PROGRAF 1mg kapsula, tvrda

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata jetre, bubrega ili srca.

Liječenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije na primjenu drugih imunosupresivnih ljekova.

Terapija lijekom Prograf zahtijeva pažljivo praćenje pacijenata od strane stručnog osoblja, kao i adekvatnu opremu. Samo ljekar specijalista koji ima iskustva u primjeni imunosupresivnih ljekova može da započne liječenje, odnosno izvrši izmjene imunosupresivne terapije kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija.

Nepažljiva, nenamjerna ili zamjena bez stručnog nadzora formulacije sa trenutnim oslobađanjem i formulacije sa produženim oslobađanjem aktivne supstance nije bezbijedna. Može dovesti do odbacivanja grafta ili povećati učestalost pojave neželjenih reakcija uključujući umanjenu ili uvećanu imunosupresiju usljed klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom formulacijom takrolimusa i odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; pacijentima se zamjena jedne formulacije trakrolimusa drugom mora izvršiti pod strogim nadzorom ljekara, specijaliste za transplantacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Nakon zamjene formulacija neophodan je terapijski monitoring lijeka, odnosno korigovanje režima doziranja, ukoliko je to neophodno, kako bi se obezbijedilo postojanje terapijske koncentracije lijeka u krvi i tako spriječilo odbacivanje organa.

Opšte napomene

Preporučene početne doze služe isključivo kao orijentacija. Doziranje lijekom Prograf je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke procjene prihvatanja ili odbacivanja transplantata, što se vrši praćenjem koncentracije lijeka u krvi (pogledati u daljem tekstu preporučene ciljne koncentracije neposredno prije primjene lijeka u punoj krvi pacijenta). Ukoliko postoje jasni znaci odbacivanja transplantata, treba razmotriti izmjenu imunosupresivne terapije.

Lijek Prograf se primjenjuje intravenski (rastvor za injekcije) i oralno (kapsule). Generalno, doziranje može da se započne oralnim putem. U slučaju potrebe sadržaj kapsule može se rastvoriti u vodi i primjeniti pomoću nazogastrične sonde.

U inicijalnom postoperativnom periodu lijek Prograf se primjenjuje uz druge imunosupresivne ljekove. Doze lijeka Prograf variraju zavisno od izabrane imunosupresivne terapije.

Doziranje

Preporučeno doziranje - transplantacija jetre

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - odrasli

Početna oralna doza lijeka Prograf je 0,10-0,20 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja). Sa primjenom lijeka treba započeti oko 12 sati od završetka operacije.

Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - djeca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja). Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i djeca

U post-transplantacionom periodu doze lijeka Prograf najčešće treba da se smanje. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primjenu drugih imunosupresiva i nastaviti monoterapiju Prograf kapsulama. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promijeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane doze lijeka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primjenu mono-/poliklonskih antitijela. Ukoliko se primijete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije, vidjeti dio 4.8) doze lijeka Prograf treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lijekom Prograf, početne doze su iste kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na lijek Prograf vidjeti dio "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje - transplantacija bubrega

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - odrasli

Početna oralna doza lijeka Prograf je 0,20-0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja). Sa primjenom lijeka treba započeti oko 24 sata od završetka operacije.

Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05-0,10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - djeca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja). Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,075-0,100 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i djeca

U post-transplantacionom periodu doze lijeka Prograf najčešće treba da se smanje. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primjenu drugih imunosupresiva i nastaviti monoterapiju Prograf kapsulama. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promijeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane doze lijeka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primjenu mono-/poliklonskih antitijela. Ukoliko se primijete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije, vidjeti dio 4.8) doze lijeka Prograf treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lijekom Prograf, početne doze su iste kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na lijek Prograf vidjeti dio "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje - transplantacija srca

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - odrasli

Prograf se može primijeniti uz istovremenu indukciju antitijela (omogućava odložen početak terapije lijekom Prograf) ili bez indukcije antitijela kod klinički stabilnih pacijenata.

Nakon indukcije antitijela, početna oralna doza lijeka Prograf je 0,075 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja). Sa primjenom lijeka treba započeti u periodu od 5 dana od završetka operacije, čim se stanje pacijenta stabilizuje. Ukoliko lijek ne može da se primjeni oralno usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,02 mg/kg/dan.

U literaturi se može naći alternativni režim doziranja, gdje se takrolimus primjenjuje u roku od 12 sati po završetku operacije. Primjena lijeka na navedeni način je moguća samo kod pacijenata bez disfunkcije organa (npr. bez renalne disfunkcije), u početnoj dozi od 2 mg do 4 mg dnevno, u kombinaciji sa mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - djeca

Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom srca, lijek Prograf se može primijeniti uz istovremenu indukciju antitijela ili bez indukcije antitijela.

Kod pacijenata bez indukcije antitijela inicijalna primjena lijeka Prograf je intravenska u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u preporučenoj dozi od 0,03 - 0,05 mg/kg/dan, kako bi se postigle koncentracije takrolimusa u krvi od 15 – 25 ng/ml. Oralnu primjenu lijeka treba započeti što je prije-moguće. Prva oralna doza je 0,30 mg/kg/dan i primjenjuje se 8 do 12 sati po prestanku intravenske primjene lijeka.

Nakon indukcije antitijela, početna terapija lijekom Prograf je oralna. Preporučena početna doza je 0,10 - 0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja).

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i djeca

U post-transplantacionom periodu doze lijeka Prograf najčešće treba da se smanje. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promijeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane doze lijeka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primjenu mono-/poliklonskih antitijela.

U slučaju konverzije odraslih pacijenata na terapiju lijekom Prograf, početna doza je 0,15 mg/kg/dan podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja).

U slučaju konverzije pedijatrijskih pacijenata na terapiju lijekom Prograf, početna doza je 0,20 – 0,30 mg/kg/dan podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja).

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na lijek Prograf vidjeti dio "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje – terapija odbacivanja drugih transplantiranih organa

Preporučeno doziranje nakon transplantacije pluća, pankreasa ili crijeva bazira se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih studija. Nakon transplantacije pluća lijek Prograf se primjenjuje u početnoj oralnoj dozi od 0,10 – 0,15 mg/kg/dan, nakon transplantacije pankreasa u početnoj oralnoj dozi od 0,2 mg/kg/dan, a nakon intestinalne transplantacije u početnoj oralnoj dozi od 0,3 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre neophodno je prilagođavanje doza kako bi se nivo lijeka u krvi neposredno pred sljedeću dozu održao u okviru preporučenih doza.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Oboljenje bubrega ne mijenja farmakokinetiku takrolimusa i nema potrebe za prilagođavanjem doza. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični potencijal lijeka, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega (koncentracija kreatinina u serumu, klirens kreatinina, praćenje izlučivanja urina).

Pedijatrijska populacija

Da bi se postigao približno isti nivo lijeka u krvi kod djece su potrebne 1,5 - 2 puta veće doze nego kod odraslih.

Starije osobe

Nema podataka koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze takrolimusa kod starijih osoba.

Konverzija sa ciklosporina

Neophodan je oprez prilikom izmjene terapije sa ciklosporina na Prograf (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Terapiju lijekom Prograf treba započeti nakon određivanja koncentracije ciklosporina u krvi i utvrđivanja opšteg stanja pacijenta. Ukoliko su doze ciklosporina u krvi velike, primjenu lijeka Prograf treba odložiti. U praksi, lijek Prograf se primjenjuje 12 – 24 sati od prestanka primjene ciklosporina. Klirens ciklosporina može da bude izmijenjen i zato treba nastaviti sa praćenjem koncentracije ciklosporina i nakon promjene terapije.

Preporuke za određivanje koncentracije takrolimusa neposredno pred sljedeću dozu

Doziranje lijeka Prograf je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke procjene prihvatanja ili odbacivanja transplantata.

U cilju optimizacije doziranja, postoji nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući i MEIA ("semi-automated microparticle enzyme immunoassay"). Poređenje vrijednosti koncentracija iz literature sa vrijednostima dobijenim u kliničkoj praksi mora da se vrši veoma pažljivo, uz poznavanje specifičnosti metode određivanja. U savremenoj kliničkoj praksi, koncentracije takrolimusa u punoj krvi prate se imunotestovima.

Koncentracije takrolimusa u krvi neposredno pred sljedeću dozu prate se tokom ranog post-transplantacionog perioda. Kod oralne primjene lijeka, minimalne koncentracije u krvi određuju se oko 12 sati poslije primjene, neposredno prije primjene sljedeće doze. Učestalost određivanja zavisna je od kliničke procjene. Budući da Prograf ima mali klirens, od prilagođavanja doze do zapažanja promjena u krvi može da prođe i nekoliko dana. Koncentraciju lijeka neposredno pred sljedeću dozu trebalo bi određivati približno 2 puta nedjeljno tokom ranog post-transplantacionog perioda, a zatim periodično tokom terapije održavanja. Osim toga, koncentraciju lijeka neposredno pred sljedeću dozu treba određivati u slučaju prilagođavanja doze, promjena u imunosupresivnom režimu ili poslije istovremene primjene ljekova koji mogu promijeniti koncentraciju takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5).

Rezultati kliničkih studija ukazuju da većina pacijenata može uspješno da se liječi pri koncentracijama takrolimusa neposredno pred sljedeću dozu nižim od 20 ng/ml. Prilikom interpretacije koncentracija takrolimusa u punoj krvi neophodno je uzeti u obzir opšte stanje pacijenta.

U kliničkoj praksi uobičajena koncentracija takrolimusa neposredno pred sljedeću dozu je u rasponu 5-20 ng/ml nakon transplantacije jetre ili 10-20 ng/ml u ranom post-transplantacionom periodu nakon transplantacije bubrega ili srca. Tokom terapije održavanja, koncentracija takrolimusa u punoj krvi treba da bude 5-15 ng/ml kod pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega ili srca.

Način primjene

Preporučeno je da se dnevna doza podijeli u dvije doze (npr. jutarnja i večernja). Kapsulu progutati odmah po vađenju iz aluminijumskog blistera, bez žvakanja, uz neku tečnost (najbolje vodu).

Pacijente treba upozoriti da se u kesici nalazi i sredstvo za skupljanje vlage, koje treba odbaciti.

Kapsule se uzimaju na prazan želudac, odnosno najmanje 1 sat prije ili 2-3 sata poslije obroka, kako bi se postigla maksimalna resorpcija (vidjeti dio 5.2).

Trajanje terapije

Imunosupresija mora da bude kontinuirana kako bi se spriječilo odbacivanje alografta; shodno tome nema ograničenja trajanja peroralne terapije.

Preosjetljivost na takrolimus ili druge makrolide.

Preosjetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu koje su navedene u dijelu 6.1.

Prilikom nepažljivog, nenamjernog ili prelaska sa oblika doziranja sa trenutnim na oblik doziranja sa produženim oslobađanjem ljekovite supstance bez stručnog nadzora, javljale su se medicinske greške. Ovo je dovodilo do ozbiljnih neželjenih događaja uključujući odbacivanje grafta ili drugih neželjenih efekata koji mogu biti posljedica prekomjerne ili nedovoljne koncentracije takrolimusa. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom formulacijom takrolimusa i odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; pacijentima se zamjena jedne formulacije trakrolimusa drugom ili promjena doze mora izvršiti pod strogim nadzorom ljekara, specijaliste za transplantacije (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Tokom ranog post-transplantacionog perioda, pacijenta treba pažljivo pratiti i rutinski kontrolisati: krvni pritisak, EKG, neurološki status, funkciju vida, koncentraciju glukoze u stanju gladovanja, elektrolite (naročito kalijum), funkcionalne testove jetre i bubrega, hematološke parametre, testove koagulacije i proteine plazme. Ukoliko dođe do klinički značajnih promjena treba prilagoditi režim imunosupresivne terapije.

Supstance sa potencijalom za interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 mogu da se primjenjuju istovremeno sa takrolimusom samo nakon konsultacije sa specijalistom za transplantaciju, zbog potencijalnih interakcija koje mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući odbacivanje ili toksičnost (vidjeti dio 4.5).

CYP3A4 inhibitori

Istovremena upotreba sa inhibitorima CYP3A4 može povećati nivo takrolimusa u krvi, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produženje QT intervala. Preporuka je da se izbjegava istovremena primjena takrolimusa i jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili josamicin). Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često pratiti, počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu da bi se održala slična izloženost takrolimusu.

Funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje pacijenta takođe treba pažljivo pratiti.

Prilagođavanje doze treba da bude zasnovano na individualnoj situaciji svakog pacijenta. Smanjenje doze može biti neophodno prilikom uvođenja u terapiju (vidjeti dio 4.5).

Slično tome, ukidanje inhibitora CYP3A4 može uticati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do subterapijskih nivoa takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za transplantaciju.

CYP3A4 induktori

Istovremena upotreba sa induktorima CYP3A4 može smanjiti nivo takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja transplantata. Preporučuje se izbjegavanje istovremene upotrebe jakih induktora CYP3A4 (kao što su: rifampicin, fenitoin, karbamazepin) sa takrolimusom. Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često pratiti počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu, da bi se održala slična izloženost takrolimusu. Funkciju grafta takođe treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.5).

Slično tome, ukidanje induktora CYP3A4 može uticati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do supraterapijskih nivoa takrolimusa u krvi i stoga zahtjeva pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za transplantaciju.

P-glikoprotein

Potreban je oprez prilikom istovremene primjene takrolimusa sa ljekovima koji inhibiraju P-glikoprotein, jer može doći do povećanja nivoa takrolimusa. Nivo takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Može doći do potrebe za prilagođavanjem doze takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Biljni preparati

Tokom primjene lijeka Prograf treba izbjegavati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) i ostale biljne preparate zbog mogućih interakcija koje bi dovele do smanjenja koncentracije takrolimusa u krvi i time do smanjenog kliničkog dejstva takrolimusa, ili do povećanja koncentracije takrolimusa i povećanja rizika od toksičnosti takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Druge interakcije:

Treba izbjegavati kombinovanu primjenu ciklosporina i takrolimusa. Oprez je potreban ukoliko se takrolimus primjenjuje kod pacijenata koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati unos visokih doza kalijuma ili diuretika koji štede kalijum (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa sa ljekovima koji posjeduju neurotoksični potencijal mogu dovesti do potenciranja toksičnosti (vidjeti dio 4.5).

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju i vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja imunosupresivima. Iz tog razloga treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može dovesti do oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata nakon transplantacije. Akutno oštećenje bubrega bez aktivne intervencije može napredovati u hronično oštećenje bubrega. Pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može da se poveća kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su povezani sa nefrotoksičnošću (vidjeti dio 4.5). Treba izbjegavati istovremenu primjenu takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične efekte. Kada se istovremena primjena ne može izbjeći, treba pažljivo pratiti nivo takrolimusa u krvi neposredno pred sljedeću dozu i funkciju bubrega i razmotriti smanjenje doze ako dođe do nefrotoksičnosti.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Kod pacijenata liječenih takrolimusom prijavljene su gastrointesinalne perforacije. S obzirom na to da su gastrointestinalne perforacije medicinski važan događaj koji može dovesti do ozbiljnih ili životno ugrožavajućih stanja, treba preduzeti odgovarajuću terapiju odmah nakon pojave sumnjivih simptoma ili znakova.

Dodatno praćenje koncentracija takrolimusa u cirkulaciji preporučuje se kod pacijenata sa dijarejom, budući da mogu biti veoma izmijenjene u tom slučaju.

Kardiološki poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma (kardiomiopatija) zapažene su u rijetkim slučajevima. U većini slučajeva je reverzibilna i najčešće se javljala kod djece kod koje je koncentracija lijeka neposredno prije sljedeće doze znatno viša od preporučenih maksimalnih koncentracija. Ostali faktori koji povećavaju rizik za nastanak kardiomiopatije su: postojeća oboljenja srca, primjena kortikosteroida, hipertenzija, disfunkcija jetre ili bubrega, infekcije, opterećenje volumenom i edemi. Shodno tome, visoko rizični pacijenti, naročito mlađa djeca ili oni koji su na snažnoj imunosupresivnoj terapiji, moraju se pažljivo pratiti uz ehokardiografske i EKG preglede, prije i poslije transplantacije (u početku na 3 mjeseca, a zatim na 9-12 mjeseci). Ukoliko se primijete rezultati različiti od normalnih, smanjuje se doza lijeka Prograf ili se razmatra prelazak na drugi imunosupresivni lijek. Takrolimus može da produži QT interval i da dovede do polimorfne ventrikularme aritmije tipa torsades de pointes. Poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT intervala, uključujući pacijente sa produženjem QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama i poremećajima elektrolita u ličnoj ili porodičnoj anamnezi. Oprez je takođe neophodan kod pacijenata sa poznatim ili sumnjom na kongenitalni sindrom produženog QT-intervala ili stečeno produženje QT intervala ili kod pacijenata pod istovremenom terapijom ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, indukuju poremećaje elektrolita ili za koje se zna da povećavaju nivo takrolimusa u krvi (vidjeti dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i maligniteti

Kod pacijenata liječenih lijekom Prograf prijavljen je razvoj limfoproliferativnih poremećaja udruženih sa Epstein-Barr virusom (EBV) (vidjeti dio 4.8). Pacijenti koji prelaze na liječenje Prografom, ne smiju da primaju istovremeno antilimfocitnu terapiju. Kod EBV-VCA -seronegativne djece mlađe od 2 godine postoji veći rizik za razvoj limfoproliferativnih oboljenja. Zbog toga se kod ove populacije pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija prije započinjanja primjene lijeka Prograf. Tokom liječenja neophodno je veoma pažljivo praćenje EBV-PCR. Pozitivan EBV-PCR može perzistirati mjesecima i sam po sebi nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresivnih ljekova, zbog postojanja rizika za razvoj malignih promjena na koži, treba smanjiti izloženost pacijenata sunčevoj svjetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod primjene drugih imunosupresivnih ljekova, nije utvrđen rizik za razvoj sekundarnih karcinoma (vidjeti dio 4.8)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata na terapiji lijekom takrolimus prijavljivani su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES kao što su: glavobolja, izmijenjen mentalni status, konvulzije i poremećaj vida neophodno je sprovesti radiološku proceduru ispitivanja (npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, savjetuje se prekid terapije takrolimusom kao i adekvatna kontrola krvnog pritiska i epileptičnih napada. Najveći broj pacijenata se potpuno oporavi nakon preduzetih odgovarajućih mjera.

Poremećaji na nivou oka

Poremećaji na nivou oka su prijavljivani kod pacijenata koji su bili liječeni takrolimusom, a koji su ponekad progredirali do gubitka vida. Neki prijavljivani slučajevi su rezultirali odlukom da se promijeni imunosupresivna terapija. Pacijente treba savjetovati da prijave promjene u oštrini vida, promjene u opažanju boja, zamagljen vid ili defekt u vidnom polju, a u nekim slučajevima preporučena je brza procjena uz upućivanje oftalmologu po potrebi.

Infekcije uključujući i oportunističke infekcije

Kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, uključujući lijek Prograf postoji povećani rizik od pojave infekcija, uključujući i oportunističke infekcije (izazvane bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama), kao što su CMV infekcija, BK virusna nefropatija i JC virusna progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Pacijenti su takođe izloženi i povišenom riziku od virusnih hepatitisa (npr. reaktivacija hepatitisa B i C i de novo infekcija, kao i hepatitis E, koji može biti hroničan). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, uključujući i odbacivanje grafta, koje ljekari moraju uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji sa poremećenom hepatičnom ili renalnom funkcijom ili neurološkim simptomima.

Prevencija i liječenje treba da budu u skladu sa odgovarajućim kliničkim vodičima.

Trombotička mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko uremijski sindrom (HUS) i trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP))

Dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitičko uremijski sindrom (HUS), koja ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili fatalnog ishoda, treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuaciju neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznicu. Ako se dijagnostikuje TMA, potrebno je hitno liječenje, a odluku o prestanku terapije takrolimusom donosi ljekar.

Istovremena primjena takrolimusa i inhibitora ciljnog mjesta rapamicina kod sisara (engl. mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor) npr. sirolimus ili everolimus, može povećati rizik od trombotičke mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom i trombotičku trombocitopenijsku purpuru).

Aplazija crvenih krvnih ćelija

Prijavljeni su slučajevi čiste aplazije crvenih krvnih ćelija (PRCA) kod pacijenata liječenih takrolimusom. Svi pacijenti su prijavili prisustvo faktora rizika za PRCA kao što su infekcija parvovirusom B19, osnovno oboljenje ili istovremena terapija ljekovima povezanim sa PRCA.

Pomoćne supstance

Budući da lijek Prograf sadrži laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Mastilo korišćeno za obilježavanje kapsula lijeka Prograf jačina 0,5 mg i 1 mg sadrži lecitin iz soje. Kod pacijenata preosjetljivih na kikiriki ili soju treba procijeniti odnos rizika i intenzitet preosjetljivosti u odnosu na korist od primjene lijeka Prograf. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosno, „ne sadrži natrijum“.

Metaboličke interakcije

Metabolizam sistemski raspoloživog takrolimusa se vrši pomoću CYP3A4 enzima jetre. Postoje podaci i o metabolizmu u zidu crijeva pomoću CYP3A4 enzima. Istovremena primjena ljekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na metabolizam takrolimusa, odnosno povećati ili smanjiti koncentracije takrolimusa u krvi. Slično tome, prekid upotrebe takvih ljekova ili biljnih preparata može uticati na brzinu metabolizma takrolimusa, a time i na nivoe takrolimusa u krvi.

Farmakokinetičke studije su pokazale da je povećanje nivoa takrolimusa u krvi prilikom istovremene primjene sa inhibitorima CYP3A4 uglavnom rezultat povećanja oralne bioraspoloživosti takrolimusa usljed inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Uticaj na klirens u jetri je manje izražen.

Strogo se preporučuje pažljivo praćenje koncentracije takrolimusa u krvi pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kao i praćenje funkcije grafta, produženja QT intervala (uz EKG), renalne funkcije i drugih neželjenih dejstava, uključujući neurotoksičnost, u slučaju istovremene primjene supstanci koje utiču na CYP3A4 metabolizam, odnosno, da se prilagodi ili prekine doziranje takrolimusa, ukoliko je potrebno, kako bi se održale potrebne koncentracije lijeka u cirkulaciji (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Slično tome, pacijente treba pažljivo pratiti kada se takrolimus koristi istovremeno sa više supstanci koje utiču na CYP3A4 jer se efekti na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili oslabiti.

Ljekovi koji utiču na takrolimus navedeni su u tabeli ispod. Primjeri lijek-lijek interakcija nijesu navedeni sa namjerom da budu inkluzivni ili sveobuhvatni i stoga treba provjeriti sažetak karakteristika svakog lijeka koji se primjenjuje zajedno sa takrolimusom za informacije koje se odnose na put metabolizma, način interakcije, potencijalne rizike i specifične mjere koje treba preduzeti u pogledu istovremene primjene.

Ljekovi koji utiču na takrolimus

Istovremena primjena takrolimusa sa inhibitorima rapamicinske mete sisara (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotičke mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom i trombotičku trombocitopenijsku purpuru) (vidjeti dio 4.4).

Pošto liječenje takrolimusom može biti povezano sa hiperkalijemijom, ili može povećati već postojeću hiperkalijemiju, visok unos kalijuma ili diuretici koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). Treba biti oprezan kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju nivo kalijuma u ​​serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Preporučuje se pažljivo praćenje serumskog kalijuma.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih ljekova

Takrolimus je inhibitor CYP3A4 izoenzima. Takrolimus može da utiče na metabolizam istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu pomoću CYP3A4 izoenzima.

Takrolimus produžava poluvrijeme eliminacije istovremeno primijenjenog ciklosporina. Može se razviti sinergističko/aditivno nefrotoksično dejstvo. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena ova dva lijeka, a pacijente koji su prije takrolimusa primali ciklosporin neophodno je pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Takrolimus povećava nivoe fenitoina u krvi.

Takrolimus smanjuje klirens steroidnih kontraceptiva, produžava njihovo prisustvo u cirkulaciji, pa je neophodan oprez prilikom preduzimanja kontraceptivnih mjera.

Postoje ograničeni podaci o interakciji takrolimusa i statina. Raspoloživi podaci ukazuju da farmakokinetika statina uglavnom ostaje nepromijenjena prilikom istovremene primjene takrolimusa.

Kod životinja, takrolimus može da smanji klirens i produži poluvrijeme eliminacije pentobarbitona i antipirina.

Mikofenolna kiselina. Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih se mijenja kombinovana terapija sa ciklosporinom, koji interferira sa enterohepatičnom recirkulacijom mikofenolne kiseline, na takrolimus kod kojeg je taj efekat izostavljen, s obzirom da to može dovesti do promjene izloženosti mikofenolnoj kiselini. Ljekovi koji utiču na enterohepatičnu cirkulaciju mikofenolne kiseline imaju potencijal da smanje nivo mikofenolne kiseline u plazmi i njenu efikasnost. Terapijsko praćenje (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) mikofenolne kiseline može biti potrebno kada se mijenja terapija sa ciklosporina na takrolimus i obrnuto.

Tokom liječenja imunosupresivima vakcinacija može biti manje efikasna, zato treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Kod ljudi, podaci ukazuju da lijek prolazi kroz placentu. Ograničeni podaci o primjeni takrolimusa nakon transplantacije ukazuju da nema povećanja rizika za pojavu neželjenih reakcija na tok i ishod trudnoće u odnosu na rizik prilikom primjene drugih imunosupresiva. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja. Za sada, nema drugih relevantnih epidemioloških podataka. Usljed postojanja potrebe za terapijom, primjenu takrolimusa treba razmotriti kod trudnica u slučaju da nema bezbjednije alternativne terapije i kada očekivana korist opravdava potencijalni rizik za razvoj fetusa. U slučaju in utero izloženosti lijeku, treba pratiti razvoj novorođenčeta i eventualnu pojavu neželjenih reakcija (posebno uticaj na rad bubrega). Postoji rizik za prijevremeni porođaj (prije 37. nedjelje) kao i za razvoj hiperkalijemije kod novorođenčeta, koja se spontano normalizuje.

Studijama na pacovima i kunićima dokazana je embriofetalna toksičnost takrolimusa primijenjenog u dozama toksičnim za ženku (vidjeti dio 5.3). Takrolimus utiče na fertilnost pacova (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem primjene lijeka kod ljudi potvrđuju prisutnost takrolimusa u majčinom mlijeku. Budući da se štetni efekti na dojenče ne mogu isključiti, žene ne smiju dojiti dok primaju lijek Prograf.

Plodnost

Negativan efekat takrolimusa na mušku plodnost, u vidu smanjenja broja i pokretljivosti spermatozoida, primijećen je kod pacova (vidjeti dio 5.3).

Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovaj efekat može biti pojačan ukoliko se lijek istovremeno uzima sa alkoholom.

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih ljekova veoma je teško uspostaviti usljed prirode postojećeg oboljenja i istovremene primjene više ljekova.

Mnoge od navedenih neželjenih reakcija su reverzibilne i reaguju na smanjenje doze. Oralna primjena povezana je sa manjom incidencom neželjenih dejstava u odnosu na intravensku primjenu. Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 , < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10 000 , < 1/1 000); veoma rijetke (< 1/10 000), nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Infekcije i infestacije

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresiva, primjena takrolimusa praćena je povećanim rizikom od razvoja infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Može doći do pogoršanja postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane ili lokalne infekcije.

Prijavljeni su slučajevi CMV infekcije, BK virusne nefropatije kao i JC virusne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, uključujući lijek Prograf.

Benigne i maligne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani rizik od nastanaka maligniteta. Kod pacijenata liječenih takrolimusom prijavljeni su slučajevi nastanka benignih i malignih tumora, uključujući i razvoj limfoproliferativnih oboljenja izazvanih EB virusom i malignitete kože.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Česti: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, nalazi ispitivanja eritrocita koji odstupaju od normalnih

Povremeni: poremećaj koagulacije, nalazi ispitivanja koagulacije i krvarenja koji odstupaju od normalnih, pancitopenija, neutropenija, trombotička mikroangiopatija

Rijetki: trombotično trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija

Nepoznata učestalost: čista aplazija crvenih krvnih ćelija, agranulocitoza, hemolitička anemija, febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji

Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata liječenih takrolimusom (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Rijetki: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česti:hiperglikemija, hiperkalijemija, dijabetes

Česti:hipomagnezijemija, hipofosfatemija, hipokalijemija, hipokalcijemija, hiponatrijemija,

hipervolemija, hiperurikemija, smanjenje apetita, metabolička acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, poremećaj elektrolita

Povremeni: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česti: insomnija

Česti: anksioznost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, tuga, poremećaji raspoloženja, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

Povremeni: psihotični poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česti:tremor, glavobolja

Česti:konvulzije, poremećaj svijesti, parestezija i dizestezija, periferna neuropatija, vrtoglavica, poremećaj pisanja, poremećaj nervnog sistema

Povremeni: koma, hemoragije u CNS-u, cerebrovaskularni insult, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaj govora i jezika, amnezija

Rijetki: hipertonija

Veoma rijetki: miastenija

Nepoznate učestalosti: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaji na nivou oka

Česti: smanjena oštrina vida, fotofobija, poremećaji oka

Povremeni: katarakta

Rijetki: sljepilo

Nepoznata učestalost: optička neuropatija

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Česti: tinitus

Povremeni: hipoakuzuja

Rijetki: neurosenzorni gubitak sluha

Veoma rijetki: oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

Česti: ishemijska bolest srca, tahikardija

Povremeni: ventrikularne aritmije i zastoj srca, insuficijencija srca, kardiomiopatija, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularne aritmije, palpitacije

Rijetki: perikardijalni izliv

Veoma rijetki: Torsades de pointes

Vaskularni poremećaji

Veoma česti: hipertenzija

Česti: hemoragije, tromboembolija i ishemija, periferna vaskularna bolest,

vaskularni hipotenzivni poremećaji.

Povremeni: infarkt, tromboza dubokih vena, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česti: dispneja, bolest plućnog parenhima, pleuralni izlivi, faringitis, kašalj, nazalna

kongestija, inflamacije

Povremeni: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog sistema, astma

Rijetki: akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česti: dijareja, mučnina

Česti: inflamatorna oboljenja digestivnog sistema, gastrointestinalne ulceracije i perforacije, gastrointestinalne hemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bol, znaci i simptomi dispepsije, konstipacija, flatulencija, nadutost, mekana stolica, gastrointestinalni znaci i simptomi

Povremeni: paralitični ileus, akutni i hronični pankreatitis, gastroezofagealni refluks, otežano pražnjenje želuca

Rijetki: subileus, pseudocista pankreasa

Hepatobilijarni poremećaji

Česti: holestaza i žutica, hepatocelularna oštećenja i hepatitis, holangitis

Rijetki: tromboza hepatične arterije, venookluzivna bolest jetre

Veoma rijetki: insuficijencija jetre, stenoza žučnih puteva

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Česti: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje

Povremeni: dermatitis, preosjetljivost na svjetlost

Rijetki: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)

Veoma rijetki: Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva

Česti: artralgija, grčevi u mišićima, bol u ekstremitetu*, bol u leđima

Povremeni: oboljenja zglobova

Rijetki: smanjena pokretljivost

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Veoma česti: oštećenje bubrega

Česti:insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega, oligurija, nekroza tubula, toksična nefropatija, poremećaj mokrenja, simptomi oboljenja mokraćne bešike i uretre

Povremeni: anurija, hemolitički uremijski sindrom

Veoma rijetki: nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeni: dismenoreja i krvarenje iz materice

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka

Česti: astenija, povišena temperatura, edemi, bol i nelagodnost, poremećena percepcija tjelesne temperature

Povremeni: sindrom multiorganske disfunkcije, stanja slična gripu, poremećaj termoregulacije, osjećaj pritiska u grudima, osjećaj nervoze, osjećaj drugačiji od normalnog

Rijetki: žeđ, pad, stezanje u grudima, čir

Veoma rijetki: uvećanje masnog tkiva

Ispitivanja:

Veoma česti: Abnormalni nalazi ispitivanja funkcije jetre

Česti: povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, povećanje tjelesne mase

Povremeni: povišen nivo amilaza u krvi, nalazi EKG-a koji odstupaju od normalnih, ubrzan ili usporen puls, smanjenje tjelesne mase, povišen nivo laktat-dehidrogenaze u krvi

Veoma rijetki: nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog, elektrokardiogram sa produženim QT-intervalom

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Česte: primarna disfunkcija grafta

Primjećene su medicinske greške uključujući i nepažljiv, nenamjeran ili prelazak sa oblika doziranja sa trenutnim na oblik doziranja sa produženim oslobađanjem takrolimusa bez stručnog nadzora. Prijavljeni su brojni slučajevi odbacivanja transplantata (učestalost se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka).

*Opis odabranih neželjenih reakcija

Bol u ekstremitetima je opisan kod mnogobrojnih publikovanih prikaza slučajeva kao dio Kalcineurinskim inhibitorima indukovanog bolnog sindroma (eng. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain

Syndrome, CIPS). Ovo je uobičajeno predstavljeno kao bilateralni i simetrični, ozbiljan, uzlazni bol u donjim ekstremitetima i može biti povezan sa supra terapijskim nivoima takrolimusa. Sindrom može odgovoriti na redukciju doze taktolimusa. U nekim slučajevima, bilo je neophodno preći na alternativnu imunosupresiju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva nenamjernog predoziranja. Simptomi su bili: tremor, glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišenje uree u krvi, kao i povišenje koncentracije kreatinina i alanin aminotransferaze u serumu.

Ne postoji specifični antidot za lijek Prograf. U slučaju predoziranja, treba primijeniti opšte mjere i simptomatsko liječenje. Usljed velike molekulske mase takrolimusa, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se da se ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su uklonili lijek i snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbenasa (npr. medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primijene neposredno poslije oralne intoksikacije takrolimusom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina

ATC kod: L04AD02

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Smatra se da takrolimus na molekulskom nivou djeluje vezivanjem za protein citoplazme FKBP12, što dovodi do intracelularne akumulacije jedinjenja. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično i kompetitivno vezuje i inhibira kalcineurin, dovodeći do kalcijum-zavisne inhibicije puteva transdukcije signala T–ćelija i tako sprečava transkripciju pojedinih gena za limfokine.

Takrolimus je veoma snažan imunosupresiv čija je aktivnost dokazana eksperimentima kako in vitro tako i in vivo.

Lijek inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita, koji su najvećim dijelom odgovorni za odbacivanje grafta. Takrolimus suprimira aktivaciju T-ćelija i T-helper-zavisnu proliferaciju B-ćelija, formiranje limfokina (npr. interleukin-2, -3, i γ-interferon), kao i ekspresiju receptora za interleukin-2.

Publikovani podaci vezani za druge primarne transplantacije

Primjena lijeka Prograf proširena je i na primarnu imunosupresiju nakon transplantacije pankreasa, pluća i intestinalne transplantacije. U objavljenim prospektivnim studijama ispitivana je primjena takrolimusa kao lijeka za primarnu imunosupresiju nakon transplantacije pluća kod 175 pacijenata, nakon transplantacije pankreasa kod 475 pacijenata i nakon intestinalnih transplantacija kod 630 pacijenata. Ukupni bezbjednosni profil takrolimusa u objavljenim studijama skoro je podudaran onome prijavljenom nakon velikih studija gdje je takrolimus primjenjivan u primarnoj terapiji nakon transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati ispitivanja efikasnosti tokom najvećih studija u svakoj navedenoj indikaciji, sumirani su u sljedećem tekstu.

Transplantacija pluća

Dosadašnje analize nedavno završene multicentrične studije obuhvataju 110 pacijenata koji su randomizovani u odnosu 1:1 na takrolimus ili ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u početnoj dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg/dan, a zatim je davan peroralni takrolimus u dozi od 0,05 do 0,3 mg/kg/dan. U toku prve godine nakon transplantacije prijavljen je manji broj slučajeva akutnog odbacivanja grafta kod grupe koja je primala takrolimus u odnosu na grupu koja je primala ciklosporin (11,5% vs 22,6%), kao i manja incidenca hroničnog odbacivanja, odnosno sindroma obliterantnog bronhiolitisa (2,86% vs 8,57%).

Stopa preživljavanja pacijenata nakon 1. godine iznosila je 80,8% u takrolimus grupi i 83% u ciklosporin grupi (Treede et al.,3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Druga randomizovana studija uključila je 66 pacijenata koji su primali takrolimus i 67 pacijenata koji su primali ciklosporin. Primjena takrolimusa je započeta kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,025 mg/kg/dan, a zatim je davan peroralni takrolimus u dozi od 0,15 mg/kg/dan sa naknadnim prilagođavanjem doze do željenih koncentracija u krvi neposredno pred sljedeću dozu od 10 do 20 ng/ml. Stopa preživljavanja pacijenata nakon 1. god. iznosila je 83% u takrolimus grupi i 71% u ciklosporin grupi, dok su stope preživljavanja nakon 2. god iznosile 76% odnosno 66%. Broj epizoda akutnog odbacivanja na 100 pacijenta- dana bile su manje u takrolimus grupi (0,85 epizoda) nego u ciklosporin grupi (1,09 epizoda). Obliterantni bronhiolitis razvio se kod 21,7% pacijenata u takrolimus grupi u odnosu na 38% pacijenata u ciklosporin grupi (p = 0,025). Kod značajno većeg broja pacijenata liječenih ciklosporinom (n = 13) bilo je neophodno promijeniti terapiju i uvesti takrolimus, nego što je bilo potrebno promijeniti terapiju pacijenatima liječenim takrolimusom na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02). (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

U još jednom ispitivanju koje je sprovedeno u dva centra randomizovano je 26 pacijenata da prima takrolimus i 24 pacijenta da prima ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,05 mg/kg/dan, a zatim je davan peroralno takrolimus u dozi od 0,1 do 0,3 mg/kg/dan sa naknadnim prilagođavanjem doze da bi se postigli nivoi od 12 do 15 ng/ml neposredno pred sljedeću dozu. Stopa preživljavanja pacijenata nakon 1.god., iznosila je 73,1% u takrolimus grupi i 79,2% u ciklosporin grupi. Odsustvo akutnog odbacivanja nakon 6 mjeseci bilo je izraženije u takrolimus grupi (57,7% vs 45,8%) kao i godinu dana nakon transplantacije pluća (50% vs 33,3%). (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Rezultati tri studije pokazale su slične stope preživljavanja. Incidenca akutnog odbacivanja brojčano je manja kod primjene takrolimusa u sve tri studije, a rezultati jedne studije ukazuju na znatno manji broj slučajeva sindroma obliterantnog bronhiolitisa kod pacijenata koji su primali takrolimus.

Transplantacija pankreasa

Multicentrična studija uključivala je 205 pacijenata kojima je izvršena istovremena transplantacija pankreasa i bubrega. Pacijenti su bili randomizovani da primaju takrolimus (n = 103) ili ciklosporin (n = 102). Početna oralna doza prema protokolu bila je 0,2 mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem doze da bi se postigle koncentracije lijeka u krvi od 8 do 15 ng/ml neposredno pred sljedeću dozu do 5-og dana, odnosno 5 do 10 ng/ml poslije 6-og mjeseca. Jednogodišnje preživljavanje grafta pankreasa bilo je znatno veće u takrolimus grupi u odnosu na ciklosporin grupu: 91,3% vs 74,5% (p < 0.0005), dok je preživljavanje grafta bubrega bilo slično u obje grupe. Kod ukupno 34 pacijenta izmijenjena je terapija sa ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 pacijenata koji su primali takrolimus zahtijevalo alternativnu terapiju (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Intestinalne transplantacije

Podaci iz publikacija vezanih za kliničko iskustvo u primjeni takrolimusa nakon transplantacije crijeva potiču iz jednog centra i pokazuju da je aktuarska stopa preživljavanja kod 155 pacijenata (65 –transplantacija crijeva, 75 – jetra i crijeva, i 25 multivisceralno) koji su primali takrolimus i prednizon, bila poslije prve godine 75%, za prvih 5 godina 54%, a za 10 godina 42%. U ranim godinama početna doza takrolimusa bila je 0,3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano popravljali sa produžetkom primjene tokom 11 godina.

Smatra se da je veliki broj inovacija, kao što su tehnika za rano otkrivanje Epstein-Barr (EBV) i CMV infekcija, augmentacija kostne srži, dodatne primjene antagonista interleukina-2 daklizumaba, nižih početnih doza takrolimusa do postizanja ciljne koncentracije u krvi od 10 do 15 ng/ml neposredno pred sljedeću dozu, kao i najnovije vrijeme zračenja alografta, tokom vremena doprinijeli boljim rezultatima u ovoj indikaciji (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

Resorpcija

Takrolimus se nakon oralne primjene kod ljudi resorbuje kroz cijeli gastrointestinali trakt. Maksimalna koncentracija (Cmax) takrolimusa u krvi dostiže se za oko 1–3 sata. Kod nekih pacijenata primijećena je kontinuirana resorpcija tokom produženog perioda, uz relativno ravnomjeran profil resorpcije. Srednje vrijednosti bioraspoloživosti oralno primijenjenog takrolimusa kreću se u rasponu od 20% do 25%.

Kod većine pacijenata sa transplantiranom jetrom, nakon oralne primjene lijeka Prografa (0,30 mg/kg/dan), koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (steady-state) postižu se u roku od 3 dana.

Kod zdravih osoba se pokazalo da su ljekovi Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg i Prograf 5 mg kapsula, tvrda, bioekvivalentne, kada se daju u ekvivalentnim dozama.

Stepen i brzina resorpcije takrolimusa veći su u stanju gladovanja. Prisustvo hrane smanjuje kako stepen tako i brzinu resorpcije takrolimusa, što je najviše izraženo nakon obroka sa puno masnoće. Uticaj ugljenih hidrata je manje izražen.

Kod stabilnih pacijenata sa transplantiranom jetrom, biološka raspoloživost lijeka Prograf nakon oralne primjene je smanjena ukoliko je lijek uzet uz jelo koje sadrži umjerenu količinu masnoće (34% kalorija). U krvi je bilo prisutno smanjenje vrijednosti PIK (27%) i Cmax (50%) i povećanja tmax (173%).

Kod stabilnih pacijenata sa transplantiranim bubregom, efekat na biološku raspoloživost lijeka Prograf primijenjenog odmah nakon standardnog kontinentalnog doručka bio je slabije izražen. U krvi je bilo prisutno smanjenje vrijednosti PIK (2 - 12%) i Cmax (15 - 38%) i povećanje tmax (38 - 80%).

Protok žuči ne utiče na resorpciju oralno primijenjenog lijeka Prograf.

U stanju dinamičke ravnoteže (steady state) postoji jaka korelacija između PIK i nivoa lijeka u krvi neposredno pred sljedeću dozu. Praćenjem nivoa lijeka u krvi neposredno pred sljedeću dozu dobija se dobra procjena sistemske izloženosti.

Distribucija i eliminacija

Distribucija takrolimusa nakon intravenske primjene kod ljudi može se opisati kao bifazna.

U sistemskoj cirkulaciji takrolimus se snažno vezuje za eritrocite, što dovodi do prosječnog odnosa raspodjele između koncentracija u punoj krvi i plazmi od 20:1. Lijek se snažno vezuje za proteine plazme (> 98,8%), uglavnom za serumske albumine i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Takrolimus se u organizmu ekstenzivno distribuira. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže baziran na plazma koncentracijama iznosi oko 1300 l (zdravi ispitanici). Odgovarajuća vrijednost bazirana na koncentraciji u punoj krvi iznosi 47,6 l.

Takrolimus pripada grupi ljekova sa niskim klirensom. Kod zdravih ljudi prosječna vrijednost ukupnog klirensa preračunata iz koncentracije u punoj krvi je 2,25 l/h. Kod odraslih pacijenata sa transplantiranom jetrom, bubregom ili srcem vrijednosti su 4,1 l/h, 6,7 l/h odnosno 3,9 l/h. Pedijatrijski pacijenti sa transplantiranom jetrom imaju vrijednosti ukupnog klirensa koje su oko dva puta veće od vrijednosti kod odraslih pacijenata sa transplantiranom jetrom. Faktori, kao što su niske vrijednosti hematokrita i proteina koje izazivaju povećanje nevezane frakcije lijeka, ili ubrzanje metabolizma izazvano primjenom glukokortikoida, mogu biti uzrok većeg klirensa lijeka poslije transplantacije.

Poluvrijeme eliminacije takrolimusa je dugo i varijabilno. Kod zdravih osoba, prosječno poluvrijeme eliminacije u punoj krvi je oko 43 sata. Kod odraslih i djece sa transplantiranom jetrom, vrijednosti su oko 11,7 sati odnosno 12,4 sata, u poređenju sa 15,6 sati kod odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom. Kod pacijenata sa transplantatom, povećane stope klirensa dovode do skraćenja poluvremena eliminacije.

Metabolizam i biotransformacija

Takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, prvenstveno pomoću citohroma P450-3A4 (CYP3A4) i citohroma P450-3A5 (CYP3A5). Smatra se da se dijelom metaboliše i u zidu crijeva. Do sada je identifikovano nekoliko metabolita, od kojih samo jedan ispoljava imunosupresivno dejstvo slično takrolimusu. Ostali metaboliti ispoljavaju slabu ili nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji identifikovan je samo jedan od inaktivnih metabolita u veoma niskoj koncentraciji. Zato, metaboliti ne doprinose farmakološkoj aktivnosti lijeka.

Eliminacija

Praćenjem eliminacije radioobilježenog 14C takrolimusa nakon intravenske i oralne administracije, najveća radioaktivnost je primijećena u fecesu. Oko 2% ukupne radioaktivnosti se eliminiše urinom. U urinu i fecesu je pronađeno manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa, što ukazuje na to da se takrolimus skoro kompletno metaboliše prije izlučivanja: osnovna eliminacija je putem žuči.

Prilikom ispitivanja na pacovima i babunima, toksičnost lijeka prvenstveno se ispoljavala na nivou bubrega i pankreasa. Kod pacova su primijećeni toksični efekti na nivou čula vida i nervnog sistema. Kod kunića je primjena takrolimusa, naročito intravenska, izazivala reverzibilne kardiotoksične efekte.

Nakon intravenske primjene takrolimusa u obliku brze infuzije/bolus injekcije u dozama od 0.1 do 1.0 mg/kg primjećeno je produženje QTc intervala kod nekih životinjskih vrsta. Najviše koncentracije u krvi postignute na ovaj način bile su više od 150 ng/ml, što je preko 6 puta više od srednjih koncentracija primjećenih kod primjene lijeka Prografa u kliničkim transplantacijama.

Embriofetalna toksičnost primijećena kod kunića i pacova, bila je ograničena na primjenu doza koje su pokazivale značajan toksični efekat na ženku. Kod pacova je bila oštećena ženska reproduktivna funkcija, uključujući porod, u toksičnim dozama, pri čemu su potomci pokazali smanjenu porođajnu težinu, vijabilnost i rast.

Kod pacova je utvrđen negativan efekat takrolimusa na fertilitet mužjaka u vidu smanjenjenog broja spermatozoida i njihove pokretljivosti.

Prograf, 0,5 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum; laktoza monohidrat; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172); želatin.

Mastilo: Šelak; lecitin (soja); hidroksipropil celuloza; simetikon; gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Prograf, 1 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum; laktoza monohidrat; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171); želatin.

Mastilo: Šelak; lecitin (soja); hidroksipropil celuloza; simetikon; gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Prograf, 5 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum; laktoza monohidrat; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, crveni (E 172); želatin.

Mastilo: Šelak; titan dioksid (E 171) i propilen glikol.

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinil hloridom). Nazogastrična tuba, špricevi, kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu ili primjenu Prograf kapsula ne smije sadržati PVC.

3 godine

Nakon otvaranja zaštitne aluminijumske folije: 1 (jedna) godina na temperaturi do 30°C.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Kapsule, tvrde, bi trebalo popiti odmah pošto se izvade iz blistera.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijumski blister, sa zaštitnom aluminijumskom folijom u kojoj se nalazi kesica sa desikantom (sredstvo za upijanje vlage). U jednom blisteru ima 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica i Uputstvo za lijek.

Prograf 0,5 mg kapsule

3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom u aluminijumskoj foliji.

Prograf 1 mg kapsule

6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) sa desikantom u aluminijumskoj foliji.

Prograf 5 mg kapsule

3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom u aluminijumskoj foliji.

Na osnovu imunosupresivnih efekata takrolimusa, tokom pripreme formulacije za injekcije, praha ili granula sadržanih u proizvodima takrolimusa, treba izbjegavati udisanje ili direktan kontakt sa kožom ili sluzokožom. Ako dođe do takvog kontakta, operite kožu i isperite zahvaćeno oko ili oči.

Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Prograf pripada grupi ljekova koji se zovu imunosupresivi. Nakon presađivanja jetre, bubrega ili srca, imuni sistem pokušava da odbaci novi organ. Prograf suzbija imuni odgovor omogućavajući organizmu prihvatanje presađenog organa.

Prograf se često primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima sličnog dejstva kako bi spriječili imuni sistem u odbacivanju presađenog organa.

Prograf kapsule se primjenjuju kod postojeće reakcije odbijanja transplanirane jetre, bubrega, srca ili drugog organa ili u slučaju da prethodno dati ljekovi nijesu bili dovoljno uspiješni u kontroli imunog odgovora nakon presađivanja organa.

Lijek Prograf ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na takrolimus ili bilo koji drugi sastojak Prograf kapsula (pogledajte dio 6).
• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na makrolidne antibiotike (npr. eritromicin, klaritromicin, josamicin)

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što počnete da primejnjujete lijek Prograf, porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

• Prograf kapsule se uzimaju svakodnevno sve dok postoji potreba za suzbijanjem imunog odgovora u cilju sprečavanja odbacivanja presađenog organa. Redovne kontrole kod ljekara su obavezne.
• Za vrijeme terapije Prograf kapsulama potrebno je periodično vršiti različite preglede (pregled krvi, urina, rada srca, vida i neurološke preglede). Ispitivanja su uobičajena i pomažu ljekaru da odredi najprikladniju dozu lijeka Prograf za svakog pacijenta posebno.
• Poželjno je izbjegavati uzimanje biljnih preparata, npr. na bazi kantariona (Hypericum perforatum) ili drugih biljaka, jer mogu uticati na efikasnost lijeka. Ukoliko nijeste sigurni, prije upotrebe bilo kog biljnog preparata posavjetujte se sa ljekarom.
• Ukoliko imate problema sa jetrom ili ste ranije bolovali od bolesti koja utiče na jetru, obavijestite ljekara jer je to bitna informacija koja može da utiče na propisanu dozu Prografa.
• Ukoliko osjetite jak bol u stomaku koji može ali ne mora biti praćen drugim simptomima kao što su jeza, povišena temperatura, mučnina ili povraćanje, obavijestite ljekara.
• Ukoliko imate proliv duže od jednog dana, obavijestite ljekara jer je to bitna informacija koja može da utiče na propisanu dozu Prografa.
• Ukoliko imate promjenu električne aktivnosti srca koja se zove ’’produženje QT intervala’’, obavijestite ljekara.
• S obzirom da tokom imunosupresivne terapije postoji mogućnost razvoja malignih promjena na koži, potrebno je što više ograničiti izlaganje kože suncu i UV zracima, nošenjem odgovarajuće odjeće i upotrebom proizvoda sa visokim faktorom zaštite od UV zračenja.
• Prije bilo koje vakcinacije obavezno obavijestite ljekara. Vakcinaciju treba sprovesti u skladu sa preporukom ljekara.
• Za pacijente koji se liječe lijekom Prograf prijavljen je povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja (pogledajte dio 4). Zatražite od ljekara savjet u vezi ovih poremećaja.
• Ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova, poznato kao trombotička mikroangiopatija/ trombotička trombocitopenijska purpura/ hemolitičko uremijski sindrom. Obavijestite svog ljekara ako dobijete temperaturu, imate modrice ispod kože (koje se mogu pojaviti kao crvene tačke), neobjašnjiv umor, zbunjenost, žutilo kože ili očiju, smanjeno izlučivanje urina, gubitak vida i epileptične napade (pogledajte dio 4). Kada se takrolimus primjenjuje sa sirolimusom ili everolimusom, rizik od razvoja ovih simptoma se može povećati.

Mjere predostrožnosti za rukovanje:

Tokom pripreme treba izbjegavati direktan kontakt sa bilo kojim dijelom tijela poput kože ili očiju, ili udisanje rastvora za injekcije, praha ili granula sadržanih u proizvodima takrolimusa. Ako dođe do takvog kontakta, operite kožu i oči.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ukoliko koristite ili ste nedavno koristili druge ljekove, uključujući i one koji se mogu kupiti bez recepta, kao i biljne preparate.

Prograf se ne smije primjenjivati istovremeno sa ciklosporinom.

Ako treba da posjetite ljekara koji nije vaš specijalista za transplantaciju, recite mu da uzimate takrolimus. Vaš ljekar će možda morati da se konsultuje sa vašim specijalistom za transplantaciju ako treba da koristite neki drugi lijek koji može povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi.

Nivo lijeka Prograf u krvi može da se promijeni ukoliko se uzima sa drugim ljekovima, ali isto tako i nivoi drugih ljekova mogu biti izmijenjeni. Tada je neophodno da se prekine terapija, odnosno da se doza lijeka Prograf poveća ili smanji.

Kod nekih pacijenata je došlo do povećanja nivoa takrolimusa u krvi dok su uzimali druge ljekove. Ovo može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata, kao što su problemi sa bubrezima, problemi sa nervnim sistemom i poremećaji srčanog ritma (pogledajte dio 4).

Uticaj na nivo Prografa u krvi može se javiti vrlo brzo nakon početka upotrebe drugog lijeka, stoga će možda biti potrebno često kontinuirano praćenje nivoa Prografa u krvi u prvih nekoliko dana od početka primjene drugog lijeka i često praćenje u toku terapije drugim lijekom. Neki drugi ljekovi mogu uzrokovati smanjenje nivoa takrolimusa u krvi, što može povećati rizik od odbacivanja transplantiranog organa. U suštini, morate obavijestiti ljekara ukoliko uzimate druge ljekove, a naročito ako su ti ljekovi:

- antimikotici (ljekovi protiv gljivica) ili antibiotici, naročito makrolidni antibiotici koji se koriste za liječenje infekcija: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klotrimazol i isavukonazol, mikonazol, kaspofungin, telitromicin, eritromicin, klaritromicin, josamicin, azitromicin, rifampicin, rifabutin, izoniazid i flukloksacilin

• letermovir, koristi se u prevenciji bolesti izazvanoj CMV (citomegalovirusom)
• inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), pojačivač ljekova kobicistat, kombinovane tablete, inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze (efavirenz, etravirin, nevirapin) koje se koriste u terapiji HIV infekcije
• inhibitori HCV proteaze (npr. telaprevir, boceprevir i kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, elbasvir/grazoprevir, glekaprevir/pibrentasvir), koji se koriste u terapiji infekcije uzrokovane virusom hepatitisa C
• nilotinib i imatinib, idelalisib, certinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid, ili mitotan (koji se koriste za liječenje određenih vrsta raka)
• mikofenolna kiselina, koja se koristi za suzbijanje imunog sistema u prevenciji odbacivanja presađenog organa
• ljekovi za liječenje čira želuca i vraćanja sadržaja želuca (npr. omeprazol, lansoprazol ili cimetidin)
• antiemetici, koji se koriste za liječenje mučnine i povraćanja (npr. metoklopramid)
• magnezijum-aluminijum-hidroksid (antacid), koji se koristi za liječenje gorušice
• etinilestradiol (oralni kontraceptiv) ili danazol
• ljekovi za liječenje povišenog krvnog pritiska ili srčanih problema, npr. nifedipin, nikardipin, diltiazem ili verapamil
• antiaritmici (amjodaron) koji se koriste u terapiji aritmija (nepravilan rad srca)
• ljekovi "statini" koji se koriste za liječenje povišenih nivoa holesterola i triglicerida
• antiepileptici karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital
• metamizol, koristi se za liječenje bola i groznice
• kortikosteroidi prednizolon i metilprednizolon
• antidepresiv nefazodon
• (kineski) biljni preparati koji sadrže ekstrakte biljke Schisandra sphenanthera, koja je poznata i kao kinesko grožđe ili bobica pet ukusa
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)
• kanabidiol (upotreba, između ostalog, uključuje liječenje epileptičnih napada

Recite svom ljekaru ako primate terapiju za hepatitis C. Ljekovi koji se koriste za liječenje hepatitisa C mogu da promijene funkciju vaše jetre i mogu da utiču na nivo takrolimusa u krvi. Nivo takrolimusa u krvi može da padne ili da se poveća u zavisnosti od ljekova koji su propisani za hepatitis C. Vaš ljekar će možda morati da pažljivo prati nivoe takrolimusa u krvi i da izvrši neophodna prilagođavanja doze Prografa nakon što započnete liječenje hepatitisa C.

Recite svom ljekaru ukoliko uzimate ili treba da uzmete ibuprofen, amfotericin B, antibiotike (kotrimoksazol, vankomicin, ili takozvane aminoglikozidne antibiotike kao što je gentamicin), ili antivirotike (npr. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, ili foskarnet). Istovremena upotreba sa Prografom može da pogorša postojeće probleme sa bubrezima ili nervnim sistemom.

Recite svom ljekaru ako uzimate sirolimus ili everolimus. Kada se takrolimus uzima zajedno sa sirolimusom ili everolimusom, može se povećati rizik od razvoja trombotičke mikroangiopatije, trombotičke trombocitopenijske purpure i hemolitičko uremijskog sindroma (pogledajte dio 4).

Ljekara morate da obavijestite ukoliko uzimate preparate sa kalijumom ili diuretike koji štede kalijum (amilorid, triamteren, spironolakton), ili antibiotike trimetoprim ili kotrimoksazol koji mogu da povećaju nivo kalijuma u krvi, neke ljekove protiv bolova (takozvane NSAIL, npr. ibuprofen), antikoagulanse ili oralne antidijabetike istovremeno sa Prografom.

Molimo Vas da unaprijed obavjestite svog ljekara ukoliko treba da primite bilo koju vakcinu.

Uzimanje lijeka Prograf sa hranom ili pićem

U principu, Prograf se uzima na prazan stomak, jedan sat prije ili 2 – 3 sata poslije obroka.

Sve vrijeme upotrebe Prograf kapsula, treba izbjegavati grejpfrut i sok od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, ukoliko sumnjate na trudnoću ili je planirate, potražite savjet od ljekara prije uzimanja bilo kog lijeka.

Prograf prelazi u majčino mlijeko. Ne smijete dojiti dok uzimate Prograf kapsula.

Uticaj lijeka Prograf na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko nakon uzimanja Prograf kapsula imate vrtoglavicu, pospani ste ili imate teškoće da jasno vidite, nikako ne treba da upravljate motornim vozilom ili mašinama. Navedeni efekti su češće primjećivani kada se uz Prograf konzumira alkohol.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Prograf

Prograf sadrži laktozu. U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po kapsuli, te se može izjaviti da lijek ne sadrži natrijum.

Mastilo korišćeno za obilježavanje kapsula lijeka Prograf (0.5mg i 1mg) sadrži lecitin iz soje. Ukoliko ste alergični na kikiriki ili soju, obratite se Vašem ljekaru kako bi utvrdio da li bi trebalo da koristite ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Morate biti sigurni da uvijek dobijate istu formulaciju takrolimusa kada dobijete recept, osim u slučaju da Vaš ljekar odluči da vam promijeni lijek.

Lijek treba da uzimate dva puta dnevno. Ukoliko se izgled lijeka koji dobijete razlikuje od uobičajenog ili ukoliko se doziranje razlikuje, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom što je prije moguće kako biste bili sigurni da uzimate adekvatan lijek.

U cilju sprečavanja odbacivanja presađenog organa, ljekar određuje početnu dozu lijeka Prograf, preračunavanjem u odnosu na tjelesnu masu bolesnika. Uobičajena početna doza nakon presađivanja iznosi:

0,075 – 0,30 mg/kg tjelesne mase na dan,

u zavisnosti od toga koji je organ presađen.

Doza zavisi od opšteg stanja organizma i primjene drugih imunosupresivnih ljekova. Redovnim pregledom krvi može da se odredi i prilagodi potrebna doza. Kada dođe do stabilizacije stanja organizma, ljekar će vjerovatno smanjiti dozu lijeka Prograf. Ljekar određuje koliko kapsula i koliko često treba da se uzimaju.

Lijek se obično uzima oralno dva puta dnevno, obično ujutru i uveče. Prograf treba uzeti na prazan želudac, 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka. Kapsule se gutaju cijele uz dovoljno vode. Izbjegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok uzimate Prograf. Treba da popijete kapsulu odmah po vađenju iz aluminijumskog blistera. U foliji se nalazi i sredstvo za skupljanje vlage, koje ne treba koristiti.

Ako ste uzeli više lijeka Prograf nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše lijeka Prograf od propisane, odmah se obratite ljekaru ili najbližoj stanici hitne pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Prograf

Ne treba uzimati dodatnu dozu kako bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Ukoliko ste zaboravili da uzmete Prograf kapsulu, sačekajte do vremena uzimanja prve sljedeće doze, a zatim nastavite sa uobičajenim doziranjem.

Ako prestanete da uzimate lijek Prograf

Prekid primjene lijeka Prograf dovodi do povećanja rizika za odbacivanje transplantiranog organa. Liječenje se ne smije prekidati, osim po preporuci ljekara.

Ukoliko imate dodatnih pitanja kako se koristi ovaj lijek konsultujte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Prograf može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek Prograf sputava mehanizam odbrane organizma kako ne bi došlo do odbacivanja presađenog organa. Usljed toga, organizam ne može dovoljno dobro da se bori protiv infekcija. Dakle, ukoliko uzimate lijek Prograf češće nego obično Vam se mogu javiti infekcije poput kožnih infekcija, infekcija usne duplje, stomačnih i crijevnih infekcija kao i plućnih i infekcija urinarnog trakta. Neke infekcije mogu biti ozbiljne ili fatalne i mogu uključivati infekcije uzrokovane bakterijama, virusima, gljivicama, parazitima ili drugim infekcijama.

Odmah obavjestite svog ljekara ako dobijete znake infekcije kao što su:

- Groznica, kašalj, bol u grlu, osjećate se slabim ili se generalno ne osjećate dobro

- Gubitak pamćenja, problemi u razmišljanju, otežano hodanje ili gubitak vida - to može biti posljedica veoma rijetke, ozbiljne infekcije mozga, koja može biti smrtonosna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Mogu se javiti teške neželjene reakcije, uključujući i navedene ispod.

Odmah obavjestite Vašeg ljekara ukoliko imate ili sumnjate da imate neko od sljedećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

Ozbiljna česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Gastrointestinalna perforacija: jak bol u stomaku praćen ili ne drugim simptomima, kao što su drhtavica, groznica, mučnina ili povraćanje.
• Nedovoljna funkcija vašeg presađenog organa.
• Zamućen vid.

Ozbiljna povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Trombotička mikroangiopatija (oštećenje najmanjih krvnih sudova) uključujući hemolitičko uremijski sindrom, stanje sa sledećim simptomima: malo ili nimalo izlučenog urina (akutna bubrežna insuficijencija), ekstremni umor, žuta boja kože ili očiju (žutica) i abnormalne modrice ili krvarenje i znaci infekcije.

Ozbiljna rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Trombotička trombocitopenijska purpura: stanje koje uključuje oštećenje najmanjih krvnih sudova i karakterišu ga groznica i modrice ispod kože koje se mogu pojaviti kao crvene tačke, sa ili bez neobjašnjivog ekstremnog umora, konfuzije, žute prebojenosti kože ili očiju (žutica), sa simptomima akutne bubrežne insuficijencije (sa malim izlučivanjem urina, ili bez izlučivanje urina), gubitak vida i epileptični napadi.
• Toksična epidermalna nekroliza: erozija i stvaranje plikova na koži ili sluzokoži, crvena otečena koža koja se može odvojiti od tela u velikim dijelovima.
• Sljepoća.

Ozbiljna, veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Stevens-Johnson-ov sindrom: neobjašnjivi rašireni bol na koži, otok lica, ozbiljna bolest sa pojavom plikova na koži, ustima, očima i genitalijama, koprivnjača, otok jezika, crveni ili ljubičasti osip na koži koji se širi, osipanje kože.
• Torsades de pointes: promjena u frekvenciji srca koja može biti praćena ili ne simptomima, kao što su bol u grudima (angina), nesvestica, vrtoglavica ili mučnina, palpitacije (osjećaj lupanja srca) i otežano disanje.

Ozbiljna neželjena dejstva – nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• Oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne): dijareju koja dugo traje, povišenu temperaturu i bolno grlo.
• Prijavljen je razvoj benignih i malignih tumora nakon terapije, kao rezultat imunosupresije.
• Slučajevi čiste aplazije crvenih krvnih zrnaca (veoma ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), hemolitička anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca usljed njihovog abnormalnog razlaganja, praćen umorom) i febrilna neutropenija (smanjenje vrste bijelih krvnih zrnaca koje se bore protiv infekcije, praćene groznicom). Nije poznata učestalost pojave ovih neželjenih dejstava. Može se dogoditi da nemate nikakve simptome ili, u zavisnosti od ozbiljnosti stanja, možete osjećati: umor, apatiju, abnormalno blijedilo kože, kratak dah, vrtoglavicu, glavobolju, bol u grudima i hladnoću u šakama i stopalima.
• Slučajevi agranulocitoze (ozbiljno smanjen broj bjelih krvnih ćelija praćen grizlicama u ustima, povišenom temperaturom i infekcijom/infekcijama). Može se dogoditi da nemate nikakve simptome ili možete osjetiti naglo povišenje temperature, ukočenost i bol u grlu.
• Alergijske i anafilaktičke reakcije sa sledećim simptomima: nagla pojava osipa koji svrbi (koprivnjača), oticanje šaka, stopala, članaka, lica, usana, usta ili grla (što može izazvati teškoće u gutanju ili disanju) i možete osjetiti da padate u nesvijest.
• Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES): glavobolja, konfuzija, promjene raspoloženja, napadi i poremećaji vida. Ovo bi mogli biti znaci poremećaja poznatog kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, koji je prijavljen kod nekih pacijenata liječenih takrolimusom.
• Optička neuropatija (abnormalnost optičkog nerva): problemi sa vidom kao što su zamagljen vid, promjene u vidu boja, poteškoće u sagledavanju detalja ili ograničenje vidnog polja.

Dolje navedene neželjene reakcije se takođe mogu dogoditi nakon uzimanja lijeka Prograf i mogu biti ozbiljne:

Veoma česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan nivo šećera u krvi, šećerna bolest, povećan nivo kalijuma u krvi
• nesanica
• drhtanje, glavobolja
• povišen krvni pritisak
• rezultati testova funkcije jetre različiti od normalnih
• dijareja, mučnina
• problemi sa bubrezima

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja krvnih ćelija (krvnih pločica, crvenih ili bijelih krvnih zrnaca), povećan broj bijelih krvnih zrnaca, izmijenjen broj crvenih krvnih zrnaca (vidljivo u krvnim analizama)
• smanjen nivo magnezijuma, fosfata, kalijuma, kalcijuma ili natrijuma u krvi, povećana količina tečnosti u organizmu, povišeni nivoi mokraćne kiseline ili masti u krvi, smanjenje apetita, povećanje kiselosti krvi, drugi poremećaji elektrolita (soli u krvi)
• uznemirenost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, promjene raspoloženja, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji
• konvulzije (grčevi), poremećaj svijesti, osjećaj mravinjanja i utrnulost (ponekad bolna) u šakama i stopalima, vrtoglavica, poremećaj pisanja, poremećaj nervnog sistema
• povećana osjetljivost na svjetlost, oboljenja oka
• zvonjenje u ušima
• smanjen protok krvi kroz srčani mišić, ubrzan rad srca
• krvarenja, djelimično ili potpuno zakrčenje krvnog suda, snižen krvni pritisak
• skraćenje daha, promjene u plućnom tkivu, nakupljanje tečnosti oko pluća, upala ždrijela, kašalj, znaci slični gripu
• upale ili čirevi koji uzrokuju bol u trbuhu ili proliv, krvarenja u želucu, upale ili čirevi u ustima, nakupljanje tečnosti u stomaku, povraćanje, bol u stomaku, otežano varenje, zatvor, gasovi, nadutost, mekana stolica, problemi sa stomakom
• nalazi ispitivanja enzima i funkcije jetre različiti od normalnih, žuta prebojenost kože usljed problema sa jetrom, oštećenje tkiva jetre i zapaljenje jetre
• svrab, osip, gubitak kose, akne, pojačano znojenje
• bol u zglobovima, ekstremitetima, leđima i stopalima, grčevi u mišićima
• oslabljen rad bubrega, smanjeno stvaranje urina, otežano ili bolno mokrenje
• opšta slabost, povišena temperatura, nakupljanje tečnosti, bol i nelagodnost, povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, uvećanje tjelesne mase, poremećen osjećaj tjelesne temperature

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj koagulacije (zgrušavanja krvi), smanjenje broja svih krvnih ćelija
• dehidratacija
• smanjen nivo proteina ili šećera u krvi, povećan nivo fosfata
• koma, krvarenje u mozgu, moždani udar, paraliza (oduzetost), poremećaj mozga, poremećaj govora i jezika, problemi sa pamćenjem
• katarakta (zamagljen vid usljed poremećaja u očnom sočivu)
• oslabljen sluh
• nepravilan rad srca (aritmije), osjećaj preskakanja srca, oslabljen rad srca, poremećaj srčanog mišića, uvećanje srčanog mišića, jači udari srca, nalazi EKG-a koji odstupaju od normalnih, ubrzan ili usporen puls
• pojava krvnog ugruška u venama ekstremiteta, šok
• otežano disanje, poremećaji respiratornog sistema, astma
• opstrukcija (začepljenost) crijeva, povišen nivo amilaza u krvi, povraćaj sadržaja iz želuca u ždrijelo, odloženo pražnjenje želuca
• dermatitis, preosjetljivost na svjetlost
• oboljenja zglobova
• nemogućnost mokrenja, bolne menstruacije i neuobičajeno menstrualno krvarenje
• oslabljen rad više organa, stanja slična gripu, povećan osjećaj za toplo ili hladno, osjećaj pritiska u grudima, osjećaj nervoze, osjećaj drugačiji od normalnog, povišen nivo enzima laktat dehidrogenaze u krvi, smanjenje tjelesne mase

Rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• manja krvarenja u koži zbog promjena krvnih pločica
• povećana napetost mišića
• gluvoća
• nakupljanje tečnosti oko srca
• akutni gubitak daha
• cistične formacije na pankreasu
• poremećaj protoka krvi kroz jetru
• pojačana maljavost
• žeđ, pad, stezanje u grudima, smanjena pokretljivost, čir

Veoma rijetke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• slabost mišića
• nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog
• oboljenje jetre, suženje žučnih puteva
• bolno mokrenje sa pojavom krvi u mokraći
• uvećanje masnog tkiva

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Blistere čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Kapsule popiti odmah nakon što se izvade iz blistera.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji, na aluminijumskoj foliji ili na blisteru. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Nakon otvaranja zaštitne aluminijumske folije kapsule se moraju upotrijebiti u roku od 12 mjeseci.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Prograf

Prograf, 0,5 mg, kapsule, tvrde:

- Aktivna supstanca je takrolimus. Jedna kapsula sadrži 0,5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum, laktoza monohidrat, magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), želatin.

Mastilo za štampu: Šelak, lecitin (soja), hidroksipropil celuloza, simetikon, gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Prograf, 1 mg, kapsule, tvrde:

- Aktivna supstanca je takrolimus. Jedna kapsula sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum, laktoza monohidrat, magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171), želatin.

Mastilo za štampu: Šelak, lecitin (soja), hidroksipropil celuloza, simetikon, gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Prograf, 5 mg, kapsule, tvrde:

- Aktivna supstanca je takrolimus. Jedna kapsula sadrži 5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum, laktoza monohidrat, magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171), gvožđe (III) oksid, crveni (E 172), želatin.

Mastilo za štampu: Šelak; titan dioksid (E 172) i propilen glikol.

Kako izgleda lijek Prograf i sadržaj pakovanja

Prograf 0,5 mg: tvrde, neprovidne svijetložute želatinske kapsule No. 5 punjene bijelim praškom. Na kapi kapsule crvenim slovima odštampana je oznaka „0,5 mg“, a na tijelu kapsule „(f) 607“ crvenom bojom.

Prograf 1 mg: tvrde, neprovidne, želatinske kapsule No. 5, bijele boje punjene bijelim praškom. Na kapi kapsule crvenim slovima odštampana je oznaka „1 mg“, a na tijelu kapsule „(f) 617“ crvenom bojom.

Prograf 5 mg: tvrde, neprovidne sivkastocrvene želatinske kapsule No. 4 punjene bijelim praškom. Na kapi kapsule bijelim slovima odštampana je oznaka „5 mg“, a na tijelu kapsule „(f) 657“ bijelom bojom.

Prograf kapsule se pakuju u PVC/PVDC/Alu blistere sa po 10 kapsula, sa zaštitnom aluminijumskom folijom u kojoj se nalazi kesica sa desikantom (sredstvo za upijanje vlage).

Prograf 0,5 mg kapsule pakovane su po 3 blistera (30 kapsula) u jednoj kutiji.

Prograf 1 mg kapsule pakovane su po 6 blistera (60 kapsula) u jednoj kutiji.

Prograf 5 mg kapsule pakovane su po 3 blistera (30 kapsula) u jednoj kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Inmed d.o.o.

Svetlane Kane Radević 3

81 000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Astellas Ireland Co. Limited

Co. Kerry, Killorglin, V93 FC86, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Prograf, kapsula, tvrda, 0,5 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih: 2030/24/4671 - 9430 od 18.09.2024. godine

Prograf, kapsula, tvrda, 1 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih: 2030/24/4672 - 9431 od 18.09.2024. godine

Prograf, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih: 2030/24/4673 - 9432 od 18.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine