TAKROLIMUS SANDOZ® 0.5mg kapsula, tvrda

Profilaksa odbacivanja transplantata jetre, bubrega ili srca kod alograft recipijenata.

Terapija odbacivanja alografta koji je rezistentan na terapiju drugim imunosupresivnim ljekovima.

Terapija takrolimusom zahtijeva pažljivo praćenje od strane kvalifikovanog i dobro opremljenog osoblja.

Lijek bi trebalo da propisuje i inicira promjene imunosupresivne terapije, ljekar sa iskustvom u imunosupresivnom liječenju i zbrinjavanju transplantiranih pacijenata.

Nepažljiva, nenamjerna ili bez nadzora međusobna zamjena formulacije takrolimusa sa trenutnim oslobađanjem i formulacije takrolimusa sa produženim oslobađanjem je opasna i može dovesti do odbacivanja presađenog organa ili povećanja incidence neželjenih dejstava, uključujući smanjenu ili prekomjernu imunosupresiju, usljed klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Kod pacijenata treba održavati terapiju sa jednom formulacijom lijeka sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjene formulacije lijeka ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom ljekara- transplantologa (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na bilo koju alternativnu formulaciju, potrebno je sprovesti terapijsko praćenje koncentracije lijeka i prilagoditi dozu kako bi se održala jednaka sistemska izloženost lijeku.

Opšte preporuke

Preporučene inicijalne doze koje su navedene dalje u tekstu služe isključivo kao smjernica. Doziranje takrolimusa primarno bi trebalo da se bazira na kliničkim procjenama o odbacivanju i podnošljivosti kod svakog pacijenta individualno, uzimajući u obzir i kontrolu nivoa lijeka u krvi (vidjeti ispod preporučene koncentracije u punoj krvi). Ako se pojave klinički znaci odbacivanja, trebalo bi uzeti u obzir promjenu imunosupresivne terapije.

Takrolimus se može davati intravenski ili oralno. Generalno, doziranje se može započeti oralno; ako je neophodno, sadržaj kapsule se može rastvoriti u vodi i dati preko nazogastrične sonde.

Takrolimus se rutinski primjenjuje zajedno sa drugim imunosupresivima u inicijalnoj postoperativnoj fazi. Doza takrolimusa se može mijenjati u zavisnosti od izabranog režima imunosupresivne terapije.

Način primjene

Preporučuje se da se oralna dnevna doza daje u dvije podijeljene doze (na primjer ujutro i uveče). Kapsule treba progutati odmah nakon vađenja iz blistera, sa tečnošću (najbolje vodom).

Generalno, da bi se postigla maksimalna resorpcija, kapsule bi trebalo uzimati na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka (vidjeti odjeljak 5.2).

Trajanje terapije

Potrebno je održavati imunosupresiju radi sprečavanja odbacivanja grafta; zbog toga se ne mogu dati ograničenja za primjenu peroralne terapije.

Preporuke za dozirenje - Transplantacija jetre

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa dozom 0.1-0.2 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 12 sati nakon završene operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.01-0.05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa 0.3 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.05 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece

Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. U nekim slučajevima je moguće ukinuti dodatnu imunosupresivnu terapiju i nastaviti sa primjenom takrolimusa kao monoterapije. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja korišćene su veće doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih terapija sa mono-/poliklonskim antitelima. Ako se jave znaci odbacivanja (npr. izražene neželjene reakcije- vidjeti odjeljak 4.8), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa.

U slučaju prelaska na takrolimus, terapiju treba započeti sa inicijalnom oralnom dozom preporučenom za primarnu imunosupresiju.

Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata".

Preporuke za doziranje - Transplantacija bubrega

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti dozom od 0.20-0.30 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 24 sati nakon završene operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju sa 0.05-0.10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa 0.3 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 24 sati nakon završene operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju sa 0.075-0.100 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece

Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. U nekim slučajevima je moguće ukinuti prateću imunosupresivnu terapiju i nastaviti sa primjenom dvojne

terapije bazirane na takrolimusu. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja korišćene su povećane doza takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih ciklusa mono-/poliklonskim antitijela. Ako se jave znaci odbacivanja (npr.izražene neželjene reakcije- vidjeti odjeljak 4.8), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa.

U slučaju prelaska na takrolimus, terapiju treba započeti inicijalnom oralnom dozom preporučenom za primarnu imunosupresiju.

Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata".

Preporuke za doziranje - Transplantacija srca

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Takrolimus se može koristiti sa indukcijom antitijela (što omogućava odloženi početak terapije takrolimusom) ili alternativno, kod klinički stabilnih pacijenata, bez indukcije antitijela.

Nakon indukcije antitijela u terapiju, peroralnu terapiju takrolimusom treba započeti dozom od 0.075 mg/kg/dan koja se daje u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i uveče). Primjenu lijeka treba započeti u toku 5 dana nakon završetka operacije, čim se stabilizuje kliničko stanje pacijenta. Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.01-0.02 mg/kg/dan.

Objavljena je i alternativna strategija, prema kojoj se takrolimus daje peroralno u toku 12 sati nakon transplantacije. Ovaj pristup liječenja je rezervisan za pacijente bez disfunkcije organa (npr. renalna disfunkcija). U tom slučaju, primijenjena je inicijalna oralna doza takrolimusa od 2-4 mg/dan u kombinaciji sa mikofenol-mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca

Kod djece sa transplantiranim srcem takrolimus je primjenjivan sa ili bez uvođenja antitela u terapiju.

Ukoliko se kod pacijenata započinje intravenska terapija takrolimusom bez indukcije antitijela, preporučena početna doza je 0.03-0.05 mg/kg/dan kao intravenska kontinuirana 24-časovna infuzija, sa ciljem postizanja koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15-25 ng/ml. Pacijenta treba prebaciti na peroralnu terapiju lijekom čim to klinički bude moguće. Prva doza oralne terapije bi trebalo da bude 0.30 mg/kg/dan, sa početkom 8 do 12 sati poslije prekida intravenske terapije.

Ukoliko se kod pacijenata započinje peroralna terapija takrolimusom nakon indukcije antitijela, preporučena početna doza iznosi 0.10-0.30 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče).

Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece

Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja koriste se veće doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih ciklusa mono-/poliklonskim antitijela.

Kod odraslih pacijenata koji prelaze na takrolimus, treba dati inicijalnu dozu od 0.15 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče).

Kod pedijatrijskih pacijenata koji prelaze na takrolimus, treba dati inicijalnu dozu od 0.20-0.30 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče).

Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata".

Preporuke za doziranje - Terapija odbacivanja, drugi alografti

Preporuke za doziranje kod transplantacije pluća, pankreasa i intestinuma se baziraju na ograničenim prospektivnim podacima iz kliničkih studija. Kod pacijenata sa transplantiranim plućima takrolimus je primjenjivan u inicijalnoj dozi od 0.10-0.15 mg/kg/dan, kod pacijenata sa transplantacijom pankreasa u inicijalnoj dozi od 0.2 mg/kg/dan i kod pacijenata sa transplantacijom intestinuma u inicijalnoj dozi od 0.3 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze, u cilju održavanja nivoa lijeka u krvi u okviru preporučenog opsega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: S obzirom da funkcija bubrega ne utiče na farmakokinetiku takrolimusa, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, s obzirom na to da takrolimus ima nefrotoksični potencijal preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije serumskog kreatinina, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenja diureze).

Pedijatrijski pacijenti: Uopšte, pedijatrijski pacijenti zahtijevaju doze koje su 1½- 2 puta veće nego kod odraslih da bi se postigla ista koncentracija lijeka u plazmi.

Stariji pacijenti: Trenutno nema dostupnih podataka koji govore o tome da je neophodno podešavanje doze kod ove grupe pacijenata.

Konverzija sa ciklosporina: Potreban je oprez kada se pacijent prebacuje sa ciklosprina na takrolimus (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). Terapiju takrolimusom treba započeti poslije određivanja koncentracije ciklosporina u krvi i kliničkog statusa pacijenta. Ako postoji povišena koncentracija ciklosporina u krvi, doziranje treba odložiti. U praksi se terapija takrolimusom započinje 12-24 sata nakon prekida terapije ciklospirinom. Treba nastaviti sa praćenjem nivoa ciklosporina i nakon konverzije, s obzirom da je moguć uticaj na klirens ciklosporina.

Preporuke za ciljnu koncentraciju u punoj krvi

Doziranje se primarno mora bazirati na kliničkoj procjeni odbacivanja transplantata i podnošljivosti lijeka kod svakog pacijenta ponaosob.

Kao pomoćna metoda za optimalno doziranje, na raspolaganju je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući poluautomatski enzimski imunotest mikročestica (MEIA - semi-automated microparticle enzyme immunoassay). Poređenje koncentracija u objavljenoj literaturi sa pojedinim vrijednostima u kliničkoj praksi moraju se procijeniti sa oprezom, i uz poznavanje metoda testiranja. U današnjoj kliničkoj praksi, nivoi u punoj krvi se prate pomoću metoda imunotestova.

Nivoe takrolimusa u krvi treba pratiti tokom post-transplantacionog perioda. Kod peroralne primjene, krv za analizu treba uzimati oko 12 sati nakon davanja doze, neposredno prije davanja sljedeće doze. Učestalost praćenja nivoa lijeka u krvi zasniva se na kliničkim potrebama. S obzirom da je takrolimus lijek sa malim klirensom, prilagođavanje u doziranju lijeka dovodi do promjena nivoa takrolimusa u krvi tek poslije nekoliko dana. Nivo lijeka u krvi treba pratiti otprilike dva puta nedjeljno tokom ranog post-transplantacionog perioda a kasnije periodično tokom terapije održavanja. Nivoe lijeka u krvi treba takođe pratiti poslije prilagođavanja doze, promjena u režimu imunosupresije ili poslije istovremenog davanja ljekova koji mogu promijeniti koncentraciju takrolimusa u krvi (vidjeti odjeljak 4.5).

Analiza kliničkih studija ukazuje na to da se najveći broj pacijenata može uspješno liječiti ako se koncentracija takrolimusa u krvi održava ispod 20 ng/ml. Kada se interpretira nivo lijeka u krvi neophodno je uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta.

U kliničkoj praksi, nivo lijeka u krvi tokom post-transplantacionog perioda je uglavnom bio u opsegu 5-20 ng/ml kod pacijenata sa transplantiranom jetrom i 10-20 ng/ml kod pacijenata sa transplatiranim bubregom i srcem. Kao posljedica toga, tokom terapije održavanja, koncentracija lijeka u krvi je, kod pacijenata sa transplantiranom jetrom, bubregom i srcem, uglavnom bila u opsegu od 5-15 ng/ml.

Hipersenzitivnost na takrolimus ili druge makrolide, kao i na bilo koju drugu pomoćnu supstancu.

Zabilježene su medicinske greške, uključujući nepažljivu, nenamjernu ili bez nadzora supstituciju takrolimusa u formulaciji lijeka sa trenutnim- ili produženim oslobađanjem. Ovo je dovelo do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući i odbacivanje grafta, ili drugih neželjenih dejstava koji su mogli biti posljedica smanjene ili pretjerane izloženosti takrolimusu. Kod pacijenata treba održavati terapiju sa jednom formulacijom lijeka sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjene formulacije lijeka ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod pažljivim nadzorom ljekara- transplantologa (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Tokom početnog post-transplantacionog perioda, sljedeće parametre bi trebalo rutinski određivati: krvni pritisak, EKG, neurološki i vizuelni status, nivo glukoze natašte, elektrolite (posebno kalijum), funkcionalne testove jetre i bubrega, hematološke parametre, faktore koagulacije, proteine u plazmi. Ako se uoče klinički relevantne promjene, treba uzeti u obzir prilagođavanje režima imunosupresije.

Supstance sa potencijalom za interakcije

Kada se supstance koje imaju potencijal za interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) - naročito snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin) kombinuju sa takrolimusom, potrebno

je pratiti vrijednosti takrolimusa u krvi kako bi se u skladu sa tim prilagodile doze a sve u cilju održavanja slične izloženosti takrolimusu.

Kada se uzima takrolimus treba izbjegavati primjenu biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili druge biljne preparate, zbog rizika od interakcije koja može smanjiti koncentraciju lijeka u krvi i smanjiti klinički efekat takrolimusa (vidjeti odjeljak 4.5).

Treba izbjegavati kombinovanu primjenu ciklosporina i takrolimusa i i obratiti pažnju na pacijente koji su prije takrolimusa dobijali ciklosporin (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbjegavati uzimanje visokih doza diuretika koji štede kalijum (vidjeti odjeljak 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične ili neurotoksične efekte mogu povećati rizik od ovih efekata (vidjeti odjeljak 4.5).

Vakcinacija

Imunosupresori mogu uticati na odgovor na vakcinaciju a vakcinacija tokom terapije takrolimusom može biti manje efikasna. Potrebno je izbjegavati vakcinaciju živim atenuisanim vakcinama.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod pacijenata liječenih takrolimusom. S obzirom da je gastrointestinalna perforacija medicinski značajan događaj koji može dovesti do životno-ugrožavajućeg ili ozbiljnog stanja, odgovarajuće liječenje treba započeti odmah nakon pojave suspektnih simptoma ili znaka.

S obzirom da se nivo takrolimusa u krvi može značajno izmijeniti tokom epizoda dijareje, potrebno je dodatno praćenje koncentracije takrolimusa tokom epizoda dijareje.

Kardiološki poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljeni kao kardiomiopatije, bile su primijećene u rijetkim prilikama u pacijenata liječenih takrolimusom. U većini slučajeva bile su reverzibilne, a javljale su se primarno kod djece kod kojih je koncentracija takrolimusa u krvi mnogo veća od preporučene maksimalne koncentracije. Drugi činioci koji su uočeni da povećavaju rizik od pojave ovih kliničkih stanja uključuju od ranije prisutno oboljenje srca, upotrebu kortikosteroida, hipertenziju, renalnu ili hepatičku insuficijenciju, infekcije, višak tečnosti i edem. Prema tome, visokorizične pacijente, posebno djecu i oni koji primaju supstitucionalnu terapiju, treba pratiti, koristeći procedure kao što su ehokardiografija ili EKG prije i poslije transplantacije (npr. inicijalno poslije 3 mjeseca, kasnije na 9-12 mjeseci). Ako se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze takrolimusa ili zamjenu terapije nekim drugim imunosupresivima.

Takrolimus može produžiti QT interval, ali nema podataka koji povezuju ovo produženje sa nastankom torsades de pointes. Potreban je oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT intervala, uključujući pacijente sa ličnom ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijom ili elektrolitnim disbalansom. Oprez je takođe potreban kod pacijenata sa sindromom kongenitalno produženog QT intervala ili stečenim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji istovremeno dobijaju ljekove za koje se zna da produžuju QT interval, uključujući elektrolitne poremećaje ili ljekove za koje se zna da povećavaju izloženost takrolimusu (vidjeti odjeljak 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i malignitet

Kod bolesnika liječenih takrolimusom prijavljen je razvoj limfoproliferativnih poremećaja udruženih sa

Epstein- Barr virusom (EBV) (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti koji se prebacuju na terapiju takrolimusom ne smiju da primaju istovremeno antilimfocitnu terapiju. Prijavljeno je da veoma mala (<2 godine) EBV-VCA- seronegativna djeca imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Zbog toga se kod ovih pacijenata mora odrediti EBV-VCA serologija prije započinjanja terapije takrolimusom. Tokom terapije preporučuje se pažljivo praćenje sa EBV-. Pozitivan EBV- može da perzistira mjesecima i sam po sebi ne mora da ukazuje na limfoproliferativni poremećaj ili limfom.

Kao i kod drugih imunosupresivnih ljekova, potencijalni rizik od razvoja malignih promjena na koži i izlaganje suncu i UV zračenju se može izbjeći nošenjem zaštitne odjeće i kreme sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod drugih jakih imunosupresivnih ljekova, nije poznat rizik od nastanka sekundarnog karcinoma (vidjeti odjeljak 4.8).

Posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES)

Prijavljeno je da je kod pacijenata liječenih takrolimusom došlo do razvoja posteriornog reverzibilnog encefalopatskog sindroma (PRES). Ako pacijent uzima takrolimus i ima simptome koji ukazuju na PRES kao što su glavobolja, promjena mentalnog statusa, konvulzije i poremećaji vida, potrebno je sprovesti radiološke procedure (npr. ). Ako se dijagnostikuje PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog pritiska i trenutni prekid sistemske primjene takrolimusa. Većina pacijenata se potpuno oporavi nakon primjene odgovarajućih mjera.

Oportunističke infekcije

Pacijenti liječeni imunosupresivima, uključujući takrolimus, su pod povećanim rizikom od oportunističkih infekcija (bakterijske, gljivične, virusne i parazitarne). U ova stanja spadaju i nefropatija uzrokovana BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) uzrokovana JC virusom. Ove infekcije su često udružene sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja koje ljekar mora uzeti u obzir kod pacijenata sa pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima.

Izolovana aplazija eritrocita

Kod pacijenata liječenih takrolimusom, prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije eritrocita (PRCA).

Svi pacijenti prijavili su faktore rizika za PRCA kao što su infekcije parvovirusom B19, osnovno oboljenje ili istovremenu primjenu ljekova koji su povezani sa nastankom PRCA.

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozo-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Metaboličke interakcije

Sistemski dostupan takrolimus se mataboliše pomoću enzima jetre CYP3A4. Postoje dokazi gastrointestinalnog metabolizma preko CYP3A4 u zidu crijeva. Istovremena upotreba ljekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibišu ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na metabolizam takrolimusa i na taj

način se može povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi. Zbog toga se preporučuje da se prati nivo takrolimusa u krvi, kao i produženje QT intervala (pomoću EKG-a), funkcija bubrega i druge neželjene

reakcije, uvijek kada se istovremeno primjenjuju ljekovi koji utiču na metabolizam CYP3A4, kako bi se na odgovarajući način prilagodila doza takrolimusa u cilju održavanja ujednačene izloženosti takrolimusu (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Inhibitori metabolizma

Klinički je dokazano da sljedeći ljekovi povećavaju nivo takrolimusa u krvi:

Zabilježene su izražene interakcije sa antimikoticima kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol, makrolidnog antibiotika eritromicina, inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ili inhibitora HCV proteaza (npr. teleprevir, boceprevir). Istovremena primjena navedenih ljekova može zahtijevati smanjenje doze takrolimusa kod skoro svih pacijenata.

Slabije interakcije su uočene sa klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinim, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amjodaronom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom i nefazodonom i (kineskog) biljnog preparata koji sadrži ekstrakt Schisandra sphenanthera.

Potencijalni inhibitori metabolizma takrolimusa u in vitro uslovima su: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, hinidin, tamoksifen, trolandomicin.

Prijavljeno je da sok od grejpfruta povećava nivo takrolimusa u krvi i zbog toga ga treba izbjegavati.

Lansoprazol i ciklosporin mogu potencijalno inhibirati CYP3A4-posredovani metabolizam takrolimusa i time povećati koncentraciju takrolimusa u krvi.

Ostale interakcije koje mogu dovesti do povećanja vrijednosti takrolimusa u krvi

Takrolimus se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Treba uzeti u obzir moguće interakcije sa drugim ljekovima za koje se zna da imaju visok afinitet za plazma proteine (npr. NSAIL, oralni antikoagulanti ili oralni antidijabetici).

Ostale potencijalne interakcije koje mogu povećati sistemsku izloženost takrolimusu uključuju prokinetičke ljekove metoklopramid, cimetidin ili magnezijum-aluminijum-hidroksid.

Induktori metabolizma

Klinički je dokazano da sljedeći ljekovi smanjuju nivo takrolimusa u krvi:

Zabilježene su jake interakcije sa rifampicinom, fenitoinom, ili preparatima na bazi kantariona (Hypericum perforatum) koji mogu zahtijevati povećanje doze takrolimusa kod skoro svih pacijenata. Klinički značajna interakcija je takođe uočena sa fenobarbitonom. Dokazano je da doze održavanja kortikosteroida smanjuju nivo takrolimusa u krvi.

Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona koje se daju u terapiji akutnog odbacivanja mogu povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izoniazid mogu smanjiti koncentraciju takrolimusa.

Efekat takrolimusa na metabolizam drugih ljekova

Takrolimus je poznati CYP3A4 inhibitor; zbog toga istovremena upotreba takrolimusa sa ljekovima za koje

se zna da se metabolišu preko CYP3A4 može da utiče na metabolizam ovih ljekova.

Poluvrijeme elimincije ciklosporina se produžava kada se daje istovremeno sa takrolimusom. Pored toga, mogu se javiti sinergistički/aditivni nefrotoksični efekti. Iz ovih razloga se ne preporučuje istovremena upotreba ciklosporina i takrolimusa; takođe, potreban je oprez kada se takrolimus primjenjuje kod pacijenata koji su predhodno dobijali ciklosporin (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Pokazano je da takrolimus povećava nivo fenitoina u krvi.

S obzirom da takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, što dovodi do povećanog izlaganja hormonima, poseban oprez je neophodan kada se donosi odluka o kontraceptivnim mjerama.

Podaci o interakciji takrolimusa i statina su ograničeni. Dostupni podaci upućuju na to da istovremeno davanje takrolimusa u najvećoj mjeri ne utiče na farmakokinetiku statina.

Podaci na životinjama su pokazala da takrolimus može potencijalno smanjiti klirens i povećati poluvrijeme eliminacije fenobarbitona i antipirina.

Ostale interakcije koje su dovele do klinički štetnih efekata

Istovremena upotreba takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksični ili neurotoksični efekat (aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, NSAIL, ganciklovir ili aciklovir).

Pojačana nefrotoksičnost je uočena poslije primjene amfotericina B i ibuprofena sa takrolimusa.

S obzirom da terapija takrolimusom može biti udružena sa hiperkalijemijom ili može pojačati već postojeću hiperkalijemiju, treba izbjegavati povećani unos kalijuma ili diuretika koji štede kalijum (amilorid, triamteren, spirinolakton) (vidjeti odjeljak 4.4).

Imunosupresivi mogu uticati na reakciju na vakcinaciju i zbog toga vakcinacija tokom terapije sa takrolimusom može biti manje efikasna. Treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina (vidjeti odjeljak 4.4).

Trudnoća

Podaci iz ispitivanja na ljudima pokazuju da takrolimus prolazi placentantalnu barijeru. Ograničeni podaci kod pacijenata sa transplantiranim organom tokom terapije takrolimusom nijesu pokazala povećan rizik od neželjenih reakcija na tok i ishod trudnoće, u odnosu na druge imunosupresive. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog abortusa. Do danas, nema drugih dostupnih relevantnih epidemioloških podataka. Zbog potrebe za liječenjem, primjena takrolimusa se može uzeti u obzir kod trudnica kada nema bezbjedne alternative i ako pretpostavljana korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus. U slučaju izloženosti in utero, preporučuje se praćenje novorođenčadi zbog mogućih neželjenih dejstava takrolimusa (posebno zbog efekata na bubrege). Postoji rizik od prijevremenog porođaja (<37 nedjelja), kao i hiperkalijemije kod novorođenčadi, koja se, međutim, spontano normalizuje.

Kod pacova i kunića, takrolimus dovodi do embriofetalne toksičnosti u dozama koja su toksične za majku (vidjeti odjeljak 5.3).

Laktacija

Podaci kod ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Pošto se ne može isključiti štetan uticaj na novorođenčad, žene ne smiju da doje dok su na terapiji takrolimusom.

Fertilitet

Uočen je negativni uticaj takrolimusa na muški fertilitet kod pacova u smislu smanjenja broja i motiliteta spermatozoida (vidjeti odjeljak 5.3).

Takrolimus može uzrokovati vizuelne i neurološke poremećaje. Ovi efekti se mogu pojačati ako se takrolimus primjenjuje zajedno sa alkoholom.

Često je teško utvrditi neželjena dejstva koja su povezana sa imunosupresivnim ljekovima zbog osnovne bolesti i istovremene upotrebe više drugih ljekova.

Većina neželjenih dejstava koja su navedena ispod su reverzibilna i/ili reaguju na smanjenje doze lijeka. Izgleda da je peroralna primjena udružena sa smanjenom incidencom pojave neželjenih dejstava, u odnosu na intravensku upotrebu.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (>1/10)

Česta (>1/100 do <1/10)

Povremena (>1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (>1/10,000 do <1/1,000)

Veoma rijetka (<1/10,000)

Nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Infekcije i infestacije

Kao što je dobro poznato kod drugih jakih imunosupresivnih ljekova, pacijenti koji primaju takrolimus su često pod većim rizikom od pojave infekcija (virusi, bakterije, gljivice, paraziti). Tok već prisutnih infekcija se može komplikovati. Mogu se pojaviti i generalizovane i lokalizovane infekcije.

Kod pacijenata liječenih imunosupresivima, uključujući i takrolimus, prijavljeni su slučajevi nefropatije uzrokovane BKvirusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) uzrokovane JC virusom.

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Pacijenti koji su na imunosupresivnoj terapiji su pod povećanim rizikom od razvoja maligniteta. Pri primjeni takrolimusa prijavljene su benigne i maligne neoplazme, uključujući limfoproliferativne poremećaje udružene sa EBV i malignitete kože.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Često: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, poremećaji u analizama eritrocita

Povremeno: koagulopatije, poremećaji u analizama koagulacije i krvarenja, pancitopenija, neutropenija

Rijetko: trombotična trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija

Nije poznata: čista aplazija eritrocita, agranulocitoza, hemolitička anemija

Imunološki poremećaji

Kod pacijenata koji su primali takrolimus uočene su alergijske i anafilaktoidne reakcije (vidjeti odjeljak 4.4)

Endokrinološki poremećaji

Rijetko: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: hiperglikemijska stanja, dijabetes melitus, hiperkalemija

Često: hipomagnezijemija, hipofosfatemija, hipokalijemija, hipokalcemija, hiponatrijemija, nakupljanje tečnosti, hiperuricemija, smanjenje apetita, anoreksija, metabolička acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, drugi poremećaji elektrolita

Povremeno: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često: insomnija

Često: simptomi anksioznosti, konfuzija i dezorijentacija, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaj raspoloženja i uznemirenost, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

Povremeno: psihotični poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: tremor, glavobolja

Često: konvulzije, poremećaj svijesti, parestezije i dizestezije, periferne neuropatije, ošamućenost, teškoće u pisanju, poremećaji nervnog sistema

Povremeno: koma, hemoragije u centralnom nervnom sistemu i cerebrovaskularni događaji, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaji govora i izražavanja, amnezija

Rijetko: hipertonija

Veoma rijetko: mijastenija

Poremećaji na nivou oka

Često: zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka

Povremeno: katarakta

Rijetko: sljepilo

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Često: tinitus

Povremeno: hipoakuzija

Rijetko: neurosenzorna gluvoća

Veoma rijetko: oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

Često: ishemijska bolest koronarnih arterija, tahikardija

Povremeno: ventrikularne aritmije i zastoj srca, srčana insuficijencija, kardiomiopatija, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularna aritmija, palpitacije

Rijetko: perikardni izliv

Veoma rijetko: torsade de pointes

Vaskularni poremećaji

Veoma često: hipertenzija

Često: hemoragija, tromboembolijski i ishemijski događaji, periferni vaskularni poremećaji, hipotenzivni vaskularni poremećaji

Povremeno: infarkt, duboka venska tromboza ekstremiteta, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: dispnea, parenhimatozna oboljenja pluća, pleuralni izliv, faringitis, kašalj, nazalna kongestija i inflamacije

Povremeno: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog trakta, astma

Rijetko: akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointerstinalni poremećaji

Veoma često: dijareja, nauzeja

Često: inflamatorna gastrointestinalna stanja, gastrointestinalna ulceracija i perforacija, gastrointestinalne hemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, znaci i simptomi dispepsije, konstipacija, flatulacija, nadutost i distenzija, rijetke stolice, gastrointestinalni znaci i simptomi

Povremeno: paralitički ileus, akutni i hronični pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, poremećaj pražnjenja želuca

Rijetko: subileus, pseudocista pankreasa

Hepatobilijarni poremećaji

Često: holestaza i žutica, hepatocelularno oštećenje i hepatitis, holangitis

Rijetko: tromboza hepatične arterije, venookluzivna bolest jetre

Veoma rijetko: insuficijencija jetre, stenoza bilijarnog duktusa

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Često: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje

Povremeno: dermatitis, fotosenzitivnost

Rijetko: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)

Veoma rijetko: Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Često: artralgija, mišićni grčevi, bol u ekstremitetima, bol u leđima

Povremeno: poremećaji zglobova

Rijetko: smanjena pokretljivost

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Veoma često: oštećenje bubrega

Često: renalna insuficijencija, akutna renalna insuficijencija, oligurija, renalna tubularna nekroza, toksična nefropatija, urinarni poremećaji, simptomi od strane mokraćne bešike i uretera

Povremeno: anurija, hemolitičko-uremijski sindrom

Veoma rijetko: nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke

Povremeno: dismenoreja i krvarenje iz uterusa

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: astenična stanja, febrilni poremećaji, edem, bol i nelagodnost, poremećaj u percepciji tjelesne temperature

Povremeno: multiorganska insuficijencija, sindrom sličan gripu, intolerancija temperature, osjećaj pritiska u grudima, razdražljivost, loše opšte stanje

Rijetko: žeđ, padovi, stezanje u grudima, ulcer

Veoma rijetko: povećanje masnog tkiva

Laboratorijska ispitivanja

Često: poremećaj funkcije i enzima jetre, porast alkalne fosfataze u jetri, porast tjelesne mase

Povremeno: porast amilaze, poremećaji na EKG-u, poremećaj srčane frekvence i pulsa, smanjenje tjelesne mase, porast laktat dehidrogenaze u krvi

Veoma rijetko: poremećaji na ehokardiogramu, produženje QT intervala na EKG-u

Povrede i trovanja

Često: primarna disfunkcija grafta

Zabilježene su medicinske greške, uključujući nepažljivu, nenamjernu ili bez nadzora supstituciju takrolimusa u formulaciji lijeka sa trenutnim- ili produženim oslobađanjem. Prijavljeno je više slučajeva odbacivanja organa (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja; simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju, povišene vrijednosti azot monoksida u krvi, povišene vrijednosti kreatinina u plazmi, kao i povišene vrijednosti .

Nije dostupan specifični antidot za takrolimus. Ako dođe do predoziranja, treba sprovesti opštu suportivnu i simptomatsku terapiju.

Zbog svoje velike molekularne težine, slabe rastvorljivosti u vodi i jakog vezivanja za eritrocite i proteine plazme može se očekivati da takrolimus nije pogodan za uklanjanje dijalizom. U izolovanim slučajevima kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija su bile efikasne u smanjenju toksičnih koncentracija. U slučajevima peroralne intoksikacije, od pomoći može biti gastrična lavaža i/ili upotreba adsorbenata (kao što je aktivni ugalj) ukoliko se primijeni neposredno nakon uzimanja lijeka.

Farmakoterapijska grupa:

Imunosupresivi; inhibitori kalcineurina

ATC kod:

L04AD02

Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti

Čini se da je efekat takrolimusa na molekularnom nivou posredovan vezivanjem za protein u citosolu (FKBP12), koji je odgovoran za intracelularnu akumulaciju lijeka. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično i kompetitivno vezuje za kalcineurin i inhibira ga, što dovodi do kalcijum-zavisne inhibicije puteva transdukcije signala T-ćelija, čime se sprečava transkripcija pojedinih grupa gena za limfokine.

Takrolimus je visoko potentni imunosupresivni lijek i ima dokazanu aktivnosti u in vitro i in vivo eksperimentima.

Takrolimus posebno inhibira grupu citotoksičnih limfocita, koji su u najvećoj mjeri odgovorni za odbacivanje grafta. Takrolimus suprimira T-ćelijsku aktivnost i B-ćelijsku proliferaciju zavisnu od pomoćnih T-čelijskih limfocita, kao i grupu limfocita (kao što su interleukini-2,-3 i γ-interferon) i ekspresiju receptora za interleukina-2.

Rezultati na osnovu objavljenih podataka kod drugih primarnih transplantacija organa

Takrolimus je prihvaćen kao primarni imunosupresivni lijek poslije transplantacije pankreasa, pluća i intestinuma. Ispitivan je kao primarni imunosupresiv u objavljenim prospektivnim studijama kod oko 175 pacijenata poslije transplantacije pluća, 475 pacijenata poslije transplantacije pankreasa i 630 pacijenata poslije transplantacije intestinuma. Uopšte, izgleda da je bezbjednosni profil takrolimusa u ovim objavljenim studijama sličan onome koji je objavljen u velikim studijama, gde je takrolimus primjenjivan kao primarna terapija poslije transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati efikasnosti najveće studije za svaku indikaciju sa sumirani ispod.

Transplantacija pluća

Međuanaliza skorije multicentrične studije uzela je u obzir 110 pacijenata koji su bili podvrgnuti 1:1 randomizaciji prema takrolimusu ili ciklosporinu. Davanje takrolimusa je započeto primjenom kontinuirane intravenske infuzije u dozama od 0.01 do 0.03 mg/kg/dan i peroralna primjena takrolimusa u dozama od 0.05 do 0.3 mg/kg/dan. Tokom prve godine od transplantacije prijavljena je niža incidenca akutnih epizoda odbacivanja takrolimusa u odnosu na ciklosporin (11.5% prema 22.6%) i niža incidenca hroničnog odbacivanja, sindroma bronhiolitis obliterans (2.86% prema 8.57). Stopa preživljavanja poslije 1. godine od transplantacije bila je 80.8% za takrolimusnu grupu i 83% za ciklosporinsku grupu (Treede i al.,3rd San Diego, US,2004;Abstract 22).

Druga randomizovana studija uključivala je 66 pacijenata na takrolimusu i 67 pacijenata na ciklosporinu. Davanje takrolimusa je započeto kao intravenska infuzija u dozi od 0.025 mg/kg/dan i peroralnom primjenom doze od 0.15 mg/kg/dan sa posljedičnim podešavanjem doze radi postizanja ciljne vrijednosti takrolimusa od 10-20 ng/ml. Jednogodišnje preživljavanje bilo je 83% za takrolimusnu grupu i 71% za ciklosporinsku grupu, dvogodišnje preživljavanje bilo je 76%, odnosno 66%. Epizode odbacivanja organa na 100 pacijent-dana bile su numerički manje za takrolimusnu grupu (0.85 epizoda) u odnosu na ciklosporinsku grupu (1.09 epizoda). Bronhiolitis obliterans se razvio kod 21.7% pacijenata na takrolimusu u poređenju sa 38% pacijenata na ciklosporinu (p=0.025). Značajno veći broj pacijenata liječenih ciklosporinom (n=13) je tražilo da budu prebačeni na takrolimus nego što je broj pacijenata liječenih takrolimusom tražilo da pređe na ciklosporin. (n=2) (p=0.02) (Keenan et al., Thoracic Surg 1995; 60:580).

U još jednoj studiji koja je sprovedena u dva centra, 26 pacijenata je randomizovano prema takrolimusu nasuprot 24 pacijenta u ciklosporinskoj grupi. Primjena takrolimusa je započeta intravenskom infuzijom u dozi od 0.05 mg/kg/dan i peroralnom primjenom u dozi od 0.1-0.3 mg/kg/dan sa posljedičnim podešavanjem doze radi postizanja ciljne vrijednosti takrolimusa od 12-15 ng/ml. Jednogodišnje preživljavanje bilo je 73.1% za takrolimusnu grupu i 79.2% za ciklosporinsku grupu. Odsutnost akutnog odbacivanja poslije 6 mjeseci je bila veća u takrolimusnoj grupi (57.7 prema 45.8%) i 1 godinu poslije transplantacije pluća (50% prema 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Tri studije pokazuju slične stope preživljavanja. Incidenca akutnog odbacivanja je bila numerički niža sa takrolimusom u sve tri studije a jedna studija je prijavila značajno nižu incidencu sindroma bronhiolitis obliterans pri primjeni takrolimusa.

Transplantacija pankreasa

Multicentrična studija je uključivala 205 pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji pankreas-bubreg, randomizovanih prema takrolimusu (n=103) ili ciklosporinu (n=102). Inicijalna peroralna doza takrolimusa prema protokolu bila je 0.2 mg/kg/dan sa posljedičnim podešavanjem doze radi postizanja ciljne vrijednosti takrolimusa od 8-15 ng/ml do 5. dana, 5-10 ng/ml poslije 6 mjeseci. Preživljavanje pankreasa u 1. godini je bilo značajno veće sa takrolimusom: 92.3% prema 74.5% sa ciklosprinom (p<0.0005), dok je preživljavanje bubrežnog grafta bilo isto u obje grupe. Kod sva 34 pacijenta terapija je promjenjena sa ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 pacijenata tražilo alternativnu terapiju (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Transplantacija intestinuma

Objavljeno kliničko iskustvo iz jednog centra o upotrebi takrolimusa u primarnoj terapiji poslije transplantacije interstinuma pokazuje da je stopa preživljavanja kod 155 pacijenata (65 intestinuma, 75 jetra i

intestinum, 25 multiorganski) koji su primali takrolimus i prednizom bila 75% u toku 1.godine, 54% poslije 5. godine i 42% poslije 10.godine. U prvim godinama inicijalna doza bila je 0.3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano poboljšavali sa povećanjem iskustva tokom perioda od 11 godina. Veliki broj inovacija, kao što je tehnika za ranu detekciju infekcija virusima Epštajn-Bar (EBV) i CMV, augmentacije kostne srži, dodatne primjene antagonista interleukina-2 daklizumaba, nižih početnih doza takrolmusa sa ciljnim nivoima od 10-15 ng/ml, i u najnovije vrijeme zračenje alografta, zaslužno je za poboljšanje rezultata kod ove indikacije (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

Resorbcija

Takrolimus se kod ljudi resorbuje u gastrointestinalnom traktu. Poslije oralne primjene kapsula takrolimusa maksimalne koncentracije (Cmax) u krvi se postižu za 1-3 sata. Čini se da se kod nekih pacijenata takrolimus kontinuirano resorbuje tokom dužeg perioda, što dovodi do relativno ujednačenog profila resorbcije. Srednja vrijednost peroralne bioraspoloživosti je od 20-25%.

Poslije peroralne primjene (0.3 mg/kg/dan) kod pacijenata sa transplantacijom jetre, ravnotežna ("steady-state") koncentracija takrolimusa je, kod najvećeg broja pacijenata, postignuta u toku 3 dana.

Kod zdravih ispitanika je pokazano da su doze takrolimusa od 0.5 mg, 1 mg i 5 mg bioekvivalentne kada se daju u ekvivalentnim dozama.

Stepen i opseg resorbcije takrolimusa je najveći ako se uzima natašte. Prisustvo hrane smanjuje i stepen i opseg resorbcije, a efekat je najviše izražen poslije obroka sa visokim procentom masti. Efekat je manje izražen poslije obroka sa visokim procentom ugljenih hidrata.

Kod stabilnih pacijenata sa transplantacijom jetre, peroralna bioraspoloživost takrolimusa je bila smanjena kada je lijek primjenjivan poslije obroka sa umjerenim sadržajem masti (34%). Zabilježeni su smanjenje (AUC) od 27% i Cmax (50%) i povećanje u Tmax (173%) u punoj krvi.

U studijama kod stabilnih pacijenata sa transplantacijom bubrega koji su primali takrolimus odmah nakon standardnog kontinentalnog doručka efekat na peroralnu bioraspoloživost je bio slabije izražen. Zabilježeno je smanjenje (AUC) 2 do 12% i Cmax (15-38%) i povećanje Tmax (38 do 80%) u punoj krvi.

Protok žuči ne utiče na resorbciju takrolimusa.

Postoji jaka korelacija između (AUC) i vrijednosti takrolimusa u punoj krvi u stanju ravnoteže ("staedy-state"). Praćenje nivoa u punoj krvi pruža dobru procjenu sistemske izloženosti.

Distribucija i eliminacija

Kod ljudi se distribucija takrolimusa poslije intravenske infuzije može opisati kao dvofazna.

U sistemskoj cirkulaciji, takrolimus se snažno vezuje za eritrocite što dovodi do prosječnog odnosu raspodjele između koncentracija u punoj krvi i plazmi od 20:1. U plazmi se takrolimus vezuje u visokom procentu (>98.8%) za plazma proteine, uglavnom za serumske albumine i α-1-kiseli glikoprotein.

Takrolimus se u velikoj mjeri distribuira u tijelu. Ravnotežni ("steady-state") volumen distribucije baziran na plazma koncentraciji je oko 1300 l (zdravi ispitanici). Odgovarajući podatak za punu krv je oko 47.6 l.

Takrolimus je supstanca sa malim klirensom. Kod zdravih osoba, prosječni klirens u cijelom tijelu, procijenjen na osnovu plazma koncentracija, bio je 2.25 l/h. Kod odraslih pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega i srca su zabilježene vrijednosti od 4.1 l/h, 6.7 l/h i 3.9 l/h. Pedijatrijski pacijenti sa transplantacijom jetre imali su otprilike dva puta veći klirens u cijelom tijelu u odnosu na odrasle pacijente sa transplantacijom jetre. Smatra se da su faktori kao što su niske vrednosti hematokrita i proteina, koji dovode

do povećanja slobodne frakcije takrolimusa ili pojačan metabolizam indukovan kortikosteroidima, odgovorni za visoke vrijednosti klirensa koje su zabilježene nakon transplantacije.

Poluvrijeme eliminacije takrolimusa je dugo i promjenljivo. Kod zdravih ispitanika, prosječno poluvrijeme eliminacije je oko 43 sata.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom jetre, poluvrijeme eliminacije iznosi prosječno 11.7 sati i 12.4 sata, u odnosu na 15,6 sati kod odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom. Povećane stope klirensa dovode do kraćeg poluvremena eliminacije, koje je zapaženo kod primatelja alofrafta.

Metabolizam i biotransformacija

Takrolimus se u najvećoj mjeri metaboliše u jetri, primarno preko citohroma P450-3A4. Takrolimus se takođe u velikoj mjeri metaboliše u zidu intestinalnog trakta. Identifikovano je nekoliko metabolita. U in vitro uslovima je dokazano da samo jedan od njih ima imunosupresivnu aktivnost sličnu takrolimusu. Ostali metaboliti imaju slabu ili nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji prisutan je samo jedan od od inaktivnih metabolita prisutan u malim koncentracijama. Zbog toga, metaboliti ne utiču na farmakološku aktivnost takrolimusa.

Eliminacija

Poslije intravenske i peroralne primjene 14C- označenog takrolimusa, najveći dio radioaktivnosti je eliminisan putem fecesa. Oko 2% radioaktivnosti je eliminisano putem urina. U urinu i fecesu je detektovano manje od 1% neizmijenjenog takrolimusa, što pokazuje da se takrolimus skoro u potpunosti metaboliše prije eliminacije. Žuč je glavni put eliminacije takrolimusa.

Bubrezi i pankreas su primarni organi koji su bili oštećeni u studijama toksičnosti koje su sprovedene na pacovima i babunima. Takrolimus je kod pacova izazvao toksične efekte na nervnom sistemu i očima. Poslije intravenske primjene takrolimusa kod kunića su uočeni reverzibilni kardiotoksični efekti. Kada se takrolimus primjenjivao intravenski kao brza infuzija/bolus injekcija u dozama od 0.1 do 1.0 mg/kg, kod nekih životinjskih vrsta uočeno je produženje QTc intervala. Maksimalne koncentracije u krvi koje su postignute sa ovim dozama bile su iznad 150 ng/ml što je za više od 6 puta više od srednjih maksimalnih koncentracija koje su uočene sa takrolimusom u kliničkoj transplantaciji.

Embriofetalna toksičnost je uočena kod pacova i kunića i bila je ograničena na doze koje kod skotnih ženki uzrokuju značajnu toksičnost. Kod ženki pacova je, u toksičnim dozama, bila oštećena reproduktivna funkcija, uključujući okot, dok su potomci pokazivali smanjenu težinu na rođenju, preživljavanje i rast.

Kod mužjaka pacova je zabilježen negativni efekat takrolimusa na fertilnost u vidu smanjenja broja spermatozoida i njihovog motiliteta.

Sadržaj kapsule

Hipromeloza;

Laktoza, monohidrat;

Kroskarmeloza natrijum;

Magnezijum stearat.

Tijelo kapsule:

Želatin;

Titan dioksid (E171);

Natrijum laurilsulfat;

Sorbitan laurat.

Kapa kapsule:

Želatin;

Titan dioksid (E171);

Natrijum laurilsulfat;

Sorbitan laurat.

Boja kape kapsule:

Takrolimus Sandoz® 0.5 mg i 1 mg: gvožđe ()-oksid, žuti (E172)

Takrolimus Sandoz® 1 mg i 5 mg: gvožđe ()-oksid, crveni (E172)

Takrolimus Sandoz® 1 mg: gvožđe ()-oksid, crni (E172)

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinil-hloridom). Nazogastrična tuba, špricevi, kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu ili primjenu suspenzije sadržaja Takrolimus Sandoz kapsula, tvrdih, ne smiju sadržati PVC.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja aluminijumske kesice: 12 mjeseci. Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lijek uzeti odmah po vađenju iz blistera.

U kartonskoj kutiji se nalaze 3 PVC/PE/PVdC/Alu blistera sa po 10 kapsula, tvrdih, upakovanih u aluminijumsku kesicu. U aluminijumskoj kesici se nalazi i desikant. Desikant se ne smije progutati.

Neupotrebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Takrolimus Sandoz spada u grupu imunosupresivnih ljekova. Nakon transplantacije organa Vaš organizam će pokušati da odbaci novi organ. Ovaj lijek se primjenjuje kako bi se kontrolisao imuni odgovor koji onemogućava prihvatanje transplantiranog organa.

Takrolimus se često koristi istovremeno sa drugim ljekovima koji smanjuju imunološki odgovor.

Ovaj lijek Vam može biti propisan i kad je odbacivanje presađene jetre, bubrega, srca ili nekog drugog organa već započelo ili kad se ljekovima koje ste do tada uzimali ne može obuzdati imunološki odgovor na presađeni organ.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lijek Takrolimus Sandoz

Lijek Takrolimus Sandoz ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na takrolimus ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenih u odjeljku 6.
• ako ste alergični na makrolidne antibiotike (npr. eritromicin, klaritromicin, josamicin)

Kada uzimate lijek Takrolimus Sandoz, posebno vodite računa:

• Lijek Takrolimus Sandoz ćete morati da uzimate svakog dana sve dok bude neophodna imunosupresija kako bi se spriječilo odbacivanje organa. Veoma je važno da idete na redovne ljekarske preglede.
• Tokom uzimanja ovog lijeka Vaš ljekar će s vremena na vrijeme možda željeti da sprovede brojne analize (uključujući analize krvi, mokraće, funkcije srca, vizuelne i neurološke testove). Ovo je normalna procedura koja će Vašem ljekaru pomoći da odluči o tome koja je doza lijeka najprikladnija za Vas.
• Molimo Vas da izbjegavate uzimanje bilo kojih biljnih preparata, npr. preparati od kantariona ili bilo koji drugi biljni preparat koji može uticati na efikasnost i dozu lijeka Takrolimus Sandoz koju morate da uzimate. Ako imate nekih nedoumica molimo Vas da se obratite svom ljekaru prije uzimanja bilo kog biljnog preparata.
• Ako imate problema sa jetrom ili ste imali oboljenje koje je moglo da utiče na funkciju Vaše jetre, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara, s obzirom da to može uticati na dozu lijeka koju je potrebno da uzimate.
• Ako imate jak bol u stomaku koji može, a ne mora, biti udružen sa drugim simptomima, kao što su drhtavica, groznica, mučnina ili povraćanje.
• Ako imate proliv duže od jednog dana, molimo Vas da obavijestite ljekara, s obzirom da će možda biti neophodno da se prilagodi doza lijeka koju uzimate.
• Ako imate promjene elektronske aktivnosti srca koja se naziva „produženje QT intervala“.
• Ograničite izlaganje sunčevim zracima ili UV zračenju tokom uzimanja lijeka Takrolimus Sandoz tako što ćete nositi zaštitnu odjeću i nanositi kreme sa visokim zaštitnim faktorom. Ovo je važno zbog mogućeg rizika od malignih promjena na koži usljed imunosupresivne terapije.
• Ako je potrebno da se vakcinišete, molimo Vas da prethodno o tome obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar će Vas posavjetovati šta bi bilo najbolje da uradite.
• Prijavljeno je da su pacijenti koji su liječeni takrolimusom imali povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih oboljenja (vidjeti odjeljak 4.). Posavjetujte se sa ljekarom o ovom stanju.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Takrolimus Sandoz se ne smije uzimati sa ciklosporinom.

Drugi ljekovi mogu uticati na nivo lijeka Takrolimus Sandoz u krvi, kao što i lijek Takrolimus Sandoz može uticati na nivo drugih ljekova u krvi, što može zahtijevati povećanje ili smanjenje doze ovog lijeka.

Posebno je važno da kažete ljekaru ako uzimate ili ste do nedavno uzimali neke od sljedećih ljekova:

• ljekovi protiv gljivičnih infekcija i antibiotici (posebno tzv. makrolidni antibiotici koji se koriste za liječenje infekcija (npr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, eritromicin, klaritromicin, josamicin i rifampicin)
• inhibitori HIV proteaze ( npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), koriste se za liječenje HIV infekcija
• inhibitori HCV proteaza (npr. telaprevir, boceprevir), koristi se za liječenje hepatitis C infekcija
• omeprazol, lansoprazol ili cimetidin (ljekovi za liječenje čira na želucu i refluksa želudačne kiseline)
• antiemetici, koriste se za liječenje mučnine i povraćanja (npr. metoklopramid)
• magnezijum-aluminijum-hidroksid (antacid), koristi se za liječenje gorušice
• hormonska terapija sa etinilestradiolom (npr. oralne kontraceptivne pilule) ili danazol
• ljekovi za visok krvni pritisak ili za srčane probleme kao što su nifedipin, nikardipin, diltiazem i verapamil
• antiaritmici (amjodaron), koriste se za kontrolu aritmija (nepravilan srčani ritam)
• ljekovi poznati kao "statini" koji se koriste za liječenje povišenog holesterola i triglicerida u krvi
• antiepileptike- fenitoin i fenobarbiton
• kortikosteroide- prednizolon i metilprednizolon
• nefazodon (antidepresiv)
• biljne preparate koji sadrže kantarion ili ekstrakt Schisandra sphenanthera.

Obavijestite ljekara ako uzimate ili je potrebno da uzimate ibuprofen, amfotericin B, ili antivirusne ljekove (npr.aciklovir). Ako se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa takrolimusom može doći do pogoršanja bubrežnih tegoba ili problema sa nervnim sistemom.

Takođe, potrebno je da Vaš ljekar zna ako istovremeno da lijekom Takrolimus Sandoz uzimate suplemente kalijuma ili ljekove koji štede kalijum (amilorid, triamteren ili spironolakton), neke ljekove protiv bolova (nesteridni antiinflamatorni ljekovi kao što je ibuprofen), antikoagulanse ili oralne antidijabetike (ljekovi u terapiji šećerne bolesti).

Ako je potrebno da se vakcinišete, molimo Vas da o tome prethodno obavijestite svog ljekara.

Uzimanje lijeka Takrolimus Sandoz sa hranom ili pićima

Generalno, lijek Takrolimus Sandoz treba da uzmete na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka. Dok uzimate lijek Takrolimus Sandoz izbjegavajte uzimanje grejpfruta ili soka od grejpfruta.

Primjena lijeka Takrolimus Sandoz u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom

• Ako ste trudni, dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja ovog lijeka.
• Nemojte da uzimate lijek Takrolimus Sandoz ako dojite zato što se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Takrolimus Sandoz na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ako poslije uzimanja lijeka Takrolimus Sandoz osjećate ošamućenost ili pospanost, ili imate problema sa vidom nemojte upravljati motornim vozilom ili rukovati mašinama. Ovi efekti su najčešće prijavljeni kada se lijek Takrolimus Sandoz uzima zajedno sa alkoholom.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Takrolimus Sandoz

Ovaj lijek sadrži laktozu. U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Takrolimus Sandoz uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim sigurni provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Za oralnu upotrebu.

Lijek je namijenjen za odrasle i djecu.

Veoma je važno da uzimate isti preparat takrolimusa svaki put kada dobijete recept za lijek, osim ako se ljekar transplantolog ne složi da promijeni preparat takrolimusa koji uzimate. Ovaj lijek treba uzimati dva puta dnevno. Ako je izgled lijeka drugačiji nego obično, ili ako se uputstva o doziranju promjene što prije se posavjetujte sa ljekarom ili farmaceutom kako bi bili sigurni da uzimate pravi lijek.

Početnu dozu radi sprečavanja odbacivanja transplantiranog organa će odrediti Vaš ljekar prema Vašoj tjelesnoj masi. Početne doze odmah poslije transplantacije se uglavnom kreću u opsegu od

0.075- 0.3 mg/kg/dan,

u zavisnosti od toga koji je organ transplantiran.

Vaša doza zavisi od Vašeg opšteg stanja i od toga koje druge imunosupresivne ljekove koristite. Neophodno je da Vaš ljekar vrši redovne kontrole krvi da bi se odredila prava doza i da bi se doza prilagođavala s vremena na vrijeme. Vaš ljekar će najverovatnije smanjiti dozu lijeka Takrolimus Sandoz kada se Vaše stanje bude stabilizovalo. Vaš ljekar će Vam tačno reći koliko kapsula i kada treba da uzimate lijek.

Lijek Takrolimus Sandoz se uzima oralno dva puta dnevno, obično ujutro i uveče. Lijek treba da uzmete na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka. Progutajte cijelu kapsulu sa čašom vodom. Dok uzimate lijek Takrolimus Sandoz izbjegavajte konzumiranje grejpfruta ili soka od grejpfruta. Nemojte prgutati desikant ( sredstvo za sušenje) koji se nalazi u omotu.

Ako ste uzeli više lijeka Takrolimus Sandoz nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli više lijeka nego što bi trebalo ili ako je neko drugi slučajno uzeo Vaš lijek, odmah posjetite Vašeg ljekara ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Takrolimus Sandoz

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu.

Lijek nastavite da uzimate u vrijeme predviđeno za narednu dozu, kako Vam je ljekar propisao.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Takrolimus Sandoz

Prekid liječenja lijekom Takrolimus Sandoz može povećati rizik od odbacivanja organa. Nemojte prekidati liječenje ovim lijekom osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Takrolimus Sandoz, kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Lijek Takrolimus Sandoz smanjuje odbrambene sposobnosti Vašeg organizma kako bi spriječio odbacivanje presađenog organa. Kao posledica toga, Vaš organizam ne može da se bori protiv infekcija kao što je uobičajeno. Ako uzimate ovaj lijek može se desiti da budete, više nego uobičajeno, podložni infekcijama, kao što su infekcije kože, usta, želuca i crijeva, pluća i urinarnog trakta.

Prijavljene su i teški efekti lijeka, uključujući one koji su navedeni u daljem tekstu. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate ili sumnjate da imate bilo koju od dole navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne): produžena dijareja, groznica i bol u grlu.
• benigni i maligni tumori su prijavljeni nakon terapije kao rezultat imunosupresije.
• trombotična trombocitopenijska purpura (ili TTP), stanje koje karakteriše groznica i modrice ispod kože koje se mogu javiti kao crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjivog izraženog umora, konfuzijom, žutilom kože ili beonjača (žutica), sa simptomima akutne bubrežne slabosti (sa slabim ili nikakvim izlučivanjem mokraće).
• prijavljeni su slučajevi čiste aplazije eritrocita (veoma izraženo smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca) i hemolitička anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca usled poremećene razgradnje, praćene umorom). Ne morate da imate simptome ili u zavisnosti od težine stanja, možete osjetiti: zamor, apatiju, nenormalno bledilo kože, nedostatak vazduha, ošamućenost, glavobolju, bol u grudima ili hladnoću šaka i stopala.
• slučajevi agranulocitoze (izrazito nizak broj bijelih krvnih zrnaca, praćen ulceracijama u ustima, groznicom i infekcijom/ama. Ne morate da imate simptome ili možete osjetiti iznenadnu groznicu, ukočenost i bol u grlu.
• alergijske i anafilaktičke reakcije sa sledećim simptomima: iznenadni osip sa svrabom (koprivnjača), oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili grla (što može uzrokovati otežano gutanje ili disanje) i možete osjetiti nesvjesticu.
• sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES): glavobolja, izmijenjeno mentalno stanje, napad i poremećaji vida.
• torsade de pointes: promjena srčane frekvence koja može a ne mora biti udružena sa simptomima, kao što su bol u grudima (angina), nesvestica, vrtoglavica ili mučnina, palpitacije (subjektivni osećaj preskakanja srca) i otežano disanje.
• gastrointestinalna perforacija: jak bol u stomaku koji može a ne mora biti praćen drugim simptomima, kao što su drhtavica, groznica, mučnina ili povraćanje.
• Stevens-Johson-ov sindrom: neobjašnjivi rasprostranjeni bol kože, oticanje lica, ozbiljno oboljenje sa ljušćenjem kože, usta, očiju i genitalija, koprivnjača, oticanje jezika, crveni ili ljubičasti osip koji se širi, perutanje kože.
• toksična epidermalna nekroliza: erozija i ljušćenje kože ili sluzokože, crvena otečena koža koja se može ljuštiti u velikim komadima.
• hemolitičko-uremijski sindrom, stanje sa sledećim simptomima: bez ili sa slabim izlučivanjem mokraće (akutna bubrežna slabost), izražen umor, žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) i nenormalna pojava modrica ili krvarenja i znaci infekcije.
• oslabljena funkcija transplantiranog organa

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim informacijama o učestalosti:

Veoma često (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Često (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Rijetko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Veoma rijetko (rjeđe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Veoma česta neželjena dejstva:

• porast vrijednosti šećera u krvi, šećerna bolest, porast vrijednosti kalijuma u krvi
• nesanica
• drhtavica, glavobolja
• visok krvni pritisak
• proliv, mučnina
• problemi sa bubrezima

Česta neželjena dejstva:

• smanjenje magnezijuma, fosfata, kalijuma, kalcijuma ili natrijuma u krvi, nagomilavanje tečnosti, porast vrijednosti mokraćne kiseline ili lipida u krvi, smanjenje apetita, povećana kiselost krvi, drugi elijektrolitni poremećaji
• simptomi anksioznosti, konfuzija i dezorijentacija, depresija, promjene raspoloženja, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji
• konvulzije, poremećaj svijesti, osjećaj mravinjanja i utrnulosti (nekada bolno) šaka i stopala, ošamućenost, oštećena sposobnost pisanja, oboljenja nervnog sistema
• zamućenje vida, pojačana osjetljivost očiju na svjetlost, poremećaji vida
• zujanja u ušima
• smanjen protok krvi kroz krvne sudove srca, ubrzan srčani rad
• krvarenje, delimično ili potpuno zapušenje krvnog suda, smanjen krvni pritisak
• nedostatak vazduha, promjene u plućnom tkivu, nakupljanje tečnosti oko pluća, upala ždrela, kašalj, simptomi nalik gripu
• zapaljenje ili ulceracije u sistemu organa za varenje koji uzrokuju bol u stomaku ili proliv, krvarenje u želucu, zapaljenje ili ulceracije u ustima, kolijekcija tečnosti u stomaku, povraćanje, bolovi u stomaku, poremećaj varenja, zatvor, nadutost stomaka, rijetke stolice, problemi sa stomakom
• poremećaj funkcije jetre i enzima jetre, žutica zbog problema sa jetrom, oštećenje ćelija jetre i upala jetre
• svrab, osip, gubitak kose, akne, pojačano znojenje
• bol u zglobovima, mišićni grčevi, bol u rukama ili nogama, bol u leđima
• bubrežna slabost, smanjeno izlučivanje mokraće, poremećaji mokrenja ili bolno mokrenje
• opšta slabost, groznica, otok, bol i nelagodnost, porast alkalne fosfataze u krvi, porast tjelesne mase, osjećaj pretjerane hladnoće ili toplote

Povremena neželjena dejstva:

• poremećaj zgrušavanja krvi, smanjenje broja svih ćelija krvi
• dehidratacija, smanjenje proteina u krvi, smanjenje glukoze u krvi, porast fosfata u krvi
• koma, krvarenja u mozgu, moždani udar, oduzetost, poremećaji mozga, poremećaj govora i izražavanja, gubitak pamćenja
• zamućenje vida zbog poremećaja očnog sočiva
• oštećenje sluha
• poremećaj srčanog ritma, srčani zastoj, srčana slabost, kardiomiopatije, zadebljanje mišićnog zida srčane komore, osjećaj preskakanja srca, promjene na EKG, promjene u brzini srčanog rada i pulsa
• krvni ugrušci u venama ekstremiteta, šok
• teškoće sa disanjem, oboljenja respiratornog trakta, astma
• prekid u pasaži crijeva (paralitički ileus), porast amilaza u krvi, vraćanje želudačnog sadržaja iz želuca u jednjak (gastroezofagusna refluksna bolest), odloženo pražnjenje želuca
• dermatitis, pojačana osjetljivost kože na svjetlost
• oboljenja zglobova
• nemogućnost mokrenja, bolne menstruacije i nenormalno menstrualno krvarenje
• otkazivanje više organa, bolest slična gripu, pojačana osjetljivost na toplotu i hladnoću, osjećaj pritiska u grudima, razdražljivost ili loše opšte stanje, porast enzima laktat-dehidrogenaze u krvi, gubitak tjelesne mase

Rijetka neželjena dejstva:

• sitna krvarenja u koži usled zgrušavanja krv
• pojačan tonus mišića
• slepilo
• gluvoća
• nakupljanje tečnosti oko srca
• akutni respiratorni distres sindrom
• cista u pankreasu
• problemi sa proticanjem krvi kroz jetru
• pojačana dlakavost
• žeđ, padovi, stezanje u grudima, smanjena pokretljivost, ulceracije

Veoma rijetka neželjena dejstva:

• mišićna slabost
• promjene na ehokardiogramu
• slabost jetre, suženje žučnog kanala
• bolno mokrenje sa prisustvom krvi u mokraći
• povećanje masnog tkiva

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja aluminijumske kesice: 12 mjeseci. Čuvati na temperaturi do 25°C.

Nemojte koristiti lijek Takrolimus Sandoz poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lijek uzeti odmah po vađenju iz blistera.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Takrolimus Sandoz

Aktivne supstance su:

Takrolimus Sandoz®, 0.5 mg, kapsule tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 0.5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Takrolimus Sandoz®, 1 mg, kapsule tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Takrolimus Sandoz®, 5 mg, kapsule tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Ostali sastojci su:

Sadržaj kapsule: hipromeloza; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.

Tijelo kapsule: želatin; titan dioksid (E171); natrijum laurilsulfat; sorbitan laurat.

Kapa kapsule: želatin; titan dioksid (E171); natrijum laurilsulfat; sorbitan laurat.

Boja kape kapsule:

Takrolimus Sandoz® 0.5 mg i 1 mg: gvožđe ()-oksid, žuti (E172)

Takrolimus Sandoz® 1 mg i 5 mg: gvožđe ()-oksid, crveni (E172)

Takrolimus Sandoz® 1 mg: gvožđe ()-oksid, crni (E172)

Kako izgleda lijek Takrolimus Sandoz i sadržaj pakovanja

Takrolimus Sandoz® 0.5 mg, kapsule tvrde

Bijeli do skoro bijeli prašak u tvrdim želatinskim kapsulama veličine „4“, bijelog neprovidnog tijela i skoro bijele kape kapsule.

Takrolimus Sandoz® 1 mg, kapsule tvrde

Bijeli do skoro bijeli prašak u tvrdim želatinskim kapsulama veličine „4“, bijelog neprovidnog tijela i svjetlosmeđe kape kapsule.

Takrolimus Sandoz® 5 mg, kapsule tvrde

Bijeli do skoro bijeli prašak u tvrdim želatinskim kapsulama veličine „3“, bijelog neprovidnog tijela i narandžaste kape kapsule.

U kartonskoj kutiji se nalaze 3 PVC/PE/PVDC/Alu blistera sa po 10 kapsula, tvrdih, upakovanih u aluminijumsku kesicu. U aluminijumskoj kesici se nalazi i desikant. Desikant se ne smije progutati.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Lek farmacevtska družba d.d.

Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2015. godine

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 0.5 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 2030/15/516 – 1736 od 02.10.2015. godine

Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 1 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 2030/15/517 – 1737 od

02.10.2015. godine

Δ Takrolimus Sandoz®, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 3 x 10 kapsula tvrdih: 2030/15/518 – 1735 od

02.10.2015. godine

Terapijske indikacije

Profilaksa odbacivanja transplantata jetre, bubrega ili srca kod alograft recipijenata.

Terapija odbacivanja alografta koji je rezistentan na terapiju drugim imunosupresivnim ljekovima.

Doziranje i način primjene

Terapija takrolimusom zahtijeva pažljivo praćenje od strane kvalifikovanog i dobro opremljenog osoblja.

Lijek bi trebalo da propisuje i inicira promjene imunosupresivne terapije, ljekar sa iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i zbrinjavanju transplantiranih pacijenata.

Nepažljivo, nenamjerno ili bez nadzora zamjena formulacije takrolimusa sa trenutnim oslobađanjem i formulacije takrolimusa sa produženim oslobađanjem je opasna i može dovesti do odbacivanja presađenog organa ili povećanja incidence neželjenih dejstava, uključujući smanjenu ili prekomjernu imunosupresiju, usljed klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Kod pacijenata treba održavati terapiju sa jednom formulacijom lijeka sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjene formulacije lijeka ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom ljekara- transplantologa (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i Neželjena dejstva). Nakon prelaska na bilo koju alternativnu formulaciju, potrebno je sprovesti terapijsko praćenje koncentracije lijeka i prilagoditi dozu kako bi se održala jednaka sistemska izloženost lijeku.

Opšte preporuke

Preporučene inicijalne doze koje su navedene dalje u tekstu služe isključivo kao smjernica. Doziranje takrolimusa primarno bi trebalo da se bazira na kliničkim procjenama o odbacivanju i podnošljivosti kod svakog pacijenta individualno, uzimajući u obzir i kontrolu nivoa lijeka u krvi (vidjeti ispod preporučene koncentracije u punoj krvi). Ako se pojave klinički znaci odbacivanja, trebalo bi uzeti u obzir promjenu imunosupresivne terapije.

Takrolimus se može davati intravenski ili oralno. Generalno, doziranje se može započeti oralno; ako je neophodno, sadržaj kapsule se može rastvoriti u vodi i dati preko nazogastrične sonde.

Takrolimus se rutinski primjenjuje zajedno sa drugim imunosupresivima u inicijalnoj postoperativnoj fazi. Doza takrolimusa se može menjati u zavisnosti od izabranog režima imunosupresivne terapije.

Način primjene

Preporučuje se da se oralna dnevna doza daje u dvije podijeljene doze (na primjer ujutro i uveče). Kapsule treba progutati odmah nakon vađenja iz blistera, sa tečnošću (najbolje vodom).

Generalno, da bi se postigla maksimalna resorpcija, kapsule bi trebalo uzimati na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka (vidjeti odjeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika lijeka).

Trajanje terapije

Potrebno je održavati imunosupresiju radi sprečavanja odbacivanja grafta; zbog toga se ne mogu dati ograničenja za primjenu peroralne terapije.

Preporuke za dozirenje- Transplantacija jetre

Profilaksa odbacivanja transplantata - odrasli

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa dozom 0.1-0.2 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 12 sati nakon završene operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.01-0.05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa 0.3 mg/kg/dan, podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.05 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece

Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. U nekim slučajevima je moguće ukinuti dodatnu imunosupresivnu terapiju i nastaviti sa primjenom takrolimusa kao monoterapije. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja korišćene su veće doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih terapija sa mono-/poliklonskim antitelima. Ako se jave znaci odbacivanja (npr. izražene neželjene reakcije- vidjeti odjeljak Neželjena dejstva), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa.

U slučaju prelaska na takrolimus, terapiju treba započeti sa inicijalnom oralnom dozom preporučenom za primarnu imunosupresiju.

Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata".

Preporuke za doziranje - Transplantacija bubrega

Profilaksa odbacivanja transplantata- odrasli

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti dozom od 0.20-0.30 mg/kg/dan, podeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 24 sati nakon završene operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju sa 0.05-0.10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca

Terapiju peroralnim takrolimusom treba započeti sa 0.3 mg/kg/dan, podeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče). Terapiju treba započeti oko 24 sati nakon završene operacije.

Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju sa 0.075-0.100 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece

Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. U nekim slučajevima je moguće ukinuti dodatnu imunosupresivnu terapiju i nastaviti sa primjenom dvojne terapije bazirane na takrolimusu. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja korišćene su povećanje doza takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih ciklusa mono-/poliklonskim antitijela. Ako se jave znaci odbacivanja (npr.izražene neželjene reakcije- vidjeti odjeljak Neželjena dejstva), potrebno je smanjiti dozu takrolimusa.

U slučaju prelaska na takrolimus, terapiju treba započeti inicijalnom oralnom dozom preporučenom za primarnu imunosupresiju.

Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata".

Preporuke za doziranje - Transplantacija srca

Profilaksa odbacivanja transplantata- odrasli

Takrolimus se može koristiti saindukcijom antitijela (što omogućava odloženi početak terapije takrolimusom) ili alternativno, kod klinički stabilnih pacijenata, bez indukcije antitijela.

Nakon indukcije antitijela u terapiju, peroralnu terapiju takrolimusom treba započeti dozom od 0.075 mg/kg/dan koja se daje u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i uveče). Primjenu lijeka treba započeti u toku 5 dana nakon završetka operacije, čim se stabilizuje kliničko stanje pacijenta. Ako se zbog kliničkog stanja pacijenta lijek ne može dati peroralno, takrolimus treba dati kao intravensku kontinuiranu 24-časovnu infuziju u dozi od 0.01-0.02 mg/kg/dan.

Objavljena je i alternativna strategija, prema kojoj se takrolimus daje peroralno u toku 12 sati nakon transplantacije. Ovaj pristup liječenja je rezervisan za pacijente bez disfunkcije organa (npr. renalna disfunkcija). U tom slučaju, primijenjena je inicijalna oralna doza takrolimusa od 2-4 mg/dan u kombinaciji sa mikofenol-mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja transplantata - djeca

Kod djece sa transplantiranim srcem takrolimus je primjenjivan sa ili bez uvođenja antitijela u terapiju.

Ukoliko se kod pacijenata započinje intravenska terapija takrolimusom bez indukcije antitijela, preporučena početna doza je 0.03-0.05 mg/kg/dan kao intravenska kontinuirana 24-časovna infuzija, sa ciljem postizanja koncentracije takrolimusa u punoj krvi od 15-25 ng/ml. Pacijenta treba prebaciti na peroralnu terapiju lijekom čim to klinički bude moguće. Prva doza oralne terapije bi trebalo da bude 0.30 mg/kg/dan, sa početkom 8 do 12 sati poslije prekida intravenske terapije.

Ukoliko se kod pacijenata započinje peroralna terapija takrolimusom nakon indukcije antitijela, preporučena početna doza je 0.10-0.30 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče).

Prilagođavanje doze tokom post-transplantacionog perioda kod odraslih i djece

Doze takrolimusa kod odraslih i djece se uglavnom smanjuju tokom post-transplantacionog perioda. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može dovesti do dodatnog prilagođavanja doze takrolimusa.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja koriste se veće doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih ciklusa mono-/poliklonskim antitijela.

Kod odraslih pacijenata koji prelaze na takrolimus, treba dati inicijalnu dozu od 0.15 mg/kg/dan podeljeno u dve doze (npr. ujutro i uveče).

Kod pedijatrijskih pacijenata koji prelaze na takrolimus, treba dati inicijalnu dozu od 0.20-0.30 mg/kg/dan podijeljeno u dvije doze (npr. ujutro i uveče).

Za informacije o prelasku sa ciklosporina na takrolimus, vidjeti u dijelu " Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata".

Preporuke za doziranje - Terapija odbacivanja, drugi alografti

Preporuke za doziranje kod transplantacije pluća, pankreasa i intestinuma se baziraju na ograničenim prospektivnim podacima iz kliničkih studija. Kod pacijenata sa transplantiranim plućima takrolimus je primjenjivan u inicijalnoj dozi od 0.10-0.15 mg/kg/dan, kod pacijenata sa transplantacijom pankreasa u inicijalnoj dozi od 0.2 mg/kg/dan i kod pacijenata sa transplantacijom intestinuma u inicijalnoj dozi od 0.3 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doze kod posebnih grupa pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze, u cilju održavanja nivoa lijeka u krvi u okviru preporučenog opsega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: S obzirom da funkcija bubrega ne utiče na farmakokinetiku takrolimusa, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, s obzirom na to da takrolimus ima nefrotoksični potencijal preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije serumskog kreatinina, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenja diureze).

Pedijatrijski pacijenti: Uopšte, pedijatrijski pacijenti zahtijevaju doze koje su 1½- 2 puta veće nego kod odraslih da bi se postigla ista koncentracija lijeka u plazmi.

Stariji pacijenti: Trenutno nema dostupnih podataka koji govore o tome da je neophodno podešavanje doze kod ove grupe pacijenata.

Konverzija sa ciklosporina: Potreban je oprez kada se pacijent prebacuje sa ciklosprina na takrolimus (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija). Terapiju takrolimusom treba započeti poslije određivanja koncentracije ciklosporina u krvi i kliničkog statusa pacijenta. Ako postoji povišena koncentracija ciklosporina u krvi, doziranje treba odložiti. U praksi se terapija takrolimusom započinje 12-24 sata nakon prekida terapije ciklospirinom. Treba nastaviti sa praćenjem nivoa ciklosporina i nakon konverzije, s obzirom da je moguć uticaj na klirens ciklosporina.

Preporuke za ciljnu koncentraciju u punoj krvi

Doziranje se primarno mora bazirati na kliničkoj procjeni odbacivanja transplantata i podnošljivosti lijeka kod svakog pacijenta ponaosob.

Kao pomoćna metoda za optimalno doziranje, na raspolaganju je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući poluautomatski enzimski imunotest mikročestica (MEIA- semi-automated microparticle enzyme immunoassay). Poređenje koncentracija u objavljenoj literaturi sa pojedinim vrijednostima u kliničkoj praksi moraju se procijeniti sa oprezom, i uz poznavanje metoda testiranja. U današnjoj kliničkoj praksi, nivoi u punoj krvi se prate pomoću metoda imunotestova.

Nivoe takrolimusa u krvi treba pratiti tokom post-transplantacionog perioda. Kod peroralne primjene, krv za analizu treba uzimati oko 12 sati nakon davanja doze, neposredno prije davanja sljedeće doze. Učestalost praćenja nivoa lijeka u krvi treba da se zasniva na kliničkim potrebama. S obzirom da je takrolimus lijek sa malim klirensom, prilagođavanje u doziranju lijeka dovodi do promjena nivoa takrolimusa u krvi tek poslije nekoliko dana. Nivo lijeka u krvi treba pratiti otprilike dva puta nedjeljno tokom ranog post-transplantacionog perioda a kasnije periodično tokom terapije održavanja. Nivoe lijeka u krvi treba takođe pratiti poslije prilagođavanja doze, promjena u režimu imunosupresije ili poslije istovremenog davanja ljekova koji mogu promijeniti koncentraciju takrolimusa u krvi (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Analiza kliničkih studija ukazuje na to da se najveći broj pacijenata može uspješno liječiti ako se koncentracija takrolimusa u krvi održava ispod 20 ng/ml. Kada se interpretira nivo lijeka u krvi neophodno je uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta.

U kliničkoj praksi, nivo lijeka u krvi tokom post-transplantacionog perioda je uglavnom bio u opsegu 5-20 ng/ml kod pacijenata sa transplantiranom jetrom i 10-20 ng/ml kod pacijenata sa transplatiranim bubregom i srcem. Kao posljedica toga, tokom terapije održavanja, koncentracija lijeka u krvi je, kod pacijenata sa transplantiranom jetrom, bubregom i srcem, uglavnom bila u opsegu od 5-15 ng/ml.

Kontraindikacije

Hipersenzitivnost na takrolimus ili druge makrolide, kao i na bilo koju drugu pomoćnu supstancu.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka

Zabilježene su medicinske greške, uključujući nepažljivu, nenamjernu ili bez nadzora supstituciju takrolimusa u formulaciji lijeka sa trenutnim- ili produženim oslobađanjem. Ovo je dovelo do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući i odbacivanje grafta, ili drugih neželjenih dejstava koji su mogli biti posljedica smanjene ili pretjerane izloženosti takrolimusu. Kod pacijenata treba održavati terapiju sa jednom formulacijom lijeka sa odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjene formulacije lijeka ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod pažljivim nadzorom ljekara- transplantologa (vidjeti odjeljke Doziranje i način primjene i Neželjena dejstva).

Tokom početnog post-transplantacionog perioda, sljedeće parametre bi trebalo rutinski određivati: krvni pritisak, EKG, neurološki i vizuelni status, nivo glukoze natašte, elektrolite (posebno kalijum), funkcionalne testove jetre i bubrega, hematološke parametre, faktore koagulacije, proteine u plazmi. Ako se uoče klinički relevantne promjene, treba uzeti u obzir prilagođavanje režima imunosupresije.

Supstance sa potencijalom za interakcije

Kada se supstance koje imaju potencijal za interakcije (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija)- naročito snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin) kombinuju sa takrolimusom, potrebno je pratiti vrijednosti takrolimusa u krvi kako bi se u skladu sa tim prilagodile doze a sve u cilju održavanja slične izloženosti takrolimusu.

Kada se uzima takrolimus treba izbjegavati primjenu biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili druge biljne preparate, zbog rizika od interakcije koja može smanjiti koncentraciju lijeka u krvi i smanjiti klinički efekat takrolimusa (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Treba izbjegavati kombinovanu primjenu ciklosporina i takrolimusa i i obratiti pažnju na pacijente koji su prijetakrolimusa dobijali ciklosporin (vidjeti odeljke Doziranje i način primjene i Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Potrebno je izbjegavati uzimanje visokih doza diuretika koji štede kalijum (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Određene kombinacije takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične ili neurotoksične efekte mogu povećati rizik od ovih efekata (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Vakcinacija

Imunosupresori mogu uticati na odgovor na vakcinaciju a vakcinacija tokom terapije takrolimusom može biti manje efikasna. Potrebno je izbjegavati vakcinaciju živim atenuisanim vakcinama.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod pacijenata liječenih takrolimusom. S obzirom da je gastrointestinalna perforacija medicinski značaja događaj koji može dovesti do životno-ugrožavajućeg ili ozbiljnog stanja, odgovarajuće liječenje treba započeti odmah nakon pojave suspektnih simptoma ili znaka.

S obzirom da se nivo takrolimusa u krvi može značajno izmijeniti tokom epizoda dijareje, potrebno je dodatno praćenje koncentracije takrolimusa tokom epizoda dijareje.

Kardiološki poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljeni kao kardiomiopatije, bile su primijećene u rijetkim prilikama u pacijenata liječenih takrolimusom. U većini slučajeva bile su reverzibilne, a javljale su se primarno kod djece kod kojih je koncentracija takrolimusa u krvi mnogo veća od preporučene maksimalne koncentracije. Drugi činioci koji su uočeni da povećavaju rizik od pojave ovih kliničkih stanja uključuju od ranije prisutno oboljenje srca, upotrebu kortikosteroida, hipertenziju, renalnu ili hepatičku insuficijenciju, infekcije, višak tečnosti i edem. Prema tome, visokorizične pacijente, posebno djecu i oni koji primaju supstitucionalnu terapiju, treba pratiti, koristeći procedure kao što su ehokardiografija ili EKG prije i poslije transplantacije (npr. inicijalno poslije 3 mjeseca, kasnije na 9-12 mjeseci). Ako se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze takrolimusa ili zamjenu terapije nekim drugim imunosupresivima.

Takrolimus može produžiti QT interval, ali nema podataka koji povezuju ovo produženje sa nastankom torsades de pointes. Potreban je oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT intervala, uključujući pacijente sa ličnom ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijom ili elektrolitnim disbalansom. Oprez je takođe potreban kod pacijenata sa sindromom kongenitalno produženog QT intervala ili stečenim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji istovremeno dobijaju ljekove za koje se zna da produžuju QT interval, uključujući elektrolitne poremećaje ili ljekove za koje se zna da povećavaju izloženost takrolimusu (vidjeti odjeljak Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Limfoproliferativni poremećaji i malignitet

Kod bolesnika lečenih takrolimusom prijavljen je razvoj limfoproliferativnih poremećaja udruženih sa Epstein- Barr virusom (EBV) (vidjeti odjeljak Neželjena dejstva). Pacijenti koji se prebacuju na terapiju takrolimusom ne smiju da primaju istovremeno antilimfocitnu terapiju. Prijavljeno je da veoma mala (<2 godine) EBV-VCA- seronegativna djeca imaju povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Zbog toga se kod ovih pacijenata mora odrediti EBV-VCA serologija prije započinjanja terapije takrolimusom. Tokom terapije preporučuje se pažljivo praćenje sa EBV-. Pozitivan EBV- može da perzistira mjesecima i sam po sebi ne mora da ukazuje na limfoproliferativni poremećaj ili limfom.

Kao i kod drugih imunosupresivnih ljekova, potencijalni rizik od razvoja malignih promjena na koži i izlaganje suncu i UV zračenju se može izbjeći nošenjem zaštitne odjeće i kreme sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod drugih jakih imunosupresivnih ljekova, nije poznat rizik od nastanka sekundarnog karcinoma (vidjeti odjeljak Neželjena dejstva).

Posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES)

Prijavljeno je da je kod pacijenata liječenih takrolimusom došlo do razvoja posteriornog reverzibilnog encefalopatskog sindroma (PRES). Ako pacijent uzima takrolimus i ima simptome koji ukazuju na PRES kao što su glavobolja, promjena mentalnog statusa, konvulzije i poremećaji vida, potrebno je sprovesti radiološke procedure (npr. ). Ako se dijagnostikuje PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog pritiska i trenutni prekid sistemske primjene takrolimusa. Većina pacijenata se potpuno oporavi nakon primjene odgovarajućih mjera.

Oportunističke infekcije

Pacijenti liječeni imunosupresivima, uključujući takrolimus, su pod povećanim rizikom od oportunističkih infekcija (bakterijske, gljivične, virusne i parazitarne). U ova stanja spadaju i nefropatija uzrokovana BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) uzrokovana JC virusom. Ove infekcije su često udružene sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja koje ljekar mora uzeti u obzir kod pacijenata sa pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima.

Izolovana aplazija eritrocita

Kod pacijenata liječenih takrolimusom, prijavljeni su slučajevi izolovane aplazije eritrocita (PRCA).

Svi pacijenti prijavili su faktore rizika za PRCA kao što su infekcije parvovirusom B19, osnovno oboljenje ili istovremenu primjenu ljekova koji su povezani sa nastankom PRCA.

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozo-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Metaboličke interakcije

Sistemski dostupan takrolimus se mataboliše pomoću enzima jetre CYP3A4. Postoje dokazi gastrointestinalnog metabolizma preko CYP3A4 u zidu crijeva. Istovremena upotreba ljekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibišu ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na metabolizam takrolimusa i na taj način se može povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi. Zbog toga se preporučuje da se prati nivo takrolimusa u krvi, kao i produženje QT intervala (pomoću EKG-a), funkcija bubrega i druge neželjene reakcije, uvijek kada se istovremeno primjenjuju ljekovi koji utiču na metabolizam CYP3A4, kako bi se na odgovarajući način prilagodila doza takrolimusa u cilju održavanja ujednačene izloženosti takrolimusu (vidjeti odjeljke Doziranje i način primjene i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Inhibitori metabolizma

Klinički je dokazano da sljedeći ljekovi povećavaju nivo takrolimusa u krvi:

Zabilježene su izražene interakcije sa antimikoticima kao što su ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol, makrolidnog antibiotika eritromicina, inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) ili inhibitora HCV proteaza (npr. teleprevir, boceprevir). Istovremena primjena navedenih ljekova može zahtijevati smanjenje doze takrolimusa kod skoro svih pacijenata.

Slabije interakcije su uočene sa klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinim, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, amjodaronom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom i nefazodonom i (kineskog) biljnog preparata koji sadrži ekstrakt Schisandra sphenanthera.

Potencijalni inhibitori metabolizma takrolimusa u in vitro uslovima su: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, hinidin, tamoksifen, trolandomicin.

Prijavljeno je da sok od grejpfruta povećava nivo takrolimusa u krvi i zbog toga ga treba izbjegavati.

Lansoprazol i ciklosporin mogu potencijalno inhibirati CYP3A4-posredovani metabolizam takrolimusa i time povećati koncentraciju takrolimusa u krvi.

Ostale interakcije koji mogu dovesti do povećanja vrijednosti takrolimusa u krvi

Takrolimus se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme. Treba uzeti u obzir moguće interakcije sa drugim ljekovima za koje se zna da imaju visok afinitet za plazma proteine (npr. NSAIL, oralni antikoagulanti ili oralni antidijabetici).

Ostale potencijalne interakcije koje mogu povećati sistemsku izloženost takrolimusu uključuju prokinetičke ljekove metoklopramid, cimetidin ili magnezijum-aluminijum-hidroksid.

Induktori metabolizma

Klinički je dokazano da sljedeći ljekovi smanjuju nivo takrolimusa u krvi:

Zabilježene su jake interakcije sa rifampicinom, fenitoinom, ili preparatima na bazi kantariona (Hypericum perforatum) koji mogu zahtijevati povećanje doze takrolimusa kod skoro svih pacijenata. Klinički značajna interakcija je takođe uočena sa fenobarbitonom. Dokazano je da doze održavanja kortikosteroida smanjuju nivo takrolimusa u krvi.

Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona koje se daju u terapiji akutnog odbacivanja mogu povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izoniazid mogu smanjiti koncentraciju takrolimusa.

Efekat takrolimusa na metabolizam drugih ljekova

Takrolimus je poznati CYP3A4 inhibitor; zbog toga istovremena upotreba takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da se metabolišu preko CYP3A4 može da utiče na metabolizam ovih ljekova.

Poluvrijeme elimincije ciklosporina se produžava kada se daje istovremeno sa takrolimusom. Pored toga, mogu se javiti sinergistički/aditivni nefrotoksični efekti. Iz ovih razloga se ne preporučuje istovremena upotreba ciklosporina i takrolimusa; takođe, potreban je oprez kada se takrolimus primjenjuje kod pacijenata koji su predhodno dobijali ciklosporin (vidjeti odjeljke Doziranje i način primjene i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Pokazano je da takrolimus povećava nivo fenitoina u krvi.

S obzirom da takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva, što dovodi do povećanog izlaganja hormonima, poseban oprez je neophodan kada se donosi odluka o kontraceptivnim mjerama.

Podaci o interakciji takrolimusa i statina su ograničeni. Dostupni podaci upućuju na to da istovremeno davanje takrolimusa u najvećoj mjeri ne utiče na farmakokinetiku statina.

Podaci na životinjama su pokazala da takrolimus može potencijalno smanjiti klirens i povećati poluvrijeme eliminacije fenobarbitona i antipirina.

Ostale interakcije koje su dovele do klinički štetnih efekata

Istovremena upotreba takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksični ili neurotoksični efekat (aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, NSAIL, ganciklovir ili aciklovir).

Pojačana nefrotoksičnost je uočena poslije primjene amfotericina B i ibuprofena sa takrolimusa.

S obzirom da terapija takrolimusom može biti udružena sa hiperkalijemijom ili može pojačati već postojeću hiperkalijemiju, treba izbjegavati povećani unos kalijuma ili diuretika koji štede kalijum (amilorid, triamteren, spirinolakton) (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Imunosupresivi mogu uticati na reakciju na vakcinaciju i zbog toga vakcinacija tokom terapije sa takrolimusom može biti manje efikasna. Treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Podaci iz ispitivanja na ljudima pokazuju da takrolimus prolazi placentantalnu barijeru. Ograničeni podaci kod pacijenata sa transplantiranim organom tokom terapije takrolimusom nijesu pokazala povećan rizik od neželjenih reakcija na tok i ishod trudnoće, u odnosu na druge imunosupresive. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog abortusa. Do danas, nema drugih dostupnih relevantnih epidemioloških podataka. Zbog potrebe za liječenjem, primjena takrolimusa se može uzeti u obzir kod trudnica kada nema bezbjedne alternative i ako pretpostavljana korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus. U slučaju izloženosti in utero, preporučuje se praćenje novorođenčadi zbog mogućih neželjenih dejstava takrolimusa (posebno zbog efekata na bubrege). Postoji rizik od prijevremenog porođaja (<37 nedjelja), kao i hiperkalijemije kod novorođenčadi, koja se, međutim, spontano normalizuje.

Kod pacova i kunića, takrolimus dovodi do embriofetalne toksičnosti u dozama koja su toksične za majku (vidjeti odjeljak Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka u Sažetku karakteristika lijeka).

Laktacija

Podaci kod ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Pošto se ne može isključiti štetan uticaj na novorođenčad, žene ne smiju da doje dok su na terapiji takrolimusom.

Fertilitet

Uočen je negativni uticaj takrolimusa na muški fertilitet kod pacova u smislu smanjenja broja i motiliteta spermatozoida (vidjeti odjeljak Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka u Sažetku karakteristika lijeka).

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Takrolimus može uzrokovati vizuelne i neurološke poremećaje. Ovi efekti se mogu pojačati ako se takrolimus primjenjuje zajedno sa alkoholom.

Neželjena dejstva

Često je teško utvrditi neželjena dejstva koja su povezana sa imunosupresivnim ljekovima zbog osnovne bolesti i istovremene upotrebe više drugih ljekova.

Većina neželjenih dejstava koje su navedena ispod su reverzibilna i/ili reaguju na smanjenje doze lijeka. Izgleda da je peroralna primjena udružena sa smanjenom incidencom pojave neželjenih dejstava, u odnosu na intravensku upotrebu.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (>1/10)

Česta (>1/100 do <1/10)

Povremena (>1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (>1/10,000 do <1/1,000)

Veoma rijetka (<1/10,000), nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

Infekcije i infestacije

Kao što je dobro poznato kod drugih jakih imunosupresivnih ljekova, pacijenti koji primaju takrolimus su često pod većim rizikom od pojave infekcija (virusi, bakterije, gljivice, paraziti). Tok već prisutnih infekcija se može komplikovati. Mogu se pojaviti i generalizovane i lokalizovane infekcije.

Kod pacijenata lečenih imunosupresivima, uključujući i takrolimus, prijavljeni su slučajevi nefropatije uzrokovane BKvirusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) uzrokovane JC virusom.

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Pacijenti koji su na imunosupresivnoj terapiji su pod povećanim rizikom od razvoja maligniteta. Pri primeni takrolimusa prijavljene su benigne i maligne neoplazme, uključujući limfoproliferativne poremećaje udružene sa EBV i malignitete kože.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Često: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, poremećaji u analizama eritrocita

Povremeno: koagulopatije, poremećaji u analizama koagulacije i krvarenja, pancitopenija, neutropenija

Rijetko: trombotična trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija

Nije poznata: čista aplazija eritrocita, agranulocitoza, hemolitička anemija

Imunološki poremećaji

Kod pacijenata koji su primali takrolimus uočene su alergijske i anafilaktoidne reakcije (vidjeti odjeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka)

Endokrinološki poremećaji

Rijetko: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: hiperglikemijska stanja, dijabetes melitus, hiperkalemija

Često: hipomagnezijemija, hipofosfatemija, hipokalijemija, hipokalcemija, hiponatrijemija, nakupljanje tečnosti, hiperuricemija, smanjenje apetita, anoreksija, metabolička acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, drugi elijektrolitni poremećaji

Povremeno: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često: insomnija

Često: simptomi anksioznosti, konfuzija i dezorijentacija, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaj raspoloženja i uznemirenost, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

Povremeno: psihotični poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: tremor, glavobolja

Često: konvulzije, poremećaj svesti, parestezije i dizestezije, periferne neuropatije, ošamućenost, teškoće u pisanju, poremećaji nervnog sistema

Povremeno: koma, hemoragije u centralnom nervnom sistemu i cerebrovaskularni događaji, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaji govora i izražavanja, amnezija

Rijetko: hipertonija

Veoma rijetko: mijastenija

Poremećaji na nivou oka

Često: zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka

Povremeno: katarakta

Rijetko: slepilo

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Često: tinitus

Povremeno: hipoakuzija

Rijetko: neurosenzorna gluvoća

Veoma rijetko: oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

Često: ishemijska bolest koronarnih arterija, tahikardija

Povremeno: ventrikularne aritmije i zastoj srca, srčana insuficijencija, kardiomiopatija, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularna aritmija, palpitacije

Rijetko: perikardni izliv

Veoma rijetko: torsade de pointes

Vaskularni poremećaji

Veoma često: hipertenzija

Često: hemoragija, tromboembolijski i ishemijski događaji, periferni vaskularni poremećaji, hipotenzivni vaskularni poremećaji

Povremeno: infarkt, duboka venska tromboza ekstremiteta, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: dispnea, parenhimatozna oboljenja pluća, pleuralni izliv, faringitis, kašalj, nazalna kongestija i inflamacije

Povremeno: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog trakta, astma

Rijetko: akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointerstinalni poremećaji

Veoma često: dijareja, nauzeja

Često: inflamatorna gastrointestinalna stanja, gastrointestinalna ulceracija i perforacija, gastrointestinalne hemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, znaci i simptomi dispepsije, konstipacija, flatulacija, nadutost i distenzija, rijetke stolice, gastrointestinalni znaci i simptomi

Povremeno: paralitički ileus, akutni i hronični pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, poremećaj pražnjenja želuca

Rijetko: subileus, pseudocista pankreasa

Hepatobilijarni poremećaji

Često: holestaza i žutica, hepatocelularno oštećenje i hepatitis, holangitis

Rijetko: tromboza hepatične arterije, venookluzivna bolest jetre

Veoma rijetko: insuficijencija jetre, stenoza bilijarnog duktusa

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Često: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje

Povremeno: dermatitis, fotosenzitivnost

Rijetko: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)

Veoma rijetko: Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Često: artralgija, mišićni grčevi, bol u ekstremitetima, bol u leđima

Povremeno: poremećaji zglobova

Rijetko: smanjena pokretljivosti

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Veoma često: oštećenje bubrega

Često: renalna insuficijencija, akutna renalna insuficijencija, oligurija, renalna tubularna nekroza, toksična nefropatija, urinarni poremećaji, simptomi od strane mokraćne bešike i uretera

Povremeno: anurija, hemolitičko-uremijski sindrom

Veoma rijetko: nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke

Povremeno: dismenoreja i krvarenje iz uterusa

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene

Često: astenična stanja, febrilni poremećaji, edem, bol i nelagodnost, poremećaj u percepciji telesne temperature

Povremeno: multiorganska insuficijencija, sindrom sličan gripu, intolerancija temperature, osećaj pritiska u grudima, razdražljivost, loše opšte stanje

Rijetko: žeđ, padovi, stezanje u grudima, ulcer

Veoma rijetko. povećanje masnog tkiva

Laboratorijska ispitivanja

Često: poremećaj funkcije i enzima jetre, porast alkalne fosfataze u jetri, porast telesne mase

Povremeno: porast amilaze, poremećaji na EKG-u, poremećaj srčane frekvence i pulsa, smanjenje tjelesne mase, porast laktat dehidrogenaze u krvi

Veoma rijetko: poremećaji na ehokardiogramu, produženje QT intervala na EKG-u

Povrede i trovanja

Često: primarna disfunkcija grafta

Zabilježene su medicinske greške, uključujući nepažljivu, nenamjernu ili bez nadzora supstituciju takrolimusa u formulaciji lijeka sa trenutnim- ili produženim oslobađanjem. Prijavljeno više slučajeva odbacivanja organa (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja; simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju, povišene vrijednosti azot monoksida u krvi, povišene vrijednosti kreatinina u plazmi, kao i povišene vrijednosti .

Nije dostupan specifični antidot za takrolimus. Ako dođe do predoziranja, treba sprovesti opštu suportivnu i simptomatsku terapiju.

Zbog svoje velike molekularne težine, slabe rastvorljivosti u vodi i jakog vezivanja za eritrocite i proteine plazme može se očekivati da takrolimus nije pogodan za uklanjanje dijalizom. U izolovanim slučajevima kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija su bile efikasne u smanjenju toksičnih koncentracija. U slučajevima peroralne intoksikacije, od pomoći može biti gastrična lavaža i/ili upotreba adsorbenata (kao što je aktivni ugalj) ukoliko se primijeni neposredno nakon uzimanja lijeka.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule

Hipromeloza;

Laktoza, monohidrat;

Kroskarmeloza natrijum;

Magnezijum stearat.

Tijelo kapsule:

Želatin;

Titan dioksid (E171);

Natrijum laurilsulfat;

Sorbitan laurat.

Kapa kapsule:

Želatin;

Titan dioksid (E171);

Natrijum laurilsulfat;

Sorbitan laurat.

Boja kape kapsule:

Takrolimus Sandoz® 0.5 mg i 1 mg: gvožđe ()-oksid, žuti (E172)

Takrolimus Sandoz® 1 mg i 5 mg: gvožđe ()-oksid, crveni (E172)

Takrolimus Sandoz® 1 mg: gvožđe ()-oksid, crni (E172)

Inkompatibilnost

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinil-hloridom). Nazogastrična tuba, špricevi, kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu ili primjenu suspenzije sadržaja Takrolimus Sandoz kapsula, tvrdih, ne smiju sadržati PVC.

Rok upotrebe

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja aluminijumske kesice: 12 mjeseci. Čuvati na temperaturi do 25°C.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lijek uzeti odmah po vađenju iz blistera.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

U kartonskoj kutiji se nalaze 3 PVC/PE/PVDC/Alu blistera sa po 10 kapsula, tvrdih, upakovanih u aluminijumsku kesicu. U aluminijumskoj kesici se nalazi i desikant. Desikant se ne smije progutati.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima.

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA: