NILOTINIB STADA 50mg kapsula, tvrda

4. KLINIČKI PODACI

Lijek Nilotinib STADA je indikovan za terapiju:

-odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,

-odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nisu dostupni,

-pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.

Terapiju mora da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).

Doziranje

Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Preporučena doza je:

300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi.
400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tijela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (vidjeti Tabelu 1). Različite jačine lijeka Nilotinib STADA, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.

Nema iskustva u liječenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni na imatinib.

Tabela 1Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata

Površina tijela (engl.	Doza u mg (dva puta dnevno)
Do 0,32 m2	50 mg
0,33 – 0,54 m2	100 mg
0,55 – 0,76 m2	150 mg
0,77 – 0,97 m2	200 mg
0,98 – 1,19 m2	250 mg
1,20 – 1,41 m2	300 mg
1,42 – 1,63 m2	350 mg
≥1,64 m2	400 mg

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su liječeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su liječeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mjesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedjelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedjelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale – IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) ali ne i MMR (MMR=BCR- ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez ljekova, nivo BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedjelje sve dok se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna mjerenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.

Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u toku 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Liječenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta dnevno ili, kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno prije prekida liječenja. Pacijenti koji ponovo započnu liječenje nilotinibom trebalo bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mjesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedjelja (pogledati dio 4.4).

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid liječenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su liječeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju pacijenata sa CML-om (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za mjerenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (IS) sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze liječenja bez ljekova (dva uzastopna mjerenja u razmaku od 4 nedjelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 nedjelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija nilotinibom potrebno je ponovo da se započne u dozi od ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mjesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo MR4 svakih 12 nedjelja poslije toga (pogledati dio 4.4).

Podešavanja ili modifikovanja doze

Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze lijeka Nilotinib STADA zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest - leukemiju (vidjeti Tabelu 2).

Tabela 2Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, u dozi od 300 mg dva puta dnevno i hronična faza imatinib-rezistentne ili intolerantne CML, pri	Kada je ANC* < 1,0 × 109/L i/ili broj trombocita	Primjena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
Odrasli pacijenti u ubrzanoj fazi imatinib- rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno	Kada je ANC* <0,5 × 109/L i/ili broj trombocita	Primjena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
Pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno i imatinib rezistentni ili intolerantni CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno	Kada je ANC* < 1,0 × 109/L i/ili broj trombocita <50 ×109/L	Primjena nilotiniba mora da se obustavi i krvna slika mora da se prati

ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)

Ako se razvije klinički značajna, umjerena ili teška nehematološka toksičnost, primjenu lijeka treba prekinuti, a pacijente je potrebno pratiti i adekvatno ih liječiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih

sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti liječenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i sa 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.

Povećana vrijednost lipaze u serumu: kod povećanja vrijednosti lipaze u serumu gradusa 3 - 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti liječenje. Kod pedijatrijskih pacijenata liječenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, liječenje je potrebno obustaviti. Mjerenje vrijednosti lipaze u serumu treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano (pogledati dio 4.4).

Povećana vrijednost bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih sa povećanim vrijednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primjenu lijeka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povećana vrijednost bilirubina gradusa ≥2 ili povećana vrijednost transaminaza jetre gradusa ≥3 liječenje je potrebno prekinuti sve dok se vrijednosti ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, liječenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28 dana, liječenje je potrebno obustaviti. Mjerenje vrijednosti bilirubina i transaminaza treba vršiti jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano.

Posebne populacije

Starije osobe

Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama starosti 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umjeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da nije potrebno podešavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u liječenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (pogledati dio 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u liječenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (pogledati dio 4.4).

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrijednosti ukupnog holesterola u serumu (pogledati dio 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem i šestom mjesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lijekom.

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje koncentracije glukoze u krvi (pogledati dio 4.4). Potrebno je određivanje koncentracije glukoze u krvi prije započinjanja terapije nilotinibom i praćenje tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Nilotinib STADA kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (pogledati djelove 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib- rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina.

Način primjene

Lijek Nilotinib STADA treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12 sati i ne smije se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cijele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata prije uzimanja propisane doze lijeka Nilotinib STADA i najmanje 1 sat poslije.

Kod pacijenata s poteškoćama u gutanju, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge ljekove s nilotinibom umjesto lijeka Nilotinib STADA.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Mijelosupresija

Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na svake dvije nedjelje tokom prva 2 mjeseca terapije i poslije toga jednom mjesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se povlačila privremenim prekidom primjene lijeka Nilotinib STADA ili smanjivanjem doze (pogledati dio 4.2).

Produženje QT intervala

Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, izmjereno kao QT interval na EKG-u, i to kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vrijemenski usklađena promjena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vrijemenski usklađene promjene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrijednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od >500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca izloženih lijeku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vrijemenski usklađena promjena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Pored toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može da se pojavi kada se nilotinib nepravilno primjenjuje istovrijemeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili ljekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (pogledati dio 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.

Nilotinib treba oprezno da se primjenjuje kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:

-sa urođenim produženjem QT intervala;

-sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije;

-koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala.

Savjetuje se pažljivo praćenje efekta lijeka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG prije započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Prije početka primjene lijeka Nilotinib STADA moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.

Iznenadna smrt

Slučajevi iznenadne smrti prijavljeni su povrijemeno (0,1 do 1%) kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primjena drugih ljekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.

Zadržavanje tečnosti i edem

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primijećeni su povrijemeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti povezani sa primjenom lijeka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast tjelesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom liječenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je procijeniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim liječiti pacijente (za uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, pogledati dio 4.2).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji zabijeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 mjeseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri dozi od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri dozi od 300 mg i 6,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri dozi od 300 mg i 2,2% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primijete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procijenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smjernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrolisanja kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o mjerama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, pogledati dio 4.2).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka liječenja nilotinibom. Prije početka liječenja pacijenata s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno liječenje nilotinibom potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (pogledati dio 4.8.).

Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor

Ispunjavanje uslova za obustavu terapije

Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR- ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procjena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.

Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija

Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje nivoa molekularnog odgovora sa osjetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se procijeniti neposredno prije i za vrijeme prekida terapije (pogledati djelove 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce) (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 nedjelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtijevaće ponovno započinjanje liječenja u roku od 4 nedjelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez liječenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (pogledati dio 4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.

Laboratorijske analize i praćenje

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata liječenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazano je povećanje vrijednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim povećanje vrijednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočeno kod pacijenata liječenih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (pogledati dio 4.8.). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa prije započinjanja terapije nilotinibom, procjena ovog statusa trećeg i šestog mjeseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije (pogledati dio 4.2.). Ukoliko je primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) neophodna, pre započinjanja terapije lijekom Nilotinib STADA pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4 puta.

Glukoza u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi prije započinjanja terapije lijekom Nilotinib STADA i praćenje tokom terapije kada je klinički indikovano (pogledati dio 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za regulaciju glikemije, ljekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smjernicama.

Interakcije sa drugim ljekovima

Treba izbegavati primjenu lijeka Nilotinib STADA zajedno sa ljekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ukoliko je neophodno liječenje bilo kojim od ovih ljekova, preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće (pogledati dio 4.5). Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba nilotiniba sa ljekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom treba primjenjivati druge ljekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (pogledati dio 4.5).

Efekti hrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lijek Nilotinib STADA ne smije da se uzima zajedno sa hranom (pogledati djelove 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata poslije obroka. Ne treba da se unosi hrana barem jedan sat poslije uzimanja doze lijeka Nilotinib STADA. Potrebno je izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Kod pacijenata s poteškoćama u gutanju, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge ljekove s nilotinibom umjesto lijeka Nilotinib STADA.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umjereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primjena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrijednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Predviđene vrijednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%. Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ili >5, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrijednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno liječiti (pogledati dio 4.2).

Lipaza u serumu

Primijećena su povećanja vrijednosti serumske lipaze. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u anamnezi. U slučaju da je povećanje vrijednosti lipaze u serumu praćeno abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (pogledati dio 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindrom tumorske lize

Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline prije započinjanja terapije nilotinibom (pogledati dio 4.8)

Laktoza

Lijek Nilotinib STADA, tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umjerena prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod djece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizk od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (pogledati dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrijednosti bilirubina i transaminaza jetre) mjesečno ili kako je klinički indikovano. Povećanja vrijednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno liječiti privremenim ukidanjem primjene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primjene nilotiniba (pogledati dio 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (pogledati dio 4.8). Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju nilotinibom.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nilotinib se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lijek Nilotinib STADA se može davati i sa hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.

Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više ljekova. Prema tome, ljekovi koji utiču na CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).

Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu

Istovremena primjena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrijednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrijednost PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promjene vjerovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib istovrijemeno primijenjen sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbjegavati istovrijemeno liječenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (pogledati dio 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovrijemene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti drugačiju istovrijemenu terapiju ljekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrijednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovrijemeno primjenjivati.

Istovremena primjena drugih ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primjena induktora CYP3A4 treba razmotriti drugačiju istovrijemenu terapiju ljekovima koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

Nilotinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, sa slabijom rastvorljivošću pri većim vrijednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog povećanja vrijednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umjereno smanjena (smanjenje Cmax za 27% i smanjenje vrijednosti PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovrijemeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.

U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nisu primijećene značajne promjene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primijenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primjene famotidina. Stoga, kada je istovremena primjena H2-blokatora neophodna, H2 blokator se može uzeti približno 10 sati prije i približno 2 sata poslije primjene doze nilotiniba.

U istoj ovoj studiji, primjena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili nakon pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promijenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata prije ili približno 2 sata poslije primjene doze nilotiniba.

Ljekovi kojima nilotinib može da promjeni sistemsku koncentraciju

U In vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrijednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

U ispitivanju „lijek-lijek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osjetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promjena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za stanje ravnoteže. Ova studija sugeriše da je klinički značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje ravnoteže, preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dvije nedjelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax) oralno primijenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim ljekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primjenjuju istovrijemeno sa nilotinibom. Možda će biti neophodno odgovarajuće praćenje i podešavanje doze ljekova koji su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istovrijemeno sa nilotinibom.

Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati mogućnost pojavljivanja statinom indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.

Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, hinidina, sotalola ili druge ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (pogledati dio 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije lijeka u serumu (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbjegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primjeni nilotiniba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Lijek Nilotinib STADA ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahtijeva terapiju nilotinibom. Ako se lijek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaviještena o potencijalnom riziku za fetus.

Ukoliko žena koja je liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid liječenja na osnovu kriterijuma koji su potrebni da budu ispunjeni za prekid liječenja kao što je opisano u djelovima 4.2 i 4.4.

Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja mora biti informisana o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem liječenja nilotinibom tokom trudnoće (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se nilotinib izlučuje u majčino mlijeko (pogledati dio 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smiju dojiti tokom liječenja lijekom Nilotinib STADA i tokom 2 nedjelje nakon poslednje doze.

Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dvije nedjelje nakon završetka terapije ovim lijekom.

Lijek Nilotinib STADA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savjetuje se da pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, zamor, poremećaj vida i druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (pogledati dio 4.8.).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima od 3422 pacijenata liječenih lijekom Nilotinib STADA u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9039,34 pacijent/godina izloženosti. Bezbjednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih bezbjednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%) glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povrijemeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 3 Neželjena dejstva

Infekcije i infestacije
Veoma često:	Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis)
Često:	Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta
Povrijemeno:	Infekcija herpes virusom, analni apsces, kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, supkutani apsces, tinea pedis
Rijetko:	Ponovna aktivacija hepatitisa B
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)
Povrijemeno:	Kožni papilom
Rijetko:	Oralni papilom, paraproteinemija
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često:	Anemija, trombocitopenija
Često:	Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, trombocitemija
Povrijemeno:	Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, pancitopenija
Poremećaji imunskog sistema
Povrijemeno:	Hipersenzitivnost
Endokrini poremećaji
Veoma često:	Zastoj u rastu
Često:	Hipotireoidizam
Povrijemeno:	Hipertireoidizam
Rijetko:	Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često:	Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju),
Povrijemeno:	Dehidratacija, povećanje apetita, dislipidemija, hipoglikemija
Rijetko:	Poremećaj apetita, sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji
Često:	Depresija, nesanica, anksioznost
Povrijemeno:	Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija
Rijetko:	Disforija
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često:	Glavobolja
Često:	Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena
Povrijemeno:	Cerebrovaskularni događaj, intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski
Rijetko:	Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički neuritis
Poremećaji oka
Često:	Konjunktivitis, suvoća oka (uključujući kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija
Povrijemeno:	Poremećaj vida, konjunktivalna hemoragija, smanjena oštrina vida, edem očnog
Rijetko:	Horioretinopatija, edem papile
Poremećaji uha i labirinta
Često:	Vertigo, bol u uhu, tinitus
Povrijemeno:	Oštećenje sluha (hipoakuzija)
Kardiološki poremećaji
Često:	Angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, srčani flater,
Povrijemeno:	Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna efuzija, srčana insuficijencija,
Rijetko:	Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije
Nepoznato:	Ventrikularna disfunkcija
Vaskularni poremećaji
Često:	Hipertenzija, naleti crvenila, okluzivna bolest perifernih arterija
Povrijemeno:	Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, stenoza periferne arterije,
Rijetko:	Hemoragijski šok
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma često:	Kašalj
Često:	Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, orofaringealni bol
Povrijemeno:	Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijalno oboljenje pluća, pleuritički
Rijetko:	Faringolaringealni bol
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:	Mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, konstipacija, dijareja, povraćanje
Često:	Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna distenzija, flatulencija,
Povrijemeno:	Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u ustima, ezofagealni bol,
Rijetko:	Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, ezofagealni ulkus,
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma često:	Hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi)
Često:	Poremećaj funkcije jetre
Povrijemeno:	Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, holestaza, hepatomegalija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često:	Osip, svrab, alopecija
Često:	Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, hiperhidroza, kontuzija, akne,
Povrijemeno:	Eksfolijativni osip, reakcija na koži izazvana lijekom, bolna koža, ekhimoze,
Rijetko:	Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, sebacealna
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma često:	Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima
Često:	Bol u mišićima i kostima u predijelu grudi, mišićno-koštani bol, bol u predijelu
Povrijemeno:	Mišićno-skeletna ukrućenost, oticanje zglobova, artritis, bol u slabinama
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Često:	Polakiurija, dizurija
Povrijemeno:	Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, hematurija, bubrežna
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često:	Erektilna disfunkcija, menoragija
Povrijemeno:	Bol u dojkama, ginekomastija, oticanje bradavica
Rijetko:	Induracija dojki
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene
Veoma često:	Umor, pireksija
Često:	Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u grudima), bol, nelagodnost u
Povrijemeno:	Edem lica, gravitacioni edem, osećaj promjene temperature tijela (uključujući
Rijetko:	Iznenadna smrt
Ispitivanja
Veoma često:	Povećana vrijednost alanin aminotransferaze, povećana vrijednost lipaze
Često:	Smanjena vrijednost hemoglobina, povećana vrijednosti amilaze u krvi, povećana
Povrijemeno:	Povećana vrijednost laktat dehidrogenaze, povećana koncentracija uree u krvi,
Rijetko:	Smanjena koncentracija glukoze u krvi, smanjena vrijednost insulina u krvi,

Napomena: nisu sve neželjene reakcije zabilježene u pedijatrijskim studijama

Opis odabranih neželjenih dejstava

Iznenadna smrt

Povrijemeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku kliničkih ispitivanja nilotiniba i/ili u toku compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u anamnestičkim podacima (pogledati dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 mjeseci (pogledati dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno u skladu sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećana koncentracija bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane vrijednosti transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%) koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Vrijednost bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom liječenja (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji

U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gdje je medijana izloženosti iznosila 51,9 mjeseci kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 mjeseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju imatinib/dasatinib ili Ph+CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib, usporavanje rasta (prelazeći najmanje dvije glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primijećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dvije glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%). Savjetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na liječenju nilotinibom (pogledati dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula lijeka Nilotinib STADA u kombinaciji sa alkoholom i drugim ljekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene promjene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Oporavak je bio prijavljivan kao ishod.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin-kinaze

ATC kod: L01EA03

Mehanizam dejstva

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lijek se sa velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mjesto na takav način da djeluje kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR- ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posljedica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selijektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib, kao pojedinačni tretman, redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava preživljavanje nakon oralne primjene.

Farmakodinamski efekti

Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnom primjenom terapijskih doza preporučenih za liječenje CML (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC50 nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Klinička efikasnost

Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze i nisu bili prethodno liječeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vrijeme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal skoru za procjenu rizika.

Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro ujednačene između tri terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od 60% od svih pacijenata bili su pripadnici bijele rase, a njih 25% bili su Azijati.

Za primarnu analizu podataka određeno je vrijeme kada je svih 846 pacijenata završilo 12-to mjesečno liječenje (ili prekinulo liječenje pre tog vremena). Sljedeće analize odnosile su se na vrijeme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja nilotinibom (ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja liječenja iznosila je približno 70 mjeseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 mjeseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta doze iznosila je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je glavni molekularni odgovor (major molecular response - MMR) u 12-tom mjesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-vPCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na standardizovane početne vrijednosti. Stopa MMR u 12-tom mjesecu bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001). Takođe, stopa MMR u 12-tom mjesecu, bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).

Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mjesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mjesecu prikazana je u Tabeli 5.

Tabela 5Stopa MMR

	Nilotinib 300 mg dva puta	Nilotinib 400 mg dva puta	Imatinib 400 mg jednom
MMR u 12. mjesecu
Odgovor (95% Cl)	44,31 (38,4; 50,3)	42,71 (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
MMR u 24. mjesecu
Odgovor (95% Cl)	61,71 (55,8; 67,4)	59,11 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
MMR u 36. mjesecu2
Odgovor (95% Cl)	58,51 (52,5; 64,3)	57,31 (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
MMR u 48. mjesecu3
Odgovor (95% Cl)	59,91 (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
MMR u 60. mjesecu 4
Odgovor (95% Cl)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
MMR u 72. mjesecu ⁵
Odgovor (95% Cl)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene stope povoljnog odgovora p-vrijednosti (u poređenju sa imatinibom 400 mg/dan) <0,0001

2 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 36-tom mjesecu (87 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 112 u grupi koja je primala imatinib), bilo zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripata na početku (n=7) ili prestanka terapije prije završetka 36-og mjeseca (n=175).

3 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 48-om mjesecu (98 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 88 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocjenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 48-og mjeseca (n=279).

4 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 60-tom mjesecu (99 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 93 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 130 u imatinib grupi) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 60.-og mjeseca (n=305).

5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procjena MMR u 72-om mjesecu (130 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 110 u grupi koja je primila 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 155 u imatinib grupi na) bilo zbog PCR procjena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije prije završetka 72-og mjeseca (n=362).

Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vrijeme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa odgovorom), prikazane su u okviru kumulativne incidence MMR (vidjeti Sliku 1).

Slika 1Kumulativna incidencija MMR-a

928370128905Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)do 6. godinedo 4. godinedo 5. godinedo 3. godinedo 2. godine76%; P < 0,000177%; P < 0,000179%; P < 0,000171%; P < 0,000173%; P < 0,000177%; P < 0,000177%; P < 0,000173%; P < 0,0001do 1. godine55%; P < 0,000151%;P < 0,000170%; P < 0,000161%;P < 0,000160%61%56%53%44%27%00Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)do 6. godinedo 4. godinedo 5. godinedo 3. godinedo 2. godine76%; P < 0,000177%; P < 0,000179%; P < 0,000171%; P < 0,000173%; P < 0,000177%; P < 0,000177%; P < 0,000173%; P < 0,0001do 1. godine55%; P < 0,000151%;P < 0,000170%; P < 0,000161%;P < 0,000160%61%56%53%44%27%

100

2266951775460Kumulativna incidencija MMR-a, %00Kumulativna incidencija MMR-a, %

409956015557580

13944608318560

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Mjeseci nakon randomizacije

66 72

Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim trenucima konzistentno su ostajale veće u obije nilotinib grupe, nego u imatinib grupi.

U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 mjeseca liječenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL≤10% nakon 3 mjeseca liječenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72 mjeseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).

Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po Kaplan-Meier-u), vjerovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (hazard ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, HR=1,88 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).

Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤ 0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima, prikazani su u Tabeli 6, i udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% i ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima su prikazani na slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu na standardizovanu početnu vrijednost.

Tabela 6Udio pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% (smanjenje 4 log) i

≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)

	Nilotinib	Nilotinib	Imatinib
	≤ 0,01%	≤ 0,0032%	≤ 0,01%	≤ 0,0032%	≤ 0,01%	≤ 0,0032%
U 12. mjesecu	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
U 24. mjesecu	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
U 36. mjesecu	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
U 48. mjesecu	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
U 60. mjesecu	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
U 72. mjesecu	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01% (smanjenje 4 log)

126492043180 Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281) Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)do 5. godinedo 6. godine67%; P < 0,0001do 4. godine66%; P < 0,0001do 3. godine56%; P < 0,000165%; P < 0,000150%; P < 0,000163%;P < 0,0001do 2. godinedo 1. godine39%; P < 0,000150%; P < 0,000120%; P < 0,000144%;P < 0,000142%43%15%; P = 0,000433%;P < 0,000132%26%18%6%00 Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281) Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)do 5. godinedo 6. godine67%; P < 0,0001do 4. godine66%; P < 0,0001do 3. godine56%; P < 0,000165%; P < 0,000150%; P < 0,000163%;P < 0,0001do 2. godinedo 1. godine39%; P < 0,000150%; P < 0,000120%; P < 0,000144%;P < 0,000142%43%15%; P = 0,000433%;P < 0,000132%26%18%6%513080222250Kumulativna incidencija molekularnog odgovora4 (BCR-ABL ≤0,01% na internacionalnoj skali), %00Kumulativna incidencija molekularnog odgovora4 (BCR-ABL ≤0,01% na internacionalnoj skali), % 100

06121824303642485460

Mjeseci nakon randomizacije

left1377957202000072

Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0,0032% (smanjenje ≥4,5 log)

126682547625 Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281) Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)Do 6. godineDo 5. godine54%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001Do 4. godine55%; P < 0,000140%; P < 0,0001Do 3. godine52%;P < 0,0001Do 1. godineDo 2. godine32%; P < 0,000111%; P < 0,00017%; P < 0,00011%25%; P < 0,000137%;P = 0,000231%33%19%;P = 0,000628%;P = 0,000323%15%9%00 Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281) Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)Do 6. godineDo 5. godine54%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001Do 4. godine55%; P < 0,000140%; P < 0,0001Do 3. godine52%;P < 0,0001Do 1. godineDo 2. godine32%; P < 0,000111%; P < 0,00017%; P < 0,00011%25%; P < 0,000137%;P = 0,000231%33%19%;P = 0,000628%;P = 0,000323%15%9%558165225425Kumulativna incidencija molekularnog odgovora4.5 (BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali), %00Kumulativna incidencija molekularnog odgovora4.5 (BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali), % 100

061218243036

42485460

45212015049500

left1600207202000072

Mjeseci nakon randomizacije

Na osnovu Kaplan-Meier procjena trajanja prvog MMR, udio pacijenata koji su održavali odgovor i poslije 72 mjeseca, među pacijentima koji su postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu procjene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili prije 12-tog mjeseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u obije grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno, vidjeti tabelu 7.

Stopa CCyR postignuta do 24-tog mjeseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 24-tom ili pre 24- tog mjeseca kao responderi) bila je statistički značajno veća za obije grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno, nego za grupu koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno.

Tabela 7Najbolja stopa CCyR

	Nilotinib 300 mg dva puta	Nilotinib 400 mg dva puta	Imatinib 400 mg jednom
Do 12. mjeseca
Odgovor (95% CI)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Bez odgovora	19,9	22,1	35,0
CMH test za p-vrijednost stope	<0,0001	0,0005
Do 24. mjeseca
Odgovor (95% CI)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Bez odgovora	13,1	15,3	23,0
CMH test za p-vrijednost stope odgovora (naspram 400 mg	0,0018	0,0160

Na osnovu procjena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su postigli CCyR, udio pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za 72 mjeseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accijelerated phase, AP) ili blastne krize (engl. blast crisis, BC) pri liječenju definisana je kao vrijeme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze ili blastne krize pri liječenju primijećena je kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta koja su primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata koja su primala 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procijenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize 72-og mjeseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%, istim redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa). Novi slučajevi progresije do AP/BC pri liječenju, nisu prijavljivani od završetka dvogodišnje analize.

Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu krizu tokom liječenja do datuma presjeka (3 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC uključujući klonalnu evoluciju do 72-og mjeseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2%, istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa).

Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom liječenja ili tokom praćenja poslije prekida liječenja (21 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala

400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procijenjene stope pacijenata preživjelih u 72-om mjesecu, bile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934 i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti povezanih za CML, procijenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og mjeseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim redom (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primjenom stratified log-rank p- testa).

Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi

Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dvije posebne terapijske grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl. accijelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost lijeka ispitivana je kod 321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi uključenih u ovu studiju. Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dana za pacijente u ubrzanoj fazi (vidjeti Tabelu 8). Nilotinib je primjenjivana kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata poslije jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata poslije uzimanja lijeka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primjenjivana je doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva puta dnevno.

Tabela 8Trajanje izloženosti nilotinibu

	Hronična faza (CP) n = 321	Ubrzana faza (AP) n = 137
Medijana trajanja terapije u danima	561	264
(od 25. do 75. percentila)	(196-852)	(115-595)

Rezistencija na imatinib uključila je neuspjeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (do 3. mjeseca), citogenetski odgovor (do 6. mjeseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12. mjeseca) ili progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su prekinuli primjenu imatiniba zbog toksičnosti i u vrijeme uključenja u studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.

Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27% njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je dugogodišnju CML u anamnezi koja je uključivala ekstenzivno prethodno liječenje drugim antineoplastičnim ljekovima, uključujući imatinib, hidroksiureju, interferon, dok su neki imali neuspješnu transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je 600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥800 mg/dan.

Tabela 9Karakteristike CML u anamnezi

	Hronična faza (n = 321)	Ubrzana faza (n = 137*)
Medijana trajanja bolesti od dijagnoze u mjesecima (raspon)	58	71
Imatinib	226 (70%)	109 (80%)
Medijana trajanja liječenja imatinibom u danima	975	857
Prije primjene hidroksiuree	83%	91%
Prije primjene interferona	58%	50%
Prije transplantacije koštane srži	7%	8%

*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za jednog pacijenta

Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do <35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (engl. complete haematological response, CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) procjenjivan je kao sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor (HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.

Hronična faza

Stopa MCyR kod 321-nog pacijenata u hroničnoj fazi iznosila je 51%. Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 mjeseca (srednje vrijeme: 2,8 mjeseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je samo 3 mjeseca (srednje vrijeme: 3,4 mjeseca). Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 mjeseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Od pacijenata koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 mjeseca.

Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su još u preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji to nisu postigli (1,9 u odnosu na 2,8 mjeseci). Od pacijenata u hroničnoj fazi koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih postiglo je CHR, pri čemu je medijana vremena do postizanja CHR iznosilo 1 mjesec, a medijana trajanja CHR-32,8 mjeseci. Ukupna stopa preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procijenjena u 24.-tom mjesecu) iznosila je 87%.

Ubrzana faza

Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su povoljno reagovali na primjenu nilotiniba, postigla je HR rano (medijana perioda od 1,0 mjeseci) i on je dugo trajao (medijana trajanja potvrđenog HR iznosila je 24,2 mjeseci). Od pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24. mjeseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 mjeseci. Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24. mjeseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosio je 32,7 mjeseci. Procijenjena stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.

Stope odgovora za obije terapijske grupe prikazane su u Tabeli 10.

Tabela 10Odgovor kod CML

Stopa najboljeg odgovora	Hronična faza	Ubrzana faza
	Intolerancija	Rezistencija	Ukupno	Intolerancija	Rezistencija	Ukupno*
Hematološki odgovor (%)
Ukupno (95%CI)	-	-	-	48 (29-68)	51 (42-61)	50 (42-59)
Kompletan	87 (74-94)	65 (56-72)	701 (63-76)	37	28	30
NEL	-	-	-	7	10	9
Povratak na CP	-	-	-	4	13	11
Citogenetski odgovor (%)
Glavni (95% CI)	57 (46-67)	49 (42-56)	51 (46-57)	33 (17-54)	29 (21-39)	30 (22-38)
Kompletan Delimičan	41	35	37	22	19	20

NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži

1 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i stoga kod njih nije mogao da se procijeni kompletan hematološki odgovor

*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog pacijenta nedostaju

Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvijek nisu dostupni. Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja nilotiniba u grupi pacijenata u hroničnoj fazi i u grupi pacijenata u ubrzanoj fazi koji su ekstenzivno liječeni u prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba uključili i lijek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba. Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 pacijenta u hroničnoj fazi koji su uključeni u procjenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11 pacijenata u ubrzanoj fazi koji su uključeni u procjenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).

Nakon neuspjeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procijenjena mutacija. Nilotinib je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod T315I.

Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su liječeni lijekom nilotinib kao prvom linijom terapije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor

U otvorenoj, studiji sa jednom grupom, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, liječenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥2 godine koji su postigli MR4,5 mjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, nastavilo je liječenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedjelje (nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sljedećim kriterijumima:

poslednje 4 tromjesečne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja) bile su najmanje MR4,0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tokom godinu dana
poslednja procjena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
ne više od dvije procjene koje nisu ispod intervala MR4,0 i MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio (procenat) pacijenata sa MMR-om u 48. nedjelji nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje liječenja smatrao kao pacijent bez odgovora).

Tabela 11 Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom kao terapijom prve linije

Pacijenti u TFR fazi	190
nedjelje nakon započinjanja TFR faze	48 nedjelja	264 nedjelje
pacijenti ostali u MMR ili bolje	98 (51,6%, [95% CI: 44,2,	79[2] (41,6%, 95% CI: 34,5;
Pacijenti sa trajno prekinutom TFR fazom	93 [1]	109
zbog gubitka MMR	88 (46,3%)	94 (49,5%)
zbog drugih razloga	5	15
Pacijenti ponovo započeli liječenje nakon	86	91
ponovo uspostavljen MMR	85 (98,8%)	90 (98,9%)
ponovo uspostavljen MR4,5	76 (88,4%)	84 (92,3%)

Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedjelje već je prekinuta TFR faza.
Kod 2 pacijenta PCR procjena nije bila dostupna u 264. nedjelji pa njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presjek podataka u 264. nedjelji.

Vrijeme do kojeg je 50% od svih ponovo liječenih pacijenata ponovo postiglo MMR i MR4,5 bilo je 7 tj. 12,9 nedjelja. Kumulativna stopa ponovnog postizanja MMR u 24. nedjelji od ponovnog započinjanja liječenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenata), a ponovnog postizanja MR4,5 u 48. nedjelji bila je 91,2% (83/91 pacijenata).

Kaplan-Meier-ova procjena medijane preživljavanja bez liječenja (engl. treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije moguće procijeniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata 47,9%) nije imalo TFS događaj.

716280525145100908070605040302010Pac Dog Cen 190 99 91Cenzurisana posmatranja0024487296120144168192216240264288312Vrijeme od TFR (nedjelje)Izloženi: događaji190:0120:7099:8995:9193:9392:9489:9788:9785:9785:9782:9867:9810:990:9900100908070605040302010Pac Dog Cen 190 99 91Cenzurisana posmatranja0024487296120144168192216240264288312Vrijeme od TFR (nedjelje)Izloženi: događaji190:0120:7099:8995:9193:9392:9489:9788:9785:9785:9782:9867:9810:990:997099301144905Preživljavanje bez liječenja (%)00Preživljavanje bez liječenja (%)Slika 4Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez liječenja nakon početka TFR (potpuni skup podataka za analizu)

Prekid liječenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom

U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedjelje bez dokumentovanog MR4,5 na terapiji imatinibom u vrijeme prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dvije godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmjereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave liječenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedjelje (nilotinib konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan sljedećim kriterijumom:

-poslednje 4 kvartalne procjene (sprovođene na svakih 12 nedjelja) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) tokom jedne godine.

Pacijenti u TFR fazi	126
nedjelje nakon započinjanja TFR faze	48 nedjelja	264 nedjelja
pacijenti ostali u MMR, bez potvrđenog	73 (57,9%, [95% CI: 48,8;	54 (42,9% [54/126, 95% CI:
gubitka MR4,0 i bez ponovog	66,7])	34,1; 52,0])
započinjanja liječenja nilotinibom
Pacijenti sa trajno prekinutom TFR fazom	53	74 [1]
zbog potvrđenog gubitka MR4,0 ili	53 (42,1%)	61 (82,4%)
zbog drugih razloga	0	13
Pacijenti ponovo započeli liječenje nakon	51	59
ponovo uspostavljen MR4,0	48 (94,1%)	56 (94,9%)
ponovo uspostavljen MR4,5	47 (92,2%)	54 (91,5%)

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio (procenat) pacijenata bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a tokom 48 nedjelja nakon prekida liječenja.

Tabela 12Remisija bez liječenja (TFR) nakon liječenja nilotinibom i prethodne terapije imatinibom

[1] dva pacijenta imala su (PCR procjena) u 264. nedjelji, ali je liječenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procjene.

Kaplan-Meier-ova procjena medijane vremena na nilotinibu do ponovnog postizanja MR4,0 i MR4,5, bila je 11,1 nedjelja (95% CI:8,1; 12,1) odnosno 13,1 nedjelja (95% CI:12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR 4,0 i MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedjelje nakon ponovnog započinjanja liječenja bila je 94,9% (56/59 pacijenata) i 91,5% (54/59 pacijanata).

Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedjelje (95% CI: 39.9, NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imalo TFS događaj.

716280479425100908070605040302010Pac Dog Cen 126 63 63| | | Cenzurisana posmatranja0024487296120144168192216240264288312Vrijeme od TFR (nedjelje)Izloženi:događaji00100908070605040302010Pac Dog Cen 126 63 63| | | Cenzurisana posmatranja0024487296120144168192216240264288312Vrijeme od TFR (nedjelje)Izloženi:događaji709930916305Preživljavanje bez liječenja (%)00Preživljavanje bez liječenja (%)Slika 5Kaplan-Meier procjena preživljavanja bez liječenja nakon započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)

1057910137160126:0107:1976:4974:5161:5236:5214:521:5200126:0107:1976:4974:5161:5236:5214:521:5245446951644650:5274:5161:5236:5214:521:52000:5274:5161:5236:5214:521:52

Pedijatrijska populacija

U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58 pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije objedinjeni su u tabeli 13.

Tabela 13Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sa nilotinibom

	Novodijagnos	tikovaniPh+	Rezistentni ili intolerantni Ph+ CML-CP
Medijana vremena	liječenja u	51,9 (1,4 - 61,2)	60,5 (0,7 - 63,5)
Medijana(opseg)stvarnog	377,0 (149 - 468)	436,9 (196 - 493)
Relativan intenzitet doze (%) u poređenju sa planiranom dozom od 230 mg/m2 dva puta na dan	82,0 (32-102)	95,0 (43-107)
MMR(BCR-ABL/ABL	60%, (387; 78,9)	48,5%, (30,8; 66,5)
MMR ciklusom 12, (95% CI)	64,0%, (42,5; 82,0)	57,6%, (39,2; 74,5)
MMR ciklusom 66, (95% CI)	76,0%, (54,9; 90,6)	60,6%, (42,1; 77,1)
Medijana vremena do MMR u	5,56 (5,52; 10,84)	2,79 (0,03; 5,75)
Br. pacijenata (%) koji su postigli MR4.0	14 (56,0%)	9 (27,3%)
Br. pacijenata (%) koji su postigli MR4.5	11 (44,0%)	4 (12,1%)
Potvrđen gubitak MMR među pacijentima koji su postigli	3 od 19	Nijedna od 20
Mutacija nastala u toku terapije	Nijedna	Nijedna
Progresijabolesti terapije	utoku	1 pacijent podudara definicijom	privremeno se sa tehničkom progresije na	1 pacijent AP/BC	progrediraona nakon10,1 mjeseci
Ukupno preživljavanje Br. događaja	0	0

* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom progresije na AP/BC (usled povećanja broja bazofilnih ćelija), jedan mjesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa terapije nilotinibom.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (Cmax) postižu se 3 sata poslije oralne primjene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primjene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primjenu (pH 1,2 do 1,3), relativna bioraspoloživost nilotiniba u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% kada se primijeni lijek Nilotinib STADA uz obrok, u poređenju sa uzimanjem natašte. Primjena lijeka Nilotinib STADA 30 minuta poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% a primjena 2 sata poslije obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 15% (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za približno 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za približno 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.

Eliminacija

Poslije pojedinačne doze radioaktivno obilježenog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primijenjene doze eliminisano je u toku 7 dana, i to uglavnom putem fecesa (94% primijenjene doze). Udio nepromijenjenog nilotiniba iznosio je 69% primijenjene doze.

Biološko poluvrijeme eliminacije, procijenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je približno 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umjerena do velika.

Linearnost / nelinearnost

Izloženost nilotinibu, u stanju ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa manjim povećanjima od dozno- proporcionalnih povećanja sistemskoj izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u stanju ravnoteže, bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u stanju ravnoteže, pri dozi od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosječne najmanje koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 mjeseci bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.

Uslovi stanja ravnoteže suštinski su postignuti do 8-og dana. Između prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu u serumu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene doze nilotiniba od 230 mg/m2 dva puta na dan kod pedijatrijske populacije, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod odraslih pacijenata liječenih sa 400 mg dva puta na dan. Pokazano je da je farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primjene pojedinačne doze ili više doza uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.

Sprovedene su studije bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i karcinogenosti nilotiniba (kod pacova i miševa).

Ispitivanja farmakološke bezbjednosti primjene

Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro ispitivanja kardiološke bezbjednosti pokazala su produženje QT intervala kao pretklinički bezbjednosni signal, na osnovu blokade hERG struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nisu zapažene promjene na EKG-u kod pasa ili majmuna liječenih sve do 39 nedjelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedjelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 mjeseci, otkrile su da je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove promjene uključivale su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupffer-ovih ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promjene biohemijskih parametara bile su potpuno reverzibilne poslije perioda oporavka od četiri nedjelje, dok su histološke promjene pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najmanjim dozama pri kojima su uočeni efekti na jetri, bila je značajno manja od izloženosti kod ljudi pri dozi od 800 mg/dan. Kod miševa ili pacova koji su primali lijek do 26 nedjelja, primijećene su samo manje promjene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, zapaženo je uglavnom reverzibilno povećanje vrijednosti holesterola.

Ispitivanja genotoksičnosti

Ispitivanja genotoksičnosti na in vitro sistemima bakterijskih ćelija i na in vitro i in vivo sistemima ćelija sisara sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pružila bilo kakve dokaze o mutagenom potencijalu nilotiniba.

Ispitivanja karcinogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova, uterus je bio glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o karcinogenosti nilotiniba pri primjeni doza od 5, 15 i 40 mg/kg/dan. Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK) pri dozi nilotiniba od 800 mg/dan.

U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji karcinogenosti na miševima, u kojoj je primjenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primjenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Izloženost koja nije izazivala neželjene efekte (engl. No Observed Advijerse Effect Lijevel, NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženost nego kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (400 mg primjenjivano dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sjekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili težina smanjenja broja limfocita).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti

Nilotinib nije ispoljio teratogenost, ali je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale toksičnost za skotne ženke. Povećan postimplantacioni gubitak zapažen je u ispitivanjima plodnosti (koja su uključila liječenje i mužjaka i ženki) i ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila liječenje samo ženki). U studijama embriotoksičnosti, primijećeni su embrionalni letalitet i uticaj na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prijevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženost skotne ženke nilotinibu uzrokovala je sniženje tjelesne mase mladunaca sa pridruženim promjenama u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjenje sposobnosti parenja i plodnosti kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri izloženostima koje nisu izazvale neželjene efekte (engl. No Observed Advijerse Effect Lijevels, NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.

Nije primijećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primjeni najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih terapijskih doza kod ljudi.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primjenjivan oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedjelje postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored ispitivanja standardnih parametara, izvršene su i procjene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na sposobnost razmnožavanja i plodnost. Na osnovu smanjenja tjelesne mase kod oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem tjelesne mase), smatra se da NOAEL kod mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljavale veću osjetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle životinje. Dodatno, profil toksičnosti kod mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti zapaženim kod odraslih pacova.

Ispitivanja fototoksičnosti

Pokazano je da nilotinib apsorbuje svjetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja se raspodjeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro, međutim, takvi efekti nisu primijećeni u in vivo ispitivanjima. Prema tome, smatra se da je rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost kod pacijenata veoma mali.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Nilotinib STADA, 50 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule

laktoza monohidrat

krospovidon tip A (E1202)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)

magnezijum stearat (E470b)

Sastav kapsule

hipromeloza (E464)

karaginan (E407)

kalijum hlorid (E508)

eritrozin (E127)

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

titan dioksid (E171)

voda, prečišćena

Mastilo za štampu, crno

šelak (E904)

propilen glikol (E1520)

kalijum hidroksid (E525)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nilotinib STADA, 150 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule

laktoza monohidrat

krospovidon tip A (E1202)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)

magnezijum stearat (E470b)

Sastav kapsule

hipromeloza (E464)

karaginan (E407)

kalijum hlorid (E508)

eritrozin (E127)

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

titan dioksid (E171)

voda, prečišćena

Mastilo za štampu, crno

šelak (E904)

propilenglikol (E1520)

kalijum hidroksid (E525)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nilotinib STADA, 200 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule

laktoza monohidrat

krospovidon tip A (E1202)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni ( E551)

magnezijum stearat (E470b)

Sastav kapsule

hipromeloza (E464)

karaginan (E407)

kalijum hlorid (E508)

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

titan dioksid (E171)

voda, prečišćena

Mastilo za štampu, crno

šelak (E904)

propilenglikol (E1520)

kalijum hidroksid (E525)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

24 mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al-PVC/PE/PVdC blister ili Al-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljašnje pakovanje je zbirno pakovanje koje se sastoji od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula (ukupno 112 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Nilotinib STADA je lijek koji sadrži aktivnu supstancu nilotinib.

Lijek Nilotinib STADA se koristi za liječenje vrste leukemije koja se zove Filadelfija hromozom pozitivna hronična mijeloidna leukemija (Ph-pozitivna CML) (engl. chronic myelogenous leukemia, CML). Hronična mijeloidna leukemija je maligno oboljenje krvi kod koga tijelo stvara previše abnormalnih bijelih krvnih zrnaca.

Lijek Nilotinib STADA se koristi kod odraslih pacijenata i djece sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je prethodno liječenje drugim ljekovima, uključujući i imatinib bilo neuspješno. Takođe se koristi i kod odraslih pacijenata i djece kod kojih su se javila ozbiljna neželjena dejstva pri prethodnoj terapiji zbog čega nisu u stanju da nastave liječenje.

Kako lijek Nilotinib STADA djeluje

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML), promjena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji u tijelu dovodi do prekomjernog stvaranja bijelih krvnih zrnaca. Lijek Nilotinib STADA zaustavlja ovaj signal i tako zaustavlja stvaranje ovih krvnih zrnaca.

Praćenje za vrijeme liječenja lijekom Nilotinib STADA

Tokom liječenja redovno će se vršiti pregledi, uključujući i laboratorijske analize krvi. Ovim pregledima će se pratiti:

-količina krvnih ćelija (bijelih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) u organizmu da bi se utvrdilo kako Vaš organizam podnosi terapiju lijekom Nilotinib STADA;

-funkcija pankreasa i jetre u tijelu da bi se vidjelo kako se lijek Nilotinib STADA podnosi;

-koncentracija elektrolita u tijelu (kalijum, magnezijum). Ovo je važno za funkcionisanje Vašeg srca;

-vrijednost šećera i masnoća u krvi.

Redovno će se provjeravati rad srca korišćenjem uređaja koji meri električnu aktivnost srca („EKG“).

Vaš ljekar će redovno procjenjivati Vaše liječenje i donositi odluke da li treba da nastavite da uzimate lijek Nilotinib STADA. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate ovaj lijek, Vaš ljekar će nastaviti da prati stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML) i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lijek Nilotinib STADA ukoliko Vaše stanje pokazuje da je to neophodno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lijek Nilotinib STADA djeluje ili zašto je propisan Vama ili Vašem djetetu, pitajte Vašeg ljekara.

Pažljivo pratite savjete i uputstva Vašeg ljekara. Oni mogu da budu drugačiji od opštih obavještenja koja se nalaze u ovom uputstvu.

Lijek Nilotinib STADA ne smijete koristiti:

-ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na nilotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Ako sumnjate da ste alergični, recite to svom ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Nilotinib STADA.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Nilotinib STADA:

•ukoliko ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudima (angina pektoris), problemi sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi sa dotokom krvi u nogama (klaudikacija), ili ako imate faktore rizika za kardiovaskularnu bolest kao što je visok krvni pritisak (hipertenzija), šećerna bolest (dijabetes) ili poremećaj vrijednosti masnoća u krvi (poremećaji lipida);

•ako imate poremećaj rada srca, kao što je promijenjen električni impuls zvani „produženje QT intervala“;

•ako ste uzimali ljekove koji smanjuju vrijednost holesterola u krvi (statini), ili ljekove koji regulišu srčani ritam (antiaritmici) ili utiču na funkciju jetre (vidjeti “Drugi ljekovi i lijek Nilotinib STADA ”);

•ako imate nedostatak kalijuma ili magnezijuma;

•ako imate poremećaj funkcije jetre ili gušterače (pankreasa);

•ako imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osjećaja umora ili nedostatka daha ili imate ponavljane infekcije;

•ako ste imali operaciju uklanjanja cijelog želuca (totalna gastrektomija);

•ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lijek Nilotinib STADA može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultovati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja ljekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru.

Tokom terapije lijekom Nilotinib STADA

-ako se onesvijestite (izgubite svijest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate ovaj lijek, odmah to recite svom ljekaru, jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Kod pacijenata liječenih lijekom Nilotinib STADA, zabilježeni su povremeni slučajevi iznenadne smrti.

-ako primijetite ubrzano lupanje srca (iznenadne srčane palpitacije), ozbiljnu slabost mišića ili paralizu, pojavu epileptičkih napada ili iznenadnu promjenu razmišljanja ili nivoa svijesti, odmah obavijestite Vašeg ljekara, s obzirom da ovo može biti znak brze razgradnje tumorskih ćelija, zvane „sindrom lize tumora”. Kod pacijenata liječenih lijekom Nilotinib STADA, zabilježeni su rijetki slučajevi sindroma lize tumora.

-ako se kod Vas pojavi bol u grudima ili nelagodnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, problem sa hodom ili govorom, bol, promjena boje ili osjećaj hladnoće u udovima (rukama i nogama), odmah obavijestite Vašeg ljekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest perifernih arterija), ishemijska bolest srca i problemi sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabilježeni su kod pacijenata koji su uzimali lijek Nilotinib STADA. Vaš ljekar treba da procijeni vrijednost masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi prije nego što započnete terapiju lijekom Nilotinib STADA, kao i tokom terapije lijekom.

-ako kod Vas dođe do oticanja stopala ili šaka, opšteg oticanja tijela ili brzog povećanja tjelesne mase, obavijestite Vašeg ljekara, jer bi to mogli biti znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata liječenih lijekom Nilotinib STADA zabilježeni su povremeni slučajevi teškog oblika zadržavanja tečnosti.

Ukoliko ste roditelj djeteta koje se liječi lijekom Nilotinib STADA, recite ljekaru ukoliko se bilo koje prethodno navedeno stanje odnosi na Vaše dijete.

Djeca i adolescenti

Lijek Nilotinib STADA se koristi u liječenju djece i adolescenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Nema iskustava sa primjenom ovog lijeka kod djece mlađe od 2 godine. Nema iskustava sa primjenom lijeka Nilotinib STADA kod novodijagnostikovane djece mlađe od 10 godina i ograničena su iskustva kod pacijenata mlađih od 6 godina koji više nisu imali korist od prethodnog liječenja hronične mijeloidne leukemije.

Neka djeca i adolescenti koji uzimaju lijek Nilotinib STADA mogu imati usporen rast. Ljekar će pratiti rast na redovnim pregledima.

Primjena drugih ljekova

Lijek Nilotinib STADA može da utiče na druge ljekove i drugi ljekovi mogu da utiču na lijek Nilotinib STADA.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Ovo se posebno odnosi na:

•antiaritmike – koriste se za liječenje nepravilnog srčanog ritma;

•hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – ljekovi koji mogu da imaju neželjeno djelovanje na električnu aktivnost srca;

•ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin - koriste se za liječenje infekcija;

•ritonavir – lijek za liječenje stečene imunodeficijencije (SIDA) iz klase „antiproteaza“;

•karbamazepin, fenobarbital, fenitoin – koriste se za liječenje epilepsije;

•rifampicin – koristi se za liječenje tuberkuloze;

•kantarion – biljni proizvod koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja (Hypericum Perforatum);

•midazolam – koristi se za ublažavanje uznemirenosti pre hirurških intervencija;

•alfentanil i fentanil – koriste se za liječenje bola i kao sedativi prije ili tokom hirurške ili medicinske procedure;

•ciklosporin, sirolimus i takrolimus – ljekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma protiv infekcija i obično se koriste za spriječavanje odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;

•dihidroergotamin i ergotamin – koriste se za liječenje demencije;

•lovastatin, simvastatin –za liječenje velikih vrijednosti masnoća u krvi;

•varfarin – koristi se za liječenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboza);

•astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove ljekove treba izbjegavati tokom Vaše terapije lijekom Nilotinib STADA. Ako uzimate bilo koji od navedenih ljekova, Vaš ljekar može da ih zamijeni drugim ljekovima.

Ako uzimate statine (vrstu ljekova za smanjivanje vrijednosti holesterola u krvi), obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta. Lijek Nilotinib STADA, kada se uzima sa određenim statinima, može da poveća rizik od problema sa mišićima povezanih sa primjenom statina, što u rijetkim situacijama može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza) i posljedičnim poremećajem funkcije bubrega.

Dodatno, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta prije nego što počnete da uzimate lijek Nilotinib STADA ukoliko uzimate neki antacid, kao lijek protiv gorušice. Ovi ljekovi treba da se uzimaju odvojeno od lijeka Nilotinib STADA:

•H2-blokatori, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. H2-blokatore treba uzimati oko 10 sati prije i oko 2 sata poslije uzimanja lijeka Nilotinib STADA;

•Antacidi kao što su oni koji sadrže aluminijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati približno 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja lijeka Nilotinib STADA.

Takođe treba da obavijestite svog ljekara ako već uzimate lijek Nilotinib STADA, a propisan Vam je novi lijek koji niste prethodno uzimali tokom liječenja lijekom Nilotinib STADA.

Uzimanje lijeka Nilotinib STADA sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Nilotinib STADA sa hranom. Hrana može povećati resorpciju lijeka Nilotinib STADA i na taj način povećati koncentraciju ovog lijeka u krvi, moguće i do štetnog nivoa. Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. To može da poveća koncentraciju lijeka Nilotinib STADA u krvi, moguće i do štetnog nivoa.

Plodnost, trudnoća i dojenje

•Lijek Nilotinib STADA se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, recite Vašem ljekaru koji će onda sa Vama porazgovarati da li smijete da uzimate ovaj lijek tokom trudnoće.

•Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti veoma efikasnu mjeru zaštite od trudnoće dok uzimaju lijek Nilotinib STADA, i do dvije nedelje nakon završetka terapije ovim lijekom.

•Dojenje se ne preporučuje tokom liječenja lijekom Nilotinib STADA i tokom dvije nedjelje nakon posljednje doze. Recite svom ljekaru ukoliko dojite dijete.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet pre nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Nilotinib STADA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako se kod Vas ispolje neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbjedno upravljate vozilima, koristite alate ili rukujete mašinama poslije uzimanja ovog lijeka, treba da se uzdržite od ovih aktivnosti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Nilotinib STADA

Lijek Nilotinib STADA sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu (poznatu kao mliječni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka Nilotinib STADA treba uzeti

Primjena kod odraslih

•Pacijenti sa novodijagnostikovanom CML: Preporučena doza je 600 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 150 mg dva puta dnevno.

•Pacijenti sa hroničnom mijeloidnom leukemijom koji više nemaju korist od prethodnog liječenja CML: Preporučena početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 200 mg dva puta dnevno.

Starije osobe (65 godina ili stariji)

Lijek Nilotinib STADA se može koristiti za liječenje osoba starosti 65 godina i više, u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba.

Kada se uzima lijek Nilotinib STADA

Uzimajte tvrde kapsule:

•dva puta na dan (približno na svakih 12 sati);

•bar 2 sata poslije uzimanja bilo kakve hrane;

•potom sačekajte barem 1 sat prije nego što ponovo jedete.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete ovaj lijek, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Uzimanje lijeka Nilotinib STADA svakoga dana u isto vrijeme pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmete svoje tvrde kapsule.

Kako uzimati lijek Nilotinib STADA

•Progutajte cijele tvrde kapsule sa vodom.

•Nemojte uzimati bilo kakvu hranu zajedno sa tvrdim kapsulama.

•Ne otvarajte tvrde kapsule. Ako Vi ili Vaše dijete ne možete progutati cijelu kapsulu, umjesto lijeka Nilotinib STADA treba koristiti druge ljekove s nilotinibom

Koliko dugo uzimati lijek Nilotinib STADA

Nastavite da uzimate lijek Nilotinib STADA svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je ljekar rekao. Ovo je dugotrajno liječenje. Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da provjeri da li ovo liječenje daje željeni odgovor.

Vaš ljekar može razmotriti prekid Vašeg liječenja lijekom Nilotinib STADA na osnovu specifičnih kriterijuma. Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Nilotinib STADA, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Primjena kod djece i adolescenata

•Doza koja se daje Vašem djetetu, zavisiće od tjelesne mase i visine Vašeg dijeteta. Ljekar će izračunati tačnu dozu koja je potrebna i reći će Vam koje i koliko kapsula lijeka Nilotinib STADA da dajete svom djetetu. Ukupna dnevna doza koju dajete svom djetetu ne sme da bude veća od 800 mg.

Vaš ljekar će Vam možda propisati manju dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju lijekom Nilotinib STADA.

Ako ste uzeli više lijeka Nilotinib STADA nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Nilotinib STADA nego što treba, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tvrde kapsule, hitno se obratite ljekaru ili bolnici za savjet. Pokažite im pakovanje kapsula i ovo uputstvo. Možda će biti potrebna medicinska nega.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Nilotinib STADA

Ako propustite dozu, sljedeću dozu uzmite prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Nilotinib STADA

Ne prekidajte da uzimate ovaj lijek, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš ljekar. Ako prestanete da uzimate lijek Nilotinib STADA bez preporuke Vašeg ljekara, bićete u riziku da dođe do pogoršanja Vaše bolesti što može imati životno ugrožavajuće posljedice. Obavezno razgovarajte sa svojim ljekarom, medicinskom sestrom i/ili farmaceutom ako razmišljate o prestanku primjene lijeka Nilotinib STADA.

Ako Vam ljekar savjetuje da prekinete lečenje lijekom Nilotinib STADA

Vaš ljekar će redovno procijenjivati Vaše liječenje pomoću specifičnih dijagnostičkih testova i odlučivaće da li treba da nastavite da uzimate ovaj lijek. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate lijek Nilotinib STADA, Vaš ljekar će pažljivo pratiti stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML), tokom liječenja i nakon prekida liječenja lijekom Nilotinib STADA i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lijek Nilotinib STADA ukoliko Vaše stanje zahtijeva da je to neophodno.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Nilotinib STADA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Većina neželjenih dejstava je blaga do umjerena i obično nestaju nakon par dana do nekoliko nedjelja liječenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

•Znaci mišićno-skeletnog bola: bol u zglobovima i mišićima

•Znaci srčanih oboljenja: bol ili nelagodnost u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilan rad srca (ubrzan ili usporen), palpitacije (osjećaj lupanja srca), nesvjestica, plava prebojenost usana, jezika ili kože

•Znaci blokade arterije: bol, nelagodnost, slabost i grčevi mišića nogu, koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju i vidljive promjene u boji (pomodrelost ili bljedilo) ili temperaturi (osjećaj hladnoće) u nogama, rukama ili prstima

•Znaci smanjene aktivnosti štitne žljezde: porast tjelesne mase, umor, gubitak kose, slabost mišića, osjećaj hladnoće

•Znaci prekomjerne aktivnosti štitne žlezde: ubrzano lupanje srca, izbuljenost očiju, gubitak tjelesne mase, oticanje u prednjem dijelu vrata

•Znaci poremećaja funkcije bubrega ili urinarnog trakta: žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna boja mokraće, smanjena količina mokraće, otežano i bolno mokrenje, izražen osjećaj potrebe za mokrenjem, krv u mokraći, promijenjena boja mokraće

•Znaci visokog nivoa šećera u krvi: prekomjerna žeđ, povećano izlučivanje mokraće, povećan apetit uz gubitak tjelesne mase, zamor

•znaci vertiga: vrtoglavica ili osjećaj okretanja

•Znaci zapaljenja pankreasa: snažan bol u gornjem (srednjem ili lijevom) dijelu stomaka

•Znaci poremećaja kože: bolni crveni čvorići, bolna koža, crvenilo kože, ljuštenje ili plikovi

•Znaci zadržavanja vode: brzo povećanje tjelesne mase, oticanje šaka, članaka, stopala ili lica

•Znaci migrene: teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na

svijetlo

•Znaci poremećaja krvi: groznica, lako stvaranje modrica ili neobjašnjeno krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjena slabost

•Znaci zgrušavanja krvi unutar vene: otok i bol u jednom dijelu tijela

•Znaci poremećaja nervnog sistema: slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, teška glavobolja, vidjeti/osjećati/čuti stvari koje ne postoje, promjene vida, gubitak svijesti, konfuzija, dezorijentacija, drhtanje, osjećaj utrnulosti, bol ili utrnulost prstiju ruku i nogu

•Znaci plućnih poremećaja: teškoće ili bol pri disanju, kašalj, zviždanje u grudima (sa ili bez groznice), oticanje stopala ili nogu

•Znaci poremećaja organa za varenje: bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice, zatvor, gorušica, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, oticanje stomaka

•Znaci poremećaja jetre: žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća

•Znaci infekcije jetre: ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B, ako ste u prošlosti imali hepatitis B.

•Znaci poremećaja oka: poremećaji vida uključujući zamagljen vid, duple slike ili doživljaj bljeskanja svijetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krvarenje u očima, povećana osjetljivost očiju na svjetlost, bol u oku, crvenilo, svrab ili iritacija oka, suve oči, oticanje ili svrab očnih kapaka

•Znaci poremećene ravnoteže elektrolita: mučnina, gubitak daha, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osjećaj nelagodnosti u zglobovima povezani sa promijenjenim rezultatima analiza krvi (kao što su povećane vrijednosti kalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i smanjena vrijednost kalcijuma)

Javite se odmah ljekaru ako primijetite bilo koji od navedenih neželjenih efekata.

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

•dijareja

•glavobolja

•nedostatak energije

•bol u mišićima

•svrab, osip

•mučnina

•otežano pražnjenje creva

•povraćanje

•gubitak kose

•bol u udovima, bol u kostima i bol u kičmi nakon prekida liječenja lijekom Nilotinib STADA

•usporen rast kod djece i adolescenata

•infekcije gornjih disajnih puteva uključujući zapaljenje grla, curenje iz nosa ili zapušen nos, kijanje

•smanjen broj krvnih zrnaca (crvenih krvnih zrnaca-eritrocita, krvnih pločica-trombocita) ili hemoglobina

•povećana vrijednost lipaza u krvi (funkcija gušterače)

•povećana vrijednost bilirubina u krvi (funkcija jetre)

•povećana vrijednost alanin aminotransferaze u krvi (enzima jetre)

Neka neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

•pneumonija

•bol u stomaku, nelagodnost u želucu poslije obroka, gasovi, oticanje ili nadimanje stomaka

•bol u kostima, grčevi mišića

•bol (uključujući bol u vratu)

•suva koža, bubuljice (akne), smanjena osjetljivost kože

•povećanje ili smanjenje tjelesne mase

•nesanica, depresija, uznemirenost (anksioznost)

•noćno znojenje, prekomjerno znojenje

•opšte loše stanje

•krvarenje iz nosa

•znaci gihta: bolni i otečeni zglobovi

•nemogućnost postizanja i održavanja erekcije

•simptomi slični gripu

•zapaljenje grla

•bronhitis

•bol u uhu, pojačana buka (npr. zvonjenje, zujanje) u ušima koja nema spoljašnji izvor (tinitus)

•hemoroidi

•obilni ciklusi

•svrab u korenu dlake

•bijele naslage u ustima ili vagini (kandidijaza)

•znaci konjuktivitisa: iscjedak iz oka sa svrabom, crvenilo i oticanje

•iritacija oka, crvene oči

•znaci hipertenzije: visok krvni pritisak, glavobolja, vrtoglavica

•naleti vrućine

•znaci okluzije perifernih arterija: bol, nelagodnost, slabost ili grčevi mišića nogu koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili ne zarastaju i vidljive promjene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (osjećaj hladnoća) nogu ili ruku (mogući znaci blokade arterije zahvaćene noge, ruke ili prstiju)

•nedostatak vazduha (dispneja)

•ranice u ustima sa zapaljenjem desni (stomatitis)

•povećana vrijednost amilaze (funkcija gušterače) u krvi

•povećana vrijednost kreatinina (funkcija bubrega) u krvi

•povećana vrijednost alkalne fosfataze ili kreatin fosfokinaze

•povećana vrijednost aspartat aminotransferaze (enzim jetre) u krvi

•povećana vrijednost gama glutamiltransferaze (enzim jetre)

•znaci leukopenije i neutropenije: mali broj bijelih krvnih znaca

•povećan broj pločica ili bijelih krvnih zrnaca u krvi

•smanjena koncentracija magnezijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi

•povećana koncentracija kalijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi

•povećana vrijednost masnoća (uključujući holesterol) u krvi

•povećana vrijednost mokraćne kiseline u krvi

Neka neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

•alergija (preosjetljivost na lijek Nilotinib STADA)

•suva usta

•bol u predijelu dojki

•bol ili nelagodnost na jednoj strani tijela

•povećan apetit

•povećanje dojki kod muškaraca

•infekcija herpes virusom

•ukočenost mišića i zglobova, oticanje zglobova

•osjećaj promjene tjelesne temperature (uključujući osjećaj vrućine, osjećaj hladnoće)

•poremećen osjećaj ukusa

•često mokrenje

•znaci zapaljenja sluzokože želuca: bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dijareja, nadimanje stomaka

•gubitak pamćenja

•ciste na koži, tanka ili zadebljana koža, zadebljanje površinskog sloja kože, promjena boje kože

•znaci psorijaze: mestimično zadebljana i crvena/srebrna koža

•pojačana osjetljivost kože na svjetlost

•teškoće sa sluhom

•zapaljenje zglobova

•urinarna inkontinencija

•zapaljenje crijeva (enterokolitis)

•analni apsces

•oticanje bradavica dojke

•simptom sindroma nemirnih nogu (neodoljiva želja za pomjeranjem dijela tijela, najčešće nogu, praćena osjećajem nelagodnosti)

•znaci sepse: groznica (povišena tjelesna temperatura), bol u grudima, povećan/ubrzan rad srca, nedostatak vazduha ili ubrzano disanje

•infekcija kože (potkožni apsces)

•bradavice na koži

•povećanje specifičnih vrsta bijelih krvnih zrnaca (koja se nazivaju eozinofili)

•znaci limfopenije: smanjen broj bijelih krvnih zrnaca

•povećana vrijednost paratiroidnog hormona u krvi (hormon koji reguliše koncentraciju kalcijuma i fosfora)

•povećana vrijednost laktat dehidrogenaze (enzim) u krvi

•znaci male vrijednosti šećera u krvi: mučnina, znojenje, slabost, vrtoglavica, drhtavica, glavobolja

•dehidratacija

•poremećene vrijednosti masti u krvi

•nevoljno drhtanje (tremor)

•problemi sa koncentracijom

•neprijatan i neprirodan osjećaj pri dodiru (dizestezija)

•umor

•osjećaj utrnulosti ili peckanja u prstima na rukama i nogama (periferna neuropatija)

•paraliza bilo kog mišića lica

•crvena mrlja u beonjačama uzrokovana oštećenim krvnim sudovima (kojunktivalno krvarenje)

•krv u očima (krvarenje oka)

•iritacija oka

•znaci srčanog udara (koji se naziva i infarkt miokarda): iznenadni bol u grudima, umor, nepravilan rad srca

•znaci šuma u srcu: umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol u grudima, palpitacije

•gljivična infekcija stopala

•znaci srčane insuficijencije: nedostatak daha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu

•bol iza grudne kosti (perikarditis)

•znaci hipertenzivne krize: snažna glavobolja, vrtoglavica, mučnina

•bol i slabost u nogama izazvane hodanjem (intermitentna klaudikacija)

•znaci suženja arterija udova: moguć visok krvni pritisak, bolni grčevi u jednom ili oba kuka, butini ili mišića lista poslije određenih aktivnosti kao što su hodanje ili penjanje uz stepenice, utrnulost ili slabost nogu

•modrice (kada se niste povrijedili)

•masne naslage u arterijama koje mogu izazvati blokadu (arterioskleroza)

•znaci niskog krvnog pritiska (hipotenzija): vrtoglavica ili nesvestica

•znaci plućnog edema: nedostatak vazduha

•znaci pleuralnog izliva: sakupljanje tečnosti između slojeva tkiva koji oblažu pluća i grudnu šupljinu (koje, ako je ozbiljno, može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv), bol u grudima, kašalj, štucanje, ubrzano disanje

•znaci intersticijumske bolesti pluća: kašalj, otežano disanje, bolno disanje

•znaci pleuralnog bola: bol u grudima

•znaci pleuritisa: kašalj, bolno disanje

•promukao glas

•znaci plućne hipertenzije: visok krvni pritisak u arterijama pluća

•zviždanje u grudima

•osjetljivi zubi

•znaci zapaljenja (gingivitis): krvarenje desni, osjetljive ili uvećane desni

•povećana vrijednost uree u krvi (funkcija bubrega)

•promjena koncentracije proteina u krvi (mala koncentracija globulina ili prisustvo paraproteina)

•povećana vrijednost nekonjugovanog bilirubina u krvi

•povećana vrijednost troponina u krvi

Neka neželjena dejstva su rijetka (mogu da se jave kod 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

•crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje dlanova i tabana (sindrom šaka-stopala)

•bradavice u ustima

•osjećaj stezanja u grudima

•zapaljenje štitne žlijezde (tireoiditis)

•poremećeno ili depresivno raspoloženje

•znaci sekundarnog hiperparatireoidizma: bol u kostima i zglobovima, pojačano mokrenje, bol u stomaku, slabost, umor

•znaci suženja arterija u mozgu: gubitak vida u dijelu oka ili u oba oka, duple slike, vertigo (vrtoglavica), utrnulost ili slabost, gubitak koordinacije, vrtoglavica ili konfuzija

•oticanje mozga (moguća glavobolja i/ili promjena mentalnog stanja)

•znaci optičkog neuritisa: zamućen vid, gubitak vida

•znaci nepravilnog rada srca (smanjena ejekciona frakcija): umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol, palpitacije

•smanjena ili povećana vrijednost insulina u krvi (hormon koji reguliše vrijednost šećera u krvi)

•smanjena vrijednost insulinskog C peptida (funkcija gušterače)

•iznenadna smrt

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

•znaci nepravilnog rada srca (ventrikularna disfunkcija): nedostatak vazduha, napor u mirovanju, nepravilan rad srca, nelagodnost u grudima, nesvjestica, bol, osjećaj lupanja srca, povećano mokrenje, oticanje stopala, članaka i stomaka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ukoliko primijetite da je pakovanje oštećeno.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Nilotinib STADA

- Aktivna supstanca je nilotinib.

Nilotinib STADA, 50 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg nilotiniba (u obliku nilotinib hidrohlorid dihidrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza monohidrat; krospovidon tip A (E1202); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);, magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule: hipromeloza (E464); karaginan (E407); kalijum hlorid (E508); eritrozin (E127); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172); gvožđe (III) oksid, crveni (E 172); titan dioksid (E171); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu, crno: šelak (E904); propilen glikol (E1520); kalijum hidroksid (E525); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Nilotinib STADA, 150 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinib hidrohlorid dihidrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza monohidrat; krospovidon tip A (E1202); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);, magnezijum stearat (E470b).

Mastilo za štampu, crno: šelak (E904); propilen glikol (E1520); kalijum hidroksid (E525); gvožđe (III) oksid, crni (E172) .

Nilotinib STADA, 200 mg kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg nilotiniba (u obliku nilotinib hidrohlorid dihidrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza monohidrat; krospovidon tip A (E1202); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);, magnezijum stearat (E470b).

Sastav kapsule: hipromeloza (E464); karaginan (E407); kalijum hlorid (E508); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172); titan dioksid (E171); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu, crno: šelak (E904); propilen glikol (E1520); kalijum hidroksid (E525); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Nilotinib STADA i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Nilotinib STADA, 50 mg, kapsule, tvrde

Bijeli do žućkasti prašak u tvrdoj neprozirnoj kapsuli od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) sa crvenom kapicom i svijetložutim tijelom, veličine 4 (približne dužine 14,4 mm) sa horizontalno crno odštampanom oznakom “50 mg” na tijelu kapsule.

Nilotinib STADA, 150 mg, kapsule, tvrde

Bijeli do žučkasti prašak u crvenoj neprozirnoj tvrdoj kapsuli od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 1 (približne dužine 19,3 mm) sa horizontalno crno odštampanom oznakom “150 mg” na tijelu kapsule.

Nilotinib STADA, 200 mg, kapsule, tvrde

Bijeli do žučkasti prašak u svijetložutoj neprozirnoj tvrdoj kapsuli od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 0 (približne dužine 21,4 mm), sa horizontalno crno odštampanom oznakom “200 mg” na tijelu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je Al-PVC/PE/PVdC blister ili Al-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

PharOS MT Ltd.

HF62X Hal Far Industrial Estate

Birzebbugia BBG3000, Malta

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 - 18

61118 Bad Vilbel, Njemačka

Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone,

Metamorfossi, 144 52, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Nilotinib STADA, 50 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/932 - 1316 od 20.02.2025. godine

Nilotinib STADA, 150 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/933 - 1317 od 20.02.2025. godine

Nilotinib STADA, 200 mg, kapsule, tvrde: 2030/25/948 - 1318 od 20.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

NILOTINIB STADA 50mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

NILOTINIB STADA 50mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

112 kapsula tvrdih u blisteru (16x7) u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek NILOTINIB STADA i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek NILOTINIB STADA

3. Kako se upotrebljava lijek NILOTINIB STADA

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek NILOTINIB STADA

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta