AUBAGIO® 14mg film tableta

Lijek Aubagio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata i pedrijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost lijeka).

Liječenje mora da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih preporučena doza lijeka Aubagio je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 10 godina i starijih)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od tjelesne mase:

• Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom > 40 kg: 14 mg jednom dnevno.
• Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤ 40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dosegnu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg moraju preći na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Film tablete mogu se uzimati sa hranom ili bez hrane.

Posebne populacije

Starije osobe

Lijek Aubagio se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nijesu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nijesu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Aubagio kod djece i adolescenata mlađih od 10 godina nijesu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod djece.

Način primjene

Film tablete namijenjene su za oralnu primjenu. Tablete se moraju progutati cijele, sa malo vode.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom liječenja teriflunomidom i nakon liječenja sve dok su koncentracije lijeka u plazmi iznad 0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja mora se isključiti trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Dojilje (vidjeti dio 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. AIDS-om.

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izliječenja (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom treba provjeriti:

• krvni pritisak
• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita

Tokom liječenja

Tokom liječenja teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak
• periodično provjeriti
• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• enzime jetre treba provjeravati svake četiri nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i redovno ih kontrolisati poslije toga
• razmotrite dodatno praćenje kada se lijek Aubagio daje pacijentima sa postojećim poremećajima jetre, kada se daje sa drugim potencijalno hepatotoksičnim ljekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Enzime jetre treba odrediti svake dvije nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja, a nakon toga najmanje svakih 8 nedjelja tokom najmanje 2 godine od početka lječenja.
• ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrijednosti (ULN), vrijednosti enzima se moraju određivati svake nedjelje
• tokom liječenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u prosjeku je potrebno 8 mjeseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/l, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primijeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primjene teriflunomida (za detalje o proceduri vidjeti djelove 4.6 i 5.2).

Djelovanje na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primijećeno je povećanje vrijednosti enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 mjeseci liječenja.

Tokom lječenja teriflunomidom primijećeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovani ljekovima (engl. drug-induced liver injury -DILI) koji su ponekad bili opasni po život. Većina slučajeva oštećenja jetre uzrokovane ljekovima je nastala u vremenu od nekoliko nedjelja ili nekoliko mjeseci nakon početka lječenja teriflunomidom, a mogu se javiti i kod produžene primjene.

Rizik od povećanja vrijednosti enzima jetre kao i oštećenja jetre uzrokovane teriflunomidom može biti veći kod pacijenata sa postojećim poremećajem jetre, kod istovremenog liječenja sa drugim hepatotoksičnim ljekovima i/ili konzumacije znatnih količina alkohola. Stoga pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi oštećenja jetre.

Terapiju teriflunomidom treba obustaviti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ukoliko se sumnja na oštećenje jetre. Ako su potvrđene povećane vrijednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad ULN-a), treba prekinuti lječenja teriflunomidom.

U slučaju prekida lječenja, potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do normalizacije vrijednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj mjeri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom liječenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati prije početka liječenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba liječiti na odgovarajući način prije i tokom liječenja teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak liječenja teriflunomidom treba odložiti do izliječenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primijećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida (vidjeti dio 4.8).

Kod primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi infekcija virusom herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster (vidjeti dio 4.8), a neke od njih su bile ozbiljne, uključujući herpetički meningoencefalitis i širenje herpesa. Mogu se pojaviti bilo kada tokom lječenja.

Obzirom na imunomodulatorno dejstvo lijeka Aubagio, ako pacijent razvije bilo koju ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Aubagio te iznova procijeniti koristi i rizike prije ponovnog započinjanja liječenja. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju lijek Aubagio treba uputiti da simptome infekcije prijave ljekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smiju da započinju liječenje lijekom Aubagio prije izlječenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbjednost primjene lijeka Aubagio kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom prije liječenja.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (ILD) kao i slučajevi pulmonalne hipertenzije su prijavljeni tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

Rizik može biti povećan kod pacijenata sa intersticijalnom bolesti pluća u anamnezi.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom.

ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid liječenja i daljeg istraživanja po potrebi. Ako je prekid liječenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju lijeka.

Hematološko dejstvo

Primijećeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza, prije početka liječenja na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom liječenja treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije (vidjeti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primjena lijeka Aubagio i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Kožne reakcije

Tokom primjene lijeka Aubagio u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnson-ov sindroma i toksičnu epidermalnu nekrolizu).

Kod pacijenata liječenih leflunomidom, od koga teriflunomid vodi porijeklo, prijavljeni su takođe vrlo rijetki slučajevi reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS).

Ako se primijete reakcije na koži/sluzokoži (ulcerativni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne kožne reakcije (Stevens- Johnson-ov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindrom ili reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa primjenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smiju ponovo izlagati teriflunomidu (vidjeti dio 4.3).

Zabilježena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti prekid liječenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije lijeka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lijek Aubagio prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primjene lijeka Aubagio. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima lijek Aubagio razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, prekid liječenja lijekom Aubagio i primjena postupka ubrzane eliminacije trebalo bi da se razmotri.

Vakcinacija

Dvije kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila sigurna i efikasna tokom terapije lijekom Aubagio. Primjena živih atenuisanih vakcina može podrazumijevati rizik od infekcije pa ih zbog toga treba izbjegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi porijeklo od leflunomida, istovremena primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primjena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim ljekovima koji se upotrebljavaju za liječenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbjednosti u kojima je teriflunomid primjenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nijesu pokazala nikakve posebne bezebjednosne probleme, ali je primijećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primjenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbjednost dugoročne primjene tih kombinacija u liječenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na lijek Aubagio ili prelazak sa lijeka Aubagio na neki drugi lijek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primjenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se liječenje teriflunomidom započinje nakon liječenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primjena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon liječenja teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 mjeseca nakon prekida njegove primjene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se liječenje lijekom Aubagio započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na lijek Aubagio.

S obzirom na poluvrijeme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primjene potrebno je 6 nedjelja bez terapije da bi se lijek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 mjeseca da bi se limfociti vratili na normalne vrijednosti. Početak primjene lijeka Aubagio tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lijekom Aubagio, uvođenje drugih ljekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 mjeseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti lijeku Aubagio. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju vrijednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrijednosti kod primjene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati vjerodostojnost primijećenih smanjenih vrijednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza preporučuje se određivanje koncentracije ukupnog albumina i ukupnog kalcijuma u serumu.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih pacijenata, primijećeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (vidjeti dio 4.8). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Vrijednosti serumskih amilaza i lipaza bile su povišene kod ovih pacijenata. Vrijeme do nastupa kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do tri godine. Potrebno je obavijestiti pacijente o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti podatke o enzimima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis, mora se prekinuti lječenje teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti dio 5.2).

Laktoza

S obzirom na to da lijek Aubagio, tablete sadrže laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primjena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na ljekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u pojedinačnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primjenjivati sa oprezom tokom liječenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid liječe holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrijednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primjenjivati sa oprezom tokom liječenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrijednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrijednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primjenjivati sa oprezom tokom liječenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nijesu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primjenjivao istovremeno sa varfarinom, primijećeno je smanjenje najviše vrijednosti internacionalnog normalizacionog faktora (INR) od 25% u odnosu na varfarin primjenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrijednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primjenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i ljekovima iz grupe organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomjerne izloženosti ljekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih ljekova.

Primjena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posljedice liječenja muškaraca teriflunomidom smatra se niskim (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primjeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primjenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i nakon liječenja, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim ljekarom o planovima za prekid ili promjenu kontracepcije. Djevojčicama i/ili njihovim roditeljima/njegovateljima mora se objasniti potreba da se obrate nadležnom ljekaru čim djevojčica dobije menstruaciju tokom lječenja lijekom Aubagio. Mora se osigurati savjetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za plod za sve nove pacijentkinje u reproduktivnom periodu. Treba razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinju treba upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora odmah da prekine terapiju lijekom Aubagio i da se obratiti ljekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, ljekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem koncentracije teriflunomida u krvi primjenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primjenu lijeka, a preporučuje se i primjena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što prije postigla koncentracija manja od 0,02 mg/l (vidjeti u nastavku teksta).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/l tokom prosječno 8 mjeseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija lijeka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/l. Zbog toga se prije pokušaja začeća moraju izmjeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/l, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmjeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obje izmjerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida liječenja teriflunomidom:

• može se primjeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro
• alternativno se primjenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana

Međutim, poslije bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije rezultate takođe treba provjeriti sa dvije posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 mjeseci od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primjenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga dojilje ne smiju primjenjivati teriflunomid (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nijesu pokazali uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lijek Aubagio ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primijećena kod primjene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi porijeklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata lječenih teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bila su sljedeća: glavobolja (17.8%, 15.7%), proliv (13.1%, 13.6%), povećane vrijednosti ALT-a (13%, 15%), mučnina (8%, 10.7%) i alopecija (9.8%, 13.5%). Generalno su glavobolja, proliv, mučnina i alopecija bili blagi do umjereni i prolazni pa nijesu često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbjednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje oboljelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Teriflunomid je ispitivan u ukupno 2267 pacijenata izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primijenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisana ispitivanja (1045 pacijenata su primala teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednom ispitivanju sa aktivnim poredbenim lijekom (110 pacijenata u svakoj grupi lječenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

U nastavku su prikazana neželjena dejstva prijavljene kod primjene lijeka Aubagio u placebom kontrolisanim studijama, pri dozama teriflunomida od 7 mg ili 14 mg iz kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata.

Učestalost je definisana sljedećim kategorijama: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: vidjeti dio sa detaljnim opisom

b: vidjeti dio 4.4

c: učestalost je „česta“ kod djece prema kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata;

učestalost je „manje česta“ kod odraslih

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao prorijeđivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promjenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 mjeseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid liječenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih otkriveno je sljedeće:

Blago povećanje vrijednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primijećen u grupama lječenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim liječenim grupama. Ta povećanja vrijednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 mjeseci liječenja a povukla su se nakon prekida liječenja. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja kod odraslih utvrđeno je sljedeće:

- sistolni krvni pritisak bio je > 140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak bio je > 160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je > 90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih nije primijećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima lijeka Aubagio kod odraslih uočeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita (< 15% u odnosu na početne vrijednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrijednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedjelja, nakon čega se taj broj tokom liječenja s vremenom stabilizovao, ali pri sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti). Dejstvo na broj eritrocita (< 2%) i trombocita (< 10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Liječenje je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida liječenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primjene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primjene nekih drugih ljekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe ljekova).

Teške kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primjenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen u postmarketinškom praćenju lijeka kod odraslih. Pankreatični događaji mogu se javiti bilo kada tokom lječenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtjevati korektivno lječenje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji su svaki dan primali teriflunomid generalno je bio sličan kao i kod odraslih pacijenata. Međutim, u ispitivanju pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), slučajevi pankreatitisa prijavljeni su u 1,8% (2/109) pacijenata lječenih teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slijepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtjevao je korektivno lječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lječenih teriflunomidom u otvorenoj fazi ispitivanja, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan pa je bio blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrijednosti serumskih amilaza i lipaza bile su povišene. Svi su se pacijenti oporavili nakon prekida lječenja, postupka ubrzane eliminacije (vidjeti dio 4.4) i korektivnog lječenja.

Sljedeća neželjena dejstva su češće prijavljivana u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata lječenih teriflunomidom nasuprot 12,3% pacijenata lječenih placebom.
• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata lječenih teriflunomidom nasuprot 45,6% pacijenata lječenih placebom. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjih disajnih puteva češće prijavljeni kod primjene teriflunomida.
• Povećanje vrijednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod 5,5% pacijenata lječenih teriflunomidom nasuprot 0% pacijenata lječenih placebom. Većina slučajeva bila je povezana sa zabilježenom tjelesnom vježbom.
• Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata lječenih teriflunomidom nasuprot 1,8% pacijenata lječenih placebom.
• Bol u abdomenu prijavljen je u 11,0% pacijenata lječenih teriflunomidom nasuprot 1,8% pacijenata lječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primjenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbjednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primjena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primjena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primjeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primjeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primjenjivati tokom uzastopnih dana (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresi; inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze (DHODH)

ATC kod: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lijek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) potreban za de novo sintezu pirimidina. Time teriflunomid smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dijele i kojima je de novo sinteza pirimidina potrebna za širenje. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamsko dejstvo

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do blagog smanjenja srednje vrijednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/l, koje je nastupilo tokom prva tri mjeseca liječenja, a koncentracije su se održale do završetka liječenja.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vrijeme odgovaralo je srednjoj vrujednosti razlike između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primijećena je srednja vrijednost smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata lječenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednja vrijednost smanjenja koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nijesu povezana sa promjenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Aubagio demonstrirana je kroz dvije placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primjena teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jedanom dnevno kod odraslih pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedjelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosječna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku liječenja imalo lezije za koje se vezuje gadolini. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala ljekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije bezbjednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5 godina, maksimalno trajanje terapije je oko 8,5 godina) nijesu pokazali nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbjednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu liječenja čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedjelja nakon randomizacije posljednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosječna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolini na početku liječenja: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala ljekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1- Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

****p< 0,0001 ***p< 0,001 **p< 0,01 *p< 0,05 u poređenju sa placebom

(1)BOD (burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u ml

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primijećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vrijeme do tromjesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna ispitivanja visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih gadolinijem pri MRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nijesu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nijesu odgovorili na cjelokupni i odgovarajući ciklus liječenja beta-interferonom (liječenje obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom liječenja te najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI oslikavanju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmijenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija koja je procjenjivala doze od 7 mg i 14 mg primjenjene jednom dnevno u periodu do 108 nedjelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo vrijeme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (koeficijent rizika: 0.57, 95% interval povjerenja: 0.38 do 0.87, p=0.0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedjeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem liječenja od 48 nedjelja (najviše 114 nedjelja). Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspjeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid liječenja, šta god je nastupilo prvo). U grupi lječenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida liječenja u 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi lječenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida liječenja kod 30 od 104 pacijeata (28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nijesu odgovorili na liječenje u 96. nedjelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

Ispitivanje EFC11759/TERIKIDS je bilo internacionalno dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom, koje je procijenilo doze teriflunomida koje su se primjenjivale jednom dnevno (bile su prilagođene kako bi se postigla izloženost ekvivalentna dozi od 14 mg kod odraslih) tokom najviše do 96 nedjelja nakon čega je usljedio open-label nastavak ispitivanja. Svi pacijenti su doživjeli najmanje 1 relaps tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Neurološke procjene sprovedene su skriningom kao i svake 24 nedjelje do završetka ispitivanja, kao i kod neplaniranih pojseta ljekaru zbog sumnji na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom ili visokom MRI aktivnošću od najmanje 5 novih ili uvećanih T2 lezija na 2 uzastopna snimka prebačeni su prije isteka 96 nedjelja na otvoreni nastavak ispitivanja kako bi se osiguralo aktivno lječenje. Primarni ishod bio je vrijeme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije. Vrijeme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti, šta god je nastupilo prvo, unaprijed je definisano kao analiza osjetljivosti jer uključuje i kliničke i MRI uslove za prelaz na open-label period.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenata u odnosu 2:1 kako bi primali teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali EDSS rezultat ≤ 5,5; srednju vrijednost starosti od 14,6 godina; srednju vrijednost tjelesne mase od 58,1 kg; srednja vrijednost trajanja bolesti od trenutka dijagnoze bila je 1,4 godine; a srednja vrijednost broja T1 lezija za koje se vezuje gadolini po MRI snimku je iznosio 3,9 lezije na početku lječenja. Svi pacijenti su imali relapsno-remitirajuću multiplu sklerozu sa medijanom EDSS rezultata od 1,5 na početku lječenja. Medijana trajanja lječenja iznosila je 362 dana kod pacijenata koji su primali placebo kao i 488 dana kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Prelaz iz perioda dvostruko slijepog ispitivanja u otvoreno ispitivanje lječenja, zbog visoke MRI aktivnosti, bio je češći nego što se očekivalo, a češći i raniji u grupi koja je primala placebo nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% kod pacijenata koji su primali placebo i 13% kod pacijenata koji su primali teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, bez dostizanja statističke značajnosti (p=0,29) (Tabela 2). U unaprijed definisanoj analizi osjetljivosti, teriflunomid je postigao statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i uvećanih T2 lezija po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza prilagođena početnom broju T2 lezija: 34%, p=0,0446), kao i broj T1 lezija za koje se vezuje gadolini po snimku za 75% (p < 0,001) (Tabela 2).

Tabela 2 – klinički i MRI rezultati ispitivanja EFC11759/TERIKIDS

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Aubagio kod djece od rođenja do manje od 10 godina starosti u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Medijana za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primjene doze i ponovljene peroralne primjene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrijednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze, primijećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 mjeseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže), a procijenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu veže za proteine plazme (> 99%), najvjerovatnije albumin, te se uglavnom raspodjeljuje u plazmi. Volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske (i.v.) primjene iznosi 11 l. Međutim, ta procjena je vjerovatno manja od prave vrijednosti jer je kod pacova primijećena veća raspodjela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umjereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč kao lijek u nepromijenjenom obliku i najvjerovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana 60,1% primijenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primjene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon pojedinačne intravenske primjene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 ml/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primjenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najvjerovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcije u crijevima. Koncentracije teriflunomida mjerene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primjenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida liječenja teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin djeluje brže od uglja. Nakon prekida liječenja teriflunomidom i primjene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od tri postupaka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Alternativno se može primijeniti aktivni ugalj (ljekovi se ne moraju primjenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon peroralne primjene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol i starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod oboljelih od multiple skleroze: starost, tjelesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤ 31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase > 40 kg lječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je u rasponu primijećenom kod odraslih pacijenata lječenih istim režimom doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase ≤ 40 kg lječenih teriflunomidom u dozi od 7 mg jednom dnevno(na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) došlo je do izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže u rasponu primijećenom kod odraslih pacijenata lječnih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno.

Primijećene najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bile su jako varijabilne među pojedincima, kao što je primijećeno kod odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena peroralna primjena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 mjeseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabilježeno je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način djelovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dijele). Životinje su osjetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida od ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri liječenju ljudi.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost primijećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posljedica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nijesu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid prije parenja sa netretiranim ženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primjenjuju za liječenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primijećena kada je teriflunomid primjenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usljed liječenja teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procjenjena izloženost u plazmi žene putem sperme liječenog pacijenta je 100 puta niža od izloženosti u plazmi nakon peroralne primjene 14 mg teriflunomida.

Toksičnost kod mladunaca

Mladunci pacova koji su primali teriflunomid oralno tokom 7 nedjelja od odvikavanja do polne zrelosti nijesu imali nikakva neželjena dejstva na rast, tjelesni ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, polni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatala anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, dozno zavisno smanjenje odgovora T ćelijski zavisnih antitijela i značajno smanjene koncentracije IgM i IgG antitijela, što se uglavnom podudaralo sa opažanjima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova. Međutim, povećanje vrijednosti B ćelija koje je primijećeno kod mladunaca pacova nije bilo primijećeno kod odraslih pacova. Značaj ove razlike je nepoznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza. Mladunci pacova bila su izloženi nižim vrijednostima od onih kod djece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) zbog visoke osjetljivosti životinja na teriflunomid.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Skrob, kukuruzni

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrobglikolat (tip A)

Hidroksipropilceluloza

Magnezijum stearat

Film (omotač) tablete

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Talk

Makrogol 8000

Boja indigo carmine aluminum lake (E132)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Poliamid/aluminijum/poli(vinlhlorid)-aluminijum blister ubačen u kartonski omot oblika novčanika, upakovan u kutiju koja sadrži 28 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Aubagio

Lijek Aubagio sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Za šta se lijek Aubagio koristi

Lijek Aubagio se koristi kod odraslih osoba i kod djece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. U multiploj sklerozi zapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacijom i sprečava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usljed nepravilnog rada nerva. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sljedeće:

• teškoće pri hodanju
• probleme sa vidom
• teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do tjelesne onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako djeluje lijek Aubagio

Lijek Aubagio pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja nekih bijelih krvnih ćelija (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerva u MS-u.

Lijek Aubagio ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6.),
• ako imate ozbiljno oštećenje jetre,
• ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,
• ako patite od ozbiljne bolesti koja utiče na Vaš imunski sistem (npr. AIDS-a),
• ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate nizak broj crvenih ili bijelih ćelija u krvi ili smanjen broj krvnih pločica,
• ako bolujete od ozbiljne infekcije,
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtijevaju dijalizu,
• ako imate veoma nisku koncentraciju proteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte se svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Aubagio:

• ako imate probleme sa jetrom i/ili ako pijete velike količine alkohola. Vaš ljekar će uraditi analize krvi prije lječenja i za vrijeme trajanja lječenja kako bi provjerio koliko dobro Vam radi jetra. Ako rezultati analiza upućuju na oštećenje jetre, ljekar će možda prekinuti lječenje lijekom Aubagio. Pročitajte dio 4.
• ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga ljekovima ili ne. Lijek Aubagio može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Vaš ljekar će Vam redovno kontrolisati krvni pritisak prije i tokom lječenja. Pročitajte dio 4.
• ako imate infekciju. Prije nego što uzmete lijek Aubagio, ljekar će provjeriti da li imate u krvi dovoljno bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lijek Aubagio smanjuje broj bijelih krvnih ćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate bilo kakvu infekciju, ljekar će možda napraviti analize krvi kako bi provjerio broj bijelih krvnih ćelija. Kod lječenja teriflunomidom mogu se pojaviti infekcije virusom herpesa, uključujući oralni herpes ili herpes zoster. U nekim slučajevima došlo je do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo kakve simptome infekcije virusom herpesa, odmah obavijestite svog ljekara. Pročitajte dio 4.
• ako imate teške kožne reakcije
• ako imate respiratorne simptome
• ako osjećate slabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima
• ako treba da primite vakcinu
• ako uzimate leflunomid istovremeno sa lijekom Aubagio
• ako prelazite na lijek Aubagio ili sa lijeka Aubagio na neki drugi lijek
• ako treba da uradite specifične testove krvi (određivanje koncentracije kalcijuma u krvi). Možete dobiti lažno niske rezultate koncentracije kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Obavijestite svog ljekara ako imate neobjašnjiv kašalj i dispneju (kratak dah). Vaš ljekar može sprovesti dodatne analize.

Djeca i adolescenti

Lijek Aubagio se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 10 godina jer nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa multiplom sklerozom u toj starosnoj grupi.

Gore navedena upozorenja i mjere opreza takođe se odnose i na djecu. Sljedeće informacije su važne za djecu i njihove njegovatelje:

- upala gušterače primijećena je kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Ako postoji sumnja na upalu gušterače, ljekar Vašeg djeteta će možda uraditi laboratorijske analize krvi.

Primjena drugih lijekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To uključuje i ljekove koji ste uzeli bez recepta.

Posebno naglasite ljekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

- leflunomid, metotreksat i druge ljekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima)

- rifampicin (lijek koji se koristi za lječenje tuberkuloze i drugih infekcija)

- karbamazepin, fenobarbital, fenitoin za epilepsiju

- kantarion (biljni lijek za depresiju)

- repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za šećernu bolest

- danorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za rak

- duloksetin za depresiju, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bubrežnu bolest kod osoba oboljelih od šećerne bolesti

- alosetron za lječenje teškog proliva

- teofilin za astmu

- tizanidin, lijek za opuštanje mišića

- varfarin, antikoagulans koji se primjenjuje za razrjeđivanje krvi (tj. čini je tečnijom) kako bi se spriječilo zgrušavanje krvi

- oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel)

- cefaklor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin za infekcije

- indometacin, ketoprofen za bol ili zapaljenje

- furosemid za srčane bolesti

- cimetidin za smanjenje želudačne kiseline

- zidovudin za HIV infekciju

- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (visok holesterol)

- sulfasalazin za zapaljensku bolest debelog crijeva ili reumatoidni artritis

- holestiramin za visok holesterol ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre

- aktivni ugalj za smanjenje resorpcije ljekova ili drugih supstanci.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzeti lijek Aubagio ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni.

Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lijek Aubagio, povećan je rizik od rađanja djeteta s urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smiju primjenjivati Aubagio ako ne koriste efikasne kontracepcijske mjere.

Ako Vaša kći dobije menstruaciju dok uzima lijek Aubagio, morate obavijestiti ljekara radi specijalističkog savjetovanja o kontracepciji i mogućim rizicima u slučaju trudnoće.

Recite svome ljekaru ako planirate trudnoću nakon prekida lječenja lijekom Aubagio jer prije nego što pokušate da ostanete u drugom stanju morate biti sigurni da je najveći dio lijeka Aubagio uklonjen iz tijela. Uklanjanje aktivne supstance iz tijela prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vrijeme se može skratiti na nekoliko nedjelja uzimanjem određenih ljekova koji ubrzavaju uklanjanje lijeka Aubagio iz organizma.

U oba slučaja treba analizama krvi potvrditi da je lijek Aubagio u dovoljnoj mjeri uklonjen iz tijela, a Vaš ljekar mora da potvrdi da je koncentracija lijeka Aubagio u krvi dovoljno niska da bi smjeli da zatrudnite.

Za daljnje informacije o laboratorijskim analizama obratite se svom ljekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate lijek Aubagio ili u toku dvije godine nakon prekida lječenja, morate prestati sa uzimanjem lijeka Aubagio i odmah se javiti ljekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, ljekar će Vam možda predložiti lječenje određenim ljekovima za brzo uklanjanje dovoljne količine lijeka Aubagio iz Vašeg tijela jer se time može smanjiti rizik za dijete.

Kontracepcija

Tokom lječenja lijekom Aubagio i po njegovom završetku morate koristiti efikasne metode kontracepcije. Teriflunomid se još dugo zadržava u krvi nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa koriščenjem efikasne kontracepcije i nakon prestanka lječenja.

• Koristite je sve dok koncentracija lijeka Aubagio u Vašoj krvi ne bude dovoljno niska - to će provjeriti Vaš ljekar.
• Razgovarajte sa svojim ljekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas te o mogućoj potrebi za promjenom metode kontracepcije.

Nemojte uzimati lijek Aubagio dok dojite jer se teriflunomid izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Aubagio na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Aubagio može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost da se koncentrišete i pravilno reagujete. Ako primijetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lijek Aubagio sadrži laktozu (vrstu šećera)

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Aubagio sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“

Lječenje lijekom Aubagio će nadzirati ljekar sa iskustvom u lječenju multiple skleroze.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta od14 mg na dan.

Djeca i adolescenti (uzrasta 10 godina i stariji)

Doza zavisi od tjelesne mase:

• Djeca tjelesne mase veće od 40 kg: jedna tableta od 14 mg na dan.
• Djeca tjelesne mase jednake ili manje od 40 kg: jedna tableta od 7 mg na dan.

Djecu i adolescente koji dosegnu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg ljekar će uputiti da pređu na primjenu jedne tablete od 14 mg na dan.

Način primjene

Lijek Aubagio je namenjen za oralnu primjenu. Lijek Aubagio se uzima svaki dan kao pojedinačna dnevna doza u bilo koje doba dana.

Tablete se moraju progutati cijele, sa malo vode.

Lijek Aubagio se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeli više lijeka Aubagio nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Aubagio, odmah se obratite svom ljekaru. Možda će se kod Vas ispoljiti neko neželjeno dejstvo slično onim opisanim u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Aubagio

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Aubagio

Nemojte prestati da uzimate lijek Aubagio ili da mijenjate dozu bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Aubagio može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kod primjene ovog lijeka primijećena su sljedeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna, ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, odmah obavijestite svog ljekara.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje pankreasa koje može uključiti simptome ozbiljnog abdominalnog bola, mučninu ili povraćanje (učestalost je česta kod pedijatrijskih pacijenata i povremena kod odraslih pacijenata)

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijske reakcije koje mogu uključivati osip, koprivnjaču, oticanje usana, jezika ili lica ili iznenadno otežano disanje.
• ozbiljne kožne reakcije koje mogu uključivati kožni osip, pojavu plikova, ili ulceracija u ustima
• ozbiljne infekcije ili sepsa (potencijalno životno ugrožavajuće infekcije) koje uključuju visoku temperaturu, drhtavicu, žmarce, smanjeno izbacivanje urina ili konfuziju.
• zapaljenje pluća koje može uključiti simptome kratkog daha ili perzistirajućeg kašlja.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljno oštećenje jetre koje može uključivati žutu boju kože ili beonjača, tamniju mokraću nego inače ili neobjašnjivu mučninu i povraćanje ili abdominalni bol.

Ostala neželjena dejstava se mogu pojaviti u sljedećoj učestalosti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• proliv, mučnina
• povećane vrijednosti ALT-a (povećane koncentracije određenih enzima jetre u krvi) vidljive iz rezultata analiza
• prorjeđivanje kose

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, cistitis, virusni gastroenteritis, infekcija zuba, laringitis, gljivična infekcija stopala
• infekcije virusom herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osjećaj žarenja, svrab, utrnulost ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica i drugim simptomima, kao što su groznica i slabost
• laboratorijske analize: primijećeno je smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), promjene u rezultatima testova jetre i analize bijelih krvnih ćelija (vidjeti dio 2.), kao i povećanje mišićnih enzima (kreatin-fosfokinaza)
• blage alergijske reakcije
• osjećaj nelagodnosti (anksioznost)
• osjećaj trnjenja i bockanja, osjećaj slabosti, utrnulost, trnci ili bol u donjem dijelu leđa ili noge (išijas); osjećaj utrnulosti, žarenja, trnci ili bol u rukama i prstima (sindrom karpalnog tunela)
• osjećaj lupanja vlastitog srca
• povišen krvni pritisak
• povraćanje, zubobolja, bol u gornjem dijelu stomaka
• osip, akne
• bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštana bol)
• češća potreba za mokrenjem nego obično
• obilne menstruacije
• bol
• manjak energije ili osjećaj slabosti (astenija)
• gubitak tjelesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija)
• pojačana osjetljivost, naročito kože; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija)
• promjene na noktima
• posttraumatski bol
• psorijaza
• zapaljenje usta/usana
• abnormalne vrijednosti masnoća (lipida) u krvi
• zapaljenje kolona (kolitis)

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje ili oštećenje jetre

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• respiratorna hipertenzija

Djeca (uzrasta 10 godina i starija) i adolescenti

Gore navedena neželjena dejstva se takođe odnose i na djecu i adolescente. Sljedeće dodatne informacije važne su za djecu, adolescente i njihove njegovatelje:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- zapaljenje gušterače

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijte koristiti lijek Aubagio poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskom pakovanju, zaštitnoj košuljici i blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Aubagio

- Aktivna supstanca je teriflunomid. Jedna tableta sadrži 14 mg teriflunomida.

- Pomoćne supstance su laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat; hipromeloza; titan-dioksid (E171); talk; makrogol 8000; boja indigo carmine aluminum lake (E132).

Kako izgleda lijek Aubagio i sadržaj pakovanja

Lijek Aubagio 14 mg film tablete (tablete) su svijetlo plave do pastelno plave petougaone film tablete, sa utisnutom oznakom ("14") na jednoj strani i ugraviranim kompanijskim logom na drugoj strani.

Poliamid/aluminijum/poli(vinlhlorid)-aluminijum blister ubačen u kartonski omot oblika novčanika, upakovan u kutiju koja sadrži 28 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA

Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica

Proizvođač:

OPELLA HEALTHCARE INTERNATIONAL SAS

56, route de Choisy au Bac, 60205 Compiègne, Francuska

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/15/316 – 3027 od 11.05.2015.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025.