TERIFLUNOMID SK 14mg film tableta

Lijek Teriflunomid SK je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 godina i starijih) sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost lijeka).

Liječenje mora da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Teriflunomid SK je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih bolesnika (uzrasta od 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od tjelesne mase:

• Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom >40 kg: 14 mg jedanput dnevno.
• Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤40 kg: 7 mg jedanput dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dosegnu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg moraju preći na dozu od 14 mg dnevno.

Film obložene tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starije osobe

Lijek Teriflunomid SK se mora primjenjivati uz oprez kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nijesu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 10 godina)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Teriflunomid SK kod djece mlađe od 10 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece.

Način primjene

Film tablete namijenjene su za oralnu primjenu. Tablete se moraju progutati cijele, sa malo vode.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).
• Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom liječenja teriflunomidom i nakon liječenja sve dok su koncentracije lijeka u plazmi iznad 0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja mora se isključiti trudnoća (vidjeti dio 4.6).
• Dojilje (vidjeti dio 4.6).
• Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS).
• Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.
• Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlječenja (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.
• Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom treba provjeriti:

• krvni pritisak
• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

Tokom liječenja

Tokom liječenja teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak
• periodično provjeriti
• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• enzime jetre treba provjeravati najmanje svake četvrte nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i redovno nakon toga
• razmotriti dodatno praćenje kada se lijek Teriflunomid SK daje pacijentima sa postojećim poremećajima jetre, sa drugim potencijalno hepatotoksičnim ljekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Enzime jetre treba provjeravati svake dvije nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i svakih 8 nedjelja nakon toga u toku prve 2 godine liječenja.
• ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrijednosti (ULN), vrijednosti enzima se moraju određivati svake nedjelje.
• tokom liječenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u prosjeku je potrebno 8 mjeseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/l, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primijeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primjene teriflunomida (za detalje o proceduri vidjeti djelove 4.6 i 5.2).

Djelovanje na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primijećeno je povećanje vrijednosti enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 mjeseci liječenja.

Tokom primjene teriflunomida primijećeni su slučajevi povrede jetre izazvane ljekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) koji su nekad životno ugrožavajući. Većina slučajeva povrede jetre izazvane ljekovima dogodi se u toku nekoliko nedjelja ili nekoliko mjeseci od započinjanja liječenja teriflunomidom, a mogu se dogoditi i usljed produžene primjene.

Kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju druge hepatotoksične ljekove i/ili kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola može postojati povećan rizik od povećanja vrijednosti enzima jetre ili oštećenja jetre tokom primjene teriflunomida, pa te pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci bolesti jetre.

Terapiju teriflunomidom treba obustaviti ili razmotriti ubrzanje procesa eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Treba razmotriti prekid liječenja teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrijednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad ULN-a).

U slučaju prekida liječenja, potrebno je sprovesti testove jetrene funkcije do uspostavljanja normalnih nivoa transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj mjeri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom liječenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnog pritiska (vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati prije početka liječenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba liječiti na odgovarajući način prije i tokom liječenja teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom, početak liječenja teriflunomidom treba odložiti do izlječenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primijećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida (vidjeti dio 4.8).

Kod primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi infekcija virusom herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster (vidjeti dio 4.8), a neki od njih bili su ozbiljni, uključujući herpetički meningoencefalitis i širenje herpesa. Mogu se javiti bilo kada tokom liječenja.

Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo lijeka Teriflunomid SK, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Teriflunomid SK te iznova procijeniti koristi i rizike prije ponovnog započinjanja liječenja. Zbog produženog poluvremena eliminacije može se razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju Teriflunomid SK treba uputiti da simptome infekcije prijave ljekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smiju da započinju liječenje lijekom Teriflunomid SK prije izlječenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbjednost primjene lijeka Teriflunomid SK kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Prije liječenja lijekom Teriflunomid SK pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (ILD), kao i slučajevi plućne hipertenzije prijavljeni su tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom praćenju. Rizik može biti povećan kod pacijenata koji su imali intersticijalnu bolest pluća u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid liječenja i daljeg istraživanja po potrebi. Ako je prekid liječenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju lijeka.

Hematološko dejstvo

Primijećeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza, prije početka liječenja lijekom Teriflunomid SK na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom liječenja lijekom Teriflunomid SK treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije (vidjeti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primjena lijeka Teriflunomid SK i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi teških, ponekad smrtonosnih kožnih reakcija, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili slučajevi reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Ako se primijete reakcije na koži/sluzokoži zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne kožne reakcije (Stevens- Johnson- ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza – Lyell-ov sindrom ili reakcija na lijek sa sozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa primjenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smiju ponovo izlagati teriflunomidu (vidjeti dio 4.3).

Zabilježena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenata, može se razmotriti prekid liječenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije lijeka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lijek Teriflunomid SK prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primjene lijeka Teriflunomid SK. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima lijek Teriflunomid SK razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid liječenja lijekom Teriflunomid SK i primjena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dvije kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila sigurna i efikasna tokom terapije lijekom Teriflunomid SK. Primjena živih atenuisanih vakcina može podrazumijevati rizik od infekcije pa ih zbog toga treba izbjegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi porijeklo od leflunomida, istovremena primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primjena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim ljekovima koji se upotrebljavaju za liječenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbjednosti u kojima je teriflunomid primjenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nijesu pokazala nikakve posebne bezebjednosne probleme, ali je primijećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primjenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbjednost dugoročne primjene tih kombinacija u liječenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na Teriflunomid SK ili prelazak sa lijeka Teriflunomid SK na neki drugi lijek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primjenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se liječenje teriflunomidom započinje nakon liječenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primjena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon liječenja teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 mjeseca nakon prekida njegove primjene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se liječenje lijekom Teriflunomid SK započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na Teriflunomid SK.

S obzirom na poluvrijeme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primjene potrebno je 6 nedjelja bez terapije da bi se lijek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 mjeseca da bi se limfociti vratili na normalne vrijednosti. Početak primjene lijeka Teriflunomid SK tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lijekom Teriflunomid SK, uvođenje drugih ljekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 mjeseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti lijeku Teriflunomid SK. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju vrijednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrijednosti kod primjene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati vjerodostojnost primijećenih smanjenih vrijednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza preporučuje se određivanje koncentracije ukupnog albumina i ukupnog kalcijuma u serumu.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenata, prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (vidjeti dio 4.8). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Koncentracije amilaza i lipaza u serumu bile su povišene kod ovih pacijenata. Vrijeme do pojave simptoma kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do tri godine. Potrebno je upoznati pacijente o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti podatke o vrijednostima enzima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis, liječenje teriflunomidom mora biti prekinuto i treba započeti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti dio 5.2).

Laktoza

S obzirom na to da Teriflunomid SK tablete sadrže laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci sa teriflunomidom

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primjena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na ljekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid liječe holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida sa drugim supstancama

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrijednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrijednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrijednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nijesu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primjenjivao istovremeno sa varfarinom, primijećeno je smanjenje najviše vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) od 25% u odnosu na varfarin primijenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrijednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primjenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i ljekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomjerne izloženosti ljekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih ljekova.

Primjena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posljedice liječenja muškaraca teriflunomidom smatra se niskim (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nijesu pokazali uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primjeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primjenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i nakon liječenja, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Tokom tog perioda žene bi trebalo da razgovaraju sa nadležnim ljekarom o planovima za prekid ili promjenu kontracepcije.

Djevojčicama i/ili njihovim roditeljima/starateljima mora se objasniti potreba da se obrate nadležnom ljekaru čim djevojčica dobije menstruaciju tokom terapije teriflunomidom. Mora se obezbijediti savjetovanje o kontracepciji i mogućem riziku za plod za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti odlazak kod ginekologa.

Pacijentkinju treba upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora odmah obratiti ljekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, ljekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem koncentracije teriflunomida u krvi primjenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primjenu lijeka, a preporučuje se i primjena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što prije postigla koncentracija manja od 0,02 mg/l (vidjeti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/l tokom prosječno 8 mjeseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija lijeka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/l. Zbog toga se prije pokušaja začeća moraju izmjeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/l, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmjeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obje izmjerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida liječenja teriflunomidom:

• može se primijeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,
• alternativno se primjenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, poslije bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije rezultate takođe treba provjeriti sa dvije posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 mjeseci od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na apsorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primjenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga dojilje ne smiju primjenjivati teriflunomid (vidjeti dio 4.3).

Lijek Teriflunomid SK ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primijećena kod primjene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi porijeklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata liječenih teriflunomodom (14 mg) bila su: glavobolja (15,7%), proliv (13,6%), povećane vrijednosti ALT-a (15%), mučnina (10,7%) i alopecija (13,5%). Generalno su glavobolja, proliv, mučnina i alopecije bili blagi do umjereni i prolazni pa nisu često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbjednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje oboljelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Ukupno je 2267 pacijenata bilo izloženo teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primijenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lijekom (110 pacijenata u svakoj grupi liječenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjena dejstva prijavljene kod primjene lijeka Teriflunomid SK u placebom kontrolisanim studijama, kod odraslih pacijenata, pri dozama teriflunomida od 7 mg ili 14 mg, prikazana su u nastavku. Učestalost je definisana sljedećim kategorijama: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10000 i <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: vidjeti dio sa detaljnim opisom

b: vidjeti dio 4.4

c: učestalost je „česta“ kod djece na osnovu kontrolisanih kliničkih studija na djeci;

učestalost je „povremena“ kod odraslih

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao prorjeđivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promjenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na tjemenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 mjeseci, a povukla se kod 121 od 139 (87,1%) pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid liječenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja otkriveno je sljedeće:

Blago povećanje vrijednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primijećen u grupama liječenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim liječenim grupama. Ta povećanja vrijednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 mjeseci liječenja, a povukla su se nakon prekida liječenja. Vrijeme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sljedeće:

• sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;
• sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;
• dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primijećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima lijeka Teriflunomid SK uočeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrijednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjeg broja u odnosu na početne vrijednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedjelja, nakon čega se taj broj tokom liječenja s vremenom stabilizovao, ali pri sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Liječenje je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida liječenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primjene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primjene nekih drugih ljekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe ljekova).

Teške kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primjenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primjenjivala placebo, 0,3% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 14 mg.

Gastointestinalni poremećaji

Pankreatitits, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pankreasne pseudociste, nije često prijavljivan kod odraslih nakon stavljanja teriflunomida u promet. Pankreasni događaji mogu se dogoditi bilo kada u toku liječenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtijevati korektivno liječenje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji su svaki dan primali

teriflunomid generalno je bio sličan profilu kod odraslih pacijenata. Međutim, u studiji pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo),

slučajevi pankreatitisa prijavljeni su kod 1,8% (2/109) pacijenata liječenih teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtijevao je korektivnu terapiju. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid u otvorenoj fazi studije, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrijednosti amilaza i lipaza u serumu bili su povećani. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, postupka ubrzane eliminacije (vidjeti dio 4.4) i korektivne terapije.

Sljedeća neželjena dejstva su češće prijavljivana kod pedijatrijske populacije nego kod odrasle populacije:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 12,3% pacijenata koji su liječeni placebom.
• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 45,6% pacijenata koji su liječeni placebom. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće prijavljeni kod primjene teriflunomida.
• Povećanje vrijednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod 5,5% pacijenata koji su primali

teriflunomid u odnosu na 0% pacijenata koji su liječeni placebom. Većina slučajeva bila je povezana sa zabilježenom fizičkom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su liječeni placebom.
• Bol u abdomenu prijavljena je kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su liječeni placebom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primjenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbjednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primjena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primjena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primijeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primjenjivati tokom uzastopnih dana (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lijek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) koji se funkcionalno spaja sa respiratornim lancem. Kao posljedica inhibicije, teriflunomid generalno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dijele, a koje zavise od de novo sinteze pirimidina koja je potrebna za ekspanziju. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamski efekti

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima, teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno, doveo je do blagog smanjenja srednje vrijednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/l, koje je nastupilo tokom prva tri mjeseca liječenja, a koncentracije su se održale do završetka liječenja.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima, teriflunomid, pri srednjim koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže, nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vrijeme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primijećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata liječenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nijesu povezana sa promjenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Teriflunomid SK demonstrirana je kroz dvije placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primjena teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jednom dnevno kod pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedjelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS). Prosječna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku liječenja imalo lezije za koje se vezuje gadolinijum. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala ljekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije bezbjednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5 godina, maksimalno trajanje terapije je oko 8,5 godina) nisu pokazali nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbjednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu liječenja čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedjelja nakon randomizacije posljednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosječna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolinijum na početku liječenja: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala ljekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Resorpcija

Medijana za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primjene doze i ponovljene peroralne primjene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrijednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze, primijećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 mjeseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže), a procijenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu veže za proteine plazme (>99%), najvjerovatnije albumin, te se uglavnom raspodjeljuje u plazmi. Volumen distribucije nakon jednokratne intravenske (i.v.) primjene iznosi 11 l. Međutim, ta procjena je vjerovatno manja od prave vrijednosti jer je kod pacova primijećena veća raspodjela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umjereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N- acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč kao lijek u nepromijenjenom obliku i najvjerovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana 60,1% primijenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primjene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon jednokratne intravenske primjene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 ml/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primjenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najvjerovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcije u crijevima. Koncentracije teriflunomida mjerene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primjenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida liječenja teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin djeluje brže od uglja. Nakon prekida liječenja teriflunomidom i primjene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od triju postupaka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Alternativno se može primijeniti aktivni ugalj (ljekovi se ne moraju primjenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon peroralne primjene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol, starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod oboljelih od multiple skleroze: starost, tjelesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase >40 kg liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno, izloženost u stanju ravnoteže bila je u rasponu primijećenom kod odraslih pacijenata liječenih istim režimom doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase ≤40 kg liječenih teriflunomidom u dozi od 7 mg jednom dnevno (na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) došlo je do izloženosti u stanju ravnoteže u rasponu primijećenom kod odraslih pacijenata liječnih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno.

Primijećene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže bile su jako varijabilne među pojedincima, kao što je primijećeno kod odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena peroralna primjena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 mjeseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabilježeno je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način djelovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dijele). Životinje su osjetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida od ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri liječenju ljudi.

Genotoksični i karcinogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost primijećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posljedica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nijesu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid prije parenja sa netretiranim ženkama pacova.

Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primjenjuju za liječenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primijećena kada je teriflunomid primjenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled liječenja teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procijenjena izloženost u plazmi žene putem sperme liječenog pacijenta je 100 puta niža od izloženosti u plazmi nakon peroralne primjene 14 mg teriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Mladunčad pacova koja je primala teriflunomid oralno tokom 7 nedjelja od prestanka dojenja do polne zrelosti nije imala nikakve neželjena dejstva na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, seksualni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatala anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, smanjenje odgovora antitijela zavisnih od T-ćelija koji zavise od doze i značajno smanjene koncentracije IgM i IgG antitijela, što se uglavnom podudaralo sa opažanjima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova. Međutim, povećanje broja B-ćelija koje je primijećeno kod mladunčadi pacova nije bilo primijećeno kod odraslih pacova. Značaj ove razlike nije poznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza. Mladunčad pacova bila je izložena manjim dozama od onih kod djece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) zbog velike osjetljivosti životinja na teriflunomid.

Jezgro tablete:

laktoza monohidrat;

celuloza, mikrokristalna;

natrijum skrob glikolat (tip A);

hidroksipropilceluloza;

silicijum dioksid, koloidni anhidrovani;

magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

hipromeloza;

titan dioksid (E171);

makrogol 400;

polisorbat 80.

Nije primjenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Teriflunomid SK

Lijek Teriflunomid SK sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Za šta se lijek Teriflunomid SK koristi

Teriflunomid SK se koristi kod odraslih osoba i kod djece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za liječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. U multiploj sklerozi zapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacija i sprječava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usljed nepravilnog rada nerava. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sljedeće:

• teškoće pri hodanju
• probleme sa vidom
• teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do tjelesne onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako djeluje Teriflunomid SK

Teriflunomid SK pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja nekih bijelih krvnih ćelija (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerava u MS-u.

Lijek Teriflunomid SK ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako ste bilo kada razvili težak oblik osipa na koži ili ljuštenje kože, plikove i/ili rane u ustima nakon uzimanja teriflunomida ili leflunomida,
• ako imate ozbiljno oštećenje jetre,
• ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,
• ako patite od ozbiljne bolesti koja utiče na vaš imunski sistem (npr. AIDS-a),
• ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate nizak broj crvenih ili bijelih ćelija u krvi ili smanjen broj krvnih pločica,
• ako bolujete od ozbiljne infekcije,
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtijevaju dijalizu,
• ako imate veoma nisku koncentraciju proteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego uzmete lijek Teriflunomid SK:

• ako imate probleme sa jetrom i/ili ako pijete velike količine alkohola. Vaš ljekar će uraditi analize krvi prije liječenja i za vrijeme trajanja liječenja kako bi provjerio koliko dobro Vam radi jetra. Ako rezultati analiza upućuju na oštećenje jetre, ljekar će možda prekinuti liječenje lijekom Teriflunomid SK. Pročitajte dio 4.
• ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga ljekovima ili ne. Teriflunomid SK može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Vaš ljekar će Vam redovno kontrolisati krvni pritisak prije i tokom liječenja. Pročitajte dio 4.
• ako imate infekciju. Prije nego što uzmete lijek Teriflunomid SK, ljekar će provjeriti da li imate u krvi dovoljno bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lijek Teriflunomid SK smanjuje broj bijelih krvnih ćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate infekciju, ljekar će možda napraviti analize krvi kako bi provjerio broj bijelih krvnih ćelija. Pročitajte dio 4.
• ako imate teške kožne reakcije
• ako imate respiratorne simptome
• ako osjećate slabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima
• ako treba da primite vakcinu
• ako uzimate leflunomid istovremeno sa lijekom Teriflunomid SK
• ako prelazite na lijek Teriflunomid SK ili sa lijeka Teriflunomid SK na neki drugi lijek
• ako imate intoleranciju na glukozu
• ako treba da uradite specifične testove krvi (određivanje koncentracije kalcijuma u krvi). Možete dobiti lažno niske rezultate koncentracije kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Obavijestite svog ljekara ako imate neobjašnjiv kašalj i dispneju (nedostatak vazduha). Vaš ljekar će napraviti dodatne pretrage.

Djeca i adolescenti

Lijek Teriflunomid SK se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 10 godina, jer nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata tog uzrasta sa multiplom sklerozom.

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza takođe se odnose i na djecu. Sljedeće informacije su važne za djecu i njihove staratelje:

- upala pankreasa primijećena je kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Ako postoji sumnja na upalu pankreasa, ljekar Vašeg djeteta može uraditi analize krvi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To uključuje i ljekove koje ste uzeli bez recepta.

Posebno naglasite ljekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

-leflunomid, metotreksat i druge ljekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima),

-rifampicin (lijek koji se koristi za liječenje tuberkuloze i drugih infekcija),

-karbamazepin, fenobarbital, fenitoin za epilepsiju,

-kantarion (biljni lijek za depresiju),

-repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za šećernu bolest,

-danorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za rak,

-duloksetin za depresiju, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bubrežnu bolest kod osoba oboljelih od šećerne bolesti,

-alosetron za liječenje teškog proliva,

-teofilin za astmu,

-tizanidin, lijek za opuštanje mišića,

-varfarin, antikoagulans koji se primjenjuje za razrjeđivanje krvi (tj. čini je tečnijom) kako bi se spriječilo zgrušavanje krvi,

-oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel),

-cefaklor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin za infekcije,

-indometacin, ketoprofen za bol ili zapaljenje,

-furosemid za srčane bolesti,,

-cimetidin za smanjenje želudačne kiseline,

-zidovudin za HIV infekciju,

-rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (visok holesterol),

-sulfasalazin za zapaljensku bolest debelog crijeva ili reumatoidni artritis,

-holestiramin za visok holesterol ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre,

-aktivni ugalj za smanjenje apsorpcije ljekova ili drugih supstanci.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što počnete uzimati ovaj lijek.

Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lijek Teriflunomid SK, povećan je rizik od rađanja djeteta sa urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smiju primjenjivati Teriflunomid SK ako ne koriste efikasne kontracepcijske mjere.

Ukoliko Vaša kćerka dobije menstrualno krvarenje dok uzima ovaj lijek, potrebno je da obavijestite ljekara, koji će je posavjetovati o mjerama kontracepcije i mogućim rizicima u slučaju trudnoće.

Recite svom ljekaru ako planirate trudnoću nakon prekida liječenja lijekom Teriflunomid SK jer prije nego što pokušate da ostanete u drugom stanju morate biti sigurni da je najveći dio lijeka Teriflunomid SK uklonjen iz tijela. Uklanjanje aktivne supstance iz tijela prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vrijeme se može skratiti na nekoliko nedjelja uzimanjem određenih ljekova koji ubrzavaju uklanjanje lijeka Teriflunomid SK iz organizma. U oba slučaja treba analizama krvi potvrditi da je Teriflunomid SK u dovoljnoj mjeri uklonjen iz tijela, a Vaš ljekar mora da potvrdi da je koncentracija lijeka Teriflunomid SK u krvi dovoljno niska da bi smjeli da zatrudnite.

Za dalje informacije o laboratorijskim analizama obratite se svom ljekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate Teriflunomid SK ili u toku dvije godine nakon prekida liječenja, morate prekinuti liječenje lijekom Teriflunomid SK i morate se odmah javiti ljekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, ljekar će Vam možda predložiti liječenje određenim ljekovima za brzo uklanjanje dovoljne količine lijeka Teriflunomid SK iz Vašeg tijela jer se time može smanjiti rizik za dijete.

Kontracepcija

Tokom liječenja lijekom Teriflunomid SK i po njegovom završetku morate koristiti efikasne metode kontracepcije. Teriflunomid se još dugo zadržava u krvi nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa koriščenjem efikasne kontracepcije i nakon prestanka liječenja.

• Koristite je sve dok koncentracija lijeka Teriflunomid SK u Vašoj krvi ne bude dovoljno niska - to će provjeriti Vaš ljekar.
• Razgovarajte sa svojim ljekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas te o mogućoj potrebi za promjenom metode kontracepcije.

Nemojte uzimati lijek Teriflunomid SK dok dojite jer se teriflunomid izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Teriflunomid SK na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Teriflunomid SK može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost da se koncentrišete i pravilno reagujete. Ako primijetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Teriflunomid SK

Lijek Teriflunomid SK sadrži laktozu

Lijek Teriflunomid SK sadrži laktozu (vrstu šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Teriflunomid SK sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Liječenje lijekom Teriflunomid SK će nadzirati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Odrasli

Preporučena doza je jedna film tableta (14 mg) na dan.

Primjena kod djece i adolescenata

Djeca i adolescenti (uzrasta od 10 godina i stariji)

Doza zavisi od tjelesne mase:

- djeca sa tjelesnom masom većom od 40 kg: jedna film tableta od 14 mg na dan

- djeca sa tjelesnom masom od 40 kg i manjom: jedna film tableta od 7 mg na dan.

Lijek Teriflunomid SK dostupan je samo u jačini od 14 mg, tako da nije odgovarajući za primjenu kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase jednake ili manje od 40 kg.

Djecu i adolescente koji u toku liječenja dostignu stalnu tjelesnu masu iznad 40 kg ljekar će uputiti da pređu na primjenu jedne tablete od 14 mg na dan.

Put/način primjene lijeka

Lijek Teriflunomid SK je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek Teriflunomid SK se uzima svaki dan kao pojedinačna dnevna doza u bilo koje doba dana.

Tablete se moraju progutati cijele, sa malo vode.

Teriflunomid SK se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeli više lijeka Teriflunomid SK nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Teriflunomid SK, odmah se obratite svom ljekaru. Možda će se kod Vas ispoljiti neko neželjeno dejstvo slično onim opisanim u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Teriflunomid SK

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Teriflunomid SK

Nemojte prestati da uzimate lijek Teriflunomid SK ili da mijenjate dozu bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Teriflunomid SK može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kod primjene ovog lijeka primijećena su sljedeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Neke neželjene reakcije mogu biti ili mogu postati ozbiljne, a ako primijetite bilo koju od sljedećih neželjenih reakcija, odmah obavijestite svog ljekara:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Upala pankreasa koja može uključivati simptome kao što su bol u predjelu abdomena, mučnina ili povraćanje (povremeno kod odraslih pacijenata).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijske reakcije koje mogu uključivati osip, koprivnjaču, oticanje usana, jezika ili lica, ili iznenadno otežano disanje,
• ozbiljne kožne reakcije koje mogu uključivati kožni osip, pojavu plikova, povišene temperature ili ulceracija u ustima,
• ozbiljne infekcije ili sepsa (potencijalno životno ugrožavajuće infekcije) koje uključuju visoku tjelesnu temperaturu, drhtavicu, jezu, smanjeno izbacivanje urina ili konfuziju,
• zapaljenje pluća koje može uključiti simptome kratkog daha ili upornog kašlja.

Nepoznatao (učestalost se ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljno oštećenje jetre koje može uključivati žutu boju kože ili beonjača, tamniju mokraću nego inače ili neobjašnjivu mučninu i povraćanje, ili abdominalni bol.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja,
• proliv, mučnina,
• povećane vrijednosti ALT-a (povišene koncentracije određenih enzima jetre u krvi) vidljive iz rezultata analiza,
• prorjeđivanje kose.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, cistitis, virusni gastroenteritis, infekcija zuba, laringitis, gljivična infekcija stopala,
• infekcije virusom herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster sa simptomima kao što su mjehurići, žarenje, svrab, utrnulost ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, i drugim simptomima, poput temperature i slabosti,
• laboratorijske analize: primijećeno je smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), promjene u rezultatima testova jetre i analize bijelih krvnih ćelija (vidjeti dio 2), kao i povećanje mišićnih enzima (kreatin-fosfokinaza),
• blage alergijske reakcije,
• osjećaj nelagodnosti (anksioznost),
• osjećaj trnjenja i bockanja, osjećaj slabosti, utrnulost, trnci ili bol u donjem dijelu leđa ili noge (išijas); osjećaj utrnulosti, žarenja, trnci ili bol u rukama i prstima (sindrom karpalnog tunela),
• osjećaj lupanja vlastitog srca,
• povišen krvni pritisak,
• povraćanje, zubobolja, bol u gornjem dijelu stomaka,
• osip, akne,
• bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštana bol),
• češća potreba za mokrenjem nego obično,
• obilne menstruacije,
• bol,
• manjak energije ili osjećaj slabosti (astenija),
• gubitak tjelesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija),
• pojačana osjetljivost, naročito kože; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija),
• promjene na noktima, teške kožne reakcije,
• posttraumatski bol,
• psorijaza,
• zapaljenje usta/usana,
• abnormalne vrijednosti masnoća (lipida) u krvi,
• zapaljenje kolona (kolitis).

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje ili povreda jetre.

Nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• plućna hipertenzija.

Djeca (starija od 10 godina) i adolescenti:

Prethodno nabrojana neželjena dejstva odnose se i na djecu i adolescente. Sljedeće dodatne informaije su od značaja za djecu, adolescente i njihove roditelje/staratelje:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do” i blisteru nakon ,,EXP”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Teriflunomid SK

• Aktivna supstanca je teriflunomid. Jedna film tableta sadrži 14 mg teriflunomida.
• Pomoćne supstance su: laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat (tip A); hidroksipropilceluloza; silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani; magnezijum stearat; hipromeloza; titan dioksid (E171); makrogol 400 i polisorbat 80.

Kako izgleda lijek Teriflunomid SK i sadržaj pakovanja

Bijele, pentagonalne, bikonveksne film tablete, ravne sa obje strane.

Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmont M.P. d.o.o.

Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora

Proizvođač:

Pharmacare Premium Ltd.

HHF003 Hal Far Industial Estate, Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/6931 - 8892 od 25.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine