ARTEFLUMID 14mg film tableta

Lijek Arteflumid je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 10 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost lijeka).

Liječenje mora da započne i da prati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Odrasli

Kod odraslih osoba preporučena doza lijeka Arteflumid je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata starijih od deset godina, preporučena doza zavisi od tjelesne mase:

- pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom >40 kg: 14 mg jednom dnevno

- pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijske pacijente koji dostignu stabilnu tjelesnu masu veću od 40 kg treba prevesti na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.

Posebne populacije

Starije osobe

Lijek Arteflumid se mora primjenjivati uz oprez kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (kod djece mlađe od 10 godina)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Arteflumid kod djece mlađe od 10 godina nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka.

Način primjene

Film tablete namijenjene su za oralnu primjenu. Tablete se moraju progutati cijele, sa malo vode.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).
• Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom liječenja teriflunomidom i nakon liječenja sve dok su koncentracije lijeka u plazmi iznad 0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja mora se isključiti trudnoća (vidjeti dio 4.6).
• Dojilje (vidjeti dio 4.6).
• Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. AIDS-om.
• Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.
• Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izliječenja (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.
• Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom treba provjeriti:

• krvni pritisak
• alanin aminotransferazu/ serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita

Tokom liječenja

Tokom liječenja teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak
• periodično provjeriti
• alanin aminotransferazu/ serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• enzime jetre treba provjeravati svake dvije nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i periodično nakon toga
• potrebno je razmotriti dodatni nadzor ukoliko se teriflunomid primjenjuje kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kod pacijenata koji primjenjuju druge hepatotoksične ljekove ili po potrebi ukoliko se pojave klinički znaci i simptomi kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, slabost, gubitak apetita ili žutica i/ili taman urin. Tokom prvih 6 mjeseci liječenja, enzime jetre treba kontrolisati na svake dvije nedjelje, a nakon toga na svakih 8 nedjelja tokom najmanje 2 godine od početka terapije.
• ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrijednosti (ULN), vrijednosti enzima se moraju određivati svake nedjelje
• tokom liječenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u prosjeku je potrebno 8 mjeseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/l, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primijeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primjene teriflunomida (za djetalje o proceduri vidjeti djelove 4.6 i 5.2).

Djelovanje na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primijećeno je povećanje vrijednosti enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 mjeseci liječenja.

Tokom primjene teriflunomida, primijećeni su slučajevi lijekom uzrokovanog oštećenja jetre (engl. drug induced liver injury DILI), koji su ponekad bili životno ugrožavajući. Većina slučajeva se javila nakon nekoliko nedjelja ili nekoliko mjeseci od uvođenja terapije, mada se oštećenje jetre može javiti i poslije dugotrajne primjene lijeka.

Rizik od povećanja vrijednosti enzima jetre i oštećenja jetre veći je kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, pacijenata koji istovremeno koriste druge hepatotoksične ljekove i/ili kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi oštećenja jetre.

Terapiju teriflunomidom treba obustaviti ukoliko se sumnja na oštećenje jetre i razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije lijeka. Liječenje teriflunomidom treba obustaviti ako su potvrđene povećane vrijednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad ULN-a).

U slučaju obustave terapije, vrijednosti enzima jetre potrebno je kontrolisati sve do normalizacije.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj mjeri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom liječenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati prije početka liječenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba liječiti na odgovarajući način prije i tokom liječenja teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak liječenja teriflunomidom treba odložiti do izlječenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primijećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida (vidjeti dio 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo lijeka Arteflumid, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Arteflumid te iznova procijeniti koristi i rizike prije ponovnog započinjanja liječenja. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju Arteflumid treba uputiti da simptome infekcije prijave ljekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smiju da započinju liječenje lijekom Arteflumid prije izlječenja infekcije/ infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbjednost primjene lijeka Arteflumid kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Prije liječenja lijekom Arteflumid pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (ILD) i slučajevi plućne hipertenzije prijavljeni su tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom.

ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid liječenja i daljeg istraživanja po potrebi.

Ako je prekid liječenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju lijeka.

Hematološko dejstvo

Primijećeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza, prije početka liječenja lijekom Arteflumid na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom liječenja lijekom Arteflumid treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije (vidjeti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primjena lijeka Arteflumid i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnson-ov sindroma, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS)).

Ako se primijete reakcije na koži/ sluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne kožne reakcije (Stevens- Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindrom ili DRESS), mora se prekinuti sa primjenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa reakcijom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U ovakvim slučajevima pacijenti se ne smiju ponovo izlagati teriflunomidu (vidjeti dio 4.3).

Zabilježena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir prirodu bolesti i anamnestičke podatke, može se razmotriti prekid liječenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije lijeka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lijek Arteflumid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primjene lijeka Arteflumid. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima lijek Arteflumid razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid liječenja lijekom Arteflumid i primjena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dvije kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim antigenom (prva vakcinacija i ponovno izlaganje-revakcinacija) bila sigurna i efikasna tokom terapije lijekom Arteflumid. Primjena živih atenuisanih vakcina može podrazumevati rizik od infekcije pa ih zbog toga treba izbjegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi porijeklo od leflunomida, istovremena primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primjena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim ljekovima koji se upotrebljavaju za liječenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbjednosti u kojima je teriflunomid primjenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezbjednosne probleme, ali je primijećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primjenom teriflunomida kao monoterapije. Dugoročna bezbjednost primjene tih kombinacija u liječenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na Arteflumid ili prelazak sa lijeka Arteflumid na neki drugi lijek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primjenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se liječenje teriflunomidom započinje nakon liječenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primjena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon liječenja teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 mjeseca nakon prekida njegove primjene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se liječenje lijekom Arteflumid započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na Arteflumid.

S obzirom na poluvrijeme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primjene potrebno je 6 nedjelja bez terapije da bi se lijek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 mjeseca da bi se limfociti vratili na normalne vrijednosti. Početak primjene lijeka Arteflumid tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg.

Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lijekom Arteflumid, uvođenje drugih ljekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 mjeseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti lijeku Arteflumid. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju vrijednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrijednosti kod primjene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati vjerodostojnost primijećenih smanjenih vrijednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza preporučuje se određivanje koncentracije kalcijuma u serumu prilagođeno u odnosu na vrijednost ukupnog albumina.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U pedijatrijskim kliničkim studijama, kod pacijenata koji su primali teriflunomid zabilježeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su pojedini bili akutni. Klinički simpromi su uključivali abdominalni bol, mučninu i/ili povraćanje. Kod ovih pacijenata zabilježeno je povećanje vrijednosti serumske amilaze i lipaze. Vrijeme pojave je variralo od nekoliko mjeseci do tri godine. Pacijente treba upoznati sa simptomima koji su karakteristični za pankreatitis. U slučaju sumnje na pankreatitis, neophodno je odrediti enzime pankreasa i ostale laboratorijske analize. Ukoliko se pankreatitis potvrdi, terapiju teriflunomidom treba obustaviti i započeti primjenu postupka ubrzane eliminacije (vidjeti dio 5.2)

Laktoza

S obzirom na to da Arteflumid tablete sadrže laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primjena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na ljekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid liječe holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Smatra se da je mehanizam dejstva prekid enterohepatičnog kruženja i/ili gastrointestinalna dijaliza teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrijednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrijednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrijednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se ljekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primjenjivati uz oprez tokom liječenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primjenjivao istovremeno sa varfarinom, primijećeno je smanjenje najviše vrijednosti internacionalnog normalizacionog faktora (INR) od 25% u odnosu na varfarin primijenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrijednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primjenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i ljekovima iz grupe organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomjerne izloženosti ljekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih ljekova.

Primjena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posljedice liječenja muškaraca teriflunomidom smatra se niskim (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primjeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primjenjuje tokom trudnoće.

Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i nakon liječenja, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim ljekarom o planovima za prekid ili promjenu kontracepcije.

Žensko dijete i njenog roditelja/staratelja treba upozoriti da se jave nadležnom ljekaru ako se tokom primjene teriflunomida javi prva mesntruacija.

Sve pacijentkinje u reproduktivnoj dobi koje započinju liječenje treba posavjetovati o primjeni kontraceptiva i potencijalnom riziku po fetus. Može se razmotriti i upućivanje pacijentinje ginekologu.

Pacijentkinju treba upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora odmah obratiti ljekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, ljekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem koncentracije teriflunomida u krvi primjenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primjenu lijeka, a preporučuje se i primjena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što prije postigla koncentracija manja od 0,02 mg/l (vidjeti u nastavku teksta):

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/l tokom prosječno 8 mjeseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija lijeka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/l. Zbog toga se prije pokušaja začeća moraju izmjeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/l, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmjeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obije izmijerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida liječenja teriflunomidom:

• može se primijeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro
• alternativno se primjenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana

Međutim, poslije bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije, rezultate takođe treba provjeriti sa dvije posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 mjeseci od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na apsorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primjenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga dojilje ne smiju primjenjivati teriflunomid (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lijek Arteflumid ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primijećena kod primjene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi porijeklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali teriflunomid (7 mg i 14 mg) bile su: glavobolja (17,8%, 15,7%), dijareja (13,1%, 13,6%), povišene vrijednosti ALT (13%, 15%), mučnina (8%, 10,7%) i alopecija (9,8%, 13,5%). Uopšteno posmatrano, glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija su bile blagog do umjerenog intenziteta, prolaznog karaktera i rijetko su zahtijevale prekid terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbjednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje oboljelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Ukupno je 2267 pacijenata bilo izloženo teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primijenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lijekom (110 pacijenata u svakoj grupi liječenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjena dejstva prijavljene kod primjene lijeka Arteflumid u placebom kontrolisanim studijama, pri dozama teriflunomida od 7 mg ili 14 mg u ≥1% većem odnosu nego za placebo, prikazana su u nastavku.

Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10000 i <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: vidjeti dio sa djetaljnim opisom

b: vidjeti dio 4.4

c: učestalost je česta kod djece, na osnovu kontrolisanih kliničkih studija u pedijatrijskoj populaciji; učestalost je povremena kod odraslih osoba.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na tjemenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 mjeseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid liječenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja otkriveno je sljedeće:

Povećanje vrijednosti ALT-a (na osnovu laboratorijskih podataka) u odnosu na početni status –

sigurnosna populacija u placebom kontrolisanim ispitivanjima

Blago povećanje vrijednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primijećen u grupama liječenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim liječenim grupama. Ta povećanja vrijednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 mjeseci liječenja a povukla su se nakon prekida liječenja.

Vrijeme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sljedeće:

- sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, nije primijećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata uočeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrijednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrijednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedjelja, nakon čega se taj broj tokom liječenja s vremenom stabilizovao, ali na sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene ispitivanjima nervnog sprovođenja iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Liječenje je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida liječenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primjene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primjene nekih drugih ljekova koji utiču na imunski sistem (efekat klase).

Ozbiljne kožne reakcije

Tokom primjene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi ozbiljnih kožnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primjenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Psorijaza

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primjenjivala placebo, 0,3% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 0,4% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Gastrointestinalni poremećaji

U toku postmarketinške primjene teriflunomida kod odraslih, pankreatitis se javljao rijetko, uključujući slučajeve nekrotizitajućeg pankreatitisa i pankreasne pseudociste. Oštećenje pankreasa se može javiti u bilo kom trenutku tokom primjene lijeka, i može zahtijevati hospitalizaciju i/ili odgovarajuću terapiju.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil nakon primjene teriflunomida jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) bio je u velikoj mjeri sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata. Međutim u pedijatrijskoj studiji, u duplo slijepoj fazi (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo) slučajevi pankreatitisa zabilježni su kod 1.8% (2/109) pacijenata koji su primali teriflunomid, dok u placebo grupi nije bilo takvih slučajeva. Kod jednog od ovih pacijenata bila je neophodna hospitalizacija i simptomatska terapija. U otvorenom nastavku studije, kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid, zabilježena su još dva dodatna slučaja pankreatitisa (jedan prijavljen kao ozbiljan, a drugi zbog blagog intenziteta nije bio ozbiljan) i jedan slučaj teškog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Kod dva od tri pacijenta sa pankreatitisom bila je neophodna hospitalizacija. Klinički simptomi kod ovih pacijenata su uključivali abdominalni bol, mučninu i/ili povraćanje i povećanje koncentracije serumske amilaze i lipaze. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, primjene postupka ubrzane eliminacije (vidjeti dio 4.4) i simptomatskog liječenja.

Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su sa većom učestalošću kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle:

- Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 12,3% pacijenata koji su primali placebo

- Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 45,6% pacijenata koji su primali placebo. Između ostalog, nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće su se javljale u grupi koja je primala teriflunomid.

- Povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze prijavljeno je kod 5,5% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 0% kod pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je povezana sa potvrđenom fizičkom aktivnošću.

- Parestezija je prijavljena kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

- Abdominalni bol je prijavljen kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primjenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbjednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primjena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primjena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primijeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primjenjivati tokom uzastopnih dana (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lijek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) potreban za de novo sintezu pirimidina. Time teriflunomid smanjuje proliferaciju ćelija koje se dijele i kojima je de novo sinteza pirimidina potrebna za širenje. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamsko dejstvo

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do blagog smanjenja srednje vrijednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/l, koje je nastupilo tokom prva tri mjeseca liječenja, a koncentracije su se održale do završetka liječenja.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vrijeme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primijećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata liječenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primjenjivala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nisu povezana sa promjenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka teriflunomid demonstrirana je kroz dvije placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primjena teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jedanom dnevno kod pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primjenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedjelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonaldovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosječna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku liječenja imalo lezije za koje se vezuje gadolini.

Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina.

Većina pacijenata (73%) nije primala ljekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije bezbjednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5 godina, maksimalno trajanje terapije je oko 8,5 godina) nisu pokazali nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbjednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu liječenja čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedjelja nakon randomizacije posljednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosječna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine prije uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolini na početku liječenja: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku liječenja iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku liječenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala ljekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine prije uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1: Glavni rezultati (za odobrenu dozu, populaciju pripremljenu za liječenje

Ispitivanje TEMSOIspitivanje TOWERTeriflunomid14 mgPlaceboTeriflunomid14 mgPlaceboN358363370388Rezultati efikasnostiGodišnja stopa relapsa0,370,540,320,50Razlika u riziku (CI95%)-0,17 (-0,26, -0,08)-0,18 (-0,27, -0,09)Bez relapse 108. nedjelja56,5%45,6%57,1%46,8%Hazard ratio (CI95%)0,72, (0,58, 0,89)0,63, (0,50, 0,79)Tromjesečna trajna progresijaonesposobljenosti 108. nedjelja20,2%27,3%15,8%19,7%Hazard ratio (CI95%)0,70 (0,51, 0,97),0,68 (0,47, 1,00)Šestomjesečna trajnaprogresija onesposobljenosti 108. nedjelja13,8%18,7%11,7%11,9%Hazard ratio (CI95%)0,75 (0,50, 1,11)0,84 (0,53, 1,33)Parametar praćenja MRI(1)Promjena BOD 108. nedjelja0,722,21Nije mjerenoPromjena u odnosu naplacebo67%Srednji broj lezija za koje se vezuje gadolinijum u 108.nedjelji0,381,18Promjena u odnosu naplacebo (CI95%)-0,80 (-1,20, -0,39)Broj jedinstvenih aktivnihlezija po skeniranju0,752,46Promjena u odnosu naplacebo (CI95%)69%, (59%; 77%)Ispitivanje TEMSOIspitivanje TOWERTeriflunomid14 mgPlaceboTeriflunomid14 mgPlaceboN358363370388Rezultati efikasnostiGodišnja stopa relapsa0,370,540,320,50Razlika u riziku (CI95%)-0,17 (-0,26, -0,08)-0,18 (-0,27, -0,09)Bez relapse 108. nedjelja56,5%45,6%57,1%46,8%Hazard ratio (CI95%)0,72, (0,58, 0,89)0,63, (0,50, 0,79)Tromjesečna trajna progresijaonesposobljenosti 108. nedjelja20,2%27,3%15,8%19,7%Hazard ratio (CI95%)0,70 (0,51, 0,97),0,68 (0,47, 1,00)Šestomjesečna trajnaprogresija onesposobljenosti 108. nedjelja13,8%18,7%11,7%11,9%Hazard ratio (CI95%)0,75 (0,50, 1,11)0,84 (0,53, 1,33)Parametar praćenja MRI(1)Promjena BOD 108. nedjelja0,722,21Nije mjerenoPromjena u odnosu naplacebo67%Srednji broj lezija za koje se vezuje gadolinijum u 108.nedjelji0,381,18Promjena u odnosu naplacebo (CI95%)-0,80 (-1,20, -0,39)Broj jedinstvenih aktivnihlezija po skeniranju0,752,46Promjena u odnosu naplacebo (CI95%)69%, (59%; 77%)

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u ml

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primijećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vrijeme do tromjesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna ispitivanja visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih gadolinijem pri MRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na cjelokupni i odgovarajući ciklus liječenja betainterferonom (liječenje obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom liječenja te najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI oslikavanju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmijenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija koja je procjenjivala doze od 7 mg i 14 mg primijenjene jednom dnevno u periodu do 108 nedjelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo vrijeme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0.57, 95% interval povjerenja: 0.38 do 0.87, p=0.0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedjeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem liječenja od 48 nedjelja (najviše 114 nedjelja). Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspjeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid liječenja, šta god je nastupilo prvo). U grupi liječenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida liječenja u 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi liječenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida liječenja kod 30 od 104 pacijeata (28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na liječenje u 96. nedjelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti (10 do 17 godina)

Studija EFC11759/TERKIDS je bila internacionalna, dvostruko-slijepa, placebom kontrolisana studija u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti uzrasta 10 do 17 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom u kojoj je teriflunomid primjenjivan jednom dnevno (doziranje prilagođeno da bi se postigla izloženost koja odgovara primjeni doze od 14 mg kod odraslih), u toku 96 nedjelja, nakon čega je slijedio otvoreni produžetak studije. Svi pacijenti su imali barem jedan relaps u toku jedne godine, ili dva relapsa u toku dvije godine, u periodu prije započinjanja studije. Neurološki pregledi rađeni su u toku skrininga, kao i svake 24 nedjelje do završetka studije, kao i pri svakom neplaniranom pregledu zbog sumnje na relaps. Pacijenti kod kojih je došlo do kliničkog relapsa ili im je zabilježena visoka aktivnost na NMR snimku, sa najmanje 5 novih ili uvećanih T2 lezija na dva uzastopna snimka, prebačeni su i prije isteka 96 nedjelja u otvorenu fazu studije, kako bi se osiguralo da dobiju aktivni lijek. Primarni ishod praćenja bilo je vrijeme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije. Vrijeme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke NMR aktivnosti (šta god se dogodi prvo), unaprijed je određeno za analizu budući da uključuje i kliničke i NMR kriterijume za prebacivanje pacijenta u otvorenu fazu ispitivanja.

Ukupno 166 pacijenata je randomizovano podijeljeno u odnosu 2:1 u dvije grupe: teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pri uključivanju, pacijenti su imali EDSS skor ≤ 5.5; prosječan uzrast od 14,6 godina; prosječnu tjelesnu masu od 58,1 kg; prosječnu dužinu trajanja bolesti prije uključivanja u studiju od 1,4 godine, a prosječan broj T1 gadolinijum prebojavajućih lezija na NMR snimku bio je 3,9. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu MS sa prosječnim EDSS skorom od 1,5 u početku. Prosječan period primjene terapije bio je 362 dana kod pacijenata koji su primali placebo, odnosno 488 dana kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Prebacivanje pacijenata iz duplo-slijepe faze u otvorenu fazu ispitivanja usljed pojačane NMR aktivnosti javljalo se češće nego što je bilo očekivano, pri čemu se mnogo češće i ranije dešavalo u grupi koja je primala placebo u odnosu na grupu koja je primala teriflunomid (26% placebo; 13% teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od pojave kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, pri čemu ipak nije postignuta statistička značajnost (p=0,29) (Tabela 2). U unaprijed određenoj analizi senzitivnosti, teriflunomid je postigao statistički značajno sniženje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa ili visoke NMR aktivnosti od 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih ili uvećanih T2 lezija na NMR za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza prilagođena u odnosu na bazalni broj T2 lezija: 34%, p=0,0446), i broj gadolinijum-prebojavajućih T1 lezija na NMR za 75% (p<0,0001) (Tabela 2).

Tabela 2 Klinički i NMR rezultati studije EFC11759/TERIKIDS

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Arteflumid kod djece od rođenja do manje od 10 godina starosti u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Medijana za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primjene doze i ponovljene peroralne primjene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrijednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze, primijećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 mjeseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže), a procijenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu veže za proteine plazme (>99%), najvjerovatnije albumin, te se uglavnom raspodjeljuje u plazmi. Volumen distribucije nakon jednokratne intravenske (i.v.) primjene iznosi 11 l. Međutim, ta procjena je vjerovatno manja od prave vrijednosti jer je kod pacova primijećena veća raspodjela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umjereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč kao lijek u nepromijenjenom obliku i najvjerovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana 60,1% primijenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primjene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i oboljelih od multiple skleroze, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon jednokratne intravenske primjene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 ml/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primjenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najvjerovatnije prekidaju postupak ponovne apsorpcije u crijevima. Koncentracije teriflunomida mjerene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primjenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida liječenja teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin djeluje brže od uglja. Nakon prekida liječenja teriflunomidom i primjene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od triju postupaka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primijeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Alternativno se može primijeniti aktivni ugalj (ljekovi se ne moraju primjenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon peroralne primjene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol, starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod oboljelih od multiple skleroze: starost, tjelesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom težinom ≤ 40 kg liječenih sa 7 mg jednom dnevno (zasnovano na ograničenim kliničkim podacima i simulacijama) dovelo je do izloženosti lijeku u stanju ravnoteže u opsegu koji je primijećen kod odraslih pacijenata liječenih sa 14 mg jednom dnevno.

Toksičnost ponovljenih doza

Ponovljena peroralna primjena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 mjeseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/ digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabilježeno je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način djelovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dijele). Životinje su osjetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida od ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri liječenju ljudi.

Genotoksičnost i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost primijećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posljedica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi kancerogenosti.

Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid prije parenja sa netretiranim ženkama pacova.

Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primjenjuju za liječenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primijećena kada je teriflunomid primjenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usljed liječenja teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procjenjena izloženost u plazmi žene putem sperme liječenog pacijenta je 100 puta niža od izloženosti u plazmi nakon peroralne primjene 14 mg teriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Oralna primjena teriflunomida u periodu od 7 nedjelja kod mladih pacova u periodu od prestanka dojenja do polne zrelosti, nije izazvala neželjena dejstva na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, polni razvoj ili plodnost. Neželjeni događaji su uključivali anemiju, smanjen odgovor limfnog tkiva, dozno zavisno smanjenje T-ćelijama uzrokovanog odgovora antitijela i značajno smanjenje koncentracije IgM i IgG, što je odgovaralo nalazima u studijama toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova. Međutim, povećanje nivoa B ćelija primijećeno kod mladih pacova nije zapaženo kod odraslih. Značaj ovog nalaza nije poznat, ali je dokazan potpuni povratak na normalne vrijednosti, kao i za većinu drugih nalaza. Zbog veće osjetljivosti životinja na teriflunomid, mladi pacovi su bili izloženi nižim dozama u odnosu na djecu i adolescente, pri maksimalno preporučenim dozama za ljude.

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat;

skrob, kukuruzni;

hidroksipropilceluloza;

natrijum hidroksid;

celuloza, mikrokristalna;

natrijum skrob glikolat (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat.

Film (omotač) tablete

hipromeloza;

titan dioksid (E171);

triacetin

boja indigo carmine aluminum lake (E132)

talk

Nije primjenljivo

36 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu ili PVC/PCTFE/ Alu blister sa 14 film tableta

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

Lijek Arteflumid sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Za šta se lijek Arteflumid koristi

Arteflumid se koristi kod odraslih osoba, djece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacijom i sprječava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usljed nepravilnog rada nerava. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sljedeće:

• teškoće pri hodanju
• probleme sa vidom
• teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do tjelesne onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako djeluje Arteflumid

Arteflumid pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja pojedinih bijelih krvnih ćelija (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerva u MS-u.

Lijek Arteflumid ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako ste ikada imali ozbiljnu kožnu reakciju ili guljenje kože, stvaranje plikova i/ili ulkusa u ustima nakon primjene teriflunomida ili leflunomida
• ako imate ozbiljno oštećenje jetre,
• ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,
• ako patite od ozbiljne bolesti koja utiče na vaš imunski sistem (npr. AIDS-a),
• ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate nizak broj crvenih ili bijelih krvnih zrnaca ili smanjen broj krvnih pločica,
• ako bolujete od ozbiljne infekcije,
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtijevaju dijalizu,
• ako imate veoma nisku koncentraciju proteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte se svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete Arteflumid:

• ako imate probleme sa jetrom i/ili ako pijete velike količine alkohola. Vaš ljekar će uraditi analize krvi prije liječenja i za vrijeme trajanja liječenja kako bi provjerio koliko dobro Vam radi jetra. Ako rezultati analiza upućuju na oštećenje jetre, ljekar će možda prekinuti liječenje lijekom Arteflumid. Pročitajte dio 4.
• ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga ljekovima ili ne. Arteflumid može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Vaš ljekar će Vam redovno kontrolisati krvni pritisak prije i tokom liječenja. Pročitajte dio 4.
• ako imate infekciju. Prije nego što uzmete lijek Arteflumid, ljekar će provjeriti da li imate u krvi dovoljno bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lijek Arteflumid smanjuje broj bijelih krvnih ćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate infekciju, ljekar će možda napraviti analize krvi kako bi provjerio broj bijelih krvnih ćelija. Pročitajte dio 4.
• ako imate teške kožne reakcije
• ako imate respiratorne simptome
• ako osjećate slabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima
• ako treba da primite vakcinu
• ako uzimate leflunomid istovremeno sa lijekom Arteflumid
• ako prelazite na lijek Arteflumid ili sa lijeka Arteflumid na neki drugi lijek
• ako treba da uradite specifične testove krvi (određivanje koncentracije kalcijuma u krvi). Možete dobiti lažno niske rezultate koncentracije kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Obratite se ljekaru ako primijetite neobjašnjiv kašalj ili otežano disanje (kratak dah). Vaš ljekar će možda sprovesti dodatne testove.

Djeca i adolescenti

Lijek Arteflumid se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 10 godina, jer njegovo dejstvo nije ispitano u toj grupi. Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza odnose se takođe i na djecu.

Sljedeće informacije važne su za djecu i njihove roditelje:

- zapaljenje pankreasa je primijećeno kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Ljekar će sprovesti dodatne analize ako sumnja na zapaljenje pankreasa.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta.

Posebno naglasite ljekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• leflunomid, metotreksat i druge ljekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima)
• rifampicin (lijek koji se koristi za liječenje tuberkuloze i drugih infekcija)
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin za epilepsiju
• kantarion (biljni lijek za depresiju)
• repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za šećernu bolest
• danorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za karcinom
• duloksetin za depresiju, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bubrežnu bolest kod osoba oboljelih od šećerne bolesti
• alosetron za liječenje teškog proliva
• teofilin za astmu
• tizanidin, lijek za opuštanje mišića
• varfarin, antikoagulans koji se primjenjuje za razrjeđivanje krvi kako bi se spriječilo zgrušavanje krvi
• oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel)
• cefaklor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin za infekcije
• indometacin, ketoprofen za bol ili zapaljenje
• furosemid za srčane bolesti
• cimetidin za smanjenje želudačne kiseline
• zidovudin za HIV infekciju
• rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (visok holesterol)
• sulfasalazin za zapaljensku bolest debelog crijeva ili reumatoidni artritis
• holestiramin za visok holesterol ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre
• aktivni ugalj za smanjenje apsorpcije ljekova ili drugih supstanci.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte koristiti lijek Arteflumid ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni.

Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lijek Arteflumid, povećan je rizik od rađanja djeteta s urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smiju primjenjivati Arteflumid ako ne koriste efikasne kontracepcijske mjere.

Ukoliko Vaša kćerka dobije menstruaciju u toku primjene lijeka, potrebno je da obavijestite ljekara, koji će je posavjetovati o mjerama kontracepcije i potencijalnom riziku u slučaju trudnoće.

Recite svome ljekaru ako planirate trudnoću nakon prekida liječenja lijekom Arteflumid jer prije nego što pokušate da ostanete u drugom stanju morate biti sigurni da je najveći dio lijeka Arteflumid uklonjen iz tijela. Uklanjanje aktivne supstance iz tijela prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vrijeme se može skratiti na nekoliko nedjelja uzimanjem određenih ljekova koji ubrzavaju uklanjanje lijeka Arteflumid iz organizma.

U oba slučaja treba analizama krvi potvrditi da je Arteflumid u dovoljnoj mjeri uklonjen iz tijela, a Vaš ljekar mora da potvrdi da je koncentracija lijeka Arteflumid u krvi dovoljno niska da bi smjeli da zatrudnite.

Za daljnje informacije o laboratorijskim analizama obratite se svom ljekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate Arteflumid ili u toku dvije godine nakon prekida liječenja, morate se odmah javiti ljekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, ljekar će Vam možda predložiti liječenje određenim ljekovima za brzo uklanjanje lijeka Arteflumid iz Vašeg tijela jer se time može smanjiti rizik za dijete.

Kontracepcija

Tokom liječenja lijekom Arteflumid i po njegovom završetku morate koristiti efikasne metode kontracepcije. Teriflunomid se još dugo zadržava u krvi nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa korišćenjem efikasne kontracepcije i nakon prestanka liječenja.

• Koristite je sve dok koncentracija lijeka Arteflumid u Vašoj krvi ne bude dovoljno niska - to će provjeriti Vaš ljekar.
• Razgovarajte sa svojim ljekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas, kao i o mogućoj potrebi za promjenom metode kontracepcije.

Nemojte uzimati lijek Arteflumid dok dojite, jer se teriflunomid izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Arteflumid na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Arteflumid može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost da se koncentrišete i pravilno reagujete. Ako primijetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Arteflumid

Lijek Arteflumid sadrži laktozu, monohidrat.

Ako imate intoleranciju na neke šećere, kontaktirajte svog ljekara prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Arteflumid sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Liječenje lijekom Arteflumid će nadzirati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar ili farmaceut. Ukoliko nijeste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Odrasli

Preporučena doza je jedna film tableta od 14 mg na dan.

Djeca i adolescenti

Doza zavisi od tjelesne mase

- djeca sa tjelesnom masom većom od 40 kg: jedna film tableta od 14 mg na dan.

- djeca sa tjelesnom masom od 40 kg i manjom: jedna film tableta od 7 mg na dan.

Djeca koja u toku liječenja postignu stalnu tjelesnu masu iznad 40 kg trebalo bi da po preporuci ljekara pređu na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Način primjene lijeka

Lijek Arteflumid je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek Arteflumid se uzima svaki dan kao pojedinačna dnevna doza u bilo koje doba dana.

Tablete se moraju progutati cijele, sa malo vode.

Arteflumid se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeli više lijeka Arteflumid nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Arteflumid, odmah se obratite svom ljekaru. Možda će se kod Vas ispoljiti neko neželjeno dejstvo slično onim opisanim u dijelu 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Arteflumid

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Arteflumid

Nemojte prestati da uzimate lijek Arteflumid ili da mijenjate dozu bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Arteflumid može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kod primjene ovog lijeka primijećena su sljedeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje pankreasa koje može izazvati bol u predjelu abdomena, mučninu i povraćanje (učestalost je česta kod djece, a povremena kod odraslih osoba)

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijske reakcije koje mogu uključivati osip, koprivnjaču, oticanje usana, jezika ili lica, ili iznenadno otežano disanje.
• ozbiljne kožne reakcije koje mogu uključivati kožni osip, pojavu plikova, groznicu ili ulceracije u ustima
• ozbiljne infekcije ili sepsa (potencijalno životno ugrožavajuće infekcije) koje uključuju visoku temperaturu, drhtavicu, jezu, smanjeno izbacivanje urina ili konfuziju.
• zapaljenje pluća koje može uključiti simptome kratkog daha ili upornog kašlja.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljno oštećenje jetre koje može uključivati žutu boju kože ili beonjača, tamniju mokraću nego inače, neobjašnjivu mučninu i povraćanje ili abdominalni bol.

Ostala neželjena dejstava

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• proliv, mučnina
• povećane vrijednosti ALT-a (povećane koncentracije određenih enzima jetre u krvi) vidljive iz rezultata analiza
• proređivanje kose

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, cistitis, virusni gastroenteritis, oralni herpes, infekcija zuba, laringitis, gljivična infekcija stopala
• laboratorijske analize: primijećeno je smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), promjene u rezultatima testova jetre i analize bijelih krvnih zrnaca (vidjeti dio 2), kao i povećanje vrijednosti mišićnih enzima (kreatin-fosfokinaza)
• blage alergijske reakcije
• osjećaj nelagodnosti (anksioznost)
• osjećaj trnjenja i bockanja, osećaj slabosti, utrnulost, trnci ili bol u donjem dijelu leđa ili noge (išijas); osjećaj utrnulosti, žarenja, trnci ili bol u rukama i prstima (sindrom karpalnog tunela)
• osjećaj lupanja srca
• povišen krvni pritisak
• povraćanje, zubobolja, bol u gornjem dijelu stomaka
• osip, akne
• bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštana bol)
• češća potreba za mokrenjem nego obično
• obilne menstruacije
• bol
• manjak energije ili osjećaj slabosti (astenija)
• gubitak tjelesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija)
• pojačana osjetljivost, naročito kože; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija)
• promjene na noktima, ozbiljna kožna reakcija
• posttraumatski bol
• psorijaza
• zapaljenje usta/usana
• povećan nivo masnoća (lipida) u krvi
• zapaljenje debelog crijeva (kolitis)

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje ili oštećenje jetre

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• plućna hipertenzija

Djeca (starija od 10 godina) i adolescenti:

Prethodno nabrojana neželjena dejstva odnose se i na djecu i adolescente. Sljedeće dodatne informaije su od značaja za djecu, adolescente i njihove roditelje/staratelje:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje pankreasa

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Arteflumid

- Aktivna supstanca je: teriflunomid. Jedna film tableta sadrži 14 mg teriflunomida.

- Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; natrijum hidroksid; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat; hipromeloza; titan dioksid (E171); triacetin; talk; boja indigo carmine aluminum lake (E132).

Kako izgleda lijek Arteflumid i sadržaj pakovanja

Svijetloplave, bikonveksne, petougaone film tablete, sa utisnutom oznakom „14“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu ili PVC/PCTFE/ Alu blister sa 14 film tableta

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Genepharm SA, 18th km Marathonos Avenue, 15351 Pallini Attiki, Grčka

Pharmacare Premium Ltd, HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/25/2225 – 475 od 04.06.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine