TARCEVA® 150mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Tarceva je indikovana za prvu liniju terapije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR aktiviranom mutacijom.

Tarceva je takođe indikovana kao monoterapija za terapiju održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća sa stabilnom bolesti poslije 4 ciklusa sa standardnom terapijom na bazi platine u prvoj liniji hemoterapije.

Tarceva je, takođe, lijek namijenjen za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon neuspjeha u liječenju bar jednim hemioterapijskim režimom.

Kada se propisuje Tarceva treba uzeti u obzir i faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa EGFR-negativnim tumorima (vidi dio 5.1) nije pokazana prednost u preživljavanju niti druga klinički relevantna dejstva.

Karcinom pankreasa:

Tarceva je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovana za liječenje oboljelih od metastatskog karcinoma pankreasa.

Kada se propisuje Tarceva, treba uzimati u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano poboljšano preživljavanje.

Terapiju Tarcevom treba da nadzire ljekar koji ima iskustva u upotrebi antikancerske terapije.

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Test na EGFR mutacije bi trebalo odraditi prije početka terapije Tarcevom kod pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju a koji imaju uznapredovali ili metastatski nemikrocelularni karcinom pluća.

Preporučena dnevna doza Tarceve je 150 mg, i uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane.

Karcinom pankreasa:

Preporučena dnevna doza Tarceve je 100 mg, i uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (vidjeti indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika lijeka za gemcitabin).

Kod pacijenata koji ne razviju raš u prvih 4-8 nedjelja terapije, treba ponovo razmotriti mogućnost da se nastavi sa davanjem lijeka Tarceva (vidjeti odeljak 5.1).

Kada je neophodno podešavanje doze, smanjivati za po 50 mg, postepeno (vidi dio 4.4).

Tarceva se proizvodi u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Istovremena upotreba supstrata i modulatora CYP3A4 može da zahtijeva podešavanje doze (vidi dio 4.5).

Oštećena funkcija jetre: Erlotinib se eliminiše hepatičkim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Takođe izloženost erlotinibu je bila slična kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Čajld-Pju skor 7-9) u poređenju sa pacijentima koji imaju normalnu funkciju jetre ali treba biti na oprezu kod davanja Tarceve pacijentima koji imaju oštećenje jetre. Smanjenje doze ili prekidanje terapije Tarcevom treba razmotriti ukoliko dođe do ozbiljnih neželjenih efekata.Bezbjednost i efikasnost primene erlotiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre, disfunkcijom (AST/SGOT I ALT/SGPT >5 x ULN) . Upotreba Tarceve se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidi dio 5.2).

Oštećena funkcija bubrega: Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nisu ispitivani kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno nikakvo podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidi deo 5.2). Upotreba Tarceve kod bolesnika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije se ne preporučuje.

Upotreba kod djece: Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nisu ispitivani kod pacijenata mlađih od 18 godina. Upotreba Tarceve kod pedijatrijskih pacijenata se ne preporučuje.

Pušači: Pušenje može da smanji koncetraciju erlotiniba u plazmi za 50-60%. Maksimalno podnošljiva doza Tarceve kod pacijenata sa NSCLC koji nisu prestali sa pušenjem je bila 300mg. Efikasnost i dugoročna bezbjednost doze veće od preporučene početne doze, nije ustanovljena kod pacijenata koji su nastavili sa konzumiranjem nikotinskih proizvoda (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2). Prema tome, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu, budući da su koncentracije erlotiniba u plazmi smanjene u odnosu na nepušače.

Teška preosjetljivost na erlotinib ili bilo koju od pomoćnih materija.

Procjena statusa EGFR mutacije

Prilikom procjene statusa EGFR mutacije pacijenta, važno je izabrati validiranu I preciznu metodologiju, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Snažni induktori CYP3A4 mogu da oslabe efikasnost erlotiniba, dok jaki inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do pojačane toksičnosti. Treba izbjegavati paralelnu terapiju sa ovim tipovima lijekova (vidi dio 4.5).

Pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu, budući da koncentracije u plazmi mogu zbog ovoga biti smanjene (vidi deo 4.5). Smanjenje koncentracija u plazmi je vjerovatno klinički značajno (vidi dio 4.5).

U povremenim slučajevima zabijleženi su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća (ILD), uključujući i smrtni ishod, kod pacijenata koji su primali Tarcevu za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (non-small cell lung cancer, NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U registracionoj studiji BR.21 kod NSCLC, incidenca pojave ILD (0,8%) bila je ista i u grupi koja je primala placebo, i u grupi koja je primala Tarcevu. U ispitivanoj grupi bolesnika sa karcinomom pankreasa koji su lijek Tarceva primali u kombinaciji sa gemcitabinom, incidenca pojave oboljenja poput ILD bila je 2,5% u poređenju sa 0,4% u grupi koja je primala gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Ukupna učestalost pojave kod pacijenata koji su primali Tarcevu u svim studijama (uključujući i nekontrolisane i one studije u kojima je ovaj lijek primjenjivan paralelno sa hemioterapijom) iznosi približno 0,6% u poređenju sa 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata kod kojih se sumnjalo na događaje poput ILD zabilježene su slijedeće dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalno oboljenje pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko mjeseci po započinjanju terapije lijekom Tarceva. Faktori koji su doprinosili pojavi ove manifestacije, kao što su paralelna ili prethodna hemioterapija, prethodna zračna terapija, već postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije bili su prisutni u mnogim slučajevima.

Kod pacijenata kod kojih dođe do akutne pojave novih i/ili progresije neobjašnjenih plućnih simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena tjelesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju Tarcevom, dok se ne izvrši dijagnostička procjena. Pacijente koji istovremeno primaju erlotinib i gemcitabin treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti da se kod njih pojavi toksičnost u smislu ILD. Ako se dijagnostikuje ILD, primjena Tarceve treba da se prekine, i da se po potrebi uvede odgovarajuća terapija (vidi dio 4.8).

Dijareja (uključujući vrlo rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom) je zabilježena kod približno 50% bolesnika na terapiji Tarcevom, a umjerenu ili tešku dijareju treba liječiti na pr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama, doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjivanje doza za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja koji su praćeni dehidracijom, terapiju Tarcevom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere u cilju liječenja dehidracija (vidi deo 4.8). Prijavljeni su i rijetki slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući fatalne ishode ). Pojedini slučajevi su se javljali sekundarno, kao posljedica diejreje, povraćanja i/ili anoreksije, dok su drugi slučajevi bili zamaskirani od strane prateće hemoterapije. U teškim slučajevima ili u perzistentnim slučajevima dijereje, ili u slučejevima koji su dovodili do dehidracije , posebno u grupama pacijenata sa oteževajućim faktorima rizika ( prateći lijekovi, simptomi ili bolesti ili drugi predisponirajući faktori uključujuči i stariju starosnu dob), terapiju Tarcevom treba obustaviti i treba poduzeti adekvatne mjere da bi se pacijenti intezivno rehidrirali intravenski. Takođe, treba pratiti parametre funkcije bubraga i nivoe serumskih elektrolita uključujući kalijum kod pacijenata sa rizikom od dehidracije.

Rijetki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući fatalni ishod ) su prijevljeni tokom terapije Tarcevom. Združujući faktori su uključivali prethodnu bolest jetre ili prateću hepatotoksičnu terapiju. Stoga, kod takvih pacijenata, treba razmotriti periodičnu provjeru funkcije jetre. Primjenu Tarceve treba privremeno

obustaviti ukoliko su promjene funkcije jetre teške. (vidi dio 4.8). Terapija Tarcevom se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pacijenti koji primaju Tarcevu su izloženi povećanom riziku od pojave gastrointestinalnih perforacija, koje su primjećene u rijetkim slučajevima (uključujući neke slučajeve sa fatalnim ishodom). Pacijenti koji su primali uporedo anti-neoplastične lijekove, kortikosteroide, NSAIL, i/ili hemoterapiju na bazi taxana, kao i pacijenti sa istorijom peptičkih ulceracija ili divertikuloza su u povećanom riziku. Kod pacijenata kod kojih dodje do gastrointestinalnih perforacija (see section 4.8) treba trajno prekinuti primjenu Tarceve.

Promjene na koži kao što su bulozne promjene, plihovi i eksfolijacija su prijavljivane, uklučujući i veoma rijetke slučajeve koji podsjećaju na Stevens-Johnson-ov sindrom/Toksičnu epidermalnu nekrolizu, koja je u nekim slučajevima završila fatalno. (vidi odjeljak 4.8). Primjena Tarceve treba biti privremeno ili trajno obustavljena ukoliko se kod pacijenta pojave kožne promjene sa teškim buloznim, eksfolijativnim promejanama i plihovima.

Pacijenti sa znacima i simptomima koji ukazuju na akutni keratitis ili na pogoršanje već postojećeg, inflamatorne promjene na oku, suzenje, osjetljivost na svjetlost, nejasan vid, bol u oku i/ili crvene oči treba neodložno uputiti na pregled kod oftalmologa. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lijekom Tarceva treba privremeno ili sasvim prekinuti. Ukoliko se dijagnostikuje keratitis, treba pažljivo razmotriti odnos između koristi i rizika od nastavka terapije. Tarcevu treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa istorijom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili teškim problemima sa suvim očima. Upotreba kontaktnih sočiva je takodje faktor rizika za razvoj keratitisa i ulceracija.

Veoma rijetki slulčajevi kornealne preforacije ili ulceracije su prijavljeni tokom upotrebe Tarceve.

Tablete sadrže laktozu i ne smiju se primenjivati kod pacijenata koji boluju od rijetkih naslijednih problema nepodnošenja galaktoze, Lapp-ova deficijencija laktaze ili glukozno galaktozna malapsorpcija.

Osobina erlotinib je smanjena rastvorljivost pri pH preko 5. Lijekovi koji mijenjaju PH gornjeg GIT-a, kao inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu da mijenjaju apsorpciju erlotiniba i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze Tarceve kada se daje u kombinaciji sa ovim lijekovima ne može kompenzovati ovaj gubitak. Treba izbjegavati kombinovanu primjenu erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Efekti združene terapije erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu poznati ali vjerovatnije je da postoji smanjena bioraspoloživost (vidi dio 4.5). Ukoliko se primjena antacida smatra neophodnom tokom terapije Tarcevom, oni se trebaju uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon uzimanja dnevne doze Tarceve.

Ispitivanja interakcija sprovedene su samo na odraslima.

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukorinidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovj eka.

Ukoliko se erlotinib primjenjuje zajedno sa ciprofloksacinom, umjerenim inhibitorom CYP1A2, izloženost (AUC) erlotinibu se povećala za 39%, istovremeno, nije bilo statistički značajne promjene Cmax. Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% kad je u pitanju AUC , a Cmax za oko 48 %. Klinički značaj ovih povećanja nije ustanovljen. Ciprofloksacin ili potentne inibitore CYP1A2 (npr fluvoksamin) treba oprezno primjenjivati u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primjete neželjeni dogadjaji vezani za erlotinib, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili uporedna terapija Tarcevom nije promijenila klirens prototipa supstrata za CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali je došlo do smanjenja oralne bioraspoloživosti midazolama za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, pokazano je da erlotinib ne utiče na farmakokinetiku paralelno davanog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Prema tome, značajne farmakokinetičke interakcije kada je u pitanju klirens drugih CYP3A4 supstrata su malo vjerovatne.

Inhibcija glukorinidacije može da izazove interakcije sa lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Pacijenti sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukorinidacije (na pr. Gilbertova bolest) mogu da ispolje povišene koncentracije bilirubina u serumu i moraju se oprezno tretirati.

Erlotinib se kod ljudi metabolizuje u jetri putem hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolizuju preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju nivoe erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, paralelna upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećanja koncentracije erlotiniba u krvi (86% AUC i 69% Cmax). Prema tome, potrebno je biti oprezan kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, na pr. azolnim antifungalnim lijekovima (t.j. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primijete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, paralelna upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovelo je do 69% smanjenja srednje AUC erlotiniba. Koadministracija rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450mg Tarceve rezultirala je u srednjuj izloženosti erlotinibu (AUC) od 57.5% u odnosu na onu posle primjene jedne doze od 150mg Tarceve bez rifampicina. Stoga treba izbjegavati paralelnu upotrebu Tarceve sa induktorima CYP3A4. Pacijentima kojima je neohodna konkominatna primjena Tarceve i potentnih CYP3A4 induktora kao što je rifampicin treba razmotriti povećanje doze do 300mg, uz pažljivo praćenje bezbjednosti (uklučujući renalnu i jetrinu funkciju i serumske elektrolite), pa ukoliko se dobro podnosi više od 2 nedjelje, dalje povećanje doze do 450mg se može razmotrti uz dalje pažljivo praćenje bezbjednosti. Do smanjenog dejstva erlotiniba može doći i pri paralelnoj upotrebi drugih induktora, na pr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (hypericum perforatum). Treba biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu induktivnu aktivnost na CYP3A4 kad god je to moguće.

Interakcija sa antikoagulantima, kumarinskim derivatima,uključujući i varfarin dovodi do povišenja INR-a i pojave krvavljenja, koje je u nekim slučajevima fatalno, takođe je prijavljeno. Pacijenti na terapiji Tarcevom koji primaju i antikoagulante izvedene od kumarine treba pažljivo i stalno da se prate bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR.

Kombinacija Tarceve i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, koja je primjećena rijetko.

Rezultati studije farmakokinetičke interakcije ukazali su na značajnu 2.8-, 1.5-, i 9 puta smanjenu AUC inf, Cmax i koncentraciju u plazmi u toku 24h poslije administracije Tarceve u grupi pušača u poređenju sa grupom nepušača ( vidjeti odjeljak 5.2 ). U tom pogledu, pacijente koji puše treba ohrabriti da prestanu sa pušenjem što je ranije moguće, prije otpočinjanja terapije Tarcevom jer će koncentracije u plazmi biti smanjene u suprotnom. Klinički značaj smanjenih koncentracija Tarceve još nije formalno procijenjen ali vjerovatno je da ima kliničkog značaja.

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein nosica aktivne supstance. Paralelna primjena inhibitora Pgp, na pr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili izmijenjene eliminacije erlotiniba. Posljedice ove interakcije za na pr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima pH preko 5. Ljekovi koji mijenjaju PH gornjeg GIT-a mogu da utiču na rastvorljivost i bioraspoloživost erlotiniba, a time i na njegovu bioraspoloživost. Paralelna primjena erlotiniba i omeprazola. Inhibitora protonske pumpe (PPI) smanjila je izloženost erlotinibu (AUC) i maksimalnu koncentraciju Cmax za 46%, odnosno za 61%. Nije bilo promjene u Tmax ili polu vremenu eliminacije. Konkominantna upotreba Tarceve i 300mg ranitidina, blokatora H2 receptora, smanjila je AUC i Cmax erlotiniba za 33%, odnosno za 54%. Povećanje doze Tarceve kada se primjenjuje zajedno sa ovim lijekovima vjerovatno neće kompenzovati ovo smanjenje izloženosti. Ipak, kada se Tarceva dozira 2 sata prije ili 10 sati poslije ranitidina, AUC i Cmax erlotiniba se smanjila samo 15%, odnosno 17%. Dejstvo antacida, inhibitora protonske pumpe i antagonista H2 receptora na apsorpciju erlotiniba nije ispitivano, ali može doći do smanjenja apsorpcije, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kao zaključak, kombinaciju erlotiniba sa inhibitorima protonske pumpe traba izbjegavati. Ukoliko se upotreba antacida tokom terapije Tarcevom smatra neophodnom, treba ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze Tarceve. Kad je u pitanju upotreba ranitidina, treba odvojeno rasporediti doze, npr Tarcevu treba uzeti najmanje 2 prije ili 10 sati nakon ranitidina.

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib povećava koncentraciju platine u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, konkominantna upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do ukupnog povećanja AUC 0-48 od 10.6%. Premda statistički značajno, ova razlika se ne smatra klinički relevantnom. U kliničkoj praksi, može biti drugih ko-faktora koji dovode do povećanja izloženosti karboplatinu, kao što je oštećenje bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba u plazmi. Kada se erlotinib primjenjivao u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUC erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poredjenju sa vrijednostima iz druge studije u kojoj se erlotinib primjenjivao sam. Nije bilo značajnih uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Trudnoća

Nisu rađene studije sa primjenom erlotiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala određenu reproduktivnu toksičnost (vidi deo 5.3). Medjutim, negativni uticaj na trudnoću se ne može isklučiti, studije na pacovima i zečevima su pokazale povećani embrion / fetus letalitet.. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.Tokom terapije treba koristiti odgovarajuću kontracepciju, i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedelje po završetku terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako se potencijalna korist za majku smatra većom od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u mlijeku dojilja. Zbog potencijalne štete po odojče, majkama treba savjetovati da ne doje dok primaju terapiju Tarcevom.

Plodnost

Studije na životinjama su pokazale da nema dokaza o oštećenju plodnosti. Medjutim, negativni uticaj na plodnost se ne može isklučiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidi odjeljak 5,3). Potencijalni rizik za čovjeka je nepoznat.

Nisu obavljene studije kojim bi se utvrdilo dejstvo ovog lijeka na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Međutim, erlotinib nije doveden u vezu ni sa kakvim smanjenjem metalnih sposobnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća (Tarceva kao monoterapija):

U randomiziranoj dvostruko slijepoj studiji BR 21; Tarceva primjenjivana u drugoj liniji terapije, osip (75%) i dijareja (54%) su bila najčešće zabilježena neželjena dejstva na ovaj lijek (adverse drug reaction, ADR). Najčešće su bila stepena 1/2, i ova neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja stepena 3/4 javila su se u 9% odnosno 6% bolesnika koji su primali Tarcevu, i kod oba slučaja do obustavljanja terapije došlo je kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog ospe i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% bolesnika. U studiji BR.21 srednje vrijeme do pojave ospe iznosilo je 8 dana, a srednje vrijeme do pojave dijareje iznosilo je 12 dana.

Generalno, osip se manifestuje kao blagi ili umjereni eritematozni i papulopustularni raš, koje može da se pojavi ili pogorša na djelovima izloženim suncu. Pacijentima koji su izloženi suncu, savjetuje se zaštitna odjeća, i/ili upotreba preparata za zaštitu od sunca (npr. sa mineralnim sastojcima).

Neželjeni događaji koji su se češće pojavljivali (≥3%) kod bolesnika koji su primali Tarcevu nego u placebo grupi u registracionoj studiji BR.21, i kod najmanje 10% bolesnika koji su primali Tarcevu rezimirana su prema kriterijuma za toksičnost koje daje Nacionalni institut za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) i gradirana u Tabeli 1.

Sledeći termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dogadjaja po učestalosti: veoma često (≥1/10), često(≥1/100

do<1/10); povremeno (≥1/1,000 do <1/100); rijetko(≥1/10,000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10,000) uključujući izolovane slučajeve.

U svakoj grupi, formiranoj po učestalosti, neželjeni efekti su prikazani u opadajućem poretku po ozbiljnosti.

Tabela 1: Veoma česta neželjena dejstva u studiji BR.21

*Teške infekcije sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celilitis.

**Može dovesti do dehidracije, hipokalemije i bobrežne insuficijencije

***Raš je uključivao dermatitis acneiform.

U drugoj dvostruko slijepoj randomiziranoj studiji sa placebom Faze III BO18192 ( SATURN);

Tarceva je primjenjivana kao terapija održavanja poslije prve linije hemoterapije. SATURN studija je uključivala 889 pacijenata sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC kao terapija poslije prve linije standardne hemoterapije na bazi platine i nisu bile primjećene nikakve izmjene u bezbjednosti lijeka.

Najčešći neželjeni efekti (ADR) koji su bili primjećeni kod pacijenata liječenih Tarcevom u studiji BO18192 su bili osip i dijareja ( bilo koji stepen u 49% odnosno 20% pacijenata), većinom stepen težine 1-2 i koji su mogli biti tretirani bez intervencije. Osip i dijareja stepena 3 desili su se kod 6% odnosno 2% pacijenata. Nije primjećena pojava osipa i dijareje stepena 4. Osip i dijareja koji su imali za ishod prekid terapije Tarcevom dogodili su se u 1% odnosno u <1% pacijenata. Modifikacija doze (prekidi i smanjenje) zbog osipa i dijareje su bili poterbni u 8.3% odnosno 3% pacijenata.

U jednoj otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML 20650 u kojoj je bilo uključeno 154 pacijenta, bezbijednost Tarceve u prvoj liniji terapije pacijenata oboljelih od nemikrocelularnog karcinoma pluća, sa EGFR aktiviranim mutacijama je bila procijenjena kod 75 pacijenata; nisu primijećeni novi bezbjedonosni dogadjaji kod ovih pacijenata.

Najčešći neželjeni dogadjaji kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Tarceva u studiji ML 20650 su bili raš i dijareja (svih stepena, 80%, odnosno 57% redom), najveći broj neželjenih dogadjaja je bio stepena 1 / 2 i zbrinuti su bez intervencija. Raš i dijareja stepena 3 javljali su se kod 9%, odnosno 4% pacijenata. Raš i dijareja stepena 4 nisu zabilježeni. Kod 1% pacijenata, raš i dijareja su rezultirali prekidom terapije lijekom Tarceva. Modifikacije doze (prekid ili redukcija) zbog pojave raša ili dijareje su bile potrebne kod 11%, odnosno kod 7% pacijenata.

Karcinom pankreasa (Tarceva u kombinaciji sa gemcitabinom, u studiji PA.3):

Najčešće neželjene reakcije u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata oboljelih od karcinoma pankreasa koji su primali Tarcevu 100 mg plus gemcitabin bile su zamor, raš i dijareja. U grupi koja je primala Tarcevu plus gemcitabin kod 5% bolesnika zabillježeni su raš i dijareja gradusa 3/4. Srednje vrijeme do početka ospe bilo je 10 dana, a srednje vrijeme do početka dijareje 15 dana. Kod 2% pacijenata težina ospe i dijareje iziskivala je smanjenje doze, a kod do 1% bolesnika prekid sudjelovanja bolesnika koji su primali lek Tarceva plus gemcitabin u ovoj studiji.

Neželjena dejstva koja su se pojavljivala češće (≥3%) u grupi koja je primala Tarceva 100 mg plus gemcitabin nego u grupi koja je primala placebo plus gemcitabin u citiranoj registracionoj studiji PA.3 i kod najmanje 10% bolesnika u grupi Tarceva 100 mg plus gemcitabin iznijeta su u sažetoj formi na Tabeli 2, u skladu sa kriterijuma za toksičnost koje daje Nacionalni institut za rak (NCI-CTC).

Sledeći termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dogadjaja po učestalosti: veoma često (≥1/10), često(≥1/100

do<1/10); povremeno (≥1/1,000 do <1/100); rijetko(≥1/10,000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/ 10,000) uključujući izolovane slučajeve.

U svakoj grupi, formiranoj po učestalosti, neželjeni efekti su prikazani u opadajućem poretku po ozbiljnosti.

Tabela 2. Veoma česta neželjena dejstva u studiji PA.3 (grupa koja je primala 100 mg)

*Teške infekcije sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celilitis.

**Može dovesti do dehidracije, hipokalemije i bobrežne insuficijencije

***Raš je uključivao dermatitis acneiform

Ostala opažanja:

Ispitivanja bezbjednosti terapije Tarcevom su bazirana na podacima dobijenim od preko 1200 pacijenata liječenih sa najmanje jednom dozom od 150mg kao monoterapije i preko 300 pacijenata koji su priali Tarcevu od 100mg ili 150 mg u kombinaciji sa gemtabicinom.

Zabilježene su slijedeće neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali lijek Tarceva kao monoterapiju i kod pacijenata kojima je Tarceva primjenjena sa hemioterapijom.

Veoma česta ADR iz studije BR 21 i PA 3 prikazana su na Tabelama 1 i 2, a ADR u drugim kategorijama uključujući one iz drugih studija su sumirana u Tabeli 3. U svakoj grupi, formiranoj po učestalosti, neželjeni efekti su prikazani u opadajućem poretku po ozbiljnosti.

Tabela 3: Sažetak ADR-a prema kategorijama učestalosti:

1 U kliničkoj studiji PA.3.2 uključujući i urastanje trepavica, prekomjerni rast i zadebljavanje trepavica.

3 Uključujući fatalne ishode, kod pacijenata na Tarcevi zbog terapije NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti odjeljak 4.4).

4 U kliničkoj studiji, neki slučajevi su bili povezani sa istovremenom upotrebom varfarina i neki sa terapijom NSAIL koja nije bila udružena (vidjeti odjeljak 4.5).

5 Uključujući povišenje nivoa ALT-a, AST-a i bilirubina. Oni su bili česti u kliničkoj studiji PA.3 i uobičajeni u kliničkoj studiji in BR.21. Slučajevi su bili uglavnom blagi do umjereni, prolazne prirode ili povezani sa metastazama jetre.

6 Uključujući fatalne ishode. Združeni faktori su uključivali prethodnu bolest jetre ili istovremenu upotrebu hepatotoksičnih lijekova (vidjeti odjeljak 4.4).

7 Uključujući fatalne ishode (vidjeti odjeljak 4.4).

Utvrđeno je da maksimalno podnošljiva pojedinačna doza lijeka iznosi 1000 mg kod zdravih dobrovoljaca, i 1600 mg kod oboljelih od raka. Doza od 200 mg ponovljena dva puta dnevno se pokazala kao loše podnošljiva kod zdravih dobrovoljaca posle samo nekoliko dana ovakvog doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teški neželjeni događaji kao što su dijareja, raš i eventualno povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primjeni doze veće od preporučenih 150 mg. U slučaju da se sumnja na predoziranje, treba privremeno obustaviti Tarcevu i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa:

antineoplastični ljekovi; inhibitor protein kinaze

ATC kod:

L01XE03

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (epidermal growth factor receptor, EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira unutarćelijsku fosforilaciju EGFR. EGFR je izražen na površini normalnih ćelija i kancerskih ćelija. Na nekliničkim modelima, inhibicija fosfotirozina EGFR dovodi do staze ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR-posredovane signalizacije kod EGFR prisutnih mutacija tumora je pripisana čvrstom vezivanju erlotiniba za ATP-vezujuće mjesto na mutiranom kinaza domenu receptora EGFR. Usled blokiranja nishodne signalizacije, proliferacija ćelija je zaustavljena, a smrt ćelija je indukovana unutrašnjim apoptoznim putem. Regresija tumora je primijećena kod miševa sa pojačanom ekspresijom EGFR aktiviranih mutacija.

Prva linija terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (Tarceva primijenjena kao monoterapija)

Efikasnost Tarceve u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktiviranim mutacijama kod pacijenata oboljelih od nemikrocelularnog karcinoma pluća je bila pokazana u jednoj randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML 20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena kod pacijenata bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (stadijum IIIB ili IV) koji prethodno nisu primili hemioterapiju ili bilo koju sistemsku anti-tumor terapiju za uznapredovalu bolest, i kod kojih je prisutna mutacija na tirozin kinaza domenu receptora EGFR (ekson 19 delecija ili ekson 21 mutacija). Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju Tarceva 150mg dnevno ili do 4 ciklusa hemoterapije na bazi platine.

Primarni cilj preživljavanja bez progresije bolesti (PFS – progression free survival), procijenjen od strane istraživača, bio je odredjen u prethodno planiranoj medjuanalizi analizi (n=153, HR = 0.42, 95%CI, 0.27 do 0.64; p<0.0001 u grupi koja je primala Tarcevu (n=77) u odnosu na grupu koja je primala standardnu hemioterapiju (n=76). Primijećeno je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 58%. U grupi koja je primala Tarcevu srednje preživljavanje bez progresije bolesti je bilo 9.4 mjeseca dok je u grupi koja je primala hemioterapiju iznosilo 5.2 mjeseci, najbolji ukupni odgovor (CR/PR) je bio 54.5%u grupi koja je primala Tarcevu odnosno 10.5% u grupi koja je primala hemioterapiju, p<0.0001. rezultati progresije bez progresije bolesti su potvrdjeni nezavisnom provjerom skenerskih snimaka, srednje preživljavanje bez znakova bolesti je iznosilo 10.4 mjeseca u grupi koja je primala Tarcevu u poredjenju sa 5.4 mjeseca u grupi koja je primala hemoterapiju (HR=0.47, 95%CI, 0.27 do 0.78, p=0.003).

129 pacijenata bilo je uključeno u procjenu preživljavanja bez progresije bolesti od strane istraživača, dok je 107 pacijenata procjenjivano od strane nezavisne komisije. Ukupna stopa podudarnosti izmedju procjene preživljavanja bez progresije bolesti od strane istraživača i nezavisne komisije je iznosila 70%. Podaci o ukupnom preživljavanju nisu bili konačni u vrijeme medjuanalize (HR=0.80, 95%CI, 0.47.do 1.37, p=0.4170).

U daljoj istraživačkoj analizi (n=173), značajan benefit bio je primijećen u preživljavanju bez znakova bolesti (HR=0.37, 95%CI, 0.27 do 0.54; p<0.0001; srednje preživljavanje bez znakova bolesti je iznosilo 9.7 i5.2 mjeseca) I najbolja ukupna stopa odgovora (58.1% prema 14.9%, p<0.0001) sa erlotinibom u odnosu na hemoterapiju. Podaci o ukupnom preživljavanju I dalje nisu bili konačni u periodu ažurirane istraživačke analize (HR=1.04, 95%CI, 0.65 do 1.68, p=0.8702).

Terapija održavanja kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (Tarceva primijenjena kao monoterapija)

Efikasnost i bezbjednost Tarceve kao terapije održavanja poslije prve linije hemoterapije za NSCLC je pokazana u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji placebo kontrolisanom ( BO1892, SATURN). Ova studija je sprovedena na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji nije progredirao nakon 4 ciklusa hemoterapije dubletima na bazi platine. Pacijenti su randomizirani 1: 1 i primali Tarcevu u dozi ili placebo oralno jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni zaključak studije je bio da je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod svih pacijenata i kod pacijenata sa EGFR ICH pozitivnim tumorom. Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su bile dobro izbalansirane između te dvije grupe pacijenata. Pacijenti sa ECOG PS >1, sa značajnim komorbiditetom jetre i bubrega nisu bili uključeni u studiju.

-ITT rezultati populacije

Primarne PFS analize kod svih pacijenata (n=889) pokazale su da je koeficijent rizika (HR) PFS-a 0.71 ( 95% CI, 0.62 do 0.82; p<0.0001 ) za grupu liječenu Tarcevom u odnosu na grupu sa placebom. Srednji PFS je bio 22.4 nedjelje u grupi liječenoj Tarcevom u odnosu na 16 nedjelja PFS za grupu liječenom placebom. Rezultate PFS je potvrdila nezavisna grupa koja je pregledala snimke. Podaci o kvalitetu života nisu pokazali štetan efekat od erlotiniba u poređenju sa placebom.

PFS HR od 0.69 (95% CI, 0.58 do 0.82; p<0.0001) je bilo primjećeno u koprimarnoj populaciji pacijenata sa EGFR IHC pozitivnim tumorom ( n=621). Srednji PFS je bio 22.8 nedjelja u grupi sa Tarcevom ( okvirno od 0.1 do 78.9 nedjelja ) u poređenju sa placebo grupom ( okvirno 0.1 do 88.1 nedjelja ). Preživljavanje bez progresije do 6 mjeseci je bila 27% za Tarcevu odnosno 16% za placebo.

S obzirom na sekundarni zaključak o ukupnom preživljavanju, HR je bio 0.81 (95% CI, 0.70 do 0.95; p=0.0088 ). Srednje ukupno preživljavanje je bilo 12 mjeseci u Tarceva grupi u odnosu na 11 mjeseci u placebo grupi.

Pacijenti sa EGFR mutacijama receptora tipom tumora imali su najviše benefita ( n=49, PFS HR=0.10, 95%CI, 0.04 do 0.25; p<0.0001 ). Kod pacijenata sa EGFR wild (nativni ) tipom tumora (n=388), PFS HR je bio 0.78 ( 95% CI, 0.63 do 0.96; p=0.0185 ) i HR ukupnog preživljavanja je bio 0.77 ( 95% CI, 0.63 do 0.96; p=0.0243).

Pacijenti sa stabilnom bolešću poslije hemoterapije

Pacijenti sa stabilnom bolešću ( SD ) (n=487) imali su PFS HR od 0.68 ( 95% CI, 0.56 do 0.83; p<0.0001; srednje vrijednosti 12.1 nedjelja u grupi sa Tarcevom i 11.3 nedjelje u placebo grupi ) i HR ukupnog preživljavanja od 0.72 ( 95% CI, 0.59 do 0.89 ; p=0.0019; srednje vrijednosti 11.9 mjeseci u grupi sa Tarcevom i 9.6 mjeseci u placebo grupi).

Efekat na ukupno preživljavanje je istraživan na različitim podgrupama pacijenata sa SD-stabilnom bolešću koji su primali Tarcevu. To nije ukazalo na veliku kvalitativnu razliku između pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija ( HR 0.67 95% CI, 0.48 do 0.92 ) i ne-skvamoznim karcinomom ( HR 0.76, 95% CI 0.59-1.00) i između pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama ( HR 0.48, 95% 0.14 do 1.62 ) i bez EGFR aktivirajućih mutacija (HR 0.65, 95% CI, 0.48. do 0.87 ).

Terapija nemikrocelularnog karcinoma pluća poslije neuspjeha bar jednog od prethodnih režima hemoterapije (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Efikasnost i bezbjednost Tarceve u sekundarnoj/tercijarnoj liniji terapije pokazana je u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC posle neuspjeha u liječenju sa najmanje jednim hemioterapijskim režimom. Pacijenti su randomizirani u odnosu 2:1 da primaju oralno Tarcevu 150 mg ili placebo jednom dnevno. Cilj studije je bio ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije (progression-free survival, PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispneja i bol), i bezbjednost. Primarni cilj bilo je preživljavanje.

Ove dvije grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih karakteristika. Približno dvije trećine pacijenata bili su muškarci, otprilike jedna trećina je prije početka terapije imala početni ECOG performans status (PS) od 2, a 9% pacijenata imalo je početni ECOG PS 3 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group). Devedeset tri procenta pacijenata koji su primali Tarcevu i 92% onih koji su primali placebo prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je 36% u prvoj, odnosno 37% u drugoj grupi prethodno primalo terapiju koja je sadržala taksane.

Podešeni koeficijent rizika (adjusted hazard ratio, HR) za smrtni ishod u grupi koja je primala Tarcevu, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata koji su bili živi poslije 12 mjeseci iznosio je 31,2% u grupi koja je primala Tarcevu i 21,5% u grupi koja je primala placebo. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u grupi koja je primala Tarcevu (95% CI, 5,5 – 7,8 mjeseci) u poređenju sa 4,7 mjeseci u grupi koja je primala placebo (95% CI, 4,1 – 6,3 mjeseci).

Ukupno preživljavanje ispitivano je na različitim podgrupama bolesnika. Dejstvo Tarceve na ukupno preživljavanje bilo je slično kod pacijenata koji su imali performans status na početku liječenja (ECOG) između 2 i 3 (HR=0,77; 95%CI 0,6-1,0) ili 0-1 (HR=0,73; 95%CI 0,6-0,9), muškaraca (HR=0,76; 95%CI 0,6-0,9) ili žena (HR=0,80; 95%CI 0,6-1,1), ili pacijenati mlađi od 65 godina (HR=0,75; 95%CI 0,6-0,9), ili kod starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), kod pacijenata ranije podvrgnutih jednom terapijskom režimu (HR=0,76; 95%CI 0,6-1,0) ili više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95%CI 0,6-1,0), bijele rase (HR=0,79; 95%CI 0,6-1,0) ili azijske rase (HR=0,61; 95%CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71; 95%CI 0,6-0,9) ili skvamocelularnim karcinomom (HR=0,67; 95%CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugačijim histološkim nalazima (HR=1,04; 95%CI 0,7-1,5), pacijenata u četvrtom stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95%CI 0,7-1,2), stadijumu < od četvrtog pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65; 95%CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nisu pušili imali su daleko veću korist od terapije erlotinibom (HR preživljavanja =0,42; 95%CI 0,28-0,64) u poređenju sa bivšim ili sadašnjim pušačima (HR=0,87; 95%CI 0,71-1,05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR receptora, koeficijent rizika je 0,68 (CI 0,49-0,94) za pacijente sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (CI 0,63-1,36) za pacijente sa EGFR-negativnim tumorima (koji su određeni po IHC korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji si određeni kao EGFR-negativni kada imaju prebojavanje manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR-ekspresionim statusom, HR je iznosio 0,77 (CI 0,61-0,98).

Srednje PFS iznosilo je 9,7 nedjelja u grupi koja je primala Tarcevu (95% CI, 8,4 do 12,4 nedjelje) u poređenju sa 8,0 nedjelja u grupi koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedjelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST u grupi koja je primala Tarcevu iznosila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Prvih 330 pacijenata centralno je procjenjivano (stopa odgovora 6,2%); 401 pacijenta procjenjivali su istraživači (stopa odgovora 11,2%).

Srednje trajanje odgovora iznosilo je 34,3 nedjelje, i kretalo se u rasponu između 9,7 do 57,6+ nedjelja. Procenat pacijenata koji su ostvarili kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju boleti iznosio je 44,0% u grupi koja je primala Tarcevu odnosno 27,5% u grupi koja je primala placebo (p=0,004).

Prednost u preživljavanju uz Tarceva terapiju utvrđeno je kod pacijenata koji nisu postigli objektivni tumorski odgovor (po RECIST). Ovo je dokazano koeficijentom verovatnoće (HR) za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Tarceva je dovela do poboljšanja simptoma time što je značajno produženo vreme do pogoršanja dispneje izazvane kašljem, i bola, kada je upoređeno sa placebom.

Karcinom pankreasa (Tarceva u kombinaciji sa gemcitabilnom u studiji PA.3):

Efikasnost i bezbjednost Tarceve u kombinaciji sa gemcitabinom kao terapije prvog reda procjenjivani su u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod bolesnika sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Bolesnici su randomizovani da primaju Tarcevu ili placebo jednom dnevno kontinuirano, zajedno sa i.v. Gemcitabinom (1000mg/m2, ciklus 1 - dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tokom osmonedeljnog ciklusa; ciklus 2 i sledeći ciklusi – dani 1, 8 i 15 tokom četvoronedeljnog ciklusa (za odobrene doze i režime doziranja za karcinom pankreasa vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za gemcitabin). Tarceva ili placebo su uzimani oralno jednom dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Ukupno preživljavanje je bilo primarni cilj.

Obe terapijske grupe bile su usklađene po demografskim parametrima i opštim osobinama bolesti (100 mg Tarceva plus gemcitabin u poređenju sa placebo plus gemcitabin), osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo nešto više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procjenjivano u populaciji grupe sa namjerom da se liječi na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih praćenjem. Rezultati su prikazani na tabeli dolje (rezultati grupe sa metastazama i lokalno uznapredovalom bolešću dobijeni su analizom eksploratorne podgrupe).

HR = 0.82(95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028Ukupno preživljavanje - svi bolesnici0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0061218243036Vrijeme, u mjesecimaVerovatnoća preživljavanjaTarceva + gemcitabin (n = 261)Placebo + gemcitabin (n = 260)Mediana OS =6.4 mesecaMediana OS =6.0 meseciHR = 0.82(95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028Ukupno preživljavanje - svi bolesnici0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0061218243036Vrijeme, u mjesecimaVerovatnoća preživljavanjaTarceva + gemcitabin (n = 261)Placebo + gemcitabin (n = 260)Mediana OS =6.4 mesecaMediana OS =6.0 meseci

Ukupno preživljavanje – bolesnici sa udaljenim metastazamaTarceva + gemcitabin (n = 200) Mediana OS = 5.93 meseciPlacebo +gemcitabin (n=197)Mediana OS = 5.06 meseciHR = 0.80(95% CI: 0.66, 0.98) p = 0.029Verovatnoća preživljavanjaVrijeme, u mjesecimaUkupno preživljavanje – bolesnici sa udaljenim metastazamaTarceva + gemcitabin (n = 200) Mediana OS = 5.93 meseciPlacebo +gemcitabin (n=197)Mediana OS = 5.06 meseciHR = 0.80(95% CI: 0.66, 0.98) p = 0.029Verovatnoća preživljavanjaVrijeme, u mjesecima

U post-hoc analizi, pacijenti čiji je klinički status prije uvođenja ove terapije bio povoljniji (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobra radna sposobnost) mogu da od davanja Tarceve imaju više koristi. Korist uglavnom proizilazi iz prisutnosti slabog intenziteta bola.

U post-hoc analizi, pacijenti koji su primali Tarcevu i kod kojih se pojavio osip imali su duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili raš (srednje vrijeme ukupnog preživljavanja 7,2 meseci u poređenju sa 5 meseci, HR: 0,61). 90% pacijenata koji su primali Tarcevu razvilo je raš u prvih 44 dana. Srednje vrijeme do početka pojave ospe bila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove I medicinska sredstva odustala je od obaveze podnošenja rezultata iz studija sa Tarcevom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama nemikrocelularnog karcinoma pluća I kancera pankreasa (vidi dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji)

Resorpcija

Nakon oralne primjene, erlotinib postiže maksimalne nivoe u plazmi otprilike 4 časa nakon oralnog uzimanja lijeka. U studiji na zdravim dobrovoljcima, apsolutna bioraspoloživost procijenjena je na 59%. Bioraspoloživost lijeka se može povećati ako se lijek uzima sa hranom..

Distribucija

Erlotinib ima srednji volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u tumorsko tkivo ljudi. U jednoj studiji na 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim karcinomom pluća /NSCLC/ i 1 sa karcinomom larinksa) koji su primali dnevne doze od 150 mg Tarceve, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom devetog dana terapije pokazali su da je u prosijeku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1.185 ng/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom prosijeku od 63% (raspon 5-161%) kada se postignu stabilne koncentracije i pri najvišim vrijednostima. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 160 mg/g tkiva, što odgovara ukupnom prosijeku od 113% (raspon 88-130%) zabilježenih najviših koncentracija u plazmi u ravnotežnom stanju. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Metabolizam

Kod ljudi erlotinib se metabolizuje u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno učestvuju u metaboličkom klirensu erlotiniba.

Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca posle čega slijedi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dijela posle čega slijedi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba koji nastaju putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u predkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se ekskretuje prvenstveno u vidu sopstvenih metabolita u fecesu (>90%) i sa eliminacijom preko bubrega koja čini samo mali dio (približno 9%) oralno primjenjene doze. Manje od 2% oralno primjenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza kod 591 pacijenata koji su primali Tarcevu kao monoterapiju pokazuje srednji klirens od 4,47 l/čas sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vrijeme do postizanja stabilnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu farmakokinetičkih analiza kod ljudi, nije utvrđen nikakav klinički značajan odnos između predviđenog klirensa i godina starosti pacijenta, tjelesne težine, pola i nacionalnosti/rase. Faktori vezani za pacijente, koji su povezani sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, AAG i pušački status. Povišene koncetracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu bili su povezani sa smanjenim klirensom erlotiniba. Nije jasno kakav je klinički značaj ovih različitosti.. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba.

Ovo je potvrdjeno i jednom farmakokinetičkom studijom koja je radjena sa zdravim dobrovoljcima - nepušačima i aktivnim pušačima koji su primili pojedinačnu dozu od 150mg erlotiniba. Geometrijska sredinaCmax je bila 1056 ng/ml kod nepušača i 689 ng/ml kod pušača, sa srednjim odnosom pušači prema nepušačima od 65.2% (95% CI : 44.3 do 95.9, p<0.0001). Geometrijska sredina AUC0-inf je bila 18726 ng•h/ml kod nepušača i 6718 ng•h/ml kod pušača sa srednjim odnosom od 35.9% (95% CI: 23.7 do 54.3, p<0.0001). Geometriska sredina C24h je bila 288ng/ml kod nepušača i 34.8 ng/ml kod pušača sa srednjim odnosom 12.1% (95% CI: 4.82 do 30.2, p=0.0001).

U osnovnoj studiji faze III kod pacijenata sa NSCLC, aktivni pušači su ostvarili stanje ravnoteže koncentracije erlotiniba u plazmi od 0.65μg/ml (n=16) što je približno 2 puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji su nepušači (1.28μg/ml, n=108). Ovaj efekat je pratilo povećanje od 24% plazma klirensa erlotiniba. U jednoj, dozno-eskalacionoj studiji faze I kod pacijenata sa NSCLC koji su bili aktivni pušači, farmakokinetička analiza u stanju ravnoteže pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza Tarceve povećana sa 150mg do maksimalno podnošljive doze od 300mg. Stabilna konentracija u plazmi pri dozi od 300mg kod aktivnih pušača je bila 1.22 μg/ml (n=17).

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu dok uzimaju Tarcevu, jer s, u suprotnom, njene koncentracije u plazmi mogu smanjiti.

Na osnovu farmakokinetičke analize, prisustvo opioida izgleda pojačava izlaganje za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza uključila je podatke o erlotinibu dobijene na 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod bolesnika sa karcinomom pankreasa bile slične onima koje su zabilježene u prethodnim farmakokinetičkim studijama sa monoterapijom. Nisu utvrđeni nikakvi novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo nikakvog dejstva na klirens erlotiniba iz plazme.

Nisu obavljena posebna ispitivanja na pedijatrijskim ili gerijatrijskim grupama bolesnika.

Oštećena funkcija jetre

Erlotinib se najvećim dijelom razgradjuje u jetri. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i sa umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina AUC0-t i Cmax erlotiniba su bili 27000 ng•h/ml , odnosno 805ng/ml, u poredjenju sa 29300 ng•h/ml i 1090ng/ml kod pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre uključujući pacijente sa koji su imali primarni kancer jetre ili hepatičke metastaze. Premda Cmax je bila statistički značajno niža kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema podataka o uticaju teške disfunkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionim farmakokinetičkim analizama, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa usporenim klirensom erlotiniba.

Oštećena funkcija bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri preko bubrega, jer manje od 9% pojedinačne doze biva izlučeno urinom. U populacionim farmakokinetičkim analizama nije utvrđen značajan odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema podataka za pacijente čiji je klirens kreatinina manji od 15 ml/min.

Dejstva ponavljanog doziranja zabilježena kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji uključuju dejstva na rožnjaču (atrofija, ulceracije), kožu (folikularna degeneracija i inflamacija, crvenilo, i alopecija), jajnike (atrofija), jetru (nekroza jetre), bubrege (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalni trakt (usporeno pražnjenje želudca i dijareja). Parametri crvenih krvnih zrnaca bili su sniženi, dok su bijela krvna zrnca, prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Zabeleženo je povećanje ALT, AST i bilirubina povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabilježeni pri koncentracijama lijeka koje su daleko ispod klinički značajnih.

Na osnovu mehanizma djelovanja, erlotinib ima potencijal za teratogeno dejstvo. Podaci iz testova reproduktivne toksičnosti kod pacova i zečeva u dozama koje su blizu maksimalno tolerisane doze i/ili doze toksične za majku pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod zečeva) i razvojnu toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje pacova), ali nije bilo teratogenosti i nije bilo slabljenja fertilnosti. Ovi nalazi su zabilježeni u klinički značajnim koncentracijama leka.

Ispitivanja erlotiniba su bila negativna u konvencionalnim ispitivanjima genotoksičnosti. Nisu rađena ispitivanja kancerogenosti.

Zabilježene su blage reakcije fototoksičnosti na koži nakon izlaganja ultraljubičastim zracima.

Jezgro tablete:

Laktoza monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Natrijum skrob glikolat tipa A

Natrijum lauril sulfat

Magnezijum stearat (E470 b)

Omotač tablete:

Hidroksipropil celuloza (E463)

Titanijum dioksid (E171)

Makrogol

Hipromeloza (E464)

Boja za tekst na tableti

Šelak (E904), gvožđe oksid crveno (E172).

Nije primjenljivo.

4 godine.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne mjere predostrožnosti za čuvanje.

PVC blister zatvoren aluminijumskom folijom sadrži 30 tableta.

Nema specijalnih zahtjeva.

Sve neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni material treba uništiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Tarceva® je lijek koji se koristi za liječenje raka pluća i metastatkog raka pankreasa.

KAKO LIJEK TARCEVA® DJELUJE?

Tarceva® je lijek koji se koristi za liječenje raka tako što sprječava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da je ovaj protein uključen u rast i širenje kancerskih ćelija.

KADA SE LIJEK TARCEVA® UPOTREBLJAVA?

Ovaj lijek je propisan Vama jer imate nemikrocelularni rak pluća u uznapredovaloj fazi. Može biti propisan kao početna terapija ukoliko Vaše kancerske ćelije imaju specifične EGFR mutacije. Takodje, ovaj lijek može biti propisan ukoliko Vaša bolest ostaje u velikoj mjeri nepromijenjena nakon početne hemoterapije, ili ukoliko prethodna hemoterapija nije pomogla da se zaustavi Vaša bolest.

Ovaj ljiek je propisan Vama u kombinaciji sa još jednim lijekom koji se zove gemcitabin zato što ste oboljeli od metastatskog raka pankreasa.

Upozorite ljekara ako uzimate druge lijekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosjetljivi ste na lijekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

KADA NE SMIJETE UZIMATI LIJEK

Ako ste alergični (preosjetljivi) na erlotinib ili bilo koji od sastojaka lijeka Tarceva®.

UPOZORENJA I MJERE OPREZA

Tarcevu ne treba uzimati:

-Ako ste alergični (hipersenzitivni) na erlotinib ili na bilo koji sastojak Tarceve.

Posebno vodite računa tokom terapije Tarcevom:

-Ako uzimate druge lijekove koji mogu da povećaju ili smanje količinu erlotiniba u Vašoj krvi (na primjer lijekovi za liječenje gljivičnih bolesti kao što je ketokonazol, zatim inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturate, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazole, ranitidine ili kantarion). U nekim slučajevima ovi lijekovi mogu da smanje ili povećaju pojavu neželjenih dejstava lijeka Tarceva® i Vaš ljekar će možda morati da podesi Vašu terapiju. Vaš ljekar može da prekine terapiju ovim lijekovima dok primate lijek Tarceva®.

-Ako uzimate antikoagulante ( lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi ,kao što su varfarin ili drugi derivati kumarina) jer Tarceva® može da poveća sklonost krvarenju, pa Vaš ljekar mora da redovno prati Vaše parametre krvi.

- ukoliko uzimate statine (lijekovi za snižavanje holesterola u krvi), Tarceva može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima koji je u vezi sa statinima, i koji u rijetkim situacijama mogu dovesti do ozbiljnog poremečaja (rabdomioliza) i oštećenja bubrega.

- ukoliko nosite kontaktna sočiva ili ste imali problem sa očima, kao što su izrazito suve oči, zapaljenje prednjeg dijela oka (kornea) ili ulcerozne promjene u prednjem dijelu oka

Potrebno je da saopštite svom ljekaru:

• ako osjetite iznenadne teškoće u disanju koje su povezane sa kašljanjem ili povišenom temperaturom, jer će ljekar u tom slučaju možda morati da Vas liječi i drugim lijekovima i prekine terapiju lijekom Tarceva®;
• ako imate dijareju (proliv), jer će Vaš ljekar možda morati da Vam daje lijekove protiv dijareje (na primer loperamid);
• odmah, ako imate tešku ili upornu dijareju (proliv), mučninu, gubitak apetita ili povraćate jer će ljekar možda morati da prekine liječenje lekom Tarceva® i možda ćete morati da nastavite liječenje u bolnici.
• ukoliko imate jak bol u stomaku, teško ljuštenje kože ili pojavu plihova, ako su vam se pojavili problemi sa očima ili su se postojeći pogoršali (na primjer bol u očima). Vaš ljekar će možda morati da privremeno ili trajno prekine Vašu terapiju ili će možda morati da Vas liječi u bolnici
• ukoliko se razvije akutno crvenilo ili dodje do pogoršanja postojećeg i bola u oku, povećanog suzenja očiju, zamućen vid, i/ili osjetljivost na svjetlost, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili sestru jer Vam je možda potreban hitan tretman
• Ako istovremeno uzimate statine i osjetite neobjašnjive bolove u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve. Vaš doktor će možda trebati da prekine ili trajno obustavi Vašu terapiju.

Vidite i dio 4 „Neželjena dejstva lijeka“.

Nije poznato da li Tarceva pokazuje drugačija dejstva u slučaju da Vam jetra ili bubrezi ne funkcionišu normalno. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje ako imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Vaš ljekar Vas mora liječiti sa posebnim oprezom ako imate poremećaj glukorinidacije kao što je Gilbertov sindrom.

Savjetuje se da prestanete da pušite ako pijete lijek Tarceva®, s obzirom da pušenje može da smanji količinu lijeka u Vašoj krvi.

UZIMANJE LIJEKA TARCEVA® SA HRANOM ILI PIĆIMA

Ne uzimajte lijek Tarceva® sa hranom.

DJECA I OMLADINA

Tarceva nije ispitivana kod bolesnika mlađih od 18 godina. Terapija ovim lijekom se ne preporučije za djecu i omladinu.

PRIMJENA U TRUDNOĆI I DOJENJU

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Izbjegavajte nastanak trudnoće dok uzimate lijek Tarceva®. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i još najmanje 2 nedjelje po uzimanju poslednje tablete.

Ako zatrudnite tokom liječenja lijekom Tarceva®, odmah o tome obavjestite svog ljekara koji će odlučiti da li da se terapija nastavi.

Ne smijete dojiti bebu dok ste na terapiji lijekom Tarceva®.

UTICAJ NA PSIHOFIZIČKE SPOSOBNOSTI PRILIKOM UPRAVLJANJA MOTORNIM VOZILOM I MAŠINAMA

Nisu posebno ispitivana eventualna dejstva lijeka Tarceva® na vašu sposobnost da vozite automobil ili da upravljate mašinama, ali je malo vjerovatno da će ova terapija uticati na vašu sposobnost da vozite.

ŠTA MORATE DA ZNATE O POMOĆNIM MATERIJAMA KOJE SADRŽI LIJEK TARCEVA®

Tarceva sadrži šećer koji se zove laktoza monohidrat. Ako vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, prije uzimanja lijeka Tarceva®, posavjetujte se sa ljekarom.

NA ŠTA MORATE PAZITI AKO UZIMATE DRUGE LIJEKOVE

Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na lijekove koje više ne pijete, kao i na lijekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavjestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Ukoliko mislite da lijek Tarceva® suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Uvijek uzimajte lijek Tarceva tačno onako kako vam je propisao vaš ljekar. Ako niste sasvim sigurni, konsultujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Tabletu treba popiti najmanje jedan sat prije ili dva sata posle obroka.

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka Tarceva® 150 mg svakoga dana ukoliko bolujete od nemikrocelularnog raka pluća.

Lijek Tarceva se primenjuje zajedno sa lijekom gemcitabin.

UKOLIKO STE UZELI VIŠE LIJEKA NEGO ŠTO BI TREBALO

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Tarceva® nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom! Može se desiti da se neželjeni dogadjaji pogoršaju i Vaš ljekar može obustaviti terapiju.

UKOLIKO STE ZABORAVILI DA UZMETE LIJEK TARCEVA®

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

ŠTA SE DEŠAVA AKO NAGLO PRESTANETE DA UZIMATE LIJEK TARCEVA®

Ako prekinete sa uzimanjem lijeka Tarceva®, njegovo korisno dejstvo će prestati.

Veoma je važno da nastavite da uzimate lijek Tarceva svaki dan, sve dok Vam to tako propisuje ljekar.

Kao i svi lijekovi, i Tarceva® može imati neželjena dejstva.

Ovi neželjeni efekti se mogu javljati sa određenom učestalošću, koja se definiše na sledeći način:

Vrlo česti: javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata

Česti: javljaju se kod manje od 1 na 10 pacijenata

Povremeni: javljaju se kod manje od 1 na 100 pacijenata

Rijetki: javljaju se kod manje od 1 na 1000 pacijenata

Vrlo rijetki: javljaju se kod manje od 1 na 10,000 pacijenata

Javite se vašem ljekaru odmah ukoliko se pojavi neki od dolje navedenih neželjenih efekata. U nekim

slučajevima vaš ljekar će morati da vam smanji dozu lijeka Tarceva ili da prekine liječenje.

Dijareja i povraćanje (vrlo često). Uporna i teška dijareja može dovesti do sniženja nivoa kalijuma u krvi

i otkazivanje bubrega, naročito ako istovremeno primate i drugu hemioterapiju. Ukoliko se javi uporna i

teška dijareja, odmah se javite svom ljekaru jer će možda biti potrebno da se liječenje nastavi u bolnici.

Iritacija oka zbog pojave konjuktivitisa/ keratokonjuktivitisa (vrlo često) i keratitisa (često)

Rijetka forma bolesti pluća koja se naziva intersticijalna bolest pluća (povremeno). Bolest može biti

povezana sa pogoršanjem vaše osnovne bolesti, i u nekim slučajevima može imati smrtan ishod. Ukoliko

se jave simptomi kao što je iznenadna teškoća u disanju, povezana sa kašljanjem i povišenom

temperaturom, odmah se javite svom ljekaru jer možda patite od ove bolesti. Vaš ljekar može odlučiti da

vam trajno obustavi terapiju lijekom Tarceva

Gastointestinalne perforacije (povremeno) su bile uočene. Recite svom ljekaru ukoliko osjećate jake

bolove u stomaku. Takođe, obavijestite ljekara ako ste imali čir na želucu ili divertikulozu, jer mogu

povećati rizik.

U rijetkim slučajevima uočena je insuficijencija jetre (rijetko). Ukoliko laboratorijska analiza krvi ukaže na

ozbiljne promjene u funkciji jetre, vaš ljekar će možda morati da obustavi liječenje.

Vrlo česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

Osip, koji se može pogoršati na djelovima tijela izloženim suncu. Ako se izlažete suncu savjetuje se

zaštitna odjeća i/ili upotreba kreme sa zaštitnim faktorom (koja sadrži minerale).

Infekcija

Gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine

Depresija

Glavobolja, izmijenjena osjetljivost kože, utrnulost ekstremiteta

Teškoća u disanju, kašalj

Mučnina

Iritacija usta

Bol u stomaku, otežano varenje, gasovi

Poremećeni testovi funkcije jetre

Svrab, suvoća kože i gubitak kose

Umor, groznica, utrnulost

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 na 10 pacijenata):

Krvarenje iz nosa

Krvaranje iz stomaka i crijeva

Zapaljenje regiona oko noktiju

Ispucala koža (fisure na koži)

Povremena neželjena dejsta (javljaju se kod manje od 1 na 100 pacijenata):

Promjene na trepavicama

Pojačana dlakavost tijela i lica po muškom tipu

Promjene na obrvama

Krti i lomljivi nokti

Vrlo rijetka neželjena dejstva (javlaju se kod manje od 1 na 10,000 pacijenata):

Slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače

Pojava velikih plikova i ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Džonsonov sindrom)

Ako bilo koji od neželjenih dejstava posatane ozbiljan ili ako primijetite bilo koje simptome koji bi mogli biti neželjena reakcija na lijek Tarceva®, a nisu pomenuti u ovom uputstvu, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Zapamtite da je ovaj lijek namijenjen Vama. Samo ljekar smije da ga propiše. Nikada ga ne smijete davati drugima. Može im naškoditi čak i ako imaju simptome iste kao i Vi.

ČUVANJE

Držati lijek Tarceva® van domašaja i vidokruga dece!

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Lijek ne treba bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odložite lijek koji Vam više ne treba. Ove mjere će pomoći da sačuvamo okolinu.

ROK UPOTREBE

4 godine

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju (i blisteru, i kartonskoj kutiji).

POSEBNE MJERE UNIŠTAVANJA NEUPOTREBLJENOG LIJEKA OSTATKA LIJEKA

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

ŠTA SADRŽI TARCEVA:

• Aktivna supstanca lijeka Tarceva je erlotinib. Svaka film-tableta sadrži 150mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).
• Ostali sastojci:

Jezgro tablete: Laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, natrijum skrob glikolat tipa A, natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat

Omotač tablete: Hidroksipropil celuloza, titanijum dioksid, makrogol, hipromeloza

Boja za tekst na tableti:

Tarceva® 150 mg: Šelak, gvožđe oksid crveno

Kako izgleda lijek Tarceva® i sadržaj pakovanja

Tarceva® 150 mg su bijele do žućkaste, okrugle, film tablete na kojima piše „Tarceva 150“ i sa znakom naštampanim smeđom bojom na jednoj strani, a u pakovanju se nalazi 30 tableta.

PAKOVANJE

Ime lijeka

Farmaceutski oblik

Jačina

Pakovanje

Broj riješenja i datum

Tarceva®

Film tablete

150 mg

30 film tableta u blisteru

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann – La Roche Ltd.

dio stranog društva Podgorica

Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1a

81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač:

F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124

Bazel

Švajcarska

Roche S.p.A.

Via Morelli 2

20090 Segrate (Milano)

Italija

NAČIN IZDAVANJA LIJEKA

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Tarceva®, film tablete, 150mg, 30 film tableta u blisteru: 2030/11/68 – 203 od 03.10.2011.

DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA UPUTSTVA

Oktobar, 2011.