtoglavicu ili slabost usljed niskog krvnog pritiska što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama. Savjetuje se da ne upravljate motornim vozilom ili rukujete mašinama dok ne budete sigurni kako lijek Amlewel djeluje na Vas.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Amlewel

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena doza je jedna tableta dnevno. Tabletu progutajte uz čašu vode, po mogućnosti ujutro, prije obroka.

Vaš ljekar će odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas. Lijek Amlewel se propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril/indapamid i amlodipin kao odvojene tablete.

Ako ste uzeli više lijeka Amlewel nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta, odmah se obratite svom ljekaru ili najbližoj bolničkoj hitnoj službi. Najvjerovatnije dejstvo u slučaju predoziranja je nizak krvni pritisak. Ako se javi izraženi pad krvnog pritiska (simptomi kao što su vrtoglavica ili nesvjestica), može pomoći ležanje sa podignutim nogama.

U slučaju nakupljanja tečnosti u Vašim plućima (plućni edem), može doći do pojave simptoma kao što je kratak dah u roku od 24 – 48 sati nakon uzimanja prevelike doze lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Amlewel

Važno je da redovno uzimate lijek Amlewel (svakog dana), jer to čini terapiju efikasnijom. Ali, ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Amlewel, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Amlewel

Pošto je terapija hipertenzije obično doživotna, prije prekidanja terapije obavezno se obratite Vašem ljekaru.

Ukoliko imate dodatnih pitanja vezanih za primjenu ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Amlewel može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko doživite neko od sljedećih neželjenih dejstava, odmah prestanite da uzimate lijek i javite se svom ljekaru:

• tešku vrtoglavicu ili nesvjesticu usljed niskog krvnog pritiska (učestalost: česta - javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek),
• bronhospazam (stezanje u grudima, zviždanje i nedostatak daha) (povremeno) (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• oticanje usta, lica, jezika ili grla, što dovodi do velikih teškoća u disanju (pogledajte dio 2 ,,Upozorenja i mjere opreza“; učestalost: povremena - javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek),
• teške reakcije na koži koje uključuju multiformni eritem (osip na koži koji često počinje crvenim mrljama koje svrbe na licu, rukama ili nogama) ili intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije (učestalost: veoma rijetka - javljaju se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• kardiovaskularne poremećaje (nepravilan rad srca, angina pektoris (bolovi u grudima, vilici i leđima, uzrokovani fizičkim naporom), srčani udar) (vrlo rijetko - mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• slabost ruku ili nogu, ili probleme sa govorom koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (vrlo rijetko - mogu se javiti kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku i leđima praćen lošim opštim stanjem (učestalost: veoma rijetka - javlja se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• žutilo kože ili očiju (žutica) koje može biti znak hepatitisa (vrlo rijetko - može se javiti kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek),
• po život opasan nepravilan rad srca (nepoznata učestalost),
• bolest mozga uzrokovana bolešću jetre (hepatična encefalopatija) (nepoznata učestalost),
• slabost mišića, grčeve, osjetljivost ili bol i pogotovo, ukoliko se istovremeno osjećate loše ili imate visoku tjelesnu temperaturu, mogu biti izazvani neuobičajenim oštećenjem mišića (učestalost nepoznata - ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Neželjena dejstva su u nastavku navedena po opadajućoj učestalosti:

Veoma česta (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• edem (zadržavanje tečnosti).

Česta (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• reakcije na koži kod osoba koje su podložne alergijskim i astmatičnim reakcijama, nizak nivo kalijuma u krvi, glavobolja, ošamućenost, vrtoglavica, trnjenje, somnolencija (pospanost), oštećenje vida, malaksalast zbog niskog krvnog pritiska, tinitus (osjećaj buke u ušima), nizak pritisak, palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo (osjećaj vrućine ili toplote u licu), nedostatak daha (dispneja), kašalj, stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji ukusa, promjene u pražnjenju crijeva, dispepsija ili poremećaji varenja, proliv, zatvor), suva usta, alergijske reakcije (kao što su osip na koži i svrab), grčevi mišića, oticanje članaka, slabost, osjećaj umora.

Povremena (javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• rinitis (zapaljenje sluzokože nosa praćeno curenjem iz nosa), povišene vrijednosti eozinofila (vrsta krvnih zrnaca), hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi), promjena u vrijednostima laboratorijskih parametara: povišene vrijednosti kalijuma u krvi reverzibilne po obustavi lijeka, nizak nivo natrijuma u krvi koji može izazvati dehidrataciju ili nizak krvni pritisak, promjene raspoloženja, poremećaji spavanja, nesanica, depresija, drhtavica, gubitak osjećaja boli, tahikardija (ubrzan rad srca), nepravilan rad srca, vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), brohnospazam (stezanje u grudima, šištanje i nedostatak vazduha), angioedem (simptomi poput šištanja, oticanje lica ili jezika), koprivnjača, , purpura (crvene tačkice po koži), znojenje, opadanje kose, promjena boje na koži, fotosenzitivne reakcije (povećana osjetljivost kože na sunce), bol u leđima, zglobovima i mišićima, problemi sa bubrezima, potreba za mokrenjem noću, impotencija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije), povećanje grudi kod muškaraca, bol u grudima, opšta bol, slabost, groznica ili povišena tjelesna temperatura, povišeni nivoi uree u krvi, povišeni nivoi kreatinina u krvi, povećanje ili smanjenje tjelesne težine, povećanje nivoa nekih vrsta bijelih krvnih zrnaca, visok nivo kalijuma u krvi, padovi, sinkopa.
• Ako patite od sistemskog eritematoznog lupusa (vrsta bolesti kolagena), ova bolest se može pogoršati.

Rijetka (javljaju se kod najviše 1 od 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• konfuzija, pogoršanje psorijaze, akutna slabost bubrega, smanjenje ili odsustvo urina, promjene u vrijednostima laboratorijskih parametara funkcije jetre: povišene vrijednosti kalcijuma, povišeni nivoi enzima jetre, visok nivo bilirubina u serumu; taman urin, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, konfuzija i napadi. Ovo mogu biti simptomi stanja zvanog SIADH (neodgovarajuće lučenje antidiuretskog hormona), niska koncentracija hlorida u krvi, niska koncentracija magnezijuma u krvi.

Veoma rijetka (javljaju se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjene u vrijednostima krvnih parametara kao što je smanjen broj bijelih i crvenih krvnih zrnaca, smanjen haemoglobin i hematokrit, smanjen broj krvnih pločica, povišen šećer u krvi, kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani udar, moždani udar), eozinofilna pneumonija (rijedak oblik upale pluća), otok desni, zapaljenje pankreasa (pankreatitis), abdominalno nadimanje (gastritis), periferna neuropatija (bolest koja dovodi do gubitka osjećaja bola i nesposobnosti kontrole mišića), teške kožne manifestacije kao što je multiformni eritem. Abnormalna funkcija jetre, upala jetre (hepatitis), žutilo kože (žutica), povišene vrijednosti enzima jetre što može uticati na neke medicinske testove.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• abnormalni EKG srca, promjene u laboratorijskim parametrima: visok nivo mokraćne kiseline, kratkovidost (miopija), zamagljen vid, slabljenje vida ili bol u očima usljed visokog pritiska (mogući znaci zadržavanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla), po život opasan nepravilan rad srca (torsade de pointes).
• u slučaju hepatičke insuficijencije (problemi sa jetrom), postoji mogućnost nastanka hepatičke encefalopatije (degenerativna bolest u mozgu).
• drhtanje, ukočeno držanje, lice nalik maski, spori pokreti i neuravnotežen hod.
• promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku i nogu (Raynaud-ov fenomen).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Amlewel

- Aktivne supstance su perindopril terc-butilamin, indapamid i amlodipin (u obliku amlodipin besilata).

Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta

Svaka tableta sadrži 2 mg perindopril terc-butilamina, 0,625 mg indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina, 1,25 mg indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina, 1,25 mg indapamida i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina, 2,5 mg indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina, 2,5 mg indapamida i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

- Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna (E460); skrob, preželatinizovani; natrijum skrob glikolat; kalcijum hlorid heksahidrat; natrijum hidrogenkarbonat; silicijum dioksid, koloidni, hidratisani i magnezijum stearat (E572).

Kako izgleda lijek Amlewel i sadržaj pakovanja

Amlewel 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta

Bijele do skoro bijele, ovalne, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa jedne strane, dužine 9 mm. Podiona crta služi samo da olakša lomljenja tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na jednake doze.

Amlewel 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta

Bijele do skoro bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete sa zakošenim ivicama, prečnika 7 mm.

Amlewel 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta

Bijele do skoro bijele, ovalne, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa jedne strane, dužine 12 mm. Podiona crta služi samo da olakša lomljenje tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na jednake doze.

Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta

Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa zakošenim ivicama, prečnika 9 mm.

Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta

Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne tablete, sa podionom crtom sa jedne strane i zakošenim ivicama, prečnika 9 mm. Podiona crta služi samo da olakša lomljenje tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sarži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Krka-Polska Sp. z o.o.

ul. Rownolegla 5, 02-235 Warszawa, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Amlewel, tableta, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/1640 - 5054 od 04.04.2025. godine

Amlewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/1641 - 5055 od 04.04.2025. godine

Amlewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/1642 - 5056 od 04.04.2025. godine

Amlewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/1643 - 5057 od 04.04.2025. godine

Amlewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, blister, 30 tableta: 2030/25/1644 - 5058 od 04.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine