TAMLOS® DUOD 0.5mg + 0.4mg kapsula, tvrda

Liječenje umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP).

Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i hirurške intervencije kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.

Za više informacija o efektima liječenja i populacionim grupama pacijenata koje su bile uključene u klinička ispitivanja, pogledati dio 5.1.

Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata (uključujući starije pacijente):

Preporučena doza lijeka TAMLOS® DuoD je jedna kapsula (0.5 mg + 0.4 mg) jednom dnevno.

Kada je to moguće, lijek TAMLOS® DuoD se može primjenjivati kao zamjena za postojeću dvojnu terapiju dutasteridom i tamsulosin hidrohloridom, kako bi se pojednostavilo liječenje.

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktna zamjena monoterapije dutasteridom ili tamsulosin hidrohloridom sa lijekom TAMLOS® DuoD.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterid/tamsulosina. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterid/tamsulosina, stoga je neophodan oprez kada se lijek primjenjuje kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (pogledati djelove 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primjena lijeka TAMLOS® DuoD kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Kombinacija dutasterid/tamsulosin je kontraindikovana u pedijatrijskoj populaciji (kod djece mlađe od 18 godina) (pogledati dio 4.3).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Pacijente treba savjetovati da progutaju kapsule cijele, približno 30 minuta nakon istog obroka svakog dana u isto vrijeme. Kapsule ne treba žvakati niti otvarati. Kontakt sa sadržajem kapsule dutasterida koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule, može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze i ždrijela.

Primjena lijeka TAMLOS® DuoD je kontraindikovana kod:

- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući angioedem uzrokovan primjenom tamsulosina), kod pacijenata sa alergijom na soju, kikiriki ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu lijeka navedenu u dijelu 6.1,

- žena, djece i adolescenata (pogledati dio 4.6),

- pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u anamnezi,

- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procjene koristi i rizika primjene usljed potencijalno povećanog rizika od nastanka neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i nakon razmatranja primjene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju.

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U REDUCE studiji, četvorogodišnjoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji ispitivan je efekat dutasterida primijenjenog u dozi od 0.5 mg dnevno u poređenju sa placebom kod pacijenata sa visokim rizikom od karcinoma prostate (uključujući muškarce starosti od 50 do 75 godina sa PSA vrijednostima od 2.5 do 10 ng/ml i negativnim rezultatima biopsije prostate 6 mjeseci prije uključivanja u studiju). Rezultati ovog kliničkog ispitivanja pokazali su veću incidencu pojave karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom (n=29, 0.9%) u odnosu na placebo (n=19, 0.6%). Nije jasna povezanost između primjene dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena maligniteta (Gleason 8 – 10). Neophodan je redovan pregled pacijenata muškog pola koji su na terapiji lijekom TAMLOS® DuoD radi procjene rizika razvoja karcinoma prostate (pogledati dio 5.1).

Prostata specifični antigen (PSA)

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Dutasterid/tamsulosin nakon 6 mjeseci terapije dovodi do sniženja srednje vrijednosti PSA u serumu za približno 50%.

Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek TAMLOS® DuoD, nakon 6 mjeseci primjene ovog lijeka je potrebno odrediti nove početne vrijednosti PSA. Nakon toga se preporučuje da se vrijednosti PSA redovno prate. Svaki potvrđeni porast koncentracije PSA u odnosu na najnižu zabilježenu vrijednost u toku terapije dutasterid/tamsulosinom može ukazivati na postojanje karcinoma prostate ili nepridržavanje terapije dutasterid/tamsulosinom, i potrebno ga je pažljivo razmotriti, čak i kada se navedene vrijednosti i dalje nalaze u okviru normalnog opsega za muškarace koji ne primjenjuju inhibitor 5α-reduktaze (pogledati dio 5.1). Prilikom interpretacije vrijednosti PSA kod pacijenata koji uzimaju dutasterid, potrebno je tražiti prethodne vrijednosti PSA radi poređenja.

Terapija dutasterid/tamsulosinom ne utiče na upotrebu PSA kao testa koji može pomoći u dijagnostikovanju karcinoma prostate nakon određivanja nove početne vrijednosti PSA.

Koncentracija ukupnog PSA u serumu se vraća na početne vrijednosti unutar 6 mjeseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromijenjen čak i pod uticajem dutasterid/tamsulosina. Ukoliko se ljekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao pomoćnog parametra pri otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca na terapiji lijekom dutasterid/tamsulosin, nije neophodno prilagođavanje vrijednosti.

Prije započinjanja terapije lijekom TAMLOS® DuoD, i periodično nakon toga, kod pacijenata je neophodno uraditi digitorektalni pregled, kao i druge preglede u cilju dijagnostike karcinoma prostate ili ostalih stanja koja mogu imati iste simptome kao BHP.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca srčane insuficijencije (udruženi naziv za sve prijavljene događaje, prvenstveno srčana insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je marginalno veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida i alfa blokatora, prvenstveno tamsulosina, nego kod ispitanika koji nijesu koristili takvu kombinaciju. Međutim, incidenca srčane insuficijencije u navedenim ispitivanjima je bila niža u svim grupama koje su se aktivno liječile u poređenju sa grupom koja je primala placebo, a ostali dostupni podaci za dutasterid ili alfa blokatore ne podržavaju zaključak o povećanim kardiovaskularnim rizicima (pogledati dio 5.1).

Neoplazma dojke

U kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja lijeka prijavljeni su rijetki slučajevi karcinoma dojke kod muškaraca koji su upotrebljavali dutasterid. Međutim, epidemiološke studije nijesu pokazale povećan rizik od razvoja karcinoma dojke kod muškaraca koji su bili na terapiji inhibitorima 5-α reduktaze (pogledati dio 5.1).

Neophodno je da ljekari upozore svoje pacijente da odmah prijave bilo kakve promjene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscjedak iz bradavice.

Oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez prilikom liječenja pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 10 ml/min), s obzirom na to da ova grupa pacijenata nije bila ispitivana.

Hipotenzija

Ortostatska: Kao i prilikom primjene drugih alfa blokatora tokom terapije tamsulosinom, može doći do sniženja krvnog pritiska, što može, mada rijetko, dovesti do nastanka sinkope. Pacijenti koji započinju terapiju lijekom TAMLOS® DuoD, treba da budu upozoreni da sjednu ili legnu čim primijete prve znake ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost), dok simptomi ne prođu.

Kako bi se smanjila mogućnost nastanka posturalne hipotenzije, pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji alfa blokatorom prije započinjanja primjene PDE5 inhibitora.

Simptomatska: Savjetuje se oprez kada se alfa adrenergički blokatori, uključujući tamsulosin, primjenjuju istovremeno sa PDE5 inhibitorima (na primjer: sildenafil, tadalafil, vardenafil). Alfa adrenergički blokatori i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena upotreba ove dvije grupe ljekova može potencijalno izazavati simptomatsku hipotenziju (pogledati dio 4.5).

Intraoperativni sindrom mekog irisa „Floppy Iris Syndrome“

Intraoperativni sindrom mekog irisa (IFIS, vrsta sindroma sužene zjenice) zapažen je prilikom operacije katarakte kod nekih pacijenata koji se liječe, ili su bili liječeni, tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od razvoja komplikacija oka tokom i nakon operativnog zahvata. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje terapije lijekom TAMLOS® DuoD kod pacijenata kod kojih se planira operacija katarakte.

Prilikom preoperativne procjene, hirurg koji izvodi operaciju i oftalmološki tim, trebalo bi da budu upoznati sa činjenicom da li je pacijent, kojem je zakazana operacija katarakte, bio ili je trenutno na terapiji lijekom TAMLOS® DuoD, kako bi se obezbijedile odgovarajuće mjere za zbrinjavanje IFIS u toku operacije.

Postoje pojedinačni izvještaji da prestanak primjene tamsulosina 1–2 nedjelje prije operacije katarakte može pomoći, ali stvarna korist i dužina prekida terapije prije operacije katarakte, nije još ustanovljena.

Oštećenje kapsule

Dutasterid se resorbuje preko kože, stoga žene, djeca i adolescenti treba da izbjegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (pogledati dio 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah isprati sapunom i vodom predio koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena upotreba tamsulosin hidrohlorida sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj mjeri, sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin) može povećati izloženost tamsulosinu (pogledati dio 4.5). Tamsulosin hidrohlorid se stoga ne preporučuje pacijentima koji uzimaju snažne CYP3A4 inhibitore i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju umjerene CYP3A4 inhibitore, snažne ili umjerene CYP2D6 inhibitore, kombinaciju oba CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizeri CYP2D6.

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivana primjena dutasterid/tamsulosina kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Lijek TAMLOS® DuoD treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (pogledati djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Lijek TAMLOS® DuoD sadrži propilen glikol i natrijum.

Ovaj lijek sadrži 103 mg propilenglikola.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija ljekova za dutasterid/tamsulosin. Dolje navedeno se odnosi na dostupne informacije zasnovane na pojedinačnim komponentama lijeka.

Dutasterid

Za informacije o smanjenju nivoa PSA u serumu tokom terapije dutasteridom i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate, pogledati dio 4.4.

Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je ovaj metabolizam katalizovan pomoću CYP3A4 i CYP3A5. Nijesu sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, kod malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom ili diltiazemom (umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) koncentracije dutasterida u serumu su bile u prosjeku 1.6, odnosno 1.8 puta veće, u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa ljekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su: ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primijenjeni oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Nije vjerovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva, može se razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida. Treba naglasiti da se, u slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvrijeme eliminacije može dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 mjeseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja ravnoteže.

Primjena 12 g holestiramina jedan sat nakon primjene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova

U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškarca (n=24) u trajanju od dvije nedjelje, nije primijećen uticaj dutasterida (0.5 mg dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nije bilo indikacija da postoji farmakodinamska interakcija.

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 ili transporter P-glikoprotein. Ispitivanje interakcija in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

Tamsulosin

Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida sa ljekovima koji mogu sniziti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge alfa1 adrenergičke blokatore, može dovesti do pojačanog hipotenzivnog dejstva. Kombinacija dutasterida i tamsulosina se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa drugim alfa1 adrenergičkim blokatorima.

Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i ketokonazola (snažan CYP3A4 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin hidrohlorida za 2.2 puta i PIK-a za 2.8 puta. Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i paroksetina (snažan CYP2D6 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin hidrohlorida za 1.3 puta i PIK-a za 1.6 puta. Slično povećanje u izloženosti se očekuje i kod sporih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa brzim metabolizerima kada se primjenjuje zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorom. Uticaj istovremene primjene oba CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora sa tamsulosin hidrohloridom nijesu klinički procijenjeni, međutim, postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti tamsulosinu (pogledati dio 4.4).

Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida (0.4 mg) i cimetidina (400 mg na svakih 6 sati tokom šest dana) dovela je do sniženja klirensa (26%) i povećanja PIK-a (44%) tamsulosin hidrohlorida. Neophodan je oprez kada se dutasterid/tamsulosin primjenjuje u kombinaciji sa cimetidinom.

Potpuno ispitivanje interakcije tamsulosin hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne daju konačne zaključke. Međutim, diklofenak i varfarin mogu povećati stepen eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene primjene varfarina i tamsulosin hidrohlorida.

Nijesu zabilježene interakcije pri istovremenoj primjeni tamsulosin hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina. Istovremena primjena furosemida dovodi do smanjenja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali, kako se njegove koncentracije i dalje održavaju u normalnom opsegu vrijednosti, nije potrebno prilagođavati doziranje.

In vitro, ni diazepam, ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid, ni simvastatin, ne mijenjaju slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne mijenja slobodne frakcije diazepama, propranolola, trihlormetiazida i hlormadinona.

Primjena lijeka TAMLOS® DuoD je kontraindikovana kod žena. Uticaj dutasterid/tamsulosina na trudnoću, dojenje i plodnost nije ispitivan. U daljem tekstu date su informacije dobijene iz studija sa pojedinačnim komponentama lijeka (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrijebi žena koja nosi fetus muškog pola, spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa (pogledati dio 4.4). U spermi pacijenata koji su na terapiji dutasteridom, pronađene su male količine dutasterida. Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedjelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba kondoma radi sprječavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta.

Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije pokazala znakove štetnog efekta na fetus.

Za informacije o pretkliničkim podacima, pogledati dio 5.3.

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino mlijeko.

Plodnost

Primijećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida) kod zdravih muškaraca (pogledati dio 5.1).

Mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca se ne može isključiti.

Uticaj tamsulosin hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije ispitivan.

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju kombinacije dutasterid/tamsulosin na sposobnost upravljanja motornim vozilom ni mašinama. Međutim, pacijenti koji su na terapiji lijekom TAMLOS® DuoD, moraju biti obaviješteni o mogućnosti pojave simptoma povezanih sa ortostatskom hipotenzijom, kao što je vrtoglavica.

Podaci koji su ovdje predstavljeni odnose se na istovremenu primjenu dutasterida i tamsulosina iz četvorogodišnje analize CombAT (kombinacija lijeka Avodart i Tamsulosin) kliničkog ispitivanja, u kojem je poređena primjena 0.5 mg dutasterida i 0.4 mg tamsulosina, jednom dnevno, tokom četiri godine, u kombinaciji ili kao monoterapija. Pokazana je bioekvivalenca kombinacije duatsterid/tamsulosin sa istovremeno primijenjenim dutasteridom i tamsulosinom (pogledati dio 5.2). Prikazane su takođe i informacije o profilu neželjenih dejstava pojedinačnih komponenti lijeka (dutasterida i tamsulosina). Treba imati u vidu da nijesu sva neželjena dejstva prijavljena na pojedinačne komponente lijeka prijavljena i za kombinaciju dutasterid/tamsulosin ali su uključena radi informisanja ljekara.

Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja pokazali su da je incidenca neželjenih dejstava, za koje su ispitivači procijenili da su u vezi sa primjenom lijeka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapije, iznosila 22%, 6%, 4% i 2% za kombinaciju dutasterid + tamsulosin, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih dejstava u grupi na kombinovanoj terapiji tokom prve godine terapije, bila je posljedica veće incidence poremećaja reproduktivnog sistema, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primijećeni u ovoj grupi.

Neželjena dejstva koja su na osnovu procjene ispitivača povezane sa primjenom lijeka prijavljena tokom prve godine sa incidencom većom ili jednakom 1% u CombAT kliničkog ispitivanja, BHP kliničkog ispitivanja monoterapije i REDUCE studije, prikazana su u dolje navedenoj tabeli.

Dodatno, neželjena dejstva za tamsulosin u tabeli ispod zasnovana su na javno dostupnim informacijama. Učestalost neželjenih dejstava se može povećati kada se primjenjuje kombinovana terapija.

Učestalost neželjenih dejstava iz kliničkih ispitivanja:

često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (< 1/10000). Neželjena dejstva su unutar svake klasifikacije organskih sistema prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

a. Dutasterid+tamsulosin: iz CombAT studije - učestalost ovih neželjenih dejstava opada tokom vremena primjene lijeka, od 1. do 4. godine.

b. Dutasterid: iz BHP kliničkih studija monoterapije.

c. Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile–a za tamsulosin.

d. REDUCE studija (pogledati dio 5.1).

1. Zajednički pojam srčane insuficijencije obuhvata: kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, lijevu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu lijevu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju, ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.

2. Uključuje osjetljivost i povećanje dojki.

3. Navedena neželjena dejstva reproduktivnog sistema su povezana sa primjenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Ova neželjena dejstva mogu potrajati i nakon prestanka terapije. Uloga dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.

^ Uključuje smanjenje volumena sjemene tečnosti.

OSTALE INFORMACIJE

U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu koja je primala placebo (pogledati djelove 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljen je kancer dojke kod muškaraca (pogledati dio 4.4).

Postmarketinški podaci

Neželjena dejstva prikupljena tokom postmarketinškog praćenja širom svijeta dobijena su iz postmarketinških spontanih prijava. Stoga njihova prava incidenca nije poznata.

Dutasterid

Poremećaji imunog sistema

Nepoznato: alergijske reakcije, uključujući osip, svrab (pruritus), urtikariju, lokalizovani edem i angioedem.

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: depresija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: alopecija (primarno gubitak dlaka sa tijela), hipertrihoza.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Nepoznato: bol i oticanje testisa.

Tamsulosin

Tokom postmarketinškog praćenja, prijave Intraoperativnog sindroma mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), vrsta sindroma sužene zjenice, koji se javlja u toku operacije katarakte, bile su povezane sa terapijom alfa1 blokatorima, uključujući i tamsulosin (pogledati dio 4.4).

Dodatno, atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, retrogradna ejakulacija, nemogućnost ejakulacije, eritema multiforme, eksfolijativni dermatitis i suva usta su prijavljeni kao posljedica upotrebe tamsulosina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe dutasterid/tamsulosina. U sljedećem tekstu su date postojeće informacije o pojedinačnim komponentama lijeka.

Dutasterid

U studijama na dobrovoljcima sa dutasteridom, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg dnevno (80 puta veće od terapijske doze) primjenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata. U kliničkim ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primjenjivane su kod ispitanika tokom 6 mjeseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od 0.5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga, pri sumnji na predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Tamsulosin

Zabilježeno je akutno predoziranje sa 5 mg tamsulosin hidrohlorida. Primijećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mm Hg), povraćanje i dijareja, koji su liječeni nadoknadom tečnosti, i pacijent bi mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da poslije predoziranja dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primijeniti odgovarajuće kardiovaskularne mjere. Krvni pritisak i srčana frekvenca mogu se vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj. Ukoliko navedena mjera ne pomogne, daju se plazma ekspanderi, a ukoliko je neophodno i vazopresori. Treba kontrolisati funkciju bubrega i primijeniti odgovarajuće opšte suportivne mjere. Malo je vjerovatno da bi dijaliza mogla da pomogne, jer se tamsulosin veoma snažno vezuje za proteine plazme.

Kako bi se spriječila resorpcija, povraćanje može biti jedna od preduzetih mjera. Kada su u pitanju velike količine lijeka, potrebno je uraditi lavažu (ispiranje) želuca, i može se primijeniti aktivni ugalj i osmotski laksativ, na primjer, natrijum sulfat.

Farmakoterapijska grupa: Urološki; Antagonisti alfa adrenoreceptora

ATC kod:G04CA52

Dutasterid/tamsulosin je kombinacija dva lijeka: dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI), i tamsulosin hidrohlorida, koji je antagonist α1a i α1d adrenergičkih receptora. Ovi ljekovi imaju komplementarne mehanizme dejstva koji brzo poboljšavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik akutne urinarne retencije (AUR) i potrebu za operacijom koja je povezana sa BHP.

Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj BHP. Tamsulosin inhibira α1a i α1d adrenergičke receptore u glatkim mišćima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75% od α1-receptora u prostati pripada podtipu α1a.

Istovremena primjena dutasterida sa tamsulosinom

Ne očekuje se razlika u farmakokinetičkim efektima pri primjeni fiksne doze kombinacije dutasterid/tamsulosin nasuprot istovremene primjene posebnih komponenti dutasterida i tamsulosina.

Sljedeći navodi odražavaju dostupne informacije o istovremenoj primjeni dutasterida i tamsulosina.

U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni muškarci sa umjerenim do teškim simptomima BHP, kod kojih je prostata bila ≥ 30 ml, a vrijednost PSA je bila u opsegu od 1.5 do 10 ng/ml; koji su bili podijeljeni u paralelne grupe: dutasterid 0.5 mg dnevno (n = 1623), tamsulosin 0.4 mg dnevno (n = 1611) ili kombinovana primjena dutasterida 0.5 mg i tamsulosina 0.4 mg (n = 1610). Približno 53% ispitanika bilo je prethodno liječeno inhibitorom 5-alfa reduktaze ili alfa blokatorima. Primarni parametar praćenja efikasnosti u toku prve 2 godine terapije ogledao se u promjeni Internacionalnog skora simptoma prostate (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS), standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na Indeksu simptoma Američke urološke asocijacije (AUA-SI), sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života. Sekundarni parametar praćenja efikasnosti u drugoj godini uključuje maksimalni urinarni protok (Qmax) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla statistički značajnu promjenu IPSS-a od 3. mjeseca liječenja u poređenju sa dutasteridom i od 9. mjeseca u poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla statistički značaj od 6. mjeseca u poređenju sa dutasteridom i tamsulosinom.

Kombinacija tamsulosina i dutasterida pruža značajno poboljšanje simptoma u odnosu na pojedinačne komponente primijenjene samostalno. Poslije 2 godine terapije, kombinovana terapija pokazala je statistički značajno prilagođeno poboljšanje srednje vrijednosti u rezultatu simptoma u odnosu na početnu vrijednost, što iznosi - 6.2 jedinice.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine protoka urina i BII indeksu u poređenju sa obje monoterapije.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog volumena prostate i volumena tranzitorne zone prostate poslije 2 godine terapije u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.

Primarni ishod efikasnosti nakon 4 godine terapije, bilo je vrijeme do prve pojave akutne retencije mokraće (AUR) ili hirurške intervencije u vezi sa BHP. Nakon četiri godine terapije, primjena kombinovane terapije je statističi značajno smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP (65.8% smanjenje rizika p < 0.001 [95% CI 54.7% do 74.1%]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 4.2% za kombinovanu terapiju i 11.9% za tamsulosin (p < 0.001). U poređenju sa primjenom lijeka dutasterid kao monoterapije, kombinovana terapija je smanjila rizik od nastanka AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP za 19.6% (p=0.18 [95% CI -10.9% do 41.7%]). Incidenca AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP do četvrte godine kliničkog ispitivanja je iznosila 4.2 % za kombinovanu terapiju i 5.2% za dutasterid.

Sekundarni ishod efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su vrijeme do kliničke progresije (definisane kao kombinacija: pogoršanja IPSS za ≥ 4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (UTI) i renalne insuficijencije), promjene u vrijednosti Internacionalog skora simptoma prostate (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i volumen prostate. IPSS je standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života. Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni ispod:

Početne vrijednosti su srednje vrijednosti, a promjene u odnosu na početne vrijednosti su prilagođene srednje vrijednosti promjena.

* Klinička progresija je definisana kao kombinacija: pogoršanja IPSS za ≥ 4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (UTI) i renalne insuficijencije.

# Mjereno na odabranim mjestima (13% randomizovanih pacijenata)

a. Kombinovana terapija postigla je značajnu razliku (p < 0.001) u poređenju sa primjenom tamsulosina u 48. mjesecu terapije.

b. Kombinovana terapija postigla je značajnu razliku (p < 0.001) u poređenju sa primjenom dutasterida u 48. mjesecu terapije.

Dutasterid

Primjena lijeka dutasterid u dozi od 0.5 mg dnevno ili placeba je procjenjivana kod 4325 ispitanika muškog pola sa umjerenim do teškim simptomima BHP, čija je veličina prostate bila ≥ 30 ml, a vrijednosti PSA u opsegu 1.5 – 10 ng/ml u tri dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa ispitivanja primarne efikasnosti. Klinička ispitivanja su zatim nastavljena kao produžetak otvorenog ispitivanja do 4 godine, sa svim pacijentima koji su ostali u ispitivanju i dobijali dutasterid u istoj dozi od 0.5 mg. 37% pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu (placebo-randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu (dutasterid-randomizovani) učestvovali su u četvorogodišnjem ispitivanju. Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u produženim kliničkim ispitivanjima otvorenog tipa završila je dodatne dvije godine tzv. ''otvorenog'' liječenja.

Najvažniji pokazatelji kliničke efikasnosti bili su: Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (engl. American Urological Assotiation Symptom Index (AUA-SI)), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.

AUA-SI je upitnik sa 7 pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je maksimalni skor 35. Na početku, prosječni skor iznosio je 17. Nakon šest mjeseci, te jedne, odnosno dvije godine terapije, grupa koja je uzimala placebo je imala poboljšanje u prosjeku za 2.5 (6 mjeseci), 2.5 (1. godina) i 2.3 (2. godina) boda, dok je grupa koja je primala lijek Avodart (dutasterid) imala poboljšanje za 3.2; 3.8 i 4.5 boda. Razlika između ove dvije grupe bila je statistički značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI zapaženo u prve 2 godine dvostruko-slijepe terapije, održalo se i tokom naredne 2 godine, koliko je trajao produžetak otvorenog ispitivanja.

Qmax (maksimalni protok urina):

Srednja početna vrijednost Qmax u ispitivanjima iznosila je približno 10 ml/sec (normalno Qmax ≥ 15 ml/sec). Poslije jedne i dvije godine terapije, protok se, u grupi koja je uzimala placebo, popravio za 0.8 i 0.9 ml/sec, i za 1.7 odnosno 2.0 ml/sec, u grupi koja je uzimala lijek Avodart. Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24. mjeseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2 godine dvostruko slijepe terapije, održavalo se i tokom naredne 2 godine u toku dvogodišnjeg produžetka otvorenog ispitivanja.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Poslije dvije godine terapije, incidenca AUR bila je 4.2% u grupi koja je uzimala placebo u odnosu na 1.8% u Avodart grupi (smanjenje rizika za 57%). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 42 pacijenta (95% CI 30-73) budu na terapiji tokom dvije godine, da bi se izbjegao jedan slučaj AUR.

Incidenca hirurške intervencije u vezi sa BHP poslije dvije godine, iznosila je 4.1% u placebo grupi i 2.2% u Avodart grupi (smanjenje rizika za 48%). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 51 pacijent (95% CI 33- 109) bude na terapiji tokom dvije godine, da bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.

Maljavost

Dejstvo dutasterida na maljavost nije bilo zvanično ispitivano u okviru ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5 alfa reduktaze mogu da smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

Funkcija tiroidne žlijezde:

Funkcija tiroidne žlijezde procjenjivana je u jednogodišnjem ispitivanju kod zdravih muškaraca. Koncentracija slobodnog tiroksina bila je stabilna kod terapije dutasteridom, ali je koncentracija TSH bila blago povišena (za 0.4 MCIU/ml) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Iako su koncentracije TSH bile promjenljive, medijana opsega TSH (1.4 – 1.9 MCIU/ml) se održavala u normalnim granicama (0.5 - 5/6 MCIU/ml), koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne u okviru normalnog opsega i slične kod terapije placebom i dutasteridom, a promjene TSH nijesu smatrane klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj studiji nijesu nađeni dokazi da dutasterid negativno utiče na funkciju tiroidne žlijezde.

Neoplazma dojke:

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu bila 3374 pacijent-godina, i koje je u vrijeme registracije produženo za dvije godine otvorenim ispitivanjem, zabilježena su 2 slučaja karcinoma dojke kod muškaraca u grupi pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj u grupi koja je dobijala placebo. U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 pacijent-godina i izloženost kombinaciji tamsulosina i dutasterida 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva karcinoma dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.

Podaci iz zdravstvene baze dvije epidemiološke kontrolne studije, jedna sprovedena u SAD (n = 339 slučajeva karcinoma dojke i n = 6780 u kontrolnoj grupi), a druga u Velikoj Britaniji (n = 398 slučajeva karcinoma dojke i n = 3930 u kontrolnoj grupi) nijesu pokazali povećanje rizika od razvoja karcinoma dojke kod muškaraca prilikom primjene inhibitora 5 alfa reduktaze (pogledati dio 4.4). Rezultati prve studije nijesu identifikovali pozitivnu povezanost karcinoma dojke kod muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godine upotrebe prije dijagnoze karcinoma dojke u poređenju sa < 1 godine upotrebe: 0.70: 95% CI 0.34, 1.45). U drugoj studiji, procijenjeni odnos izgleda za razvoj karcinoma dojke, povezan sa upotrebom inhibitora 5 alfa reduktaze, u poređenju sa grupom bez upotrebe inhibitora 5 alfa reduktaze, bio je 1.08: 95% CI 0.62, 1.87).

Povezanost između pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida nije utvrđena.

Uticaj na muški fertilitet

Uticaj dutasterida u dozi od 0.5 mg dnevno na karakteristike sperme procjenjivan je kod zdravih dobrovoljaca starosti od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24 nedjelje praćenja poslije terapije. Nakon 52. nedjelje, srednja vrijednost procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti ukupnog broja spermatozoida iznosila je 23%, volumena sperme 26% i motiliteta spermatozoida 18%, u grupi koja je koristila dutasterid, poslije prilagođavanja na promjene u odnosu na početne vrijednosti u placebo grupi. Koncentracija spermatozoida i njihova morfologija nijesu bili promijenjeni. Poslije 24 nedjelje, koliko je trajalo praćenje, prosječan procenat promjene ukupnog broja spermatozoida u grupi koja je dobijala dutasterid ostao je 23% niži u odnosu na početne vrijednosti. Dok su prosječne vrijednosti svih parametara u svim vremenskim tačkama (mjerenjima) ostale u normalnom opsegu i nijesu zadovoljile unaprijed određene kriterijume za klinički značajnu promjenu (30%), kod dvije osobe u grupi na dutasteridu došlo je do smanjenja broja spermatozoida većeg od 90% nakon 52. nedjelje u odnosu na početne vrijednosti, a djelimični oporavak postignut je poslije 24 nedjelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.

Kardiovaskularna neželjena dejstva:

U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja, gdje je dutasterid primijenjen u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja združenog pojma srčane insuficijencije u grupi kojoj je primijenjena kombinovana terapija (14/1610, 0.9%) bila je viša nego u obje grupe kod kojih je primijenjena monoterapija; dutasterid (4/1623, 0.2%) i tamsulosin (10/1611, 0.6%).

U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrijednošću između 2.5 ng/ml i 10.0 ng/ml za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina starosti, ili između 3 ng/ml i 10.0 ng/ml za osobe muškog pola starije od 60 godina (REDUCE ispitivanje), zabilježena je veća incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije (združeni pojam) kod osoba kojima je primijenjena terapija dutasteridom u dozi od 0.5 mg jednom dnevno (30/4105, 0.7%) u odnosu na osobe kojima je primijenjen placebo (16/4126, 0.4%). Post-hoc analiza navedenog ispitivanja je pokazala veću incidencu prijavljenih događaja srčane insuficijencije (združeni pojam) kod osoba kojima je primijenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primjenu antagonista alfa blokatora (12/1152, 1.0%) u odnosu na osobe kojima je primijenjena terapija dutasteridom bez primjene antagonista alfa blokatora (18/2953, 0.6%), primijenjen placebo i alfa blokatori (1/1399, <0.1%), ili primijenjen placebo bez alfa blokatora (15/2727, 0.6%).

U meta analizi 12 randomizovanih, kliničkih ispitivanja kontrolisanih placebom ili sa drugim lijekom (n=18 802) koja su procjenjivala rizik od razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava prilikom upotrebe dutasterida (u poređenju sa kontrolama), nije bilo utvrđeno konzistentno statistički značajno povećanje rizika od srčane insuficijencije (RR 1.05; 95% CI 0.71, 1.57), akutnog infarkta miokarda (RR 1.00; 95% CI 0.77, 1.30) ili moždanog udara (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64).

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primjene placeba i dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrijednošću između 2.5 ng/ml i 10.0 ng/ml za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 ng/ml i 10.0 ng/ml za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika dijagnostikovan je karcinom prostate. Većina karcinoma prostate otkrivenih biopsijom u obje ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason 5-6, 70%).

Veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježena je u grupi ispitanika kojima je primijenjen dutasterid (n=29, 0.9%) u odnosu na grupu kojoj je primijenjen placebo (n=19, 0.6%) (p=0.15). U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa karcinomom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi koja je uzimala dutasterid (n=17, 0.5%) i grupi koja je uzimala placebo (n=18, 0.5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja veći broj karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježen je u grupi koja je uzimala dutasterid (n=12, 0.5%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=1, <0.1%) (p=0.0035). Ne postoje dostupni podaci o uticaju primjene dutasterida nakon perioda nakon 4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja karcinoma prostate. Procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10, bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge, kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi koja je uzimala dutasterid (0.5% u toku cijelog perioda ispitivanja), dok je u grupi koja je dobijala placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio niži u toku treće i četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (<0.1% u odnosu na 0.5% redom) (pogledati dio 4.4). Nije bilo razlike u incidenci pojave karcinoma prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0.81).

Dodatno dvogodišnje praćenje studije REDUCE nije otkrilo nikakve nove slučajeve karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10.

U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom nije bila predviđena primjena biopsije i u kom su sve dijagnoze karcinoma prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtjev, stope karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 su bile (n=8, 0.5%) za dutasterid, (n=11, 0.7%) za tamsulosin i (n=5, 0.3%) za kombinovanu terapiju.

Četiri različite epidemiološke studije zasnovane na populaciji (od kojih su dvije zasnovane na ukupnoj populaciji od 174 895, jedna na populaciji od 13 892 i jedna na populaciji od 38 058) pokazale su da upotreba inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom karcinoma prostate visokog stepena, niti sa karcinomom prostate, ili ukupnom smrtnošću.

Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primjene dutasterida i pojave karcinoma prostate visokog maligniteta.

Efekti na seksualnu funkciju

Efekti kombinacije dutasterida/tamsulosina na seksualnu funkciju procijenjeni su u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n=243 za dutasterid/tamsulosin, n=246 za placebo). Statistički značajno (p <0.001) veće smanjenje (pogoršanje) u upitniku o seksualnom zdravlju muškaraca (engl. Men’s Sexual Health questionnaire, MSHQ), zabilježeno je nakon 12 mjeseci u grupi koja je koristila kombinaciju. Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje ejakulacije i sveukupne domene zadovoljstva, a ne na domene erekcije. Ovi efekti nijesu uticali na percepciju učesnika u ispitivanju na primjenu kombinacije dutasterid/tamsulosin, koji je ocijenjen sa statistički značajnim većim zadovoljstvom tokom 12 mjeseci u poređenju sa placebom (p <0.05). U ovoj studiji, seksualna neželjena dejstva su se javila tokom 12 mjeseci liječenja, a otprilike polovina njih je riješena u roku od 6 mjeseci nakon prestanka terapije.

Poznato je da kombinacija dutasterida/tamsulosina i monoterapija dutasteridom može izazvati neželjena dejstva povezana sa seksualnom funkcijom (pogledati dio 4.8).

Kao što je primijećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT i REDUCE, incidenca neželjenih dejstava povezanih sa seksualnom funkcijom se smanjuje tokom vremena uz kontinuiranu primjenu terapije.

Tamsulosin

Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On smanjuje opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne cijevi, i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe smanjuje nadražujuće simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo dejstvo na opstruktivne i nadražujuće simptome se održava u toku dugotrajne terapije. Potreba za kateterizacijom ili hirurškom intervencijom je značajno odložena.

Antagonisti α1-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.

Dokazana je bioekvivalentnost između kombinacije dutasterid/tamsulosin i istovremene primjene pojedinačnih kapsula dutasterida i tamsulosina.

Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je prije uzimanja hrane (natašte), kao i poslije obroka. Zabilježeno je smanjenje Cmax od 30% za komponentu tamsulosina u dutasterid/tamsulosin poslije obroka u odnosu na natašte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.

Resorpcija

Dutasterid

Nakon primjene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0.5 mg oralnim putem, vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.

Tamsulosin

Tamsulosin se resorbuje iz crijeva i skoro je potpuno biološki raspoloživ. Brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se lijek uzima u prvih 30 minuta poslije obroka. Ujednačenost resorpcije se može poboljšati ako pacijent uzima lijek TAMLOS® DuoD uvijek poslije istog obroka u isto vrijeme. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna primijenjenoj dozi.

Poslije pojedinačne doze tamsulosina primijenjene nakon obroka, maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se poslije oko 6 sati. U stanju ravnoteže, koja se postiže poslije 5 dana višekratnog doziranja, srednja vrijednost Cmax u stanju ravnoteže, kod pacijenata je za oko dvije trećine veća nego ona postignuta poslije pojedinačne doze. Iako je ovo zabilježeno kod starijih pacijenata, isti rezultati se očekuju i kod mlađih pacijenata.

Distribucija

Dutasterid

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i u visokom procentu se vezuje za proteine plazme (> 99.5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana liječenja, a približno 90% nakon tri mjeseca. Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od približno 40 ng/ml, postižu se nakon 6 mjeseci primjene 0.5 mg dnevno. Prosječno 11.5% dutasterida iz seruma prelazi u spermu.

Tamsulosin

Oko 99% tamsulosina je kod ljudi vezano za proteine plazme. Volumen distribucije je mali (oko 0.2 l/kg).

Metabolizam

Dutasterid

Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 do tri monohidroksilirana metabolita i jednog dihidroksiliranog metabolita. Poslije oralne upotrebe dutasterida u dozi od 0.5 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže, 1.0% do 15.4% (u prosjeku 5.4%) primijenjene doze izlučuje se u obliku nepromijenjenog dutasterida putem fecesa. Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% od unijetog lijeka i 6 sporednih metabolita (manje od 5% svaki). U ljudskom urinu, nepromijenjeni dutasterid nađen je samo u tragovima (manje od 0.1% doze).

Tamsulosin

Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulosin hidrohlorid se intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma P450 u jetri i manje od 10% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom. Međutim, kod ljudi farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen. In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao i manje učešće ostalih CYP izoenzima. Inhibicija enzima pomoću kojih se lijek metaboliše u jetri može dovesti do povećane izloženosti tamsulosinu (pogledati djelove 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulosin hidrohlorida podliježu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide ili sulfate, prije nego što budu izlučeni putem bubrega.

Eliminacija

Dutasterid

Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan kod kojeg dolazi do saturacije pri klinički relevantnim koncentracijama i drugi kod kojeg ne dolazi do saturacije. Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 ng/ml), dutasterid se eliminiše brzo pomoću oba eliminacijska puta: jednog koji zavisi od koncentracije, drugog nezavisnog od koncentracije lijeka. Primjenom pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, pokazana je brza eliminacija lijeka i kratko poluvrijeme eliminacije lijeka koje iznosi 3 do 9 dana.

Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0.5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i poluvrijeme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedjelja.

Tamsulosin

Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromijenjene aktivne supstance.

Poslije intravenske ili oralne primjene formulacije tamsulosina koji se odmah oslobađa, poluvrijeme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7 sati. Zbog farmakokinetike koju kontroliše brzina resorpcije kapsula tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, očigledno poluvrijeme eliminacije tamsulosina primijenjenog nakon obroka iznosi približno 10 sati, a u stanju ravnoteže iznosi oko 13 sati.

Stariji pacijenti

Dutasterid

Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primjene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistički značajna razlika u poluvremenu eliminacije lijeka između starosne grupe od 50 do 69 godina i grupe starijih od 70 godina.

Tamsulosin

Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin hidrohloridu (PIK) i poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička raspoloživost tamsulosin hidrohlorida može biti blago produžena kod starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave muške dobrovoljce. Intrinzički klirens nezavisan je od vezivanja tamsulosin hidrohlorida za AAG, ali se sa godinama smanjuje, pa je ukupna izloženost (PIK) do 40% veća kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina u poređenju sa ispitanicima starosti od 20 do 32 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Dutasterid

Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju ravnoteže, pronađeno je manje od 0.1% koncentracije od primjene doze od 0.5 mg dutasterida, stoga se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 4.2).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 6 ispitanika sa blagim do umjerenim (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1.73m2) ili umjerenim do teškim (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1.73m2) oštećenjem funkcije bubrega i 6 zdravih ispitanika (CLcr > 90 ml/min/1.73m2). Iako je primijećena promjena ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi zapažena kao rezultat promjene u vezivanju za AAG, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ne zahtijevaju prilagođavanje doze kapsula tamsulosin hidrohlorida. Međutim, pacijenti sa terminalnom renalnom insuficijencijom (CLcr < 10 ml/min/1.73m2) nijesu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Dutasterid

Nije ispitan uticaj oštećenje funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida (pogledati dio 4.3). Budući da se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije dutasterida produženo (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promjena ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi zabilježena kao rezultat promjene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG), koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida ne mijenja se značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin hidrohlorida mijenja samo umjereno (32%). Prema tome, pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne zahtijevaju prilagođavanje doze tamsulosin hidrohlorida.

Tamsulosin hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pretklinička ispitivanja sa dutasterid/tamsulosinom nijesu sprovedena. Pojedinačno su dutasterid i tamsulosin hidrohlorid bili opsežno ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama i rezultati su bili u skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima inhibitora 5 alfa-reduktaze i alfa adrenergičkih blokatora. U daljem tekstu su date postojeće informacije o pojedinačnim komponentama lijeka.

Dutasterid

Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova, pokazale su smanjenje težine prostate i sjemenih kesica, smanjenu sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja fertiliteta (usljed farmakološkog efekta dutasterida). Klinički značaj navedenih podataka nije poznat.

Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i zečeva nakon primjene dutasterida tokom gestacijskog perioda. Dutasterid je detektovan u krvi ženki pacova nakon parenja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon primjene dutasterida tokom gestacijskog perioda kod primata, nije primijećena feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa dutasterida putem sperme.

Tamsulosin

Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nijesu pokazale nikakav poseban rizik za ljude osim onog koji je u vezi sa farmakološkim osobinama tamsulosina.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, tamsulosin hidrohlorid je doveo do povećanja incidence proliferativnih promjena mliječnih žlijezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su vjerovatno rezultat hiperprolaktinemije i javljaju se samo pri visokim dozama, nijesu smatrani klinički značajnim.

Visoke doze tamsulosin hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja fertiliteta kod mužjaka pacova kao posljedica promjene sadržaja sperme ili poremećaja ejakulacije. Dejstvo tamsulosina na broj spermatozoida ili njihovu funkciju nije proučavano.

Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića u dozama koje su veće od terapijskih, nijesu pokazale znakove oštećenja fetusa.

Tvrda želatinska kapsula (tijelo i kapa):

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Želatin

Meka kapsula dutasterida:

Pomoćne supstance za punjenje kapsule:

Propilen glikol monokaprilat, tip II

Butilhidroksitoluen (E321)

Tijelo meke kapsule:

Želatin

Glicerol

Titan dioksid (E171)

Trigliceridi (srednje dužine lanca)

Sojin lecitin (može sadržati sojino ulje) (E322)

Pelete sa tamsulosin hidrohloridom:

Sastav pelete:

Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum laurilsulfat i polisorbat 80)

Celuloza, mikrokristalna

Dibutil sebakat

Polisorbat 80

Sastav obloge:

Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum laurilsulfat i polisorbat 80)

Dibutil sebakat

Polisorbat 80

Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani

Kalcijum stearat

Crno mastilo:

Šelak (E904)

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Propilen glikol

Amonijak, koncentrovani rastvor

Kalijum hidroksid

Nije primjenjivo.

Dvije (2) godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Nakon prvog otvaranja, rok upotrebe je 90 dana.

Unutrašnje pakovanje: HDPE boca sa desikantom silika gela koji se nalazi u zatvaraču.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca zapremine 100 ml sa 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.

S obzirom da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbjegavati kontakt sa oštećenim kapsulama.

Potrebno je odmah oprati sapunom i vodom kontaktnu površinu, ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom (pogledati dio 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek TAMLOS® DuoD se koristi za liječenje uvećane prostate kod muškaraca (benigna hiperplazija prostate) - nekancerozno uvećanje žlijezde prostate, prouzrokovano povećanom proizvodnjom hormona pod nazivom dihidrotestosteron.

Lijek TAMLOS® DuoD predstavlja kombinaciju dva različita lijeka: dutasterida i tamsulosina. Dutasterid pripada grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori enzima 5-alfa reduktaze, a tamsulosin grupi ljekova koji se nazivaju alfa blokatori.

Uvećanje prostate dovodi do problema sa mokrenjem, kao što je otežano mokrenje i potreba za čestim mokrenjem. Takođe, može uzrokovati usporavanje mlaza mokraće koji postaje slab i isprekidan. Ukoliko se ne liječi, postoji rizik od nastanka potpune blokade urinarnog protoka (akutna urinarna retencija). Navedeno stanje zahtijeva hitno liječenje. U određenim situacijama je neophodna hirurška intervencija kako bi se prostata uklonila ili smanjila njena veličina.

Dutasterid smanjuje produkciju hormona koji se naziva dihidrotestosteron, što pomaže u smanjenju veličine prostate i ublažava simptome. Na taj način se umanjuje rizik od nastanka akutne urinarne retencije i potrebe za hirurškim zahvatom. Tamsulosin djeluje tako što opušta mišiće prostate, olakšavajući prolazak urina i omogućavajući ubrzano poboljšanje Vaših simptoma.

Lijek TAMLOS® DuoD ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na dutasterid, ostale inhibitore enzima 5-alfa reduktaze, tamsulosin, soju, kikiriki ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ako ste žena (jer je ovaj lijek namijenjen samo muškarcima);
• ako ste dijete ili adolescent koji ima manje od 18 godina;
• ako imate nizak krvni pritisak koji uzrokuje vrtoglavicu, ošamućenost ili nesvjesticu prilikom ustajanja (ortostatska hipotenzija);
• ako imate teško oboljenje jetre.

Ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte da uzimate ovaj lijek i obratite se Vašem ljekaru što prije.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek TAMLOS® DuoD.

• U nekim kliničkim ispitivanjima, kod više pacijenata koji su istovremeno primjenjivali dutasterid i još jedan lijek iz grupe alfa blokatora, kao što je tamsulosin, češće se javljala srčana insuficijencija (slabost) nego kod pacijenata koji su primjenjivali samo dutasterid ili samo neki od alfa blokatora. Srčana slabost označava da srce ne pumpa krv u količini u kojoj bi trebalo.
• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate problema sa jetrom. Ukoliko ste imali neko oboljenje jetre, možda će biti potrebno da obavite dodatna ispitivanja tokom upotrebe lijeka TAMLOS® DuoD.
• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate teške probleme sa bubrezima.
• Operacija katarakte (zamućenje sočiva). Ukoliko treba da se podvrgnete operaciji uklanjanja katarakte, Vaš ljekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem lijeka TAMLOS® DuoD izvjesno vrijeme prije Vaše operacije. Prije operacije, obavijestite Vašeg oftalmologa (očnog ljekara) da uzimate lijek TAMLOS® DuoD ili tamsulosin (ili da ste ga prethodno uzimali). Vaš oftalmolog treba da preduzme odgovarajuće mjere predostrožnosti u cilju sprječavanja komplikacija za vrijeme Vaše operacije.

-Žene, djeca i adolescenti ne smiju dolaziti u kontakt sa oštećenim kapsulama lijeka TAMLOS® DuoD jer se aktivna supstanca lijeka može resorbovati preko kože. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, treba odmah oprati sapunom i vodom predio kože koji je došao u kontakt sa sadržajem kapsule.

-Koristite prezervativ (kondom) tokom seksualnog odnosa. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su koristili dutasterid/tamsulosin. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbjegava kontakt sa spermom, jer dutasterid može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Dokazano je da dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu smanjiti Vašu plodnost.

-Lijek TAMLOS® DuoD može uticati na vrijednost PSA (prostata specifičnog antigena) u krvi, koji se pod određenim okolnostima koristi za otkrivanje raka prostate. Vaš ljekar treba da bude upoznat sa navedenim efektom lijeka i nadalje može koristiti pomenute analize za otkrivanje raka prostate. Ukoliko se određuje vrijednost PSA u Vašoj krvi, obavijestite Vašeg ljekara da upotrebljavate lijek TAMLOS® DuoD. Muškarci koji primjenjuju lijek TAMLOS® DuoD treba da redovno kontrolišu vrijednost PSA.

-U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na osobama muškog pola sa povećanim rizikom od pojave raka prostate, ispitanici koji su uzimali dutasterid češće su imali rak prostate ozbiljnog oblika nego ispitanici koji nijesu uzimali dutasterid. Nije razjašnjen uticaj primjene dutasterida na pojavu raka prostate ozbiljnog oblika.

-Primjena lijeka TAMLOS® DuoD može uzrokovati povećanje i osjetljivost dojki. Ukoliko Vam ove pojave izazivaju smetnje ili ukoliko primijetite kvržice u dojci ili iscjedak iz bradavica, morate se javiti svom ljekaru, jer te promjene mogu biti znak ozbiljnog oboljenja, kao što je rak dojke.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko imate pitanja u vezi sa primjenom lijeka TAMLOS® DuoD.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek TAMLOS® DuoD ne upotrebljavajte sa sljedećim ljekovima:

- ostalim alfa blokatorima (za liječenje uvećane prostate ili povišenog krvnog pritiska).

Ne preporučuje se upotreba lijeka TAMLOS® DuoD sa sljedećim ljekovima:

- ketokonazol (koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija).

Pojedini ljekovi mogu stupiti u interakciju sa lijekom TAMLOS® DuoD i povećati rizik od pojave neželjenih dejstava. U pomenute ljekove spadaju:

- PDE5 inhibitori (inhibitori fosfodiesteraze tip 5) (koriste se kao pomoć u postizanju ili održavanju erekcije), kao što su: vardenafil, sildenafil citrat i tadalafil;

- verapamil ili diltiazem (ljekovi za liječenje povišenog krvnog pritiska);

- ritonavir ili indinavir (za liječenje HIV infekcije);

- itrakonazol ili ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija);

- nefazodon (antidepresiv);

- cimetidin (za liječenje čira na želucu);

- varfarin (za sprječavanje zgrušavanja krvi);

- eritromicin (antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija);

- paroksetin (antidepresiv);

- terbinafin (koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija);

- diklofenak (koji se koristi za liječenje bola i groznice).

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primjenjujete neki od gore navedenih ljekova.

Uzimanje lijeka TAMLOS® DuoD sa hranom ili pićem

Lijek TAMLOS® DuoD treba uzimati 30 minuta nakon obroka u isto vrijeme svakog dana.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli da budete u drugom stanju ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Žene ne smiju koristiti lijek TAMLOS® DuoD.

Žene koje su u drugom stanju (ili postoji mogućnost za to) ne smiju doći u kontakt sa oštećenom kapsulom. Dutasterid se resorbuje preko kože i može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Poseban oprez je potreban tokom prvih 16 nedjelja trudnoće.

Koristite prezervativ (kondom) tokom seksualnog odnosa. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji uzimaju dutasterid/tamsulosin. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da koriste kondom kako ne bi došla u kontakt sa Vašom spermom.

Dokazano je da dutasterid/tamsulosin smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida.

Navedene pojave mogu dovesti do smanjenja muške plodnost.

Obratite se Vašem ljekaru ukoliko je žena koja je u drugom stanju došla u kontakt sa lijekom TAMLOS® DuoD.

Kod nekih ljudi, primjena lijeka TAMLOS® DuoD izaziva vrtoglavicu, tako da može uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

Ne upravljajte vozilom ili mašinama ukoliko lijek ovako djeluje na Vas.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka TAMLOS® DuoD

Lijek TAMLOS® DuoD sadrži sojin lecitin (E322), propilen glikol i natrijum.

Ovaj lijek sadrži sojin lecitin koji može sadržati sojino ulje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, ne smijete koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži približno 103 mg propilen glikola u svakoj kapsuli.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Neredovna primjena lijeka može uticati na praćenje vrijednosti PSA.

Koliko treba uzeti?

Preporučena doza je jedna kapsula jednom dnevno, 30 minuta nakon obroka, svakog dana u isto vrijeme.

Kako uzeti?

Kapsulu treba progutati cijelu, sa vodom. Nemojte žvakati ili otvarati kapsulu. Kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do iritacije sluznice usne šupljine i grla.

Ako ste uzeli više lijeka TAMLOS® DuoD nego što je trebalo

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko ste uzeli više lijeka TAMLOS® DuoD nego što treba.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek TAMLOS® DuoD

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Samo uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek TAMLOS® DuoD

Ne prekidajte sa primjenom lijeka TAMLOS® DuoD prije nego što se posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek TAMLOS® DuoD može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Teške alergijske reakcije (rijetko – mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Znaci alergijske reakcije uključuju:

• osip na koži (koji može biti praćen svrabom);
• koprivnjaču (koja podsjeća na osip nakon žarenja koprivom);
• oticanje očnih kapaka, lica, usana, ruku ili nogu uz otežano disanje (angioedem).

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko se javi neki od navedenih simptoma i prekinite sa primjenom lijeka TAMLOS® DuoD budući da mogu ukazivati na tešku alergijsku reakciju (angioedem).

Vrtoglavica, ošamućenost i nesvjestica (povremena neželjena dejstva – mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Lijek TAMLOS® DuoD može da izazove pad krvnog pritiska prilikom ustajanja, praćen vrtoglavicom i ošamućenošću i u rijetkim situacijama, i nesvjesticom. Obratite pažnju kada ustajete iz ležećeg ili sjedećeg položaja, naročito ukoliko se budite noću, dok ne vidite kako na Vas djeluje ovaj lijek. Ukoliko imate vrtoglavicu ili osjećate ošamućenot, u bilo koje vrijeme tokom primjene terapije, sjedite ili lezite dok simptomi ne prođu.

Ozbiljne kožne reakcije (veoma rijetko – mogu se javiti kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Znaci ozbiljnih kožnih reakcija mogu uključivati:

• široko rasprostranjen osip sa plikovima (mjehurićima) i ljuštenjem kože, naročito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Ako primijetite ove simptome, odmah obavijestite Vašeg ljekara i prekinite da uzimate lijek TAMLOS® DuoD.

Ostala moguća neželjena dejstva prilikom primjene ovog lijeka:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- impotencija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije)*;

- smanjeni libido (seksualna želja ili seksualni nagon)*;

- poteškoće sa ejakulacijom, kao što je smanjenje količine sperme tokom seksualnog odnosa*;

- povećanje ili osjetljivost grudi (ginekomastija);

- vrtoglavica.

*Ova neželjena dejstva mogu potrajati i nakon prestanka uzimanja ovog lijeka.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- srčana slabost (srčana insuficijencija – smanjena sposobnost srca da pumpa krv kroz tijelo. Možete imati simptome kao što su: nedostatak vazduha, izražen umor i oticanje zglobova i nogu);

- snižen krvni pritisak prilikom ustajanja;

- ubrzano lupanje srca (palpitacije);

- zatvor (konstipacija), proliv (dijareja), povraćanje, mučnina;

- slabost ili gubitak snage;

- glavobolja;

- svrab, zapušen nos ili curenje nosa (rinitis);

- osip na koži, koprivnjača, svrab;

- smanjena dlakavost (uglavnom tijela) ili pojačana dlakavost.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- nesvjestica.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- produžena i bolna erekcija penisa (prijapizam);

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- neuobičajeni ili ubrzani otkucaji srca (aritmija ili tahikardija ili atrijalna fibrilacija);

- nedostatak daha (dispneja);

- depresija;

- bol i oticanje testisa;

- krvarenje iz nosa;

- težak kožni osip;

- promjene vida (zamagljen vid ili oštećenje vida);

- suva usta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Nakon prvog otvaranja, rok upotrebe je 90 dana.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek TAMLOS® DuoD

- Aktivne supstance su dutasterid i tamsulosin hidrohlorid. Svaka kapsula, tvrda sadrži 0.5 mg dutasterida i 0.4 mg tamsulosin hidrohlorida (ekvivalentno 0.367 mg tamsulosina).

Pomoćne supstance su:

Tvrda želatinska kapsula (tijelo i kapa):

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

želatin

Meka kapsula dutasterida:

Pomoćne supstance za punjenje kapsule:

propilen glikol monokaprilat, tip II

butilhidroksitoluen (E321)

Tijelo meke kapsule:

želatin

glicerol

titan dioksid (E171)

trigliceridi (srednje dužine lanca)

sojin lecitin (može sadržati sojino ulje) (E322)

Pelete sa tamsulosin hidrohloridom:

Sastav pelete:

metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum laurilsulfat i polisorbat 80)

celuloza, mikrokristalna

dibutil sebakat

polisorbat 80

Sastav obloge:

metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži natrijum laurilsulfat i polisorbat 80)

dibutil sebakat

polisorbat 80

silicijum dioksid, koloidni, hidratisani

kalcijum stearat

Crno mastilo:

šelak (E904)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijak, koncentrovani rastvor

kalijum hidroksid

Kako izgleda lijek TAMLOS® DuoD i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Duguljasta, tvrda želatinska kapsula veličine br. N° 0EL, približnih dimenzija 24.2 mm x 7.7 mm, braon tijela i bež kape na kojoj je crnim mastilom odštampana oznaka C001.

Svaka kapsula, tvrda sadrži jednu duguljastu meku želatinsku kapsulu sa dutasteridom (približno 16.5 x 6.5 mm) svijetlo žute boje, punjenu providnom tečnošću i pelete tamsulosin hidrohlorida sa modifikovanim oslobađanjem, bijele do skoro bijele boje.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa desikantom silika gela koji se nalazi u zatvaraču.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca zapremine 100 ml sa 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

TAMLOS® DuoD, kapsula, tvrda, 0.5 mg + 0.4 mg: 2030/22/506 – 5717 od 01.03.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2022. godine