TASIGNA 150mg kapsula, tvrda

Lijek Tasigna je indikovan je za terapiju:

- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijelogenom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi,

- odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nijesu dostupni,

- pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijelogenom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.

Terapiju mora da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).

Doziranje

Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne dođe do neprihvatljive toksičnosti.

Ukoliko se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

- 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi.

- 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tijela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (vidjeti Tabelu 1). Različite jačine lijeka Tasigna, tvrde kapusule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.

Nema iskustva u liječenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane predijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni na imatinib ili su intoletantni.

Tabela 1 Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su liječeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su liječeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS), ali ne i MMR (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez lijekova, nivo BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedjelje sve dok se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna mjerenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.

Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u toku 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Liječenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta dnevno ili kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno prije prekida liječenja. Pacijenti koji ponovo započnu liječenje nilotinibom trebalo bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mjesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedjelja (vidjeti dio 4.4).

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su liječeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije lijekom nilotinibom trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije lijekom nilotinib, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez ljekova, (dva uzastopna mjerenja u razmaku od 4 nedjelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 nedjelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija nilotinibom potrebno je ponovo da se započne sa dozom od 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mjesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo MR4ti svakih 12 nedjelja poslije toga (vidjeti dio 4.4).

Podešavanje ili modifikovanja doze

Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze lijeka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nijesu vezane za osnovnu bolest - leukemiju (vidjeti Tabelu 2).

Tabela 2 Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)

Ako se razvije klinički značajna, umjerena ili teška nehematološka toksičnost, davanje lijeka treba prekinuti, a pacijente je potrebno pratiti i adekvatno ih liječiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti liječenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i sa 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.

Povišen nivo serumske lipaze: za povećanje nivoa serumske lipaze gradusa 3 – 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti liječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata liječenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, liječenje je potrebno obustaviti. Mjerenje nivoa lipaze u serumu treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).

Povišen nivo bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih za povećanje nivoa bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primjenu lijeka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povišen nivo bilirubina gradusa ≥2 ili povišen nivo transaminaza jetre gradusa ≥3 liječenje je potrebno prekinuti sve dok se nivoi ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28 dana, liječenje je potrebno obustaviti. Mjerenje nivoa bilirubina i transaminaza treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nijesu uočene velike razlike u pogledu bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama uzrasta 18 do 65 godina.

Poremećaj funkcije bubrega

Nijesu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umjeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u liječenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nijesu bili uključeni. Treba biti oprezan u liječenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (vidjeti dio 4.4).

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje nivoa ukupnog serumskog holesterola (vidjeti dio 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem i šestom mjesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lijekom.

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje nivoa glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4). Potrebno je određivanje nivoa glukoze u krvi prije započinjanja terapije nilotinibom i praćenje tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (vidjeti djelove 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib-rezistentnih ili intolernatnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina starosti.

Način primjene

Lijek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12 sati i ne smije se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cijele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata prije uzimanja propisane doze lijeka Tasigna i najmanje 1 sat poslije.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može se pomiješati sa jednom kafenom kašičicom kaše (pirea od jabuke) koju treba odmah uzeti. Ne smije se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Preosjetljivost na nilotinib ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Mijelosupresija

Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3 – 4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicita Criteria). Učestalost pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na svake dvije nedjelje tokom prva 2 mjeseca terpaije, i poslije toga jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se rješavala privremenim prekidom primjene lijeka Tasigna ili smanjivanjem doze (vidjeti dio 4.2).

Produžavanje QT intervala

Pokazano je da nilotinib produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, izmereno kao QT interval na EKG-u, i to na dozno-zavisan način kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promjena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nijesu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promjene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi, istim redom. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od >500 milisekundi. Ni u ovoj studiji nijesu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su bili izloženi lijeku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promjena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Osim toga, u toku sprovođenja ove studije nijesu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nijesu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može da se desi kada se nilotinib nepravilno primjenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili ljekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (vidjeti dio 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.

Lijek Tasigna treba oprezno da se primjenjuje kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:

- sa urođenim produženjem QT intervala

- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije

- koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala

Savjetuje se pažljivo praćenje efekta lijeka na produženje QTc intervala i preporučuje se EKG analiza prije započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Prije početka primjene lijeka Tasigna moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.

Iznenadna smrt

Prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) slučajevi iznenadne smrti kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primjena drugih ljekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.

Zadržavanje tečnosti i edem

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primijećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti povezani sa primjenom lijeka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast tjelesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom liječenja nilotinibom pojave znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je procijeniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim liječiti pacijente (za uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, vidjeti dio 4.2).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji zabilježeni su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 mjeseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 34) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri 300 mg i 1,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri 300 mg i 6,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri 300 mg i 2,2% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primijete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procjenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smjernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrole kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, vidjeti dio 4.2).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja nilotinibom. Prije početka liječenja pacijenata s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno liječenje nilotinibom potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor

Kvalifikovanost za obustavu terapije

Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR-ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procjena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.

Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija

Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje nivoa molekularnog odgovora sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se procijeniti neposredno prije i za vrijeme prekida terapije (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce) (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 nedjelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtijevaće ponovno započinjanje liječenja u roku od 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez liječenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nijesu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata koji nijesu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.

Laboratorijski testovi i kontrole

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata liječenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazan je porast ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim porast ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočen kod pacijenata liječenih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, procjena ovog statusa trećeg i šestog mjeseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije (vidjeti dio 4.2). Ukoliko je primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) neophodna, prije započinjanja terapije lijekom Tasigna pogledati dio 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4 puta.

Glukoza u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje nivoa glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje nivoa glukoze u krvi prije započinjanja terapije lijekom Tasigna i praćenje tokom terapije kada je klinički indikovano (vidjeti dio 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za kontrolu glikemije, ljekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smjernicama.

Interakcije sa drugim ljekovima

Treba izbjegavati primjenu lijeka Tasigna zajedno sa ljekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ukoliko je neophodno liječenje bilo kojim od ovih ljekova, preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće (vidjeti dio 4.5). Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba nilotiniba sa ljekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom i istovremenoj terapiji sa drugim ljekovima, treba izabrati alternativne ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Efekti hrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lijek Tasigna ne smije da se uzima zajedno sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata poslije obroka. Ne treba da se unosi hrana barem jedan sat poslije uzimanja doze lijeka Tasigna. Potrebno je izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može da se pomiješa sa jednom kafenom kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne smije se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti dio 5.2).

Poremećaji funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umjereni efekat/uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Primjena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrijednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Predviđene vrijednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%.

Kliničke studije nijesu uključile pacijente sa vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ili >5, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrijednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno liječiti (vidjeti dio 4.2).

Serumska lipaza

Primijećena su povećanja vrijednosti serumske lipaze. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U slučaju da je porast lipaze u serumu praćen abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (vidjeti dio 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindrom tumorske lize

Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije nilotinibom (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Lijek Tasigna tvrde kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Poremećaji laboratorijskh parametara kao što su blaga do umjerena prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod djece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (nivoi bilirubina i transaminaza jetre) na mjesečnom nivou ili kako je klinički indikovano. Povećanja bilirubina i transaminaza jetre je potrebno tretirati privremenim ukidanjem primjene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primjene nilotiniba (vidjeti dio 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju nilotinibom.

Lijek Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lijek Tasigna se može davati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.

Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe i supstrat za P glikoprotein (Pgp) koji je efluksna pumpa za više ljekova. Prema tome, ljekovi koji imaju efekat na CYP3A4 i/ili Pgp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).

Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu

Istovremena primjena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrijednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrijednost PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promjene vjerovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib istovremeno primijenjen sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbjegavati istovremeno liječenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (vidjeti dio 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju ljekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrijednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primjenjivati.

Istovremena primjena drugih lijekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primjena induktora CYP3A4 treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju ljekovima koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom rastvorljivošću pri višim vrijednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog porasta vrijednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umjereno snižena (smanjenje Cmax za 27% i smanjenje PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.

U studiji na zdravim ispitanicima, nijesu primijećene značajne promjene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primijenjena 10 sati nakon i 2 sata prije primjene famotidina. Stoga, kada je istovremena primjena H2-blokatora neophodna, isti se može uzeti približno 10 sati prije i približno 2 sata poslije primjene doze lijeka Tasigna.

U istoj ovoj studiji, primjena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili nakon pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promijenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata prije ili približno 2 sata poslije primjene doze lijeka Tasigna.

Ljekovi kojima nilotinib može da promijeni sistemsku koncentraciju

U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najnižom Ki vrijednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

U studiji „lijek-lijek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osjetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promjena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za ravnotežno stanje. Ova studija sugeriše da je klinički značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za ravnotežno stanje, preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dvije nedjelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax) oralno primijenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim ljekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti neophodno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze ljekova koji su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istovremeno sa nilotinibom.

Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati potencijal statinom uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.

Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, hinidina, sotalola ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (vidjeti dio 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije lijeka u serumu (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dvije nedjelje nakon završetka terapije ovim lijekom.

Trudnoća

Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primjeni nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Tasigna ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahtijeva terapiju nilotinibom. Ako se lijek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za fetus.

Ukoliko žena koja je liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid liječenja zasnovano na kriterijumima koji su potrebni da budu ispunjeni za prekid liječenja kao što je opisano u djelovima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja se mora obavijestiti o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem liječenja nilotinibom tokom trudnoće (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se nilotinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smiju dojiti tokom liječenja lijekom Tasigna i tokom 2 nedjelje nakon posljednje doze.

Plodnost

Studije na životinjama nijesu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (vidjeti dio 5.3).

Lijek Tasigna nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savjetuje se da pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, premorenost, poremećaj vida i druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8.).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima 3,422 pacijenta liječena lijekom Tasigna u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijelogenom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2,414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9,039.34 pacijent/godina izloženosti.

Bezbjednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih bezbjednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%) glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), povremeno (≥1/1,000 to <1/100), rijetko (≥1/10,000 to <1/1,000), veoma rijetko (<1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3Neželjena dejstva

Napomena: nisu sva neželjena dejstva zabilježena u pedijatrijskim studijama.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Iznenadna smrt

Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku kliničkih ispitivanja lijeka Tasigna ili u toku compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u istoriji bolesti (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je povezana s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 mjeseci (vidjeti dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno dosljedne sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećan nivo bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane vrijednosti transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%) koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Nivo bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom liječenja (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji

U studiji pedijatrijske populacije sa CML, gdje je medijana izloženosti iznosila 51,9 mjeseci (kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 mjeseci kod imatinib/dasatinib rezistentnih ili imatinib intolerantnih Ph+CML-CP pacijenata), usporavanje rasta (prelazeći najmanje dvije glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primijećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dvije glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%). Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju nilotinibom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka preko interneta:

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula lijeka Tasigna u kombinaciji sa alkoholom i drugim ljekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nijesu prijavljene promjene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i dati mu odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze.

ATC kod: L01EA03

Mehanizam dejstva

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lijek se sa visokim afinitetom vezuje za ATP-vezno mjesto na takav način da djeluje kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR-ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posljedica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib (kao jedini tretman) redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava preživljavanje poslije oralne primjene.

Farmakodinamski efekti

Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnim davanjem terapijskih doza preporučenih za liječenje CML (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC50 nM)

Klinička efikasnost

Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze i nijesu bili prethodno liječeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vrijeme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal skoru za procjenu rizika.

Početne karakteristike pacijenata bile su dobro ujednačene između tri terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obije grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥ 65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od 60% od svih pacijenata bilo je bijele rase, a njih 25% bili su Azijati.

Za primarnu analizu podataka određeno je vrijeme kada je svih 846 pacijenata završilo 12-to mjesečno liječenje (ili prekinulo liječenje prije tog vremena). Sljedeće analize odnosile su se na vrijeme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja nilotinibom (ili su ga prekinuli prije tog vremena). Medijana trajanja liječenja iznosila je oko 70 mjeseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta doze iznosila je 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.

Primarni parametar efikasnosti bio je glavni molekularni odgovor (major molecular response - MMR) u 12-tom mjesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-vPCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na standardizovane početne vrijednosti. Stopa MMR u 12-tom mjesecu bila je statistički značajno veća u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi na 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001). Takođe, stopa MMR u 12-tom mjesecu, bila je statistički značajno veća u grupi na 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi na 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).

Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mjesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mjesecu prikazana je u Tabeli 5.

Tabela 5 Stopa MMR

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene stope povoljnog odgovora p-vrijednosti (u poređenju sa imatinibom 400 mg/dan) <0,0001

2 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 36-tom mjesecu (87 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno i 112 u grupi na imatinibu), bilo zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripata na početku (n=7) ili prestanka terapije prije završetka 36-og mjeseca (n=175).

3 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 48-om mjesecu (98 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 88 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 48-og mjeseca (n=279).

4 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 60-tom mjesecu (99 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 93 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 130 u grupi na imatinibu) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 60-og mjeseca (n=305).

5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 72-om mjesecu (130 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 110 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 155 u grupi na imatinibu) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nijesu mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 72-og mjeseca (n=362).

Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vrijeme ili prije spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa odgovorom), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (vidjeti Sliku 1).

Slika 1Kumulativna indicenca MMR

773918158799 Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)00 Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)77391882599Nilotinib00Nilotinib824865118110Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)00Tasigna 300 mg dva puta dnevno (n = 282)

Resorpcija

Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (Cmax) postižu se 3 sata poslije oralne primjene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primjene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primjenu (pH 1,2 do 1,3), relativna bioraspoloživost nilotiniba datog u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% istim redom kada se primijeni lijek Tasigna u uslovima prisustva hrane, u poređenju sa uslovima gladovanja. Primjena lijeka Tasigna 30 minuta poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% ili 2 sata poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 15% (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za oko 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za oko 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.

Eliminacija

Poslije pojedinačne doze radioaktivno obilježenog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primijenjene doze eliminisano je u toku 7 dana i to uglavnom putem fecesa (94% primijenjene doze). Udio nepromijenjenog nilotiniba iznosio je 69% primijenjene doze.

Biološko poluvrijeme eliminacije, procijenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je oko 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umjerena do visoka.

Linearnost / nelinearnost

Izloženost nilotinibu, u ravnotežnom stanju pokazuje doznu zavisnost, sa nižim povećanjima od dozno-proporcionalnih povećanja sistemskoj izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u stanju ravnoteže, bila je za 35% veća nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u ravnotežnom stanju, pri dozi od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosječne najniže koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 mjeseci bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.

Uslovi ravnotežnog stanja suštinski su postignuti do 8-og dana. Između prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta dnevno.

Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije

Pokazalo se da je primjena pojedinačne doze od 400 mg nilotiniba, kada se sadržaj 2 tvrde kaspule od 200 mg pomiješa sa kašom od jabuke u jednoj kafenoj kašičici, bioekvivalentna sa primjenom pojedinačne doze od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene nilotiniba kod pedijatrijske populacije, 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod odraslih pacijenata liječenih sa 400 mg dva puta na dan. Farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon pojedinačne doze ili više doza pokazano je da je uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.

U pretkliničkim ispitivanjima sa nilotinibom procijenjena je farmakološka bezbjednost, toksičnost ponovljene doze, genotoksičnost, reproduktivna toksičnost, fototoksičnost i karcinogenost nilotiniba (kod pacova i miševa).

Ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene

Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro ispitivanja kardiološke bezbjednosti pokazala su produženje QT intervala (pretklinički bezbjednosni signal), na osnovu blokade hERG struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nijesu zapažene promjene na EKG-u kod pasa ili majmuna tretiranih sve do 39 nedjelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Studije toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedjelje i na cynomolgus majmuna u trajanju do 9 mjeseci, otkrile su da je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove promjene uključile su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupfferovih ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promjene u parametrima kliničke biohemije bile su potpuno reverzibilne poslije perioda oporavka od četiri nedjelje, dok su histološke promjene pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najnižim dozama pri kojima su uočeni efekti na jetri, bila je niža od izloženosti kod ljudi (pri dozi od 800 mg/dan). Kod miševa ili pacova tretiranih do 26 nedjelja, primijećene su samo manje promjene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, uglavnom je zapaženo reverzibilno povećanje nivoa holesterola.

Ispitivanja genotoksičnosti

Ispitivanja genotoksičnosti na sistemima bakterijskih ćelija in vitro i na sistemima ćelija sisara in vitro (sa ili bez metaboličke aktivacije) nijesu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.

Ispitivanja kancerogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod pacova, uterus je bio glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nijesu neoplastične (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o kancerogenosti nilotiniba pri primjeni doza od 5, 15, i 40 mg/kg/dan. Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK ) pri dozi nilotiniba od 800 mg/dan.

U 26-nedjeljnoj Tg.rasH2 studiji ispitivanja karcinogenosti na miševima, u kojoj je primjenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su otkriveni i utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) veću izloženosti od one kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primijenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Koncentracija koja nije izazivala neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Level- NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primjenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili ozbiljan pad broja limfocita).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti

Nilotinib nije ispoljio teratogene efekte, ali je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale i maternalnu toksičnost. Povećan postimplantacijski gubitak zapažen je u ispitivanjima plodnosti (koja su uključila tretman i mužjaka i ženki) i ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila tretman samo ženki). U studijama embriotoksičnosti, primijećeni su embrionalni letalitet i efekti na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prijevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, maternalna izloženost nilotinibu uzrokovala je sniženje tjelesne mase mladunaca, uz pridružene promjene u parametrima fizičkog razvoja i smanjenje sposobnosti parenja i fertiliteta kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri koncentracijama koje nijesu izazvale neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Levels - NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.

Nije primijećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primjeni najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih terapijskih doza kod ljudi.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primjenjivan oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedjelje postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored standardnih parametara ispitivanja, izvršene su i procjene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na sposobnost razmnožavanja i fertilnost. Na osnovu smanjenja tjelesne mase u oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem mase), smatra se da NOAEL kod mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nijesu ispoljavale veću osjetljivost na nilotinib u poređenju sa odraslim životinjama. Dodatno, profil toksičnosti mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti zapaženim kod odraslih pacova.

Ispitivanja fototoksičnosti

Pokazano je da nilotinib apsorbuje svjetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja se raspodjeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro. Međutim, takvi efekti nijesu primijećeni u in vivo ispitivanjima. Prema tome, rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost kod pacijenata veoma je mali.

Sadržaj kapsule

Laktoza monohidrat

Krospovidon

Poloksamer 188

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Tijelo i kapica kapsule

Želatin

Titan dioksid (E 171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu

Šelak (E904)

Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)

N-butil alkohol

Propilen glikol

Dehidratisani alkohol

Izopropil alkohol

Amonijum hidroksid

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

PVC/PVDC/Al blisteri.

Pakovanje:

Ukupno 112 kapsula, tvrdih; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) je upakovano u kutiju, a 4 takve kutije se nalaze u zbirnom pakovanju lijeka (kartonska kutija).

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Tasigna je lijek koji sadrži aktivnu supstancu nazvanu nilotinib.

Lijek Tasigna se koristi za liječenje vrste leukemije koja se zove Filadelfija hromozom pozitivna hronična mijeloidna leukemija (Ph-pozitivna HML). Hronična mijeloidna leukemija je rak krvi zbog koga tijelo proizvodi previše nepravilnih bijelih krvnih ćelija.

Lijek Tasigna se koristi kod odraslih pacijenata i kod djece sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je prethodno liječenje drugim ljekovima, uključujući i imatinib bilo neuspješno.

Takođe se koristi i kod odraslih pacijenata i djece koji su imali ozbiljna neželjena dejstva sa prethodnom terapijom zbog čega nijesu u stanju da nastave liječenje.

Kako Tasigna djeluje

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML), promjena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji kaže tijelu da proizvodi abnormalne bijele krvne ćelije. Lijek Tasigna zaustavlja ovaj signal i tako zaustavlja proizvodnju ovih krvnih ćelija.

Praćenje za vrijeme liječenja pomoću lijeka Tasigna

Tokom liječenja redovno će se vršiti pregledi, uključujući i preglede krvi. Ovi pregledi će pratiti:

• količinu krvnih ćelija (bijelih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica) u tijelu da bi se vidjelo kako se lijek Tasigna podnosi.
• funkciju gušterače (pankreasa) i jetre u tijelu da bi se vidjelo kako se lijek Tasigna podnosi.
• elektrolite u tijelu (natrijum, magnezijum). Ovo je važno za funkcionisanje srca.
• nivo šećera i masnoća u krvi

Redovno će se ispitivati rad srca korišćenjem uređaja koji mjeri električnu aktivnost srca („EKG“).

Vaš ljekar će redovno procijenjivati Vaše liječenje i donositi odluke da li treba da nastavite da uzimate lijek Tasigna. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate ovaj lijek, Vaš ljekar će nastaviti da prati stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (HML) i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lijek Tasigna ukoliko Vaše stanje zahtijeva da je to neophodno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lijek Tasigna djeluje ili zašto je Vama ili Vašem djetetu propisan, pitajte Vašeg ljekara.

Pažljivo pratite savjete i uputstva Vašeg ljekara. Oni mogu da budu drugačiji od opštih obavještenja koja se nalaze u ovom uputstvu.

Lijek Tasigna ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na nilotinib ili na bilo koji od drugih sastojaka lijeka Tasigna (navedenih u dijelu 6).

Ako mislite da ste možda alergični, recite to svom ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Tasigna.

Upozorenja i mjere opreza:

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Tasigna:

• ako ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudima (angina pektoris), problemi sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi sa dotokom krvi u noge (klaudikacija) ili ako imate faktore rizika za kardiovaskularnu bolest kao što je visok krvni pritisak (hipertenzija), šećerna bolest (dijabetes melitus) ili problemi sa nivoima masnoća u krvi (poremećaji lipida).
• ako imate srčani poremećaj, kao što je promijenjen električni impuls zvani „produženje QT intervala“.
• ako ste liječeni ljekovima koji snižavaju nivo holesterola u krvi (statini), regulišu srčani ritam (antiaritmici) ili utiču na jetru (vidjeti “Drugi ljekovi i Tasigna”).
• ako imate nedostatak kalijuma ili magnezijuma.
• ako imate poremećaj funkcije jetre ili gušterače (pankreasa).
• ako imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osjećaja premora ili nedostatka daha ili imate ponavljane infekcije.
• ako ste imali operaciju uklanjanja cijelog želuca (totalna gastrektomija)
• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lijek Tasigna može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja ljekar će pažljvo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas ili Vaše dijete, recite to Vašem ljekaru.

Tokom terapije lijekom Tasigna

• ako se onesvijestite (izgubite svijest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate ovaj lijek, odmah to recite svom ljekaru jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Kod pacijenata liječenih lijekom Tasigna, zabilježeni su povremeni slučajevi iznenadne smrti.
• ako primijetite ubrzano lupanje srca (iznenadne srčane palpitacije), ozbiljnu slabost mišića ili paralizu, pojavu epileptičkih napada ili iznenadnu promjenu razmišljanja ili nivoa svijesti, odmah obavijestite Vašeg ljekara, s obzirom da ovo može biti znak brze razgradnje tumorskih ćelija, zvane „sindrom lize tumora“. Kod pacijenata liječenih lijekom Tasigna zabilježeni su rijetki slučajevi sindroma lize tumora.
• ako se kod Vas pojavi bol u grudima ili neprijatnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, problem sa hodom ili govorom, bol u udovima (nogama), promjena boje ili osjećaj hladnoće u udovima, odmah obavijestite Vašeg ljekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest perifernih arterija nogu), ishemijsku bolest srca i probleme sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabilježeni su kod pacijenata koji su uzimali lijek Tasigna. Vaš ljekar treba da procijeni nalaze za nivo masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi prije nego što započnete terapiju lijekom Tasigna, kao i tokom terapije lijekom Tasigna.
• ako kod Vas dođe do oticanja stopala ili šaka, opšteg oticanja tijela ili brzog porasta tjelesne mase, obavijestite Vašeg ljekara, jer bi to mogli biti znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata liječenih lijekom Tasigna zabilježeni su povremeni slučajevi teškog oblika zadržavanja tečnosti.

Ukoliko ste roditelj djeteta koje se liječi lijekom Tasigna, recite ljekaru ukoliko se bilo koje prethodno navedeno stanje odnosi na Vaše dijete.

Djeca i adolescenti

Lijek Tasigna se koristi u liječenju djece i adolescenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Nema iskusatva sa primjenom ovog lijeka kod djece mlađe od 2 godine. Nema iskustava sa primjenom lijeka Tasigna kod novodijagnostikovane djece mlađe od 10 godina i ograničena su iskustva kod pacijenata mlađih od 6 godina koji više nijesu imali korist od prethodnog liječenja hronične mijeloidne leukemije.

Neka djeca i adolescenti koji uzimaju lijek Tasigna mogu imati usporen rast. Ljekar će pratiti rast na

redovnim pregledima.

Primjena drugih ljekova

Lijek Tasigna može da utiče na druge ljekove i oni mogu da utiču na lijek Tasigna.

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Ovo se posebno odnosi na:

• antiaritmike – koriste se za liječenje nepravilnog srčanog ritma;

•hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – ljekovi koji mogu da imaju neželjeno djelovanje na električnu aktivnost srca;

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin - koriste se za liječenje infekcija;

• ritonavir – lijek za liječenje stečene imunodeficijencije (SIDA) iz klase „ antiproteaza“;

• karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin – koriste se za liječenje epilepsije;

• rifampicin – koristi se za liječenje tuberkuloze;

•kantarion – biljni preparat koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja (takođe poznat kao Hypericum Perforatum);

• midazolam – koristi se za ublažavanje uznemirenosti prije hirurških operacija;

•alfentanil i fentanil – koriste se za terapiju bola i kao sedativi prije ili tokom hirurške ili medicinske procedure;

•ciklosporin, sirolimus i takrolimus – ljekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma protiv infekcija i obično se koriste za sprječavanje odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;

• dihidroergotamin i ergotamin – za terapiju demencije;

• lovastatin, simvastatin –za terapiju visokih nivoa masnoća u krvi;

•varfarin – koristi se za liječenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboza);

•astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove ljekove treba izbjegavati tokom Vaše terapije lijekom Tasigna. Ako uzimate bilo koji od nabrojanih ljekova, Vaš ljekar može da Vam ih zamijeni drugim ljekovima.

Ako uzimate statine (vrstu ljekova za snižavanje nivoa holesterola u krvi), porazgovarajte sa vašim ljekarom ili farmaceutom. Lijek Tasigna, kada se uzima sa određenim statinima, može da poveća rizik od problema sa mišićima povezanih sa primjenom statina, što u rijetkim situacijama može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza) sa oštećenjem bubrega.

Dodatno, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta prije nego što počnete da uzimate lijek Tasigna ukoliko uzimate neki antacid, kao lijek protiv gorušice. Ovi ljekovi treba da se uzimaju odvojeno od lijeka Tasigna:

•H2-blokatori kao što je ranitidin, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. H2-blokatore treba uzimati oko 10 sati prije i oko 2 sata poslije uzimanja lijeka Tasigna;

•Antacidi kao što su oni koji sadrže aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati oko 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja lijeka Tasigna.

Takođe treba da kažete svom ljekaru i ako već uzimate lijek Tasigna, a propisan Vam je novi lijek koji niste prethodno uzimali tokom terapije lijekom Tasigna.

Uzimanje lijeka Tasigna sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Tasigna sa hranom. Hrana može povećati resorpciju lijeka Tasigna i na taj način povećati količinu ovog lijeka u krvi, moguće i do štetnog nivoa. Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. To može da poveća količinu lijeka Tasigna u krvi, moguće i do štetnog nivoa.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Lijek Tasigna se ne preporučuje tokom trudnoće, osim ako to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni, recite Vašem ljekaru koji će onda sa Vama porazgovarati da li smijete ili ne da uzimate ovaj lijek tokom trudnoće.
• Žene u plodnom dobu moraju koristiti visoko efikasnu mjeru zaštite od trudnoće dok primaju lijek Tasigna, pa čak i do dvije nedjelje nakon završetka terapije ovim lijekom.
• Dojenje se ne preporučuje tokom liječenja lijekim Tasigna i tokom dvije nedjelje nakon posljednje doze. Recite svom ljekaru ukoliko dojite dijete.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uticaj lijeka Tasigna na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako se kod Vas ispolje neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbjedno vozite, koristite alate ili upravljate mašinama poslije uzimanja ovog lijeka, treba da se uzdržite od ovih aktivnosti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Tasigna

Tasigna sadrži laktozu

Lijek Tasigna sadrži laktozu (poznat kao mliječni šećer). Ako Vam je je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite mu se prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka Tasigna treba uzeti

Primjena kod odraslih

• Pacijenti sa novodijagnostikovanom CML: Početna doza je 600 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem 2 kapsule od 150 mg dvaput na dan.

Pacijenti sa hroničnom mijeloidnom leukemijom koji više nemaju korist od prethodnog liječenja CML: Preporučena početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 200 mg dva puta dnevno.

Primjena kod djece i adolescenata

•Doza koja se daje Vašem djetetu, zavisiće od težine i visine Vašeg djeteta. Ljekar će izračunati tačnu dozu koja je potrebna i reći će Vam koje i koliko kapsula lijeka Tasigna da dajete svom djetetu. Ukupna dnevna doza koju dajete svom djetetu ne smije da pređe 800 mg.

Vaš ljekar će Vam možda propisati nižu dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

Starije osobe (sa 65 godina ili više godina)

Lijek Tasigna se može koristiti za liječenje osoba od 65 godina i starijih, u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba.

Kada se uzima lijek Tasigna

Uzimajte tvrde kapsule:

• dva puta na dan (približno svakih 12 sati);
• bar 2 sata poslije bilo kakve hrane;
• potom sačekajte bar 1 sat prije nego što ponovo jedete.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete lijek Tasigna, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Uzimanje lijeka Tasigna svakoga dana u isto vrijeme pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmete svoje tvrde kapsule.

Kako uzimati lijek Tasigna

• Progutati cijele kapsule s vodom.
• Nemojte uzimati bilo kakvu hranu zajedno sa tvrdim kapsulama.
• Nemojte otvarati tvrde kapsule osim ako ne možete da ih progutate. Ako je tako, sadržaj svake tvrde kapsule možete pažljivo istresti u jednu kafenu kašičicu kaše (pirea) od jabuke i odmah je uzeti. Nemojte da koristite više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke za svaku tvrdu kapsulu posebno i nemojte koristiti bilo koju drugu hranu osim kaše od jabuke.

Koliko dugo uzimati lijek Tasigna

Nastavite da uzimate lijek Tasigna svakog dana, onoliko dugo koliko vam je rekao ljekar. Ovo je dugotrajno liječenje. Vaš ljekar će redovno kontrolisati vaše stanje da provjeri da li ovo liječenje daje željeni efekat.

Vaš ljekar može razmotriti prekid Vašeg liječenja lijekom Tasigna na osnovu specifičnih kriterijuma.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Tasigna, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Ako ste uzeli više lijeka Tasigna nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Tasigna nego što je trebalo ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše kapsule, smjesta se obratite ljekaru ili bolnici za savjet. Pokažite im pakovanje kapsula i uputstvo iz kutije. Možda će biti potrebna medicinska njega.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Tasigna

Ako propustite dozu, sljedeću dozu uzmite prema rasporedu. Nemojte uzeti duplu dozu da nadoknadite zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Tasigna

Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka Tasigna, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ako prestanete da uzimate lijek Tasigna bez preporuke Vašeg ljekara, bićete u riziku od pogoršanja bolesti što može imati životno ugrožavajuće posljedice. Obavezno razgovarajte sa svojim ljekarom, medicinskom sestrom i/ili farmaceutom ako razmišljate o prestanku primjene lijeka Tasigna.

Ako Vam ljekar savjetuje da prekinete liječenje lijekom Tasigna

Vaš ljekar će redovno procijenjivati Vaše liječenje pomoću specifičnih dijagnostičkih testova i odlučivaće da li treba da nastavite da uzimate ovaj lijek. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate lijek Tasigna, Vaš ljekar će pažljivo pratiti stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (HML), tokom liječenja i nakon prekida liječenja lijekom Tasigna i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lijek Tasigna ukoliko Vaše stanje zahtijeva da je to neophodno.

Ako imate bilo kakva pitanja o korišćenju ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Tasigna može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Većina neželjenih dejstava je blaga do umjerena i obično nestaju nakon par dana do nekoliko nedjelja liječenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

• znaci mišićno-skeletnog bola: bol u zglobovima i mišićima
• znaci srčanih poremećaja: bol ili neprijatnost u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilan rad srca (ubrzan ili usporen), palpitacije (osjećaj lupanja srca), nesvjestica, plava prebojenost usana, jezika ili kože
• znaci blokade arterije: bol, neprijatnost, slabost i grčevi mišića nogu, koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama i rukama koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju i vidljive promjene u boji (pomodrelost ili bljedilo) ili temperaturi (hladnoća) nogu, ruku ili prstiju
• znaci smanjene aktivnosti štitne žlijezde: porast tjelesne mase, umor, gubitak kose, slabost mišića, osjećaj hladnoće
• znaci prekomjerne aktivnosti štitne žlijezde: ubrzano lupanje srca, izbuljenost očiju, gubitak tjelesne mase, oticanje u prednjem dijelu vrata
• znaci poremećaja bubrega ili urinarnog trakta: žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna boja mokraće, smanjena količina mokraće, otežano i bolno mokrenje, izražen osjećaj potrebe za mokrenjem, krv u mokraći, promijenjena boja mokraće
• znaci visokog nivoa šećera u krvi: prekomjerna žeđ, povećano izlučivanje mokraće, povećan apetit uz gubitak tjelesne mase, zamor
• znaci vertiga: vrtoglavica ili osjećaj okretanja
• znaci zapaljenja pankreasa: jak bol u gornjem (srednjem ili lijevom) dijelu trbuha
• znaci poremećaja kože: bolni crveni čvorići, bolna koža, crvenilo kože, ljuštenje ili plikovi
• znaci zadržavanja vode: brz porast tjelesne mase, oticanje šaka, članaka, stopala ili lica
• znaci migrene: teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlo
• znaci poremećaja krvi: groznica, lako stvaranje modrica ili neobjašnjeno krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjena slabost
• znaci zgrušavanja krvi unutar vene: otok i bol u jednom dijelu tijela
• znaci poremećaja nervnog sistema: slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, teška glavobolja, vidjeti/osjećati/čuti stvari koje ne postoje, promjene vida, gubitak svijesti, konfuzija, dezorijentacija, drhtanje, osjećaj utrnulosti, bol ili utrnulost prstiju ruku i nogu
• znaci plućnih poremećaja: teškoće ili bol pri disanju, kašalj, šištanje pri disanju (sa ili bez groznice), oticanje stopala ili nogu
• znaci poremećaja organa za varenje: bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice, zatvor, gorušica, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, oticanje trbuha
• znaci poremećaja jetre: žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća
• znaci infekcije jetre: ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B.
• znaci poremećaja oka: poremećaji vida uključujući zamagljen vid, duple slike ili doživljaj bljeskanja svjetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krvarenje u očima, povećana osjetljivost očiju na svjetlost, bol u oku, crvenilo, svrab ili iritacija oka, suve oči, oticanje ili svrab očnih kapaka
• znaci neravnoteže elektrolita: mučnina, gubitak daha, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osjećaj neprijatnosti u zglobovima povezani sa promijenjenim rezultatima analiza krvi (kao što su visok nivo kalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i nizak nivo kalcijuma)

Javite se odmah ljekaru ako primijetite bilo koji od neželjenih efekata.

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata)

• dijareja
• glavobolja
• nedostatak energije
• bol u mišićima
• svrab, osip
• mučnina
• zatvor
• povraćanje
• gubitak kose
• bol u udovima, bol u kostima i bol u kičmi nakon prekida liječenja lijekom Tasigna
• usporen rast kod djece i adolescenata
• infekcije gornjih disajnih puteva uključujući upalu grla, curenje iz nosa ili zapušen nos, kijanje
• smanjen broj krvnih zrnaca (crvenih krvnih zrnaca-eritrocita, krvnih pločica-trombocita) ili hemoglobina
• visok nivo lipaza (funkcija gušterače)
• visok nivo bilirubina (funkcija jetre)
• visok nivo alanin aminotransferaze (enzima jetre)

Neka neželjena dejstva su česta (mogu se javiti do 1 na 10 pacijenata)

-pneumonija

-bol u trbuhu, nelagodnost u stomaku poslije obroka, gasovi, oticanje ili nadimanje trbuha

-bol u kostima, grčevi mišića

-bol (uključujući bol u vratu)

-suva koža, bubuljice (akne), smanjena osjetljivost kože

-povećanje ili smanjenje tjelesne mase

-nesanica, depresija, uznemirenost (anksioznost)

-noćno znojenje, prekomjerno znojenje

-opšte loše stanje

-krvarenje iz nosa

-znaci gihta: bolni i otečeni zglobovi

-nemogućnost postizanja i održavanja erekcije

-simptomi slični gripu

-upala grla

-bronhitis

-bol u uhu, pojačana buka (npr. zvonjenje, zujanje) u ušima koja nema spoljašnji izvor (tinitus)

-hemoroidi

-obilni ciklusi

-svrab u korijenu dlake

-bijele naslage u ustima ili vagini (kandidijaza)

-znaci konjuktivitisa: iscjedak iz oka sa svrabom, crvenilo i oticanje

-iritacija oka, crvene oči

-znaci hipertenzije: visok krvni pritisak, glavobolja, vrtoglavica

-naleti vrućine

-znaci okluzije perifernih arterija: bol, neprijatnost, slabost ili grčevi mišića nogu koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili ne zarastaju i vidljive promjene u boji (pomodrelost ili bljedilo) ili temperaturi (hladnoća) nogu ili ruku (mogući znaci blokade arterije zahvaćene noge, ruke ili prstiju)

-gubitak daha (dispneja)

-ranice u ustima sa zapaljenjem desni (stomatitis)

-visok nivo amilaze (funkcija gušterače)

-visok nivo kreatinina (funkcija bubrega)

-visok nivo alkalne fosfataze ili kreatin fosfokinaze

-visok nivo aspartat aminotransferaze (enzim jetre)

-visok nivo gama glutamiltransferaze (enzim jetre)

-znaci leukopenije i neutropenije: nizak nivo bijelih krvnih znaca

-povećan broj pločica ili bijelih krvnih zrnaca u krvi

-nizak nivo magnezijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili fosfora

-povećan nivo kalijuma, kalcijuma ili fosfora

-visok nivo masnoća (uključujući holesterol)

-visok nivo mokraćne kiseline

Neka neželjena dejstva su povremena (mogu se javiti kod 1 od 100 pacijenata)

• alergija (preosjetljivost na lijek Tasigna)
• suvoća usta
• bol u predjelu dojki
• bol ili neprijatnost jedne strane tijela
• povećan apetit
• povećanje dojki kod muškaraca
• infekcija herpes virusom
• ukočenost mišića i zglobova, oticanje zglobova
• osjećaj promjene tjelesne temperature (uključujući osjećaj vrućine, osjećaj hladnoće)
• poremećen osjećaj ukusa
• često mokrenje
• znaci zapaljenja sluzokože želuca: bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dijareja, nadimanje stomaka
• gubitak pamćenja
• ciste na koži, tanka ili zadebljana koža, zadebljanje površinskog sloja kože, promjena boje kože
• znaci psorijaze: mjestimično zadebljana i crvena/srebrna koža
• pojačana osjetljivost kože na svjetlost
• teškoće sa sluhom
• zapaljenje zglobova
• urinarna inkontinencija
• zapaljenje crijeva (enterokolitis)
• analni apsces
• oticanje bradavica dojke
• simptom sindroma nemirnih nogu (neodoljiva želja za pomjeranjem dijela tijela, najčešće nogu, praćena osjećajem neprijatnosti)
• znaci sepse: groznica, bol u grudima, povećan/ubrzan rad srca, kratak dah ili ubrzano disanje
• infekcija kože (potkožni apsces)
• kožne bradavice
• povećanje specifičnih vrsta bijelih krvnih zrnaca (zvanih eozinofili)
• znaci limfopenije: nizak nivo bijelih krvnih zrnaca
• visok nivo paratiroidnog hormona u krvi (hormon koji reguliše nivo kalcijuma i fosfora)
• visok nivo laktat dehidrogenaze (enzim) u krvi
• znaci niskog nivoa šećera u krvi: mučnina, znojenje, slabost, vrtoglavica, drhtavica, glavobolja
• dehidratacija
• nivo masti u krvi koji odstupa od normalnih vrijednosti
• nevoljno drhtanje (tremor)
• problemi sa koncentracijom
• neprijatan i neprirodan osjećaj pri dodiru (dizestezija)
• umor
• osjećaj utrnulosti ili peckanja u prstima na rukama i nogama (periferna neuropatija)
• paraliza bilo kog mišića lica
• crvena mrlja u beonjačama uzrokovana oštećenim krvnim sudovima (kojunktivalno krvarenje)
• krv u očima (krvarenje oka)
• iritacija oka
• znaci srčanog udara (koji se nazivaju i infarkt miokarda): iznenadni bol u grudima, umor, nepravilan rad srca
• znaci šuma u srcu: umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol u grudima, palpitacije
• gljivična infekcija stopala
• znaci srčane insuficijencije: nedostatak daha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu
• bol iza grudne kosti (perikarditis)
• znaci hipertenzivne krize: jaka glavobolja, vrtoglavica, mučnina
• bol i slabost u nogama izazvane hodanjem (intermitentna klaudikacija)
• znaci suženja arterija udova: moguć visok krvni pritisak, bolni grčevi u jednom ili oba kuka, butina ili mišića lista poslije određenih aktivnosti kao što su hodanje ili penjanje uz stepenice, utrnulost ili slabost nogu
• modrice (kada se niste povrijedili)
• masne naslage u arterijama koje mogu izazvati blokadu (arterioskleroza)
• znaci niskog krvnog pritiska (hipotenzija): vrtoglavica ili nesvjestica
• znaci plućnog edema: nedostatak vazduha
• znaci pleuralnog izliva: sakupljanje tečnosti između slojeva tkiva koji oblažu pluća i grudnu šupljinu (koje, ako je ozbiljno, može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv), bol u grudima, kašalj, štucanje, ubrzano disanje
• znaci intersticijumske bolesti pluća: kašalj, otežano disanje, bolno disanje
• znaci pleuralnog bola: bol u grudima
• znaci pleuritisa: kašalj, bolno disanje
• promukao glas
• znaci plućne hipertenzije: visok krvni pritisak u arterijama pluća
• šištanje
• osjetljivi zubi
• znaci upale (gingivitis): krvarenje desni, osjetljive ili uvećane desni
• visok nivo uree u krvi (funkcija bubrega)
• promjena proteina u krvi (nizak nivo globulina ili prisustvo paraproteina)
• visok nivo nekonjugovanog bilirubina u krvi
• visok nivo troponina u krvi

Neka neželjena dejstva su rijetka (mogu da se jave kod 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje dlanova i tabana (sindrom šaka-stopala)
• bradavice u ustima
• osjećaj stezanja u grudima
• zapaljenje štitne žlijezde (tireoiditis)
• poremećeno ili depresivno raspoloženje
• znaci sekundarnog hiperparatireoidizma: bol u kostima i zglobovima, pojačano mokrenje, bol u stomaku, slabost, umor
• znaci suženja arterija u mozgu: gubitak vida u dijelu oka ili u oba oka, duple slike, vertigo (vrtoglavica), utrnulost ili slabost, gubitak koordinacije, vrtoglavica ili konfuzija
• oticanje mozga (moguća glavobolja i/ili promjena mentalnog stanja)
• znaci optičkog neuritisa: zamućen vid, gubitak vida
• znaci nepravilnog rada srca (smanjena ejekciona frakcija): umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol, palpitacije
• nizak ili visok nivo insulina u krvi (hormon koji reguliše nivo šećera u krvi)
• nizak nivo insulinskog C peptida (funkcija gušterače)
• iznenadna smrt

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• znaci nepravilnog rada srca (ventrikularna disfunkcija): kratak dah, napor u mirovanju, nepravilan rad srca, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol, lupanje srca, povećano mokrenje, oticanje stopala, gležnjeva i abdomena

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka preko interneta:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili pokazuje znake otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Tasigna

• Aktivna supstanca

Jedna kapsula sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinib hidrohlorid monohidrata).

• Pomoćne supstance

Sadržaj kapsule

Laktoza monohidrat

Krospovidon

Poloksamer 188

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Tijelo i kapica kapsule

Želatin

Titan dioksid (E 171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu

Šelak (E904)

Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)

N-butil alkohol

Propilen glikol

Dehidratisani alkohol

Izopropil alkohol

Amonijum hidroksid

Kako izgleda lijek Tasigna i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Bijeli do žućkasti prašak u crvenoj neprozirnoj tvrdoj želatinskoj kapsuli, veličine 1 sa crnom aksijalnom oznakom „NVR/BCR“.

Pakovanje:

Ukupno 112 kapsula; 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) je upakovano u kutiju, a 4 takve kutije se nalaze u zbirnom pakovanju lijeka.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,

Verovskova ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenija

Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota Proizvodnja Lendava,

Trimlini 2D, Lendava, 9220 Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/5148 - 2570 od 08.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine