TASIGNA® 200mg kapsula, tvrda

Tasigna je indikovana za terapiju odraslih pacijenata:

• sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa pozitivnim Philadelphia hromozomom.
• u hroničnoj fazi i fazi akceleracije hronične mijeloidne leukemije (CML) sa pozitivnim Philadelphia hromozomom sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nijesu dostupni.

Terapiju mora da započne ljekar iskusan u dijagnostici i liječenju pacijenata sa CML.

Primjena lijeka

Preporučena doza lijeka Tasigna je:

• 300 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi,
• 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi ili fazi akceleracije koji su rezistentni ili netolerantni na prethodnu terapiju.

Liječenje treba nastavljati dok pacijent ima korist od terapije.

Za doze od 300 mg dnevno, dostupne su tvrde kapsule od 150 mg.

Ukoliko se doza propusti, pacijent ne smije da uzima dodatnu dozu, već je potrebno uzeti uobičajenu narednu propisanu dozu.

Podešavanja ili modifikovanja doze

Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze lijeka Tasigna u slučaju pojave hematološke toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nijesu vezane za osnovnu bolest - leukemiju (vidjeti Tabelu 1).

Tabela 1 Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

ABN*- apsolutni broj neutrofila.

Davanje lijeka treba prekinuti ako se razvije klinički značajna, umjerena ili teška nehematološka toksičnost, a može se nastaviti sa 400 mg jednom dnevno, čim se znaci toksičnosti izgube. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi ili 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa imatinib- rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i fazi akceleracije.

Povišen nivo serumske lipaze: za povećanje nivoa serumske lipaze 3. do 4. stepena, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti. Mjerenje nivoa lipaze treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano (vidjeti odjeljak 4.4).

Povišen nivo bilirubina i jetrinih transaminaza: za povećanje nivoa bilirubina i jetrinih transaminaza 3.-4. stepena, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti. Mjerenje nivoa bilirubina i jetrinih transaminaza treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano.

Starije osobe

Približno 12% ispitanika u studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% ispitanika u studiji faze II kod pacijenata sa imatinib – rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi i fazi akceleracije bili su starosti 65 godina i stariji. Nijesu nađene veće razlike u bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata >65 godina starosti u poređenju sa odraslima od 18 do 65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nijesu obavljene kliničke studije kod pacijenata sa poremećenom bubrežnom funkcijom. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa kod pacijenata sa bubrežnim poremećajima.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umjeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Podešavanje doze se ne smatra neophodnim kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Međutim, potreban je oprez pri liječenju pacijenata sa poremećajima funkcije jetre (pogledati odjeljak 4.4).

Srčani poremećaji

U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina, ili klinički značajna bradikardija) su isključivani iz ispitivanja. Treba biti oprezan u liječenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljeno je povećanje nivoa ukupnog serumskog holesterola tokom primjene lijeka Tasigna (vidjeti odjeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije, u trećem i šestom mjesecu od početka terapije i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije lijekom Tasigna.

Prijavljeno je povećanje nivoa glukoze u krvi tokom primjene lijeka Tasigna (vidjeti odjeljak 4.4). Potrebno je određivanje nivoa glukoze u krvi prije započinjanja terapije lijekom Tasigna i praćenje tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina još nije utvrđena (vidjeti odjeljak 5.1). Zbog toga se ne preporučuje primjena kod pedijatrijskih pacijenata, usljed nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti.

Način primjene lijeka

Tasigna treba da se uzima dva puta dnevno, približno na 12 sati i ne smije se uzimati sa hranom. Kapsule treba progutati cijele sa vodom. Ne treba unositi hranu najmanje 2 sata prije uzimanja lijeka i barem još jedan sat poslije uzimanja lijeka. Ako pacijent propusti dozu, ne treba da uzima dodatnu dozu, već sljedeću uobičajeno propisanu dozu.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju kapsule, sadržaj svake pojedinačne kapsule se može pomiješati sa jednom kafenom kašičicom kašice od jabuke koju treba odmah uzeti. Ne smije se koristiti više od jedne kafene kašičice kašice od jabuke niti bilo koja druga hrana osim kašice od jabuke (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2).

Poznata preosjetljivost na nilotinib ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Mijelosupresija

Terapija lijekom Tasigna udružena je sa trombocitopenijom, neutropenijom i anemijom po kriterijumima toksičnosti (NCI - National Cancer Institute) 3.- 4. stepena. Pojava je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML, posebno kod pacijenata u fazi akceleracije. Kompletnu krvnu sliku treba provjeriti svake dvije nedjelje u toku prva 2 mjeseca, a poslije toga jednom mjesečno, ili kako je klinički indikovano. Mijelosupresija je bila uglavnom reverzibilna i obično se rješavala privremenim prestankom primjene ili smanjivanjem doze lijeka Tasigna (vidjeti odjeljak 4.2).

Produženje QT intervala

Pokazano je da Tasigna dozno-zavisno produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, što se ogleda u produženom QT intervalu na EKG-u.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, promjena u odnosu na početnu vrijednost u srednjem vremenski prosječnom QTcF intervalu u ravnotežnom stanju bila je 6 milisec. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisec. Nijesu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod imatinib-rezistentnih i intolerantnih CML pacijenata u hroničnoj fazi i fazi akceleracije koji su uzimali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, promjena u odnosu na početnu vrijednost u srednjem vremenski prosječnom QTcF intervalu u ravnotežnom stanju bila je 5, odnosno 8 milisec. QTcF od >500 milisec zapažen je kod <1% ovih pacijenata. U kliničkim studijama nijesu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su primali doze slične onim koji su primali pacijenti, vremenski prosječna srednja, za placebo umanjena QTcF promjena od početne vrijednosti bila je 7 milisec (CI ± 4 milisec). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisec. Osim toga, nijesu uočene klinički relevantne aritmije u toku sprovođenja studije. Posebno, nijesu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Neodgovarajuća primjena nilotiniba istovremeno sa jakim inhibitorima CYP3A4 i/ili ljekovima sa značajnim dejstvom na produženje QT intervala i/ili hranom može dovesti do značajnog produženja QT intervala (vidjeti odjeljak 4.5). Prisustvo hipokalijemije i hipomagnezijemije može dodatno pojačati ovaj efekat. Produženje QT intervala može izložiti pacijente riziku od smrtnog ishoda.

Lijek Tasigna treba oprezno da se koristi kod pacijenata koji imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti sa:

• urođenim produženjem QT intervala
• nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, kao što su nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija
• koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala.

Savjetuje se pažljivo praćenje efekta terapije na QTc interval i preporučuje se početno određivanje EKG-a prije početka terapije lijekom Tasigna i kako je klinički indikovano. Prije davanja lijeka Tasigna moraju se korigovati hipokalijemija ili hipomagnezijemija, a u toku terapije potrebno je njihovo redovno praćenje.

Iznenadna smrt

Povremeno (0,1 do 1%) su prijavljivani slučajevi iznenadne smrti kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili fazi akceleracije sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje. Često su prisutni komorbiditeti pored osnovnog maligniteta, kao i istovremena primjena drugih ljekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije takođe mogu doprinijeti ovoj pojavi. Nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti u studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi.

Zadržavanje tečnosti i edem

Teški oblici zadržavanja tečnosti kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv bili su povremeno (0,1 do 1%) uočeni u studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML. Slični događaji su prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Neočekivani, brzi porast tjelesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti tokom liječenja nilotinibom, potrebno je ocjeniti etiologiju i pacijente liječiti u skladu sa tim (vidjeti odjeljak 4.2 za uputstva o mjerama terapije nehematoloških toksičnosti).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji su bili zabilježeni u studiji faze III randomizovanog ispitivanja na pacijentima sa novodijagnostikovanim CML i prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promjet. U ovom kliničkom ispitivanju sa srednjim terapijskim vremenom praćenja od 60,5 mjeseci, kardiovaskularni događaji 3.4. stepena su uključivali okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% uz 300 mg i 1,1% uz 400 mg nilotiniba dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% uz 300 mg i 6,1% uz 400 mg nilotiniba dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% uz 300 mg i 2,2% uz 400 mg nilotiniba dva puta dnevno).

Pacijente treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primjete akutne znakove ili simptome kardiovaskularnih događaja. Potrebno je procijeniti kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati u skladu sa standardnim smjernicama tokom terapije lijekom Tasigna. Za kontrolu kardiovaskularnih faktora rizika potrebno je propisati odgovarajuću terapiju (vidjeti odjeljak 4.2 za uputstva o mjerama terapije nehematoloških toksičnosti).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom Tasigna. Prije početka liječenja pacijenata s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Tasigna potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.8).

Laboratorijski testovi i kontrole

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, 1,1% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, imali su povećanje nivoa ukupnog holesterola 3.-4. stepena, dok grupa pacijenata koja je primala 300 mg dnevno nije pokazala ovakav porast nivoa holesterola (vidjeti odjeljak 4.8). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije, u trećem i šestom mjesecu od početka terapije i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije lijekom Tasigna (vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko je potrebna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze (lijek za snižavanje nivoa lipida u krvi), molimo pogledajte odjeljak 4.5 prije započinjanja terapije lijekom Tasigna, s obzirom da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4.

Glukoza u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, 6,9% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, odnosno 7,2% pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno imalo je povećanje nivoa glukoze u krvi 3.-4. stepena. Preporučuje se određivanje nivoa glukoze u krvi prije započinjanja terapije i tokom terapije lijekom Tasigna, kao što je klinički indikovano (vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko rezultati testova nalažu terapiju, ljekari trebaju pratiti svoje lokalne standarde prakse i smjernice za liječenje.

Interakcije ljekova

Treba izbjegavati davanje lijeka Tasigna zajedno sa ljekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (između ostalih: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ukoliko je potrebno liječenje bilo kojim od ovih ljekova, preporučuje se da se terapija lijekom Tasigna prekine, ako je moguće (vidjeti odjeljak 4.5). Ako nije moguće prijevremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje produženja QT intervala kod pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba lijeka Tasigna sa ljekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Tasigna treba izabrati istovremenu primjenu ljekova koji imaju manji potencijal za indukciju CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5).

Efekti hrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava sa hranom. Lijek Tasigna ne treba da se uzima zajedno sa hranom (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.5), nego 2 sata poslije obroka. Ne treba uzimati hranu bar jedan sat poslije uzimanja doze lijeka. Treba izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Za pacijente koji ne mogu da progutaju kapsule, sadržaj svake pojedinačne kapsule se može pomiješati sa jednom kafenom kašičicom kašice od jabuke koju treba odmah uzeti. Ne smije se koristiti više od jedne kafene kašičice kašice od jabuke niti bilo koja druga hrana osim kašice od jabuke (vidjeti odjeljak 5.2).

Poremećaji funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umjereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primjena pojedinačne doze od 200 mg nilotiniba dovela je do povećanja vrijednosti PIK za 35%, 35% i 19% kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre, redom, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Predviđene vrijednosti ravnotežne Cmax za nilotinib pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%, redom.

Kliničke studije nijesu uključivale pacijente sa vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 (ili >5, ukoliko je povezano sa bolešću) puta većim od normalnih vrijednosti i/ili vrijednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta većim od normalnih vrijednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre mogu zbog toga biti jače izloženi nilotinibu i trebalo bi ih oprezno liječiti (vidjeti odjeljak 4.2).

Serumska lipaza

Uočeno je povišenje serumske lipaze. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa prethodnom anamnezom pankreatitisa. U slučaju da su povišene lipaze udružene sa abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje lijeka Tasigna i treba razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure da bi se isključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (vidjeti odjeljak 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindrom tumorske lize

Zbog mogućeg javljanja sindroma lize tumora (TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija visokih nivoa mokraćne kiseline prije početka terapije lijekom Tasigna (vidjeti odjeljak 4.8).

Laktoza

Tasigna kapsule sadrže laktozu. Lijek Tasigna ne treba da uzimaju pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, teškim «Lapp» nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze- galaktoze.

Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri, a takođe je i supstrat za Pglikoprotein (Pgp)-efluksnu pumpu za više ljekova. Prema tome, ljekovi koji utiču na CYP3A4 i/ili Pgp, mogu uticati na resorpciju i eliminaciju sistemski resorbovanog nilotiniba.

Tasigna se može davati u kombinaciji s hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF), ako postoji klinička indikacija. Tasigna se može davati s hidroksiurejom ili anagrelidom, ako postoji klinička indikacija.

Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu

Istovremena primjena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator P-gp i CYP3A4), ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. PIK imatiniba je povećan za 18% do 39%, i PIK nilotiniba je povećan za 18% do 40%. Ove promjene vjerovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib dat istovremeno sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbjegavati istovremeno liječenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (vidjeti odjeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu se može očekivati i kod istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju ljekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje vrijednost Cmax nilotiniba za 64% i smanjuje nilotiniba za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primjenjivati.

Istovremena primjena ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) takođe može dovesti do smanjenja izloženosti nilotinibu koje može postati klinički značajno. Kod pacijenata kod kojih su indikovani induktori CYP3A4, treba razmotriti primjenu alternativnih ljekova sa manjim potencijalom za indukciju enzima.

Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom rastvorljivošću pri višim pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, javilo se povišenje želudačnog pH, ali resorpcija nilotiniba je bila blago snižena (27% smanjenje Cmax i 34% smanjenje PIK0-∞ ). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je potrebno.

U studiji sa zdravim ispitanicima, nijesu primijećene značajne promjene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza 400 mg lijeka Tasigna primijenjena 10 sati nakon i 2 sata prije famotidina. Stoga, kada je istovremena primjena H2 blokatora neophodna, isti treba uzeti približno 10 sati prije i približno 2 sata nakon primjene doze lijeka Tasigna.

U istom ispitivanju kao što je gore navedeno, uzimanje antacida (aluminijum hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) dva sata nakon 400 mg pojedinačne doze lijeka Tasigna takođe nije promijenilo farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, antacid se može, ukoliko je neophodno, uzimati približno 2 sata prije ili približno 2 sata nakon primjene doze lijeka Tasigna.

Ljekovi kojima nilotinib može da promijeni sistemsku koncentraciju

In vitro nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najnižom Ki vrijednošću za CYP2C (Ki=0,13 microM).

U studiji interakcije ljekova sa pojedinačnom dozom kod 25 zdravih ispitanika koji su primali varfarin, osjetljivi CYP2C9 supstrat, i 800 mg nilotiniba, nije došlo do značajnih promjena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamici varfarina, određenih kao protrombinsko vrijeme (PT) i internacionalni normalizovani odnos (INR). Ne postoje podaci o ravnotežnom stanju. Ova studija pokazuje da je klinički značajna interakcija između varfarina i nilotiniba manje moguća do doze varfarina od 25mg. Zbog nedostatka podataka o ravnotežnom stanju, preporučuje se kontrola varfarinskih farmakodimaničkih markera (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (makar tokom prve dvije nedjelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primjenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (AUC i Cmax) oralno primjenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugih ljekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti potrebno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze ljekova koji su supstrati CYP3A4 i imaju uzan terapijski indeks (uključujući, između ostalih, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom.

Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji imaju ili im se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, kvinidina, sotalola ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorokvina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacin (vidjeti odjeljak 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost lijeka Tasigna se povećava ako se uzima sa hranom, što rezultuje većom serumskom koncentracijom (vidjeti odjeljak 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste visoko efikasne mjere kontracepcije tokom terapije lijekom Tasigna i do dvije nedjelje nakon završetka terapije.

Trudnoća

Nema podataka ili postoje ograničeni podaci o primjeni nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Tasigna ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje pacijentkinje zahtijeva liječenje lijekom nilotinib. Ako se lijek koristi tokom trudnoće, pacijentkinja mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci na životinjama pokazuju da se lijek izlučuje u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/ dojenče. Tasigna ne treba da se uzima tokom dojenja.

Plodnost

Studije na životinjama nijesu pokazale efekat na fertilnost kod mužjaka i ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3).

Pacijenti koji osjećaju vrtoglavicu, zamor, poremećaje vida i druga neželjena dejstva sa potencijalnim efektom na sposobnost bezbjedne vožnje ili korišćenja mašina treba da se uzdrže od ovih aktivnosti sve dok traju neželjena dejstva (vidjeti odjeljak 4.8.).

Sažetak bezbjednosnog profila

Sljedeći podaci opisuju izloženost lijeku Tasigna kod ukupno 717 pacijenata iz randomizovane studije faze III, sa novodijagnostikovanom Ph + CML u hroničnoj fazi, na terapiji preporučenom dozom od 300 mg dvaput dnevno (n=279) i kod pacijenata iz otvorene multicentrične studije faze II, sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi (n=321) i fazi akceleracije (n=137), na terapiji preporučenom dozom od 400 mg dva puta dnevno.

Pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Medijana trajanja izloženosti je 60,5 mjeseci (opseg 0,1 – 70,8 mjeseci).

Najčešće (≥ 10%) nehematološke neželjene reakcije su bile osip, svrab, glavobolja, mučnina, zamor, alopecija, mijalgija i bol u gornjem dijelu trbuha. Većina ovih neželjenih reakcija su bile blage do umjerene po težini. Konstipacija, suva koža, astenija, grčevi mišića, dijareja, artralgija, povraćanje, abdominalni bol i periferni edem su bili manje česti (< 10% i ≥ 5%) i blagi do umjereni po težini, kontrolisani i uglavnom nisu zahtijevali smanjenje doze.

Hematološka toksičnost u toku terapije uključivala je mijelosupresiju: trombocitopenija (18%), neutropenija (15%) i anemija (8%). Biohemijske neželjene reakcije na lijek uključuju povišenje alanin aminotransferaze (24%), hiperbilirubinemiju (16%), povišenje aspartat aminotransferaze (12%), povišenje lipaze (11%), povišenje bilirubina u krvi (10%), hiperglikemiju (4%), hiperholesterolemiju (3%) i hipertigliceridemiju (<1%). Pleuralni i perikardni izlivi, bez obzira na uzrok, javili su se kod 2% pacijenata i < 1 % pacijenata koji su primali lijek Tasigna 300 mg dva puta dnevno. Gastrointestinalne hemoragije, bez obzira na uzrok, su prijavljene kod 3% pacijenata.

Promjena od početnih vrijednosti vremenski uprosječenog srednjeg QTcF intervala u ravnotežnom stanju je bila 6 milisec. Nijedan pacijent nije imao apsolutni QTcF > 500 milisec tokom studije sa ovim lijekom. Porast QTcF od početnih vrijednosti do preko 60 milisec je zabilježen kod <1% pacijenata tokom studije sa ovim lijekom. Nisu uočeni slučajevi iznenadne smrti ili epizoda torsade de pointes (prolaznih ili stalnih). Nije bilo smanjenja od početnih vrijednosti u srednjoj ejekcionoj frakciji lijeve komore (LVEF) bilo kad u toku terapije. Nijedan pacijent nije imao LVEF <45% tokom terapije, niti apsolutnu redukciju LEVF više od 15%.

Prekidanje terapije zbog neželjenih reakcija zabilježeno je kod 10% pacijenata.

Pacijenti sa imatinib – rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili fazi akceleracije

Podaci koji su dolje opisani odnose se na 458 pacijenata koji su primali lijek Tasigna u otvorenoj multicentričnoj studiji faze II sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi (n=321) i fazi akceleracije (n=137), sa preporučenim dozama od 400 mg dva puta dnevno.

Najčešće (≥10%) nehematološke, za lijek vezane, neželjene reakcije bile su osip, svrab, mučnina, zamor, glavobolja, povraćanje, mijalgija, opstipacija i dijareja. Većina ovih neželjenih dejstava bila je po težini blaga do umjerena.

Alopecija, grčevi mišića, smanjen apetit, artralgija, abdominalni bol, bol u kostima, periferni edem, astenija, bol u gornjem dijelu trbuha, suva koža, eritem i bol u ekstremitetima su zapažani manje često (<10% i ≥5%) i bili su blage do umjerene težine (Gradus 1 ili 2). Prekid terapije zbog neželjenih reakcija je zabilježen kod 16% pacijenata u hroničnoj fazi i 10% pacijenata u fazi akceleracije.

Hematološka toksičnost nastala u toku terapije uključivala je mijelosupresiju: trombocitopenija (31%), neutropenija (17%) i anemija (14%). Pleuralni i perikardni izlivi, kao i komplikacije sa retencijom tečnosti javljali su se kod < 1% pacijenata koji su primali lijek Tasigna. Kongestivna srčana insuficijencija zapažena je kod <1% pacijenata. Gastrointestinalna krvarenja opisana su kod 1%, a krvarenja u CNS-u kod <1% pacijenata.

QTcF koji prelazi 500 milisec uočen je kod <1% pacijenata. Nisu uočene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u Tasigna kliničkim studijama

Nehematološke neželjene reakcije (isključujući poremećaje u laboratorijskim ispitivanjima) koje su opisane kod najmanje 5% pacijenata u kliničkim studijama sa lijekom Tasigna, prikazane su u Tabeli 2.

Podijeljene su prema učestalosti, gdje su najčešće prvo navedene, sa preciznošću od jedne decimale i koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10) ili često (≥ 1/100 do < 1/10). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2 Ne-hematološka neželjena dejstva (≥ 5 % svih pacijenata)*

* procenti su zaokruženi na cijele brojeve zbog navođenja u tabeli. Međutim, procenti sa tačnošću od jedne decimale se koriste za predstavljanje neželjenih dejstava sa učestalošću od najmanje 5% i za klasifikaciju neželjenih dejstava prema kategorijama učestalosti.

**takođe uključuje i uobičajeni naziv anoreksija

Sljedeća neželjena dejstva opisana su kod pacijenata u kliničkim studijama sa lijekom Tasigna sa učestalošću manjom od 5%. Takođe su prijavljene abnormalne laboratorijske vrijednosti, veoma česta neželjena dejstva (≥1/10) koja nisu uključena u Tabelu 2. Ove neželjene reakcije uključene su na osnovu kliničkog značaja i rangirane su prema opadajućoj ozbiljnosti u okviru svake kategorije, koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥1/10) , često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Često: folikulitis, infekcija gornjeg dijela respiratornog trakta (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis).

Povremeno: pneumonija, infekcija urinarnog trakta, gastroenteritis, bronhitis, infekcija herpes virusom, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu).

Nepoznato: sepsa, supkutani apsces, analni apsces, furunkul, tinea pedis, reaktivacija hepatitisa B.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe):

Često: papilom kože.

Nepoznato: oralni papilom, paraproteinemija.

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: leukopenija, eozinofilija, febrilna neutropenija, pancitopenija, limfopenija.

Povremeno: trombocitemija, leukocitoza.

Poremećaji imunog sistema:

Nepoznato: hipersenzitivnost.

Endokrinološki poremećaji:

Povremeno: hipertireoidizam, hipotireoidizam.

Nepoznato: sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Veoma često: hipofosfatemija (uključujući sniženje koncentracije fosfora u krvi).

Često: elektrolitni disbalans (uključujući hipomagnezijemiju, hiperkalijemiju, hipokalijemiju, hiponatrijemiju, hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), diabetes mellitus, hiperglikemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija.

Povremeno: dehidratacija, povećan apetit, giht, dislipidemija.

Nepoznato: hiperurikemija, hipoglikemija.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: depresija, nesanica, anksioznost.

Nepoznato: dezorijentacija, zbunjenost, amnezija, disforija.

Poremećaji nervnog sistema:

Često: vrtoglavica, periferna neuropatija, hipoestezija, parestezija.

Povremeno: intrakranijalno krvarenje, ishemijski moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, cerebralni infarkt, migrena, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija.

Nepoznato: cerebrovaskularni inzult, edem mozga, optički neuritis, letargija, dizestezija, sindrom nemirnih nogu.

Poremećaji oka:

Često: krvarenje u oku, periorbitalni edem, svrab oka, konjuktivitis, suvoća oka (uključujući kseroftalmiju).

Povremeno: poremećaj vida, zamagljen vid, konjuktivalna hemoragija, smanjena oštrina vida, edem očnog kapka, fotopsija, hiperemija (skleralna, konjuktivalna, okularna), iritacija oka.

Nepoznato: edem papile, horioretinopatija, diplopija, fotofobija, otok oka, blefaritis, bol u oku, alergijski konjuktivitis, oboljenje površine oka.

Poremećaji uha i labirinta:

Često: vertigo.

Nepoznato: poremećaj sluha, bol u uhu, tinitus.

Kardiološki poremećaji:

Često: angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, flater srca, ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije, produžen QT interval na elektrokardiogramu.

Povremeno: srčana insuficijencija, infarkt miokarda, bolest koronarnih arterija, srčani šum, efuzija perikarda, cijanoza.

Nepoznato: ventrikularna disfunkcija, perikarditis, smanjene ejekcione frakcije.

Poremećaji vaskularnog sistema:

Često: hipertenzija, crvenilo, stenoza periferne arterije.

Povremeno: hipertenzivna kriza, periferna arterijska okluzivna bolest, intermitentna klaudikacija, stenoza arterija u ekstremitetima, hematomi, arterioskleroza.

Nepoznato: hemoragijski šok, hipotenzija, tromboza.

Poremećaji respiratornog sistema, grudnog koša i medijastinuma:

Često: dispnea, dispnea usljed napora, epistaksa, kašalj, disfonija.

Povremeno: pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijumska bolest pluća, pleuralni bol, pleuritis, faringolaringealni bol, iritacija grla.

Nepoznato: plućna hipertenzija, šištanje, orofaringealni bol.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema:

Često: pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna distenzija, disgezija, flatulencija.

Povremeno: gastrointestinalno krvarenje, melena, ulceracije u ustima, gastroesofagusni refluks, stomatitis, bol u ezofagusu, suvoća usta, gastritis, osjetljivost zuba.

Nepoznato: perforacija gastrointestinalnog ulkusa, retroperitonealno krvarenje, hematemeza, ulkus želuca, ulcerativni ezofagitis, subileus, enterokolitis, hemoroidi, hiatus hernija, rektalna hemoragija, gingivitis.

Poremećaji jetre i žučnih puteva:

Veoma često: hiperbilirubinemija (uključujući povećan bilirubin u krvi).

Često: abnormalna funkcija jetre.

Povremeno: hepatotoksičnost, hepatitis, žutica.

Nepoznato: holestaza, hepatomegalija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: noćno znojenje, ekcem, urtikarija, hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni i sa aknama).

Povremeno: eksfolijativni osip, erupcija vezana sa lijekom, bolna koža, ekhimoze, otok lica.

Nepoznato: erythema multiforme, nodozni eritem, kožni ulkusi, sindrom palmo-plantarne eritrodizestezije, petehije, fotosenzitivnost, plihovi, dermalne ciste, sebacealna hiperplazija, atrofija kože, diskoloracija kože, eksfolijacija kože, hiperpigmentacija kože, hipertrofija kože, hiperkeratoza, psorijaza.

Poremećaji mišićnoskeletnog sistema i vezivnog tkiva:

Često: mišićnoskeletni bol u grudima, mišićnoskeletni bol, bol u leđima, bol u slabinama, bol u vratu, mišićna slabost.

Povremeno: mišićnoskeletna ukočenost, oticanje zglobova.

Nepoznato: artritis.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Često: polakiurija.

Povremeno: dizurija, nagon na mokrenje, nokturija.

Nepoznato: bubrežna insuficijencija, hematurija, urinarna inkontinencija, hromaturija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Povremeno: bol u dojkama, ginekomastija, erektilna disfunkcija.

Nepoznato: induracija dojki, menoragija, oticanje bradavica.

Opšti poremećaji i stanja na mjestu primjene:

Često: bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u grudima), bol, pireksija, nelagodnost u grudima, slabost.

Povremeno: otok lica, gravitacijski edem, bolest slična gripu, jeza, osjećaj promjene temperature tijela (uključujući osjećaj hladnoće i osjećaj vrućine).

Nepoznato: lokalizovani edem.

Ispitivanja:

Veoma često: povećanje alanin aminotransferaze, povećanje aspartat aminotransferaze, povećanje lipaze, povećanje lipoproteina (uključujući VLDL i HDL), povećanje ukupnog holesterola, povećanje triglicerida u krvi.

Često: smanjenje hemoglobina, povećanje amilaze u krvi, povećanje alkalne fosfataze u krvi, povećanje gama-glutamil transferaze, povećanje kreatin fosfokinaze u krvi, smanjenje tjelesne težine, porast tjelesne težine, povišenje nivoa insulina u krvi, smanjenje globulina.

Povremeno: povećanje laktat dehidrogenaze u krvi, smanjenje glukoze u krvi, povećanje uree u krvi.

Nepoznato: povišenje troponina, povišen nekonjugovani bilirubin u krvi, smanjenje insulina u krvi, smanjenje insulin C- peptida, povećanje paratireoidnog hormona u krvi.

Prijavljeni su izolovani izvještaji o namjernom predoziranju nilotinibom u kojima je bio progutan nepoznati broj kapsula lijeka Tasigna u kombinaciji sa alkoholom i drugim ljekovima. Događaji su uključivali neutropeniju, povraćanje i pospanost. Nijesu bile prijavljene promjene EKG-a ili hepatotoksičnost. Kao ishodi su bili prijavljeni oporavci.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i dati mu odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa:

Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze

ATC kod:

L01XE08

Nilotinib je snažan inhibitor ABL tirozin kinazne aktivnosti BCR-ABL onkoproteina u ćelijskim linijama i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lijek se sa visokim afinitetom vezuje za ATP-vezno mjesto na takav način da je moćan inhibitor tzv. „wild-type“ BCR-ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutantnih oblika BCR-ABL. Kao posljedica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, u monoterapiji nilotinib redukuje tumorsko opterećenje i produžava preživljavanje nakon oralnog davanja.

Nilotinib ima mali ili nikakav efekat protiv većine drugih ispitanih protein kinaza, uključujući Src, izuzev efekta na PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnim davanjem terapijskih doza preporučenih za liječenje CML (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4 Profil efekta nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilaciju)

Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je da bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijentima je postavljena dijagnoza u toku 6 mjeseci i nijesu bili prethodno liječeni, sa izuzetkom hidroksiureje i/ili anagrelida. Pacijenti su randomizovani 1:1:1 za primanje ili 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizacija je stratifikovana prema vrijednostima za procjenu rizika – tzv. Sokal skor.

Osnovne karakteristike su bile dobro izbalansirane između tri terapijske grupe. Srednja starost je bila 47 godina u obje grupe sa nilotinibom i 46 godina u grupi sa imatinibom, sa 12,8% pacijenata ≥65 godina starosti u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 10,0% pacijenata ≥65 godina starosti u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12,4% pacijenata ≥65 godina starosti u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno. Bilo je neznatno više muškaraca nego žena među pacijentima (56,0% u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 62,3% u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 55,8% u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno). Više od 60% pacijenata su bili bijelci, a 25% azijati.

Vremenski parametar za primarnu analizu podataka je bio kada su svih 846 pacijenata završili 12-to mjesečnu terapiju (ili su ranije prekinuli terapiju). Sljedeće analize pokazuju kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72. mjeseca liječenja (ili su ga ranije prekinuli). Srednje vrijeme terapije bilo je oko 70 mjeseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Srednja vrijednost intenziteta stvarne doze je bila 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.

Primarni parametar efikasnosti je bio veliki molekularni odgovor (MMR) u 12.-om mjesecu. MMR je bio definisan kao ≤0,1% BCR-ABL/ABL % internacionalnom skalom mjeren sa RQ-PCR, koja odgovara ≥3 log redukciji BCR-ABL transkripta od standardizovanih početnih vrijednosti. Stopa MMR u 12. mjesecu je bila statistički značajno viša kod 300 mg nilotiniba dva puta dnevno u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% nasuprot 22,3%, p<0,0001). Stopa MMR u 12. mjesecu, je takođe bila statistički značajno viša kod 400 mg nilotiniba dva puta dnevno u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% nasuprot 22,3%, p<0,0001).

Stopa MMR u 3., 6., 9. i 12. mjesecu je bila 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Stopa MMR u 12., 24., 36.,48., 60. i 72. mjesecu je prikazana u Tabeli 5.

Tabela 5 Stopa velikog molekularnog odgovora (MMR)

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test p-vrijednost za stopu odgovora (u odnosu na imatinib 400 mg) <0,0001

2 Samo pacijenti koji su bili u MMR u određenom trenutku su uključeni kao oni sa odgovorom za taj trenutak. Ukupno 199 (35,2%) od svih pacijenata nijesu mogli biti evaluirani na MMR za 36 mjeseci (87 u grupi koja je primala nilotinib 300 mg dnevno i 112 u imatinib grupi) zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu mogle biti evaluirane (n=17), atipični transkripti na početku (n=7) ili prestanka terapije prije završetka 36 mjeseci (n=175).

3 Samo oni pacijenti koji su imali MMR u određenom vremenskom trenutku uključeni su kao oni sa odgovorom za taj trenutak. Ukupno 305 (36,1%) svih pacijenata nijesu mogli biti evaluirani na MMR za 48 mjeseci (98 u grupi koja je primala nilotinib 300 mg dnevno, 88 u grupi koja je primala nilotinib 400 mg dnevno i 119 u imatinib grupi) zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu mogle biti evaluirane (n=18), atipični transkripti na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 48 mjeseci (n=279).

4 Samo oni pacijenti koji su imali MMR u određenom vremenskom trenutku uključeni su kao oni sa odgovorom za taj trenutak. Ukupno 322 (38,1%) od svih pacijenata nijesu mogli biti evaluirani na MMR u 60 mjesecu (99 u grupi koja je primala nilotinib 300 mg dnevno, 93 u grupi koja je primala nilotinib 400 mg dnevno i 130 u imatinib grupi) zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 60 mjeseci (n=305).

5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7% svih) nije mogla da se izvrši procjena MMR u 72.-om mjesecu (130 u grupi na nilotinibu 2 x 300 mg, 110 u u grupi na nilotinibu 2 x 400 mg i 155 u grupi na imatinibu) zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 72.-og mjeseca (n=362).

MMR stope u različitim vremenskim trenucima (uključujući pacijente koji su postigli MMR u istom trenutku ili prije pacijenata koji su imali odgovor) su predstavljene u kumulativnoj incidenci MMR (vidjeti Sliku 1).

Slika 1. Kumulativna indicenca MMR

822960113665Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)00Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)

82105587630Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)00Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)6267453638540062166522351900840105247650Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)00Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)62166568579005438775353695Do 6. godine00Do 6. godine4498340413385Do 5. godine00Do 5. godine3550285444500Do 4. godine00Do 4. godine2603500542290Do 3. godine00Do 3. godine1661160633730Do 2. godine00Do 2. godine511810151193551%; P < 0,00010051%; P < 0,000110807701653539001720215131635561%; P < 0,00010061%; P < 0,00017226301160780Do 1. godine 00Do 1. godine 41465533331150000896620333311560061323340333311512001217951453333115180018226695033331152400242738755333311530003032105603333115360036368236533331154200424154805333311548004846266103333115540054509841533331156000602749553110865000018415024955502000201841501879600400040184150126428560006018415064897080008010160033655100001004578346985004603753226434001841502802890100010184150218757530003018415015722605000501841509569457000701841503409959000903949701543040039497046164400394970768349003949701075689003949701383029003949701689734003949701997074003949702303779003949702611119003949702918459003949703225164004210043268345006572243268345008934443268345001129664326834500136588432683450016021043268345001837689326834500207390932683450023101293268345002546349326834500278256932683450030187893268345003254374326834500349059432683450037268143268345003963034326834500419925432683450044348393268345004671059326834500490727932683450051434993268345005570220333248066006653797193268345005615939326834500605155033324807200725851524326834500609853932683450014027147683500023469597683500032912046985004236084698500518032969850061353696985004743458470900048577580073500485775128905000547370134493055%; P < 0,00010055%; P < 0,0001148844083947071%; P < 0,00010071%; P < 0,0001243078076581073%; P < 0,00010073%; P < 0,0001337756566103576%; P < 0,00010076%; P < 0,0001432562063627077%; P < 0,00010077%; P < 0,00014791710137985560%0060%3843655152209556%0056%2896870163449053%0053%1954530201930044%0044%1081405257048027%0027%2430780112458570%; P < 0,00010070%; P < 0,00013377565103632073%; P < 0,00010073%; P < 0,0001432562091122577%; P < 0,00010077%; P < 0,0001526605557658079%; P < 0,00010079%; P < 0,0001526605585217077%; P < 0,00010077%; P < 0,0001

-7175529210Kumulativna incidenca MMR-a, %00Kumulativna incidenca MMR-a, %

5725795444561%0061%

1942465101600Mjeseci nakon randomizacije00Mjeseci nakon randomizacije

Za sve Sokal grupe rizika, MMR stope u svim vremenskim trenucima su ostale konzistentno veće u dvije nilotinib grupe nego u imatinib grupi.

U retrospektivnoj analizi 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib 300 mg dva puta na dan postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 mjeseca liječenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib 400 mg dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL≤ 10% nakon 3 mjeseca liječenja imaju veće ukupno preživljavanje nakon 72 mjeseci u poređenju sa onima koji nijesu postigli taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).

Na osnovu Kaplan-Meier analiza od vremena do prvog MMR vjerovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim periodima je bila viša i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (HR=2,17 i stratifikovani log-nivo p<0,0001 između 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, HR=1,88 i stratifikovani log-nivo p<0,0001 između 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).

Proporcija pacijenata koji su imali molekularni odgovor od ≤0,01% i od ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim tačkama su predstavljeni u Tabeli 6 i u različitim vremenskim tačkama su predstavljeni na slikama 2 i 3. Molekularni odgovor od ≤0,01% prema IS odgovara ≥4 log redukciji i ≤0,0032% prema IS odgovara ≥4,5 log redukciji, BCR-ABL transkripta od standardizovane osnovne vrijednosti.

Tabela 6 Proporcija pacijenata sa molekularnim odgovorom od ≤0,01% (4 log sniženje) i ≤0,0032% (4,5 log sniženje)

Slika 2. Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01% (4 log sniženje)

-71755151765 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora4(BCR-ABL ≤0,01% na internacionalnoj skali), %00 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora4(BCR-ABL ≤0,01% na internacionalnoj skali), %971550158750Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)00Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)

975360158115Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)00Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)7677151022340025501603586480Mjeseci nakon randomizacije00Mjeseci nakon randomizacije27495501252220Do 3. godine00Do 3. godine18078451602740Do 2. godine00Do 2. godine144145020929600013404852418080005613403326130000010426703326130600614700253326130120012194183033261301800182413635332613024002428854403326130300030335724533261303600363829050332613042004243014903326130480048477329533261305400545245100332613060006042164031038800000330835248856520002033083518726154000403308351257300600060330835641985800080248285266701000010060515400060706032194490033083527959051000103308352180590300030330835156527550005033083594996070007033083533401090009054229014731900542290454659005422907613640054229010687040054229013760440054229016827490054229019900890054229022967940054229026041340054229029114740054229032181790056768932613600080390932613600010401293261360001276349326136000151256932613600017487893261360001984374326136000222059432613600024568143261360002693034326136000292925432613600031654743261360003401059326136000363727932613600038734993261360004109719326136000434593932613600045821593261360004817744326136000505396432613600052901843261360005716905332613066006655264043261360005762624326136000619887033261307200725998209326136000624522432613600060134518649950061404512141200015493997613650024936447613650034378890004382769000532701400062820540001637030181038539%; P < 0,00010039%; P < 0,00012578735146240550%; P < 0,00010050%; P < 0,00013514090123952056%; P < 0,00010056%; P < 0,00014938395193040042%0042%3980180221107032%0032%3044825243840026%0026%2103120269049518%0018%130556030511756%006%1868805225234533%;P < 0,00010033%;P < 0,00013514090174498050%; P < 0,00010050%; P < 0,00014704080128524063%;P < 0,00010063%;P < 0,0001

985520163195Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)00Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)7677152736840076771510286900

470408091440Do 5. godine00Do 5. godine552704053340Do 6. godine00Do 6. godine

438531015430566%; P < 0,00010066%; P < 0,000152863757810567%; P < 0,00010067%; P < 0,0001

360108533655Do 4. godine00Do 4. godine

52863756731065%; P < 0,00010065%; P < 0,00016140452413000

83248573025Do 1. godine00Do 1. godine

65722511811020%; P < 0,000115%; P = 0,00040020%; P < 0,000115%; P = 0,000427819356096044%; P < 0,00010044%; P < 0,000157842157556543%0043%

Slika 3. Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0,0032% (4,5 log redukcija)

-64770139065 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora4.5(BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali), %00 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora4.5(BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali), %1001395324485Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)00Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)993140157480Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)00Tasigna 400 mg dva puta dnevno (n = 281)9931400Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)00Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)78486026225400784860107949007848604394190037122101469390Do 4. godine00Do 4. godine27635201784350Do 3. godine00Do 3. godine18110202016125Do 2. godine00Do 2. godine8991602075815Do 1. godine00Do 1. godine3771265213741037%;P = 0,00020037%;P = 0,00023539490166878040%; P < 0,00010040%; P < 0,00014005580251714023%0023%2822575241871528%; P = 0,00030028%; P = 0,00033056890280733515%0015%2590800199009032%; P < 0,00010032%; P < 0,00014699000172783552%;P < 0,00010052%;P < 0,00014933315224917031%0031%13157202458085001267460264731500561340332613000001043305332613060061470025332613012001219418303326130180018241363533261302400242885440332613030003033572453326130360036382968533261304200424301490332613048004847732953326130540054524510033261306000604216403103880000033083524885652000203308351873250400040330835125730060006033083564198580008024892026670100001006051540006070603220084003308352796540100010330835218059030003033083515652755000503308359499607000703308353346459000905422901473190054229045465900542290761999005422901068704005422901376044005422901683384005422901990089005422902297429005422902604134005422902911474005422903218814005683243261360008039093261360001040129326136000127634932613600015125693261360001748789326136000198500932613600022205943261360002456814326136000269303432613600029292543261360003165474326136000340169432613600036372793261360003873499326136000410971932613600043459393261360004582159326136000481837932613600050539643261360005290184326136000571690533261306600665526404326136000576262432613600061982353326130720072599884432613600062458593261360006121402169795006121401536700001638300222821525%; P < 0,00010025%; P < 0,0001216090529559259%009%15493997620000024936447620000034385241524000438276900053270140006282689000920115272478500

543369581280Do 6. godine00Do 6. godine

4560570-4445Do 5. godine00Do 5. godine525843510541056%; P < 0,00010056%; P < 0,0001

43929301905054%; P < 0,00010054%; P < 0,0001

6121405969000531050511303055%; P < 0,00010055%; P < 0,0001

571690511684033%0033%

5911852794011%; P < 0,00010011%; P < 0,0001

587375406407%; P < 0,0001007%; P < 0,0001

18224503302019%;P = 0,00060019%;P = 0,0006587375501651%001%

255905036195Mjeseci nakon randomizacije00Mjeseci nakon randomizacije

Na osnovu Kaplan-Meier procjene, trajanja prvog MMR-a, u grupi pacijenata koji su postigli MMR, proporcija pacijenata koji su održavali odgovor i poslije 72 mjeseci je bila 92,5% (95%CI: 88,6-96,4%) u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95%CI: 88,5-95,9%) u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) je definisan kao 0% Ph+ metafaze u kostnoj srži zasnovan na procjeni minimum 20 metafaza. Najbolja CCyR stopa za 12 mjeseci (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 12.-tom ili prije 12.-tog mjeseca kao odgovor) je bila statistički viša i za 300 mg i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego za 400 mg imatiniba jednom dnevno, (vidjeti tabelu 7).

Stopa CCyR za 24 mjeseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u ili prije 24.-ro mjesečnog perioda sa odgovorom na terapiju) je statistički viša i za grupu sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i za grupu sa 400 mg dva puta dnevno u poređenju sa grupom sa 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Tabela 7 Stopa najboljeg potpunog citogenetskog odgovora (CCyR)

Na osnovu Kaplan-Meier procjene, u grupi pacijenata koji su postigli CCyR, proporcija pacijenata koji su održavali odgovor poslije 60 mjeseci je bila 99,1% (95% CI: 97,9-100%) za grupu sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) za grupu sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) za grupu sa 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Progresija do faze akceleracije ili blastne krize tokom terapije je definisana kao vrijeme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti u fazu akceleracije ili blastnu krizu ili smrt vezanu za CML. Progresija do faze akceleracije ili blastne krize pri terapiji je primijećena kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta na 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata na 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procijenjene stope pacijenata bez progresije u fazu akceleracije ili blastnu krizu tokom 72 mjeseci bila je 99,3%, 98,7% odnosno 95,2%. (HR=0,1599 i stratificirani log-rank p=0,0059 između nilotinib 300 mg dva puta dnevno i imatinib jednom dnevno, HR=0,2457 i stratificirani log-rank p=0,0185 između nilotinib 400 mg dva puta dnevno i imatinib jednom dnevno). Novi slučajevi progresije do AP/BC, nijesu bili prijavljeni u toku liječenja od dvogodišnje analize.

Uključujući razvoj klonova kao kriterijum progresije, ukupno 25 pacijenata je progrediralo u fazu akceleracije ili blastnu krizu tokom terapije do datuma presjeka (3 u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 5 u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 17 u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata bez progresije u fazu akceleracije ili blastnu krizu uključujući evoluciju klonova tokom 72 mjeseci su bile 98,7%, 97,9% odnosno 93,2%. (HR=0, 1626 i stratificirani log-rank p=0,0009 između nilotinib 300 mg dva puta dnevno i imatinib jednom dnevno, HR=0,2848 i stratificirani log-rank p=0,0085 između nilotinib 400 mg dva puta dnevno i imatinib jednom dnevno).

Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom terapije ili tokom praćenja poslije prekida terapije (21 u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno). Dvadeset šest (26) od ovih 55 smrtnih slučaja je bilo povezano sa CML (6 u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata preživjelih tokom 72 mjeseci su bile 91,6%, 95,85% odnosno 91,4% (HR=0,8934 i stratificirani log-rank p=0,7085 između 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba HR=0,4632 i stratificirani log-rank p=0,0314 između 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba). Uzimajući u obzir samo slučajeve smrti povezane sa CML kao događaje, procijenjene stope ukupnog preživljavanja tokom 72 mjeseci su bile 97,7%, 98,5% odnosno 93,9% (HR=0,3694 i stratificirani log-rank p=0,0302 između 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, HR=0,2433 i stratificirani log-rank p=0,0061 između 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba).

Kliničke studije kod imatinib-rezistentnih ili netolerantnih CML u hroničnoj fazi i fazi akceleracije

Sprovedena je otvorena, nekontrolisana, multicentrična studija faze II da bi se odredila efikasnost lijeka Tasigna kod pacijenata sa imatinib rezistentnom ili netolerantnom CML sa zasebnim terapijskim grupama za hroničnu i fazu akceleracije. Procjena efikasnosti je zasnovana na 321 pacijentu sa CML u CP i 137 pacijenata u AP. Medijana trajanja liječenja bila je 561 dan kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) i 264 dana kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) (vidjeti Tabelu 8). Tasigna je davana kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata poslije obroka i bez uzimanja hrane najmanje jedan sat poslije uzimanja lijeka) osim ako nije bilo dokaza o neadekvatnom odgovoru ili progresiji bolesti. Doza je bila 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje doze do 600 mg dvaput dnevno.

Tabela 8 Trajanje izloženosti lijeku Tasigna

Rezistencija na imatinib uključivala je i neuspjeh da se postigne: potpun hematološki odgovor (za 3 mjeseca), citogenetski odgovor (za 6 mjeseci) ili glavni citogenetski odgovor (za 12 mjeseci) ili progresija bolesti nakon prethodnog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Netolerancija na imatinib uključivala je pacijente koji su prekinuli uzimanje imatiniba zbog toksičnosti i nijesu bili u glavnom citogenetskom odgovoru u vrijeme uvođenja u studiju.

Sveukupno, 73% pacijenata bilo je imatinib-rezistentno, dok je 27% bilo imatinib-netolerantno. Većina pacijenata imala je dugogodišnju istoriju bolesti CML koja je uključivala ekstenzivno prethodno liječenje drugim antineoplastičnim ljekovima, uključujući imatinib, hidroksiureju, interferon i pacijente kod kojih nije uspjela transplantacija (Tabela 9). Prosječna najviša prethodna doza imatiniba bila je 600 mg/dan. Najviša prethodna doza imatiniba bila je ≥600 mg/dan kod 74% svih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su primali imatinib u dozama ≥800 mg/dan.

Tabela 9 Karakteristike istorije bolesti za hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML)

*Nedostaju informacije o imatinib-rezistentnom/netolerantnom statusu za jednog pacijenta

Primarni parametar kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do <35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (CHR) pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je ocijenjen kao sekundarni parametar. Primarni parametar kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) bio je sveukupno potvrđeni hematološki odgovor (HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.

Hronična faza

Stopa glavnog citogenetskog odgovora kod 321 pacijenta u hroničnoj fazi bila je 51%. Većina onih koji su reagovali postigla je MCyR brzo, unutar 3 mjeseca (medijana 2,8 mjeseci) od započinjanja liječenja lijekom Tasigna i odgovor se održavao. Medijana vrijemena do postignutog CCyR je bila odmah poslije 3 mjeseca (prosečno 3,4 mjeseci). Od pacijenata koji su postigli MCyR, 77% je održalo odgovor tokom 24 mjeseci (95% CI: 70%-84%). Medijana trajanja MCyR nije postignuta. Od pacijenata koji su postigli CCyR, 85% je održalo odgovor tokom 24 mjeseci (95% CI: 78%-93%). Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti sa CHR na početku su brže postigli MCyR (1,9 vs. 2,8 mjeseci). Od pacijenata sa CP bez početnog CHR 70% postiglo je CHR i medijana vrijemena do CHR je bila 1 mjesec, a medijana trajanja CHR je bila 32,8 mjeseci. Ukupna stopa preživljavanja procijenjena poslije 24 mjeseci kod pacijenata sa CML-CP je bila 87%.

Faza akceleracije

Ukupni potvrđeni procenat hematološkog odogovora (HR) kod 137 pacijenata u fazi akceleracije bio je 50%. Većina onih koji su reagovali postigla je HR rano uz primjenu lijeka Tasigna (medijana 1,0 mjesec) i on je dugo trajao (medijana trajanja potvrđenog HR je bila 24,2 mjeseci). Od pacijenata koji su postigli HR, 53% je održalo odgovor tokom 24 mjeseci (95% CI: 39%-67%). MCyR stopa je bila 30% sa medijanom vrijemena do odgovora od 2,8 mjeseci. Od pacijenata koji su postigli MCyR, 63% je održalo odgovor tokom 24 mjeseci (95% CI: 45%-80%). Medijana trajanja MCyR je bila 32,7 mjeseci. Ukupna stopa preživljavanja procijenjena poslije 24 mjeseci kod pacijenata sa CML-AP je bila 70%.

Stope odgovora za dvije terapijska grupe su prikazane u Tabeli 10.

Tabela 10 Odgovor kod CML

NEL = nema dokaza o postojanju leukemije/odgovora kostne srži

1 114 pacijenata u hroničnoj fazi (CP) imalo je kompletan hematološki odgovor (CHR) na početku liječenja pa zato ih nije bilo moguće procjenjivati za kompletan hematološki odgovor

*Nedostaju informacije o imatinib-rezistentnom/netolerantnom statusu za jednog pacijenta

Nijesu dostupni podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BL u blastnoj krizi. Posebne terapijske grupe bile su takođe uključene u studiju faze II da bi se ispitao lijek Tasigna kod grupe pacijenata u hroničnoj fazi i fazi akceleracije koji su prethodno ekstenzivno liječeni multiplim terapijama uključujući i inhibitore tirozin kinaze, pored imatiniba. Od ovih pacijenata 30/36 (83%) bilo je rezistentno na terapiju, ne netolerantno. Od 22 pacijenata u hroničnoj fazi procjenjivanih na efikasnost lijeka Tasigna kod 32% je došlo do glavnog citogenetskog odgovora (MCyR), a kod 50% do kompletnog hematološkog odgovora (CHR). Kod 11 pacijenata u fazi akceleracije procjenjivanih na efikasnost, terapija je dovela do ukupne stope hematološkog odgovora (HR) od 36%.

Nakon neuspjeha imatiniba, 24 različite mutacije BCR-ABL su zapažene kod 42% pacijenata u hroničnoj fazi i kod 54% u fazi akcelearcije CML, koji su bili procjenjivani na mutacije. Tasigna je pokazala efikasnost kod pacijenata koji su imali varijetet BCR-ABL mutacija udružen sa rezistencijom na imatinib, izuzev mutacije T315I.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata studija sa primjenom lijeka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina starosti u terapiji hronične mijeloidne leukemije sa pozitivnim Philadelphia hromozomom (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Vršne koncentracije nilotiniba postižu se 3 sata poslije oralnog davanja. Resorpcija nilotiniba nakon oralnog davanja bila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primjenu (pH 1,2 do 1,3) relativna bioraspoloživost kapsula nilotiniba je približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, Cmax i površina ispod krive: serumske koncentracije-vrijemena (PIK) nilotiniba povećani su za 112%, odnosno 82%, kad se poredi stanje natašte sa stanjem kad se Tasigna daje sa hranom. Davanje lijeka Tasigna 30 minuta ili 2 sata poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29%, odnosno 15% (vidjeti odjeljak 4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može da bude smanjena za približno 48% pacijenata sa totalnom gastrektomijom i 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi je 0,71. Vezivanje za proteine plazme je približno 98% na osnovu eksperimenata in vitro.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita ne doprinosi značajno farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.

Izlučivanje

Poslije pojedinačne doze radioaktivno obilježenog nilotiniba kod zdravih ispitanika, preko 90% doze bilo je eliminisano u toku 7 dana, uglavnom fecesom (94% doze). Na nepromijenjeni lijek odlazilo je 69% doze.

Vidljivo poluvrijeme eliminacije procijenjeno na osnovu farmakokinetike multiple doze sa dnevnim doziranjem bio je približno 17 sati. Varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pacijenata bila je umjerena do visoka.

Linearnost/nelinearnost

Ravnotežno stanje izloženosti nilotinibu bilo je dozno-zavisno, sa manje od dozno-proporcionalnog povećanja u sistemskoj izloženosti pri nivoima doze većim od 400 mg datim kao jednodnevno doziranje. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu uz dozu od 400 mg dva puta dnevno u ravnotežnom stanju bila je 35% veća nego uz dozu od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK) nilotinibu u ravnotežnom stanju pri dozi od 400 mg dva puta dnevno je za približno 13,4% viša nego na nivou doze od 300 mg dva puta dnevno. Prosječni protok nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 mjeseci su približno 15,7% i 14,8% više nakon doze od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa 300 mg dva puta dnevno. Nije bilo značajnog povećanja izloženosti nilotinibu kod povećanja doze sa 400 mg dvaput dnevno na 600 mg dvaput dnevno.

Stanje dinamičke ravnoteže je bilo suštinski ostvareno do 8. dana. Povećanje serumskog izlaganja nilotinibu između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže je bilo približno dvostruko za doziranje jednom dnevno i 3,8 puta veće za doziranje dva puta dnevno.

Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije

Pokazano je da je primjena doze od 400 mg nilotiniba jednom dnevno koristeći 2 tvrde kapsule od 200 mg kod kojih je sadržaj svake tvrde kapsule rastvoren u jednoj čajnoj kašičici kaše od jabuke bioekvivalentna primjeni doze jednom dnevno od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.

Nilotinib je procijenjen na farmakološku bezbjednost, toksičnost ponovljenih doza, genotoksičnost, studije reproduktivne toksičnosti, studije fototoksičnosti i studije karcinogenosti (kod pacova i miševa).

Nilotinib nije imao efekta na CNS ili respiratorne funkcije. In vitro studije kardiološke bezbjednosti pokazale su pretklinički signal za produžavanje QT intervala, zasnovane na blokiranju hERG protoka i produženja trajanja akcionog potencijala u izolovanim srcima kunića pod djelovanjem nilotiniba. Nijesu uočeni efekti na EKG mjerenjima kod pasa ili majmuna tretiranih do 39 nedjelja ili u specijalnoj telemetrijskoj studiji na psima.

Studije toksičnosti ponovljenih doza na psima u trajanju do 4 nedjelje trajanja i na cynomolgus majmunima do 9 mjeseci trajanja, otkrile su da je jetra primarni ciljni organ za toksičnost nilotiniba. Promjene su uključivale povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupfferovih ćelija, hiperplazija žučnih puteva i periportna fibroza).

Generalno, promjene kliničkih biohemijskih parametara bile su potpuno reverzibilne poslije perioda oporavka od četiri nedjelje, dok su histološke promjene pokazale djelimičnu reverzibilnost. Izlaganje na najnižim doznim nivoima na kojima su uočeni efekti na jetru bilo je niže od izlaganja kod ljudi pri dozi od 800 mg/dan. Kod miševa ili pacova liječenih do 26 nedjelja primijećene su manje promjene na jetri. Uglavnom reverzibilno povećanje nivoa holesterola uočeno je kod pacova, pasa i majmuna.

Studije genotoksičnosti na bakterijskim sistemima in vitro i na in vitro i in vivo sistemima sisara sa ili bez metaboličke aktivacije nije dalo nikakvih dokaza o mutagenom potencijalu nilotiniba. U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti na pacovima, glavni ciljni organ za praćenje ne-neoplastičnih lezija je bio uterus (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o karcinogenosti po davanju nilotiniba 5, 15, i 40 mg/kg/dnevno. Izloženost (u smislu PIK) pri najvišoj dozi predstavljala je približno 2 puta do 3 puta dnevnu izloženost kod ljudi u ravnotežnom stanju (zasnovano na PIK) nilotinibu pri dozi od 800 mg/dan.

U 26-nedjeljnoj Tg.rasH2 studiji karcinogenosti na miševima, u kojoj je primjenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primijenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Koncentracija koja nije izazivala neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primjenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sjekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili ozbiljan pad broja limfocita).

Nilotinib nije indukovao teratogenost, ali je pokazao embrio- i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale maternalnu toksičnost. Povećan postimplantacijski gubitak zapažen je u studijama fertilnosti, u kojima su tretirani i mužjaci i ženke, i u studijama embriotoksičnosti u kojima su tretirane samo ženke. Smrt embriona i efekti na fetus (uglavnom smanjena fetusna težina, preuranjeno spajanje kostiju lica (spojena maksila/zigomatična kost) visceralne i skeletne varijacije) kod pacova i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije kod kunića prikazane su u embriotoksičnim ispitivanjima. U studiji pre- i postnatalnog razvoja pacova, izloženost ženke nilotinibu uzrokovala je sniženje tjelesne mase mladunaca povezane sa promjenama u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjenjem pokazatelja parenja i fertiliteta kod potomaka. Izlaganje nilotinibu kod ženki na nivoima koji ne izazivaju neželjena dejstva (NOAEL-No-Observed-Adverse-Effect-Levels) bilo je generalno niže ili jednako onom kod ljudi pri 800 mg/dan.

U juvenilnoj razvojnoj studiji, nilotinib je dat oralnom gavažom mladuncima od prve nedjelje postpartalno do mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored standardnih parametara studije, izvedene su i procjene razvojnih osobina, efekti na CNS, razmnožavanje i fertilnost. Na osnovu smanjenja tjelesne mase u oba pola i odloženog odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem mase), doza od 6 mg/kg smatra se dozom koja ne izaziva neželjena dejstva ( No-Observed-Effect-Level) kod mladih pacova. Mlade životinje nijesu ispoljavale veću osjetljivost na nilotinib u poređenju sa odraslim životinjama. Dodatno, profil toksičnosti mladih pacova je bio uporediv sa onim zabilježenim kod odraslih.

Nije primijećen efekat na broj/pokretljivost spermatozoida ili plodnost mužjaka i ženki pacova sve do najvećih testiranih doza, otprilike 5 puta većih od preporučenih doza za ljude.

Za nilotinib je pokazano da resorbuje svjetlo u rasponu UV-B i UV-A, i distribuira se u kožu pokazujući fototoksični potencijal in vitro, međutim, takvi efekti nijesu bili uočeni in vivo. Prema tome, veoma je mali rizik da će nilotinib izazvati fotosenzibilizaciju kod pacijenata.

Sa nilotinibom nijesu obavljene studije kancerogenosti.

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat

krospovidon

poloksamer 188

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Tijelo i kapica kapsule:

želatin

titan dioksid (E 171)

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu:

šelak (E904)

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Nije poznata.

36 mjeseci.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

PVC/PVDC/Al blisteri.

Pakovanje: Ukupno 112 kapsula; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) je upakovano u kutiju, a 4 takve kutije se nalaze u zbirnom pakovanju lijeka.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Tasigna je lijek koji sadrži aktivnu supstancu nazvanu nilotinib.

Tasigna se koristi za liječenje vrste leukemije koja se zove hronična mijeloidna leukemija sa pozitivnim Philadelphia hromozomom (Ph-pozitivna HML). Hronična mijeloidna leukemija je rak krvi kod kojeg tijelo proizvodi previše nepravilnih bijelih krvnih ćelija.

Tasigna se koristi kod pacijenata sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom koji više nemaju koristi od prethodnog liječenja drugim ljekovima, uključujući i imatinib. Takođe se koristi i kod pacijenata koji su imali teška neželjena dejstva u toku prethodnog liječenja i nijesu u stanju da nastave sa njim.

Kako Tasigna djeluje

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML), promjena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji kaže tijelu da proizvodi veliki broj abnormalnih bijelih krvnih ćelija. Tasigna zaustavlja ovaj signal i tako sprečava proizvodnju ovih krvnih ćelija.

Praćenje Vašeg liječenja pomoću lijeka Tasigna

Tokom liječenja bićete redovno ispitivani, uključujući tu i preglede krvi. Ovi pregledi će pratiti:

• broj krvnih ćelija (bijele krvne ćelije, crvene krvne ćelije i krvne pločice) u tijelu da bi se vidjelo kako se lijek Tasigna podnosi.
• funkciju gušterače (pankreasa) i jetre u tijelu da bi se vidjelo kako se lijek Tasigna podnosi.
• elektrolite u Vašem tijelu (natrijum, magnezijum). Ovo je važno za funkcionisanje Vašeg srca.
• nivo šećera i masnoća u krvi.

Redovno će se ispitivati rad Vašeg srca korišćenjem uređaja koji mjeri električnu aktivnost srca („EKG“).

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lijek Tasigna djeluje ili zašto Vam je propisan, pitajte Vašeg ljekara.

Pažljivo pratite savjete Vašeg ljekara. Oni mogu da se razlikuju od opštih obavještenja koja se nalaze u ovom uputstvu.

Lijek Tasigna ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na nilotinib ili bilo koji od drugih sastojaka ovog lijeka (nabrojanih u odjeljku 6)

Ako mislite da ste možda alergični, recite to svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Tasigna.

Kada uzimate lijek Tasigna, posebno vodite računa:

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta prije uzimanja lijeka Tasigna:

• ako ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudnom košu (angina), problemi sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi sa dotokom krvi u nogama (klaudikacija), ili ako imate faktore rizika za kardiovaskularne bolesti kao što su visok krvni pritisak (hipertenzija), šećerna bolest ili problemi sa nivoom masnoća u krvi (poremećaji lipida).
• ako imate srčani poremećaj, kao što je nepravilan električni signal zvani „produženje QT intervala“.
• ako ste liječeni ljekovima koji utiču na srčani ritam (antiaritmici) ili na jetru (vidjeti „Uzimanje drugih ljekova“).
• ako patite od nedostatka kalijuma ili magnezijuma.
• ako imate poremećaj funkcije jetre ili pankreasa.
• ako imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osjećaja umora ili kratkoće daha ili su Vam se javile ponavljane infekcije;
• ako ste imali operativni zahvat uklanjanja cijelog želuca (totalna gastrektomija).
• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lijek Tasigna može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultovati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja ljekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru.

Tokom terapije lijekom Tasigna

• ako se onesvijestite (izgubite svijest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate lijek Tasigna, recite to odmah svom ljekaru jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Povremeno su prijavljivani slučajevi iznenadne smrti kod pacijenata koji uzimaju lijek Tasigna.
• ako imate iznenadne palpitacije (osjećaj jakog i ubrzanog rada srca), ozbiljnu slabost mišića ili paralizu, napade ili iznenadnu promjenu razmišljanja ili nivoa svijesti, odmah obavijestite Vašeg ljekara, s obzirom da ovo može biti znak razgradnje ćelija tumora, koje se zove sindrom lize tumora. Zabilježeni su rijetki slučajevi sindroma lize tumora kod pacijenata liječenih lijekom Tasigna.
• ako osjetite bol ili neprijatnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, probleme sa hodom ili govorom, bol, promjenu boje ili osjećaj hladnoće u ekstremitetima, odmah obavijestite svog ljekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest periferne arterije), ishemijsku bolest srca i probleme sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabilježeni su kod pacijenata koji su uzimali lijek Tasigna. Vaš ljekar treba da odredi nivo masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi prije nego što započnete terapiju lijekom Tasigna i tokom terapije lijekom Tasigna.
• ako dođe do oticanja stopala ili šaka, generaliziranog oticanja ili brzog porasta tjelesne težine obavijestite Vašeg ljekara, jer bi to mogli biti znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata liječenih lijekom Tasigna zabilježeni su povremeni slučajevi teškog oblika zadržavanja tečnosti.

Primjena drugih ljekova

Tasigna može da utiče na druge ljekove i oni na nju.

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako koristite ili ste nedavno koristili druge ljekove. Ovo se posebno odnosi na:

• antiaritmike – koriste se za liječenje nepravilnog srčanog ritma;
• hlorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – ljekovi koji mogu da imaju neželjeno djelovanje na srčani rad;
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin - koriste se za liječenje infekcija;
• ritonavir – lijek protiv HIV-a iz klase „antiproteaza“;
• karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin – koriste se za liječenje epilepsije;
• rifampicin – koristi se za liječenje tuberkuloze;
• kantarion – biljni proizvod koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja (takođe poznat kao Hypericum Perforatum);
• midazolam – koristi se za ublažavanje uznemirenosti prije hirurških operacija;
• alfentanil i fentanil – koriste se za terapiju bola i kao sedativi prije ili tokom hirurške ili medicinske procedure;
• ciklosporin, sirolimus i takrolimus – ljekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma i odbranu od infekcija i obično se se koriste u prevenciji odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;
• dihidroergotamin i ergotamin – za terapiju demencije;
• lovastatin, simvastatin – za terapiju visokih nivoa masnoća u krvi;
• varfarin – koristi se za liječenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboza)
• astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kvinidin, bepridil ili alkaloidi ražene glavice (ergotamin, dihidroergotamin)

Ove ljekove treba izbjegavati tokom Vašeg liječenja lijekom Tasigna. Ako uzimate bilo koji od nabrojanih ljekova, Vaš ljekar može da Vam propiše druge ljekove kao zamjenu.

Dodatno, obavijestite svog lekara ili farmaceuta prije uzimanja lijeka Tasigna ukoliko uzimate neki antacid, lijek protiv gorušice. Ovi ljekovi treba da se uzimaju odvojeno od lijeka Tasigna:

• H2 blokatori, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. H2 blokatore treba uzimati približno 10 sati prije i približno 2 sata nakon što uzmete lijek Tasigna;
• Antacidi kao što su oni koji sadrže aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati približno 2 sata prije ili 2 sata nakon što uzmete lijek Tasigna.

Takođe treba da kažete svom ljekaru ako već uzimate lijek Tasigna, a propisan Vam je novi lijek koji nijeste prethodno uzimali za vrijeme liječenja lijekom Tasigna.

Uzimanje lijeka Tasigna sa hranom ili pićima

Ne uzimajte lijek Tasigna sa hranom. Hrana može povećati resorpciju lijeka Tasigna i na taj način povećati količinu lijeka Tasigna u krvi, moguće do štetnog nivoa. Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. To može da poveća količinu lijeka Tasigna u krvi, moguće i do štetnog nivoa.

Stariji ljudi ( 65 godina i stariji)

Tasigna se može koristiti za liječenje osoba starih 65 godina i starijih u istoj dozi kao za odrasle osobe.

Primjena lijeka Tasigna u periodu trudnoće i dojenja

• Tasigna se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni, recite Vašem ljekaru koji će onda sa Vama razgovarati da li smijete ili ne da uzimate lijek Tasigna tokom trudnoće.
• Žene u plodnom dobu moraju koristiti visoko efikasnu mjeru zaštite od trudnoće dok primaju lijek Tasigna i do dve nedjelje nakon završetka terapije.
• Dojenje se ne preporučuje tokom liječenja lijekom Tasigna. Recite svom ljekaru ukoliko dojite dijete.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Tasigna na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ako doživite neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbjedno vozite, koristite alate ili upravljate mašinama poslije uzimanja lijeka Tasigna, treba da se uzdržite od ovih aktivnosti sve dok dejstvo ne prestane.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tasigna

Tasigna sadrži laktozu (poznat kao mlječni šećer). Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, recite to svom ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uvijek uzimajte lijek Tasigna tačno onako kako Vam je ljekar odredio. Ako nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Koliko lijeka Tasigna treba uzeti

• Početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem 2 kapsule od 200 mg dva puta na dan.

Vaš ljekar će Vam možda propisati nižu dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

Kada se uzima lijek Tasigna

Uzeti kapsule:

• dva puta na dan (otprilike svakih 12 sati);
• najmanje 2 sata poslije bilo koje hrane;
• potom sačekajte barem 1 sat prije sljedećeg obroka.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete lijek Tasigna, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Uzimanje lijeka Tasigna svakoga dana u isto vrijeme pomoći će Vam da zapamtite kada da uzmete svoje kapsule.

Kako uzimati lijek Tasigna

• Progutati cijele kapsule s vodom.
• Ne uzimati nikakvu hranu zajedno sa kapsulama.
• Ne otvarati kapsule osim ako ne možete da ih progutate. Ako je tako, sadržaj svake kapsule možete istresti u jednu kafenu kašičicu kašice od jabuke i odmah je uzeti. Nemojte da koristite više od jedne kafene kašičice kašice od jabuke za svaku kapsulu posebno i nemojte koristiti bilo koju drugu hranu osim kašice od jabuke.

Koliko dugo uzimati lijek Tasigna

Nastavite da uzimate lijek Tasigna svakog dana, onoliko dugo koliko Vam Vaš ljekar kaže. Ovo je dugotrajno liječenje. Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da provjeri da li liječenje daje željena dejstva.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Tasigna, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Ako ste uzeli više lijeka Tasigna nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Tasigna nego što je trebalo, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše kapsule, smjesta se javite ljekaru ili bolnici za savet. Pokažite im pakovanje kapsula i uputstvo iz kutije. Možda će biti potrebna medicinska njega.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tasigna

Ako propustite dozu, uzmite sljedeću dozu prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite zaboravljenu kapsulu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Tasigna

Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka Tasigna ukoliko Vam to ne kaže Vaš ljekar. Ako prestanete da uzimate lijek Tasigna bez preporuke Vašeg ljekara, stvara se rizik od pogoršanja Vaše bolesti što može imati životno ugrožavajuće posljedice. Obavezno razgovarajte sa svojim ljekarom, medicinskom sestrom i/ili farmaceutom ako razmišljate da prestanete koristiti lijek Tasigna.

Ako imate ikakva dalja pitanja o korištenju ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i drugi ljekovi, lijek Tasigna može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne ispoljavaju kod svih. Većina neželjenih dejstava je blaga ili umjerena i obično nestaje poslije nekoliko dana do nekoliko nedjelja liječenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

Ova neželjena dejstva su česta (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 osoba), povremena (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 osoba), ili su opisana kod veoma malog broja pacijenata

• brz porast tjelesne mase, oticanje šaka, članaka, stopala ili lica (znaci zadržavanja vode)
• bol u grudima, visok krvni pritisak, nepravilan rad srca, plava prebojenost usana, jezika ili kože (znaci srčanih poremećaja)
• teškoće u disanju, kašalj, šištanje (sa ili bez groznice), oticanje stopala ili nogu (znaci plućnih poremećaja)
• groznica, lako stvaranje modrica, česte infekcije (znaci poremećaja u krvi)
• slabost ili paraliza udova ili lica, teškoće pri govoru, teška glavobolja, vidjeti, osjetiti ili čuti stvari koje nisu prisutne (znaci poremećaja nervnog sistema)
• žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna mokraća, smanjeno izlučivanje mokraće (znaci bubrežnih poremećaja)
• zamagljen vid, gubitak vida, krvarenje u beonjači oka (znaci poremećaja oka)
• otok i bol u jednom dijelu tijela (znaci zgrušavanja krvi unutar vene)
• bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne stolice, zatvor, otečen stomak (znaci poremećaja organa za varenje)
• jak bol u gornjem dijelu trbuha (znaci zapaljenja gušterače)
• žuta koža i oči, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znaci poremećaja jetre)
• osip, bolni crveni čvorovi, bol u zglobovima i mišićima (znaci kožnih poremećaja)
• pretjerana žeđ, veliko izlučivanje mokraće, povećanje apetita uz gubitak težine, zamor (znaci visokog šećera u krvi)
• ubrzan rad srca, nadutost očiju, gubitak tjelesne težine, oticanje na prednjoj strani vrata (znaci pojačane aktivnosti štitaste žlijezde)
• mučnina, gubitak daha, nepravilan rad srca, zamućenje urina, umor i/ili nelagodnost u zglobovima povezani sa abnormalnim rezultatima analize krvi (kao što su visok nivo kalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i nizak nivo kalcijuma)
• bol, nelagodnost, slabost i grčenje mišića nogu, koje može biti uzrokovano smanjenjem cirkulacije krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju i vidljive promjene u boji (pomodrelost ili bljedilo), ili temperaturi (hladnoća) nogu ili ruku, jer ovi simptomi mogu biti znaci blokade arterije zahvaćenog ekstremiteta (noge ili ruke) i prstiju (na stopalima i šakama)
• ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B, ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Ako osjetite bilo šta od navedenog, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata)

• proliv
• glavobolja
• zamor
• bol u mišićima
• svrab, osip, plihovi
• mučnina
• povraćanje
• gubitak kose
• povišen nivo bilirubina u krvi (funkcija jetre)
• povišen nivo lipaze u krvi (funkcija pankreasa)

Ako bilo šta od navedenog postane ozbiljno, recite to svom ljekaru.

Neka neželjena dejstva su česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• nelagodnost u stomaku, nelagodnost u želucu poslije obroka, gasovi, oticanje ili nadimanje trbuha
• bol u kostima, bol u zglobovima, grčevi mišića
• bol, uključujući bol u leđima, bol u vratu i bol u nogama/rukama, bol ili nelagodnost u bočnoj strani tijela
• osjetljivost oka, oticanje, curenje iz oka, svrab ili crvenilo, suvoća oka (znaci poremećaja oka)
• crvenilo kože, suva koža, bubuljice, bradavice, smanjena osjetljivost kože
• gubitak apetita, poremećaj čula ukusa, povećanje ili smanjenje težine
• nesanica, depresija, uplašenost
• znojenje preko noći, pretjerano znojenje, naleti vrućine
• vrtoglavica, osjećaj opšte slabosti, osjećaj okretanja
• mravinjanje ili utrnulost
• poremećaj glasa
• krvarenje iz nosa
• često mokrenje
• palpitacije (osjećaj brzog udaranja srca)

Ako bilo šta od navedenog postane ozbiljno, recite to svom ljekaru.

Neka neželjena dejstva su povremena (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 pacijenata)

• povećana osjetljivost kože, bolna koža
• oticanje očnih kapaka
• suva usta, ranice u grlu, ranice u ustima
• gorušica
• bol u dojkama
• povećanje apetita
• poremećaj pažnje
• teškoće i bol prilikom mokrenja, pretjeran nagon za mokrenje
• nesposobnost da se postigne ili održi erekcija
• uvećanje dojki kod muškaraca
• simptomi slični gripu, slabost mišića
• drhtavica
• smanjenje oštrine vida
• teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlost
• poremećaj vida
• gljivično oboljenje u ustima ili vagini
• ukočenost mišića i zglobova
• nesvjestica
• porast tjelesne težine
• osjećaj promjene temperature tijela (uključujući osjećaj vrućine, osjećaj hladnoće)
• stanjena koža sa crvenim/srebrnim mrljama (znaci psorijaze)
• osjetljivost zuba

Ako bilo šta od navedenog postane ozbiljno, recite to svom ljekaru.

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su kod veoma malog broja pacijenata liječenih lijekom Tasigna:

• zbunjenost, dezorijentacija, gubitak pamćenja, poremećaj raspoloženja, nedostatak snage
• bakterijska infekcija kože
• plihovi, ciste na koži, masna koža, tanka koža, tamne mrlje na koži, obezbojenost kože
• krvarenje, osjetljivost ili uvećane desni
• curenje iz nosa ili zapušen nos, kijanje
• crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje dlanova i tabana (takozvani šaka-stopalo sindrom)
• povećana osjetljivost očiju i kože na svjetlost
• bol u oku ili crvenilo, bol i svrab očnog kapka
• poremećaj čula sluha, bol u uhu, zujanje u ušima
• bolni i otečeni zglobovi (giht)
• krv u mokraći, abnormalna prebojenost urina, nezadržavanje mokraće
• hemoroidi
• osjećaj tvrdoće u dojkama, tegobe u menstruaciji, oticanje bradavica
• simptomi sindroma nemirnih nogu (nekontrolisan nagon za pomjeranjem dijela tela, obično noge, udruženo sa neprijatnim osjećajima)

Ako bilo šta od navedenog postane ozbiljno, recite to svom ljekaru.

Tokom terapije lijekom Tasigna, možda ćete imati neke neuobičajene rezulate testova krvi, kao što su nizak nivo krvnih zrnaca (bijela krvna zrnca, crvena krvna zrnca, krvne pločice), visok nivo lipaza ili amilaza u krvi (funkcija gušterače), visok nivo bilirubina u krvi (funkcija jetre), visok nivo kreatinina u krvi (funkcija bubrega), nizak ili visok nivo insulina u krvi (hormon koji reguliše nivo šećera u krvi), nizak ili visok nivo šećera, ili visok nivo masnoća u krvi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

36 mjeseci.

Čuvanje

• Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
• Ne koristiti lijek Tasigna nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Datum isticanja roka je posljednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati na temperaturi do 30°C
• Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
• Ne koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili pokazuje znake otvaranja.
• Nemojte bacati bilo koji lijek putem otpadnih voda niti kućnog otpada. O najboljem načinu odlaganja neutrošenih ljekova, informišite se kod Vašeg farmaceuta. Preduzimanje ovakvih mjera od pomoći je u zaštiti životne okoline.

Šta sadrži lijek Tasigna

Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg nilotiniba (u obliku nilotinib hidrohlorid monohidrata).

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat

krospovidon

poloksamer 188

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Tijelo i kapica kapsule:

želatin

titan dioksid (E 171)

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu:

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

šelak (E904)

Kako izgleda lijek Tasigna i sadržaj pakovanja

Tasigna se proizvodi u obliku tvrdih kapsula. Kapsule su svijetložute. Crveni natpis je štampan na svakoj kapsuli („NVR/TKI“).

Pakovanje: Ukupno 112 kapsula; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) je upakovano u kutiju, a 4 takve kutije se nalaze u zbirnom pakovanju lijeka.

Nosilac dozvole i Proizvođač

„Novartis Pharma Services AG“ dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica, Crna Gora

Novartis Pharma Stein AG

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Tasigna®, kapsula, tvrda, 200mg, blister, 112 (28x4) kapsula: 2030/17/41 - 7346 od 16.01.2017. godine