ADVAGRAF 3mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata jetre ili bubrega kod odraslih pacijenata.

Liječenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije na druge imunosupresivne ljekove, kod odraslih pacijenata.

Advagraf predstavlja oralnu formulaciju takrolimusa koja se primjenjuje jednom dnevno. Terapija lijekom Advagraf zahtijeva pažljivo praćenje pacijenata od strane stručnog i opremljenog osoblja. Samo ljekar specijalista koji ima iskustva u primjeni imunosupresivnih ljekova može da započne liječenje odnosno izvrši izmjene imunosupresivne terapije kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija.

Bez kliničkog nadzora ne treba vršiti zamjenu jedne oralne formulacije takrolimusa drugom.

Nehatna, nenamjerna ili nekontrolisana zamjena različitih oralnih formulacija takrolimusa, sa različitim karakteristikama u oslobađanju, nije bezbjedna. Takva zamjena može da dovede do odbacivanja grafta ili povećane incidence neželjenih reakcija, kao što je smanjena ili pojačana imunosupresija, zbog klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da primaju jednu formulaciju takrolimusa u skladu sa odgovarajućim režimom doziranja; promjene formulacije ili režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom specijaliste (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na bilo koju alternativnu formulaciju, pacijente treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu da bi se održala sistemska izloženost takrolimusu.

Doziranje

Preporučene početne doze, navedene u nastavku, služe isključivo kao orijentacija. U inicijalnom postoperativnom periodu, Advagraf se rutinski primjenjuje uz druge imunosupresivne ljekove. Doze lijeka Advagraf mogu varirati, zavisno od izabrane imunosupresivne terapije. Doziranje lijeka Advagraf je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke procjene prihvatanja ili odbacivanja transplantata, potpomognuto praćenjem koncentracije lijeka u krvi (pogledati u daljem tekstu „Praćenje terapijskog dejstva lijeka”). Ukoliko postoje jasni znaci odbacivanja transplantata, treba razmotriti izmjenu imunosupresivne terapije.

Kod de novo pacijenata sa transplantacijom bubrega i jetre, PIK0-24 takrolimusa kod lijeka Advagraf, prvog dana je bila 30%, odnosno 50% niža, u poređenju sa istim dozama lijeka Prograf, čija je formulacija sa momentalnim oslobađanjem. Do četvrtog dana, sistemska izloženost koja se mjeri na osnovu postignute koncentracije lijeka neposredno prije primjene sljedeće doze, bila je slična kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i jetre, kod obje formulacije. Preporučuje se pažljivo i redovno praćenje nivoa takrolimusa neposredno prije primjene sljedeće doze tokom prve dvije nedjelje primjene lijeka Advagraf nakon transplantacije, da bi se obezbijedila adekvatna izloženost lijeku tokom postoperativnog perioda. Budući da takrolimus ima nizak klirens, može proći i nekoliko dana od promjene doze do postizanja ravnotežnog stanja.

Da bi se spriječilo odbacivanje grafta, treba održavati imunosupresiju; stoga se ne može dati ograničenje trajanja primjene lijeka.

Profilaksa odbacivanja transplantata bubrega

Početna doza lijeka Advagraf je 0,20-0,30 mg/kg/dan, koja se primjenjuje jednom dnevno, ujutru. Sa primjenom lijeka treba započeti u okviru 24h od završetka operacije.

Doza lijeka Advagraf se obično smanjuje u periodu nakon transplantacije. U nekim slučajevima je moguće obustaviti konkomitantnu imunosupresivnu terapiju, i nastaviti sa monoterapijom lijekom Advagraf. Promjene stanja pacijenta nakon transplantacije mogu uticati na farmakokinetiku takrolimusa i zahtijevati prilagođavanje doze.

Profilaksa odbacivanja transplantata jetre

Početna doza lijeka Advagraf je 0,10-0,20 mg/kg/dan, koja se primjenjuje jednom dnevno, ujutru. Sa primjenom lijeka treba započeti oko 12-18 sati nakon završetka operacije.

Doza lijeka Advagraf se obično smanjuje u periodu nakon transplantacije. U nekim slučajevima je moguće obustaviti konkomitantnu imunosupresivnu terapiju, i nastaviti sa monoterapijom lijekom Advagraf. Poboljšanje stanja pacijenta nakon transplantacije može uticati na farmakokinetiku takrolimusa i zahtjevati prilagođavanje doze.

Promjena terapije sa lijeka Prograf na Advagraf

Kod pacijenata sa alogenim transplantatima koji su na terapiji održavanja lijekom Prograf, dva puta dnevno, a moraju da pređu na lijek Advagraf, jednom dnevno, odnos ukupne dnevne doze mora ostati 1:1 (mg:mg). Advagraf treba primijeniti ujutru.

Kod stabilnih pacijenata koji su sa Prograf kapsula (dva put dnevno) prešli na Advagraf (jednom dnevno) u odnosu ukupnih dnevnih doza 1:1 (mg:mg), sistemska izloženost takrolimusu (PIK0-24) kod Advagrafa bila je oko 10% niža nego kod Prograf kapsula. Odnos između koncentracija takrolimusa neposredno pred narednu dozu (C24) i sistemske izloženosti (PIK0-24) kod primjene lijeka Advagraf je sličan kao kod lijeka Prograf. Pri prelasku sa Prograf kapsula na Advagraf, treba mjeriti koncentracije takrolimusa neposredno pred narednu dozu, prije, kao i tokom prve dvije nedjelje nakon promjene terapije. Nakon promjene terapije treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi neposredno pred narednu dozu i, ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu da bi se održala slična sistemska izloženost. Prilagođavanje doze se vrši da bi se obezbijedila slična sistemska izloženost lijeku.

Promjena terapije sa ciklosporina na takrolimus

Neophodan je oprez prilikom prevođenja pacijenata sa terapije zasnovane na ciklosporinu na terapiju zasnovanu na takrolimusu (pogledati djelove 4.4 i 4.5). Kombinovana primjena ciklosprina i takrolimusa se ne preporučuje. Terapiju lijekom Advagraf treba započeti nakon određivanja koncentracije ciklosporina u krvi i utvrđivanja opšteg stanja pacijenta. Ukoliko su nivoi ciklosporina u krvi visoki, primjenu lijeka Advagraf treba odložiti. U praksi, terapija zasnovana na takrolimusu se uvodi 12 – 24 sata nakon prestanka primjene ciklosporina. Praćenje nivoa ciklosporina u krvi treba nastaviti i poslije prevođenja, pošto može doći do uticaja na klirens ciklosporina.

Liječenje odbacivanja alografta

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane doze takrolimusa uz dodatak kortikosteroida i kratkotrajnu primjenu mono-/poliklonskih antitijela. Ukoliko se primjete znaci toksičnosti, kao što je pojava ozbiljnih neželjenih reakcija (pogledati dio 4.8), dozu lijeka Advagraf treba smanjiti.

Liječenje odbacivanja alografta nakon transplantacije bubrega ili jetre

Pri prelasku sa drugih imunosupresiva na Advagraf jednom dnevno, liječenje treba započeti početnom oralnom dozom koja se preporučuje kod transplantacije bubrega i jetre u profilaksi odbacivanja transplantata.

Liječenje odbacivanja alografta nakon transplantacije srca

Kod odraslih pacijenata koji su prešli na Advagraf, početnu oralnu dozu od 0,15 mg/kg dnevno treba primjenjivati jednom dnevno i to ujutru.

Liječenje odbacivanja alografta nakon transplantacije drugih organa

Iako nema kliničkih iskustava sa primjenom lijeka Advagraf kod pacijenata sa tranplatacijom pluća, pankreasa ili crijeva, postoje iskustva o primjeni lijeka Prograf kod pacijenata nakon transplantacije pluća sa početnom dozom od 0,10 - 0,15 mg/kg dnevno, zatim kod pacijenata nakon transplantacije pankreasa sa početnom dozom od 0,2 mg/kg dnevno i kod transplantacije crijeva sa početnom dozom od 0,3 mg/kg dnevno.

Terapijsko praćenje lijeka

Doziranje je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke procjene prihvatanja ili odbacivanja transplantata, potpomognuto praćenjem koncentracija takrolimusa neposredno pred narednu dozu.

U cilju optimizacije doziranja, postoji nekoliko imunoesej metoda za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Poređenje vrijednosti koncentracija iz literature sa vrijednostima dobijenim u kliničkoj praksi mora da se vrši veoma pažljivo, uz poznavanje specifičnosti metode određivanja. U savremenoj kliničkoj praksi, koncentracije takrolimusa u punoj krvi prate se imunoesej metodama. Veza između koncentracija takrolimusa neposredno pred narednu dozu (C24) i sistemske izloženosti (PIK 0-24) je slična kod dvije formulacije Advagraf i Prograf.

Koncentracije takrolimusa neposredno pred narednu dozu u punoj krvi prate se tokom post-transplantacionog perioda. Koncentracije takrolimusa neposredno pred narednu dozu u krvi određuju se oko 24 sata poslije primjene lijeka Advagraf, neposredno prije primjene sljedeće doze. Preporučuje se često praćenje koncentracija lijeka neposredno pred narednu dozu tokom prve dvije nedjelje nakon transplantacije, a nakon toga i periodično praćenje tokom faze održavanja. Koncentracije takrolimusa neposredno pred narednu dozu u krvi treba pratiti i nakon konverzije sa lijeka Prograf na Advagraf, zatim kod prilagođavanja doze, promjene imunosupresivne terapije, ili u slučaju istovremene primjene ljekova koji mogu da promijene koncentraciju takrolimusa u punoj krvi (pogledati dio 4.5). Učestalost određivanja zavisna je od kliničke procjene. Budući da takrolimus ima nizak klirens, od prilagođavanja doze lijeka Advagraf do postizanja ravnotežnog stanja može da prođe i nekoliko dana.

Rezultati kliničkih studija ukazuju da većina pacijenata može uspješno da se liječi ukoliko se koncentracije takrolimusa neposredno pred narednu dozu održavaju ispod 20 ng/ml. Prilikom interpretacije koncentracija takrolimusa u punoj krvi neophodno je uzeti u obzir opšte stanje pacijenta. U kliničkoj praksi, uobičajene koncetracije takrolimusa neposredno pred narednu dozu u krvi su u rasponu 5 - 20 ng/ml nakon transplantacije jetre ili 10 - 20 ng/ml u ranom post-transplantacionom periodu nakon transplantacije bubrega ili srca. Tokom terapije održavanja, koncentracija takrolimusa u punoj krvi su uglavnom 5-15 ng/ml kod pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega ili srca.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre može biti neophodno smanjenje doze kako bi se nivo lijeka neposredno prije primjene u krvi održao u okviru preporučenog ciljnog opsega.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Oboljenje bubrega ne mijenja farmakokinetiku takrolimusa (pogledati dio 5.2) i nema potrebe za prilagođavanjem doza. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični potencijal takrolimusa, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje izlučivanja urina).

Rasa

U poređenju sa bijelom rasom, pacijentima crne rase mogu biti potrebne veće doze takrolimusa da bi postigli slične koncentracije lijeka neposredno pred narednu dozu.

Pol

Nema dokaza o tome da su potrebne različite doze kod pacijenata muškog i ženskog pola da bi se postigle slične koncentracije lijeka neposredno pred narednu dozu.

Starije osobe

Trenutno nema podataka koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze takrolimusa kod starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Bezbijednost i efikasnost primjene lijeka Advagraf nije utvrđena kod djece mlađe od 18 godina. Dostupni su ograničeni podaci, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Advagraf predstavlja oralnu formulaciju takrolimusa koja se primjenjuje jednom dnevno. Preporučuje se da se oralna dnevna doza lijeka Advagraf primjenjuje jednom dnevno ujutru. Advagraf kapsule sa produženim oslobađanjem, tvrde, treba primijeniti odmah nakon vađenja iz blistera. Treba upozoriti pacijente da ne progutaju desikant. Kapsule treba da se progutaju cijele sa tečnošću (najbolje sa vodom). Advagraf treba uzimati na prazan stomak ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije obroka, da bi se postigla maksimalna resorpcija (pogledati dio 5.2). Ukoliko se propusti jutarnja doza, dozu treba uzeti što je prije moguće istog dana. Ne treba uzimati duplu dozu sljedećeg jutra.

Kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju ljekove oralnim putem u ranom post-transplantacionom periodu, terapija takrolimusom se može inicirati intravenskim putem (pogledati Sažetak karakteristika lijeka Prograf 5 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju) dozom od 1/5 preporučene oralne doze za datu indikaciju.

Preosjetljivost na takrolimus ili bilo koji sastojak kapsula (za listu svih pomoćnih supstanci, pogledati dio 6.1).

Preosjetljivost na druge makrolide.

Primjećene su medicinske greške, kao što je nesmotrena, nenamjerna ili nekontrolisana zamjena formulacija takrolimusa sa trenutnim i produženim oslobađanjem. Ovakve greške mogu da izazovu ozbiljne neželjene reakcije, kao što je odbacivanje grafta, ili druge neželjene reakcije koje se mogu javiti usljed male ili prevelike izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da primjenjuju jednu formulaciju takrolimusa po odgovarajućem režimu doziranja; promjene formulacije ili režima doziranja se mogu sprovesti samo pod strogim nadzorom specijaliste (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Advagraf se ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 18 godina, zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i/ili efikasnosti lijeka.

Nema još uvek dostupnih podataka o primjeni Advagraf formulacije sa produženim oslobađanjem u liječenju odbacivanja alografta kod odraslih pacijenata koji su rezistentni na druge imunosupresive.

Nema još uvek dostupnih podataka o primjeni lijeka Advagraf u profilaksi odbacivanja transplantata kod odraslih pacijenata sa alogenim transplantatom srca.

Tokom inicijalnog perioda nakon transplantacije, preporučuje se redovno praćenje krvnog pritiska, EKG, neurološkog statusa i statusa vida, nivoa glukoze u krvi mjerene na prazan stomak, elektrolita (posebno kalijuma), rezultata testova funkcije jetre i bubrega, hematoloških parametara, vrijednosti koagulacije i određivanje proteina u plazmi. Ukoliko se primjete klinički značajne promjene, treba razmotriti promjenu načina liječenja imunosupresivnom terapijom.

Supstance sa potencijalom za interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 mogu da se primjenjuju istovremeno sa takrolimusom samo nakon konsultacije sa specijalistom za transplantaciju, zbog potencijalnih interakcija koje mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući odbacivanje ili toksičnost (pogledati dio 4.5).

CYP3A4 inhibitori

Istovremena upotreba sa inhibitorima CYP3A4 može povećati nivo takrolimusa u krvi, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produženje QT intervala. Preporuka je da se izbjegava istovremena primjena takrolimusa i jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su: ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili josamicin). Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često pratiti, počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, i prilagoditi dozu, ukoliko je potrebno, da bi se održala slična izloženost takrolimusu.

Funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje pacijenta takođe treba pažljivo pratiti.

Prilagođavanje doze treba da bude zasnovano na individualnoj situaciji svakog pacijenta. Smanjenje doze može biti neophodno prilikom uvođenja u terapiju (pogledati dio 4.5).

Slično tome, ukidanje inhibitora CYP3A4 može uticati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do subterapijskih nivoa takrolimusa u krvi, i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za transplantaciju.

CYP3A4 induktori

Istovremena upotreba sa induktorima CYP3A4 može smanjiti nivo takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja transplantata. Preporučuje se izbjegavanje istovremene upotrebe jakih induktora CYP3A4 (kao što su: rifampicin, fenitoin, karbamazepin) sa takrolimusom. Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često pratiti, počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, i prilagoditi dozu, ukoliko je potrebno, da bi se održala slična izloženost takrolimusu. Funkciju grafta takođe treba pažljivo pratiti (pogledati dio 4.5).

Slično tome, ukidanje induktora CIP3A4 može uticati na brzinu metabolizma takrolimusa, što dovodi do supraterapijskih nivoa takrolimusa u krvi, i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za transplantaciju.

P-glikoprotein

Potreban je oprez prilikom istovremene primjene takrolimusa sa ljekovima koji inhibiraju P-glikoprotein, jer može doći do povećanja nivoa takrolimusa. Nivo takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Može doći do potrebe za prilagođavanjem doze takrolimusa (pogledati dio 4.5).

Biljni preparati

Tokom primjene lijeka Advagraf treba izbjegavati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili ostale biljne preparate zbog mogućih interakcija koje bi dovele ili do smanjenja koncentracije takrolimusa u krvi i smanjenog kliničkog dejstva takrolimusa, ili do povećanja koncentracije takrolimusa u krvi i rizika od toksičnosti takrolimusa (pogledati dio 4.5).

Druge interakcije:

Treba izbjegavati kombinovanu primjenu ciklosporina i takrolimusa. Oprez je potreban ukoliko se takrolimus primjenjuje kod pacijenata koji su prethodno primali ciklosporin (pogledati djelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati veliki unos kalijuma ili diuretika koji štede kalijum (pogledati dio 4.5).

Ukoliko se takrolimus uzima u kombinaciji sa ljekovima koji imaju nefrotoksični ili neurotoksični efekat, može doći do povećanog rizika od pojave ovih efekata (pogledati dio 4.5).

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu da utiču na odgovor na vakcinaciju i takrolimus može smanjiti dejstvo vakcine. Treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može dovesti do oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata nakon transplantacije. Akutno oštećenje bubrega bez aktivne intervencije može napredovati u hronično oštećenje bubrega. Pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može da se poveća kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su povzani sa nefrotoksičnošću (pogledati dio 4.5). Treba izbjegavati istovremenu primjenu takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične efekte. Kada se istovremena primjena ne može izbjeći, treba pažljivo pratiti nivo takrolimusa u krvi neposredno prije primjene sljedeće doze i funkciju bubrega, te razmotriti smanjenje doze ako dođe do nefrotoksičnosti.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod pacijenata na terapiji takrolimusom. Kako je gastrointestinalna perforacija medicinski značajan događaj koji može da dovede do ozbiljnih ili životno ugrožavajućih stanja, odgovarajuća terapija treba odmah da se primjeni nakon pojave sumnjivih simptoma ili znakova.

Budući da nivo takrolimusa u krvi može značajno da se mijenja tokom pojave epizode dijareje, neophodno je u tim slučajevima pažljivo pratiti koncentracije takrolimusa u krvi.

Poremećaji srca

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma (kardiomiopatija) prijavljivana je rijetko kod pacijenata koji su uzimali lijek Prograf, te se može javiti i kod primjene lijeka Advagraf. U većini slučajeva je reverzibilna i najčešće se javljala kada su koncentracije lijeka neposredno pred narednu dozu znatno više od preporučenih. Ostali faktori koji povećavaju rizik za nastanak ovih kliničkih stanja su: postojeća oboljenja srca, primjena kortikosteroida, hipertenzija, disfunkcija jetre ili bubrega, infekcije, opterećenje tečnošću i edemi. Shodno tome, visoko rizični pacijenti koji su na snažnoj imunosupresivnoj terapiji, moraju se pažljivo pratiti uz ehokardiografske ili EKG preglede, prije i poslije transplantacije (u početku na 3 mjeseca, a zatim na 9-12 mjeseci). Ukoliko se primjete rezultati različiti od normalnih, smanjuje se doza lijeka Advagraf ili se razmatra prelazak na drugi imunosupresivni lijek. Takrolimus može da produži QT interval i da dovode do polimorfne ventrikularme aritmije tipa torsades de pointes. Poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa faktorima rizika za produžavanje QT- intervala, uključujući i pacijente sa ličnom ili porodičnom istorijom bolesti produženog QT-intervala, kongestivne srčane insuficijencije, bradiaritmije i poremećaja elektrolita. Poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa dijagnostikovanim ili sumnjom na kongenitalni ili stečeni sindrom produženog QT-intervala ili kod pacijenata na istovremenoj terapiji sa ljekovima koji produžavaju QT-interval, indukuju poremećaj elektrolita ili povećavaju izloženost takrolimusu (pogledati dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i maligniteti

Kod pacijenata liječenih takrolimusom prijavljena je pojava limfoproliferativne bolesti uzrokovane Epstein-Barr-Virusom (EBV) (pogledati dio 4.8). Istovremena primjena kombinacije imunosupersiva, kao što su antilimfocitna antitijela (npr. baziliksimab, daklizumab) dovodi do povećanog rizika nastanka limfoproliferativnih poremećaja uzrokovanih EBV-om. Kod pacijenata sa negativnim nalazom EBV-virusnog kapsidnog antigena (VCA) postoji veći rizik za razvoj limfoproliferativnih oboljenja. Zbog toga se kod ove populacije pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija prije započinjanja primjene lijeka Advagraf. Tokom liječenja, neophodno je veoma pažljivo praćenje EBV-PCR. Pozitivan EBV-PCR može perzistirati mjesecima i sam po sebi nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i kod primjene drugih imunosupresivnih ljekova, nije utvrđen rizik za razvoj sekundarnih karcinoma (pogledati dio 4.8)

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresivnih ljekova, zbog postojanja rizika za razvoj malignih promjena na koži, treba smanjiti izloženost pacijenata sunčevoj svjetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije uključujući i oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji primaju imunosupresive, uključujući i Advagraf postoji povećan rizik od razvoja infekcija, uključujući i oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne ili infekcije izazvane protozoama), kao što su CMV infekcija, BK virusna nefropatija i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) izazvane JC virusima. Pacijenti su takođe izloženi i povišenom riziku od virusnih hepatitisa (npr. reaktivacija hepatitisa B i C i de novo infekcija, kao i hepatitis E, koji može postati hroničan). Ove infekcije su najčešće povezane sa velikim stepenom imunosupresije i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja, uključujući i odbacivanje grafta, koja ljekari treba da uzmu u obzir kod diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji primaju imunosupresive, a pojave im se simptomi pogoršanja funkcije jetre, bubrega ili neurološki simptomi. Prevencija i liječenje treba da budu u skladu sa odgovarajućim kliničkim vodičima.

Posteriorni reverzibini encefalopatski sindrom (PRES)

Prijavljeno je da pacijenti liječeni takrolimusom mogu da razviju Posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES). Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES kao što su glavobolja, izmijenjen mentalni status, konvulzivni napadi, i poremećaji vida, treba sprovesti radiološko ispitivanje (npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, treba sprovesti adekvatnu kontrolu krvnog pritiska i konvulzivnih napada i odmah prekinuti sistemsku primjenu takrolimusa. Većina pacijenata se u potpunosti oporavi nakon sprovođenja adekvatnih mjera.

Poremećaji na nivou oka

Poremećaji na nivou oka su prijavljivani kod pacijenata koji su bili liječeni takrolimusom, a koji su ponekad progredirali do gubitka vida. Neki prijavljivani slučajevi su rezultirali odlukom da se promjeni imunosupresivna terapija. Pacijente treba savjetovati da prijave promjene u oštrini vida, promjene u opažanju boja, zamagljen vid ili defekt u vidnom polju, a u tim slučajevima preporučena je brza procjena uz upućivanje oftalmologu po potrebi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko uremijski sindrom (HUS) i trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP))

Dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitičko uremijski sindrom (HUS), koja ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili fatalnog ishoda, treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuaciju neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznicu. Ako se dijagnostikuje TMA, potrebno je hitno liječenje, a odluku o prestanku terapije takrolimusom donosi ljekar.

Istovremena primejna takrolimusa sa inhibitorima rapamicinske mete sisara (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotičke mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom i trombotičku trombocitopenijsku purpuru).

Čista aplazija crvene krvne loze

Prijavljeni su slučajevi čiste aplazije crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA) kod pacijenata koji su na takrolimus terapiji. Kod svih pacijenata su prijavljeni faktori rizika za PRCA, kao što su infekcija parvovirusom B19, postojanje osnovnog oboljenja ili istovremena primjena ljekova koji su u vezi sa PRCA.

Posebne grupe pacijenata

Postoji ograničeno iskustvo sa pacijentima koji nisu bijele rase, kao i sa pacijentima kod kojih postoji povećan imunološki rizik (npr. ponovna transplantacija, postojanje panel reaktivnih antitijela, PRA).

Može postojati potreba za smanjenjem doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (pogledati dio 4.2).

Pomoćne supstance

Budući da Advagraf kapsule sadrže laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Mastilo za obilježavanje Advagraf kapsula sadrži lecitin iz soje. Kod pacijenata koji su alergični na soju ili kikiriki, treba procijeniti odnos rizika i ozbiljnosti reakcije preosjetljivosti i koristi primjene lijeka Advagraf. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosno, „ne sadrži natrijum“.

Metaboličke interakcije

Metabolizam sistemski raspoloživog takrolimusa se vrši pomoću CYP3A4 enzima jetre. Postoje podaci i o gastrointestinalnom metabolizmu pomoću CYP3A4 enzima u zidu crijeva. Istovremena primjena ljekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na metabolizam takrolimusa, odnosno povećati ili smanjiti koncentracije takrolimusa u krvi. Shodno tome, prekid upotrebe takvih ljekova ili biljnih preparata može uticati na brzinu metabolizma takrolimusa, a time i na nivoe takrolimusa u krvi.

Farmakokinetičke studije su pokazale da je povećanje nivoa takrolimusa u krvi prilikom istovremene primjene sa inhibitorima CYP3A4 uglavnom rezultat povećanja oralne bioraspoloživosti takrolimusa usljed inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Uticaj na klirens u jetri je manje izražen.

Strogo se preporučuje pažljivo praćenje koncentracije takrolimusa u krvi pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kao i praćenje funkcije grafta, produženja QT-intervala (uz EKG), renalne funkcije, i ostalih neželjenih dejstava, uključujući neurotoksičnost, u slučaju istovremene primjene supstanci koje utiču na CYP3A4 metabolizam, odnosno, da se prilagodi ili prekine doziranje takrolimusa, ukoliko je potrebno, kako bi se održale potrebne koncentracije lijeka u cirkulaciji (pogledati djelove 4.2 i 4.4). Slično tome, pacijente treba pažljivo pratiti kada se takrolimus koristi istovremeno sa više supstanci koje utiču na CYP3A4 jer se efekti na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili suzbiti.

Ljekovi koji utiču na takrolimus navedeni su u tabeli ispod. Primjeri lijek-lijek interakcija nijesu navedeni sa namjerom da budu inkluzivni ili sveobuhvatni i stoga treba provjeriti sažetak karakteristika svakog lijeka koji se primjenjuje zajedno sa takrolimusom za informacije koje se odnose na put metabolizma, način interakcije, potencijalne rizike i specifične mjere koje treba preduzeti u pogledu istovremene primjene.

Ljekovi koji utiču na takrolimus

Istovremena primjena takrolimusa sa inhibitorima rapamicinske mete sisara (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotičke mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom i trombotičku trombocitopenijsku purpuru) (pogledati dio 4.4).

Pošto liječenje takrolimusom može biti udruženo sa hiperkalemijom, ili može povećati već postojeću hiperkalemiju, visok unos kalijuma ili diuretike koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) treba izbjegavati (pogledati dio 4.4). Treba biti oprezan kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju nivo kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Preporučuje se pažljivo praćenje serumskog kalijuma.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih ljekova

Takrolimus je inhibitor CYP3A4 izoenzima. Takrolimus može da utiče na metabolizam istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu pomoću CYP3A4 izoenzima.

Takrolimus produžava poluvrijeme eliminacije istovremeno primijenjenog ciklosporina. Može se razviti sinergističko/aditivno nefrotoksično dejstvo. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena ova dva lijeka, a pacijente koji su prije takrolimusa primali ciklosporin neophodno je pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Takrolimus povećava nivoe fenitoina u krvi.

Takrolimus smanjuje klirens steroidnih kontraceptiva, produžava njihovo prisustvo u cirkulaciji, pa je neophodan oprez prilikom preduzimanja kontraceptivnih mjera.

Postoje ograničeni podaci o interakciji takrolimusa i statina. Raspoloživi podaci ukazuju da farmakokinetika statina uglavnom ostaje nepromijenjena prilikom istovremene primjene takrolimusa.

Kod životinja, takrolimus može da smanji klirens i produži poluvrijeme eliminacije pentobarbitala i antipirina.

Mikofenolna kiselina. Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih se mijenja kombinovana terapija sa ciklosporinom, koji interferira sa enterohepatičnom recirkulacijom mikofenolne kiseline, na takrolimus kod kojeg je taj efekat izostavljen, s obzirom da to može dovesti do promjene izloženosti mikofenolnoj kiselini. Ljekovi koji utiču na enterohepatični ciklus mikofenolne kiseline mogu smanjiti nivo mikofenolne kiseline u plazmi i njenu efikasnost. Terapijsko praćenje (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) mikofenolne kiseline može biti potrebno kada se mijenja terapija sa ciklosporina na takrolimus i obrnuto.

Tokom liječenja imunosupresivima, vakcinacija može biti manje efikasna, zato treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina (pogledati dio 4.4).

Plodnost

Takrolimus utiče negativno na fertilitet pacova, što se ogleda u smanjenom motilitetu kao i broju spermatozoida. (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Podaci iz ispitivanja kod žena ukazuju da lijek prolazi kroz placentu. Postoji rizik od hiperkalijemije kod novorođenčadi (npr. incidencija kod novorođene djece od 7,2%, tj. 8 od 111) koja se spontano normalizuje. Usljed postojanja potrebe za terapijom, primjenu takrolimusa treba razmotriti kod trudnica u slučaju da nema bezbjednije alternativne terapije i kada očekivana korist opravdava potencijalni rizik za razvoj fetusa. U slučaju in utero izloženosti lijeku, treba pratiti razvoj novorođenčeta i eventualnu pojavu neželjenih reakcija (posebno uticaj na rad bubrega).

Rezultati neintervencijskog ispitivanja bezbjednosti nakon izdavanja dozvole za stavljanje lijeka u promet [EUPAS37025]

U ispitivanju bezbjednosti nakon stavljanja lijeka u promet analizirano je 2905 trudnoća iz registra „Transplant Pregnancy Registry International“ (TPRI) i ocjenjivani su ishodi kod žena koje su primale takrolimus (383 prospektivno prijavljeno, uključujući 247 trudnica sa transplantiranim bubregom i 136 trudnica sa transplantirnom jetrom), i onih koje su primale druge imunosupresive. Na osnovu ograničenih podataka (289 prospektivno prijavljenih trudnoća izloženih takrolimusu u 1. trimestru), rezultati ispitivanja nisu upućivali na povećani rizik od velikih malformacija. Primjećena je veća prevalencija spontanog pobačaja među ženama koje su primale takrolimus u poređenju s drugim imunosupresivima. Takođe, kod žena sa transplantiranim bubregom koje su primale takrolimus zabilježena je veća prevalencija pojave preeklampsije. Međutim, sveukupno nije bilo dovoljno dokaza za zaključke o rizicima od tih ishoda. Među ženama sa transplantiranim bubregom i jetrom koje su bile izložene takrolimusu, 45% – 55% živorođene djece bilo je rođeno preuranjeno, dok je 75% – 85% živorođene djece bilo normalne težine pri rođenju za svoj gestacioni period. Slični rezultati su zabilježeni i kod drugih imunosupresiva, međutim, donošenje zaključaka onemogućeno je zbog ograničenih dokaza.

Studijama na pacovima i kunićima dokazana je embriofetalna toksičnost takrolimusa primijenjenog u dozama toksičnim za ženku (pogledati dio 5.3).

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem primjene lijeka kod ljudi potvrđuju prisutnost takrolimusa u majčinom mlijeku. Budući da se štetni efekti na dojenče ne mogu isključiti, za vrijeme primjene lijeka Advagraf treba prekinuti sa dojenjem.

Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovaj efekat može biti pojačan ukoliko se takrolimus istovremeno uzima sa alkoholom.

Nije ispitivan uticaj takrolimusa (Advagraf) na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih ljekova veoma je teško uspostaviti usljed prirode postojećeg oboljenja i istovremene primjene više ljekova.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (koje su se javljale kod >10% pacijenata) su tremor, oslabljena funkcija bubrega, hiperglikemična stanja, dijabetes melitus, hiperkalijemija, infekcije, hipertenzija i nesanica.

Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (čija se učestalost ne može procijeniti na osnovu postojećih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućoj ozbiljnosti reakcije.

Infekcije i infestacije

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresiva, primjena takrolimusa praćena je povećanim rizikom za razvoj infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Može doći do pogoršanja postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane ili lokalne infekcije.

Prijavljeni su slučajevi CMV infekcije, nefropatije usljed BK virusa, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) izazvane JC virusom, kod pacijenata koji su primali imunosupresive, kao što je Advagraf.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujuči ciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani rizik za nastanak maligniteta. Kod pacijenata liječenih takrolimusom prijavljeni su slučajevi nastanka benignih i malignih tumora, uključujući i razvoj limfoproliferativnih oboljenja izazvanih EB virusom i malignitete kože.

Krvni poremećaji i poremećaji limfe

Poremećaji imunog sistema

Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata liječenih takrolimusom (pogledati dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Rijetki: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji vida

Poremećaji uha i labirinta

Poremećaji srca

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnih tkiva

Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeni: dismenoreja i krvarenje iz materice

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka

Ispitivanja:

Povrede, trovanja, proceduralne komplikacije

Česte: primarna disfunkcija grafta

Primjećene su medicinske greške, kao što je nesmotrena, nenamjerna ili nekontrolisana zamjena formulacija takrolimusa sa trenutnim i produženim oslobađanjem. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odbacivanja transplantata usljed ove zamjene (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

*Opis odabranih neželjenih reakcija

Bol u ekstremitetima je opisan kod mnogobrojnih publikovanih prikaza slučajeva kao dio Kalcineurinskim inhibitorima indukovanog bolnog sindroma (CIPS). Ovo je uobičajeno predstavljeno kao bilateralni i simetrični, ozbiljan, uzlazni bol u donjim ekstremitetima i može biti povezan sa supra terapijskim nivoima takrolimusa. Sindrom može odgovoriti na redukciju doze takrolimusa. U nekim slučajevima, bilo je neophodno preći na alternativnu imunosupresiju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja. Simptomi su bili: tremor, glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišene vrijednosti azota iz uree u krvi (BUN – blood urea nitrogen), kao i povišenje koncentracije kreatinina i alanin aminotransferaze u serumu. Ne postoji specifični antidot za takrolimus. U slučaju predoziranja, treba primjeniti opšte mjere i simptomatsko liječenje.

Usljed velike molekulske mase takrolimusa, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se da se ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su uklonili lijek i snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbensa (npr. medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primjene neposredno poslije oralne intoksikacije takrolimusom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresiv, inhibitor kalcineurina

ATC kod: L04AD02

Mehanizam dejstva

Smatra se da takrolimus na molekulskom nivou djeluje vezivanjem za protein citoplazme FKBP12, što dovodi do intracelularne akumulacije jedinjenja. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično i kompetitivno vezuje i inhibiše kalcineurin, dovodeći do kalcijum-zavisne inhibicije signalne transdukcije T–ćelija i tako spriječava transkripciju određene grupe citokin gena.

Takrolimus je veoma snažan imunosupresiv čija je aktivnost dokazana eksperimentima kako in vitro tako i in vivo.

Lijek inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita, koji su najvećim dijelom odgovorni za odbacivanje grafta. Takrolimus suprimira aktivaciju T-ćelija i T-helper-zavisnu proliferaciju B-ćelija, formiranje limfokina (npr. interleukin-2, -3, i γ-interferon), kao i ekspresiju receptora za interleukin-2.

Rezultati kliničkih studija lijeka Advagraf- takrolimusa primijenjenog jednom dnevno

Transplantacija jetre

Efikasnost i bezbjednost ljekova Advagraf i Prograf u kombinaciji sa kortikosteroidima je poređena kod 471 de novo pacijenta sa transplantacijom jetre. Učestalost biopsijom potvrđenog akutnog odbacivanja u toku prve 24 nedjelje nakon transplantacije bila je 32,6% u Advagraf grupi (n = 237) i 29,3% u Prograf grupi (n = 234). Razlika u liječenju (Advagraf–Prograf) bila je 3,3% (95% CI [-5,7%, 12,3%]). Stope preživljavanja pacijenata od 12 mjeseci su bile 89,2% kod lijeka Advagraf i 90,8% kod lijeka Prograf; u grupi koja je primala Advagraf bilo je 25 smrtnih slučajeva (14 žena i 11 muškaraca) a u grupi koja je primala Prograf 24 (5 žena i 19 muškaraca). Stope preživljavanja grafta od 12 mjeseci su bile 85,3% kod lijeka Advagraf i 85,6% kod lijeka Prograf.

Transplantacija bubrega

Efikasnost i bezbjednost ljekova Advagraf i Prograf u kombinaciji sa mikofenolat mofetilom (MMF) i kortikosteroidima je poređena kod 667 de novo pacijenata sa transplantacijom bubrega. Učestalost biopsijom potvrđenog akutnog odbacivanja u toku prve 24 nedjelje nakon transplantacije bila je 18,6% u Advagraf grupi (n = 331) i 14,9% u Prograf grupi (n = 336). Razlika u liječenju (Advagraf–Prograf) bila je 3,8% (95% CI [-2,1%, 9,6%]). Stope preživljavanja pacijenata od 12 mjeseci su bile 96,9% kod lijeka Advagraf i 97,5% kod lijeka Prograf; u grupi koja je primala Advagraf bilo je 10 smrtnih slučajeva (3 žene i 7 muškaraca) a u grupi koja je primala Prograf 8 (3 žene i 5 muškaraca). Stope preživljavanja grafta od 12 mjeseci su bile 91,5% kod lijeka Advagraf i 92,8% kod lijeka Prograf.

Efikasnost i bezbjednost ljekova Prograf, ciklosporin i Advagraf, u kombinaciji sa baziliksimab indukcijom antitijela, MMF i kortikosteroidima je poređena kod 638 de novo pacijenata nakon transplantacije bubrega. Incidenca neuspjeha nakon 12 mjeseci (koja se definiše kao broj smrtnih slučajeva, gubitka grafta, biopsijom potvrđena akutna odbacivanja ili prekid praćenja) bila je 14,0% u Advagraf grupi (n = 214), 15,1% u Prograf grupi (n = 212) i 17,0% u ciklosporin grupi (n = 212). Razlika u terapiji je bila -3,0% (Advagraf-cikolsporin) (95.2% CI [-9.9%, 4.0%]) kod lijeka Advagraf u odnosu na ciklosporin i -1.9% (Prograf-ciklosporin) (95.2% CI [-8.9%, 5.2%]) kod lijeka Prograf u odnosu na ciklosporin. Stope preživljavanja pacijenata od 12 mjeseci su bile 98,6% kod lijeka Advagraf i 95,7% kod lijeka Prograf i 97,6% kod ciklosporina; u grupi koja je primala Advagraf bilo je 3 smrtna slučaja (sva 3 muškarca), u grupi koja je primala Prograf 10 (3 žene i 7 muškaraca) a u grupi koja je primala ciklosporin 6 (3 žene i 3 muškarca). Stope preživljavanja grafta od 12 mjeseci su bile 96,7% kod lijeka Advagraf, 92,9% kod lijeka Prograf i 95,7% kod ciklosporina.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene Prograf kapsula kod primarne transplantacije organa

U objavljenim prospektivnim studijama ispitivana je primjena lijeka Prograf kao primarnog imunosupresiva, nakon transplantacije pluća kod 175 pacijenata, nakon transplantacije pankreasa kod 475 pacijenata i nakon intestinalne transplantacije kod 630 pacijenata. Ukupni bezbjednosni profil lijeka Prograf primijenjenog oralno u objavljenim studijama skoro je podudaran onome prijavljenom nakon velikih studija gdje je Prograf primjenjivan kao primarna terapija nakon transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati ispitivanja efikasnosti tokom najvećih studija u svakoj navedenoj indikaciji, sumirani su u sljedećem tekstu.

Transplantacija pluća

Dosadašnje analize nedavno završene multicentrične studije obuhvataju 110 pacijenata koji su randomizovano 1:1 primali ili takrolimus ili ciklosporin. Takrolimus je davan u vidu kontinuirane intravenske infuzije u početnoj dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg/dan, a oralna doza iznosila je 0,05 do 0,3 mg/kg/dan. U toku prve godine nakon transplantacije prijavljen je manji broj slučajeva akutnog odbacivanja grafta kod grupe koja je primala takrolimus u odnosu na grupu koja je primala ciklosporin (11,5% nasuprot 22,6%), kao i manja incidenca hroničnog odbacivanja, sindroma obliterantnog bronhiolitisa (2,86% nasuprot 8,57%). Jednogodišnji procenat preživljavanja pacijenata je 80,8% u takrolimus grupi i 83% u ciklosporin grupi.

Druga randomizovana studija uključila je 66 pacijenata koji su primali takrolimus i 67 pacijenata koji su primali ciklosporin. Takrolimus je davan u vidu kontinuirane intravenske infuzije u početnoj dozi od 0,025 mg/kg/dan, a oralna doza iznosila je 0,15 mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem doze radi postizanja ciljnih koncentracija lijeka pred narednu dozu od 10 do 20 ng/ml. Jednogodišnji procenat preživljavanja pacijenata je 83% u takrolimus grupi i 71% u ciklosporin grupi, dok je dvogodišnji procenat preživljavanja iznosio 76% odnosno 66%. Broj epizoda akutnog odbacivanja na 100-pacijent dana bio je manji u takrolimus grupi (0,85 epizoda) nego u ciklosporin grupi (1,09 epizoda). Obliterantni bronhiolitis razvio se kod 21,7% pacijenata u takrolimus grupi u odnosu na 38% pacijenata u ciklosporin grupi (p = 0,025). Kod značajno većeg broja pacijenata liječenih ciklosporinom (n = 13) bilo je neophodno promijeniti terapiju i uvesti takrolimus, nego što je bilo potrebno promijeniti terapiju pacijentima liječenim takrolimusom na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

U dodatnoj studiji koja je sprovedena u dva centra, randomizovano je 26 pacijenata da primaju takrolimus i 24 pacijenta da primaju ciklosporin. Takrolimus je davan u vidu kontinuirane intravenske infuzije u početnoj dozi od 0,05 mg/kg/dan, a oralna doza iznosila je od 0,1 do 0,3 mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem doze do željenih minimalnih koncentracija u krvi pred narednu dozu od 12 do 15 ng/ml. Jednogodišnji procenat preživljavanja pacijenata je 73,1% u takrolimus grupi i 79,2% u ciklosporin grupi. Odsustvo akutnog odbacivanja nakon 6 mjeseci bilo je izraženije u takrolimus grupi (57,7% nasuprot 45,8%) kao i godinu dana po transplantaciji (50% nasuprot 33,3%).

Rezultati ove tri studije pokazali su sličan stepen preživljavanja. Incidence akutnog odbacivanja brojčano su manje kod primjene takrolimusa u sve tri studije, a rezultati jedne studije ukazuju na značajno manju incidencu sindroma obliterantnog bronhiolitisa kod pacijenata koji su primali takrolimus.

Transplantacija pankreasa

Multicentrična studija sa oralno primjenjenim lijekom Prograf uključivala je 205 pacijenata kojima je izvršena istovremena transplantacija pankreasa i bubrega. Pacijenti su bili randomizovani da primaju takrolimus (n = 103) ili ciklosporin (n = 102). Početna oralna doza takrolimusa prema protokolu bila je 0,2 mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem doze da bi se postigli ciljne koncentracije lijeka u krvi neposredno pred narednu dozu od 8 do 15 ng/ml do 5-og dana, odnosno 5 do 10 ng/ml poslije 6-og mjeseca. Jednogodišnje preživljavanje grafta pankreasa bilo je znatno veće u takrolimus grupi u odnosu na ciklosporin grupu: 91,3% vs 74,5% (p < 0.0005), dok je preživljavanje grafta bubrega bilo slično u obije grupe. Kod ukupno 34 pacijenta izmijenjena je terapija od ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 pacijenata koji su primali takrolimus zahtijevalo alternativnu terapiju.

Intestinalna transplantacija

Podaci iz publikacija koji potiču iz jednog centra, vezanih za kliničko iskustvo u primjeni oralnog Prografa kao primarne terapije nakon intestinalne transplantacije, pokazuju da je statistički stepen preživljavanja kod 155 pacijenata (65 –transplantacija crijeva, 75 – jetra i crijeva, i 25 multiorganska transplantacija) koji su primali takrolimus i prednizon, bio poslije prve godine 75%, za prvih 5 godina 54%, a za 10 godina 42%. U ranim godinama početna doza takrolimusa bila je 0,3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano popravljali sa produžetkom primjene tokom 11 godina.

Smatra se da je veliki broj inovacija, kao što su tehnika za rano otkrivanje Epstein-Barr (EBV) i CMV infekcija, augmentacija kostne srži, dopunska primjena antagoniste interleukina-2 daklizumaba, sniženje početnih doza takrolimusa do postizanja ciljnih koncentracija pred narednu dozu od 10 do 15 ng/ml, kao i najnovija, iradijacija alografta, tokom vremena doprinijeli boljim rezultatima u ovoj indikaciji.

Resorpcija

Kod ljudi je pokazano da se takrolimus resorbuje u gastrointestinalnom traktu.

Dostupni takrolimus se generalno dobro resorbuje. Advagraf je formulacija takrolimusa sa produženim oslobađanjem, što dovodi do proširenog profila oralne resorpcije sa prosječnim vremenom do postizanja maksimalnih koncentracija (Cmax) u krvi od oko 2 sata (tmax).

Resorpcija je varijabilna i prosječna oralna bioraspoloživost takrolimusa (ispitivanog primjenom Prograf formulacije) iznosi od 20% - 25% (individualno varira od 6% - 43%). Oralna bioraspoloživost lijeka Advagraf je smanjena kada se uzima poslije jela. Uzimanje nakon obroka utiče i na smanjenje stepena i obima resorpcije.

Protok žuči ne utiče na resorpciju takrolimusa, i stoga liječenje Advagrafom može da započne oralno.

U stanju ravnoteže (steady state) postoji jaka korelacija između PIK i nivoa koncentracija lijeka neposredno pred narednu dozu u punoj krvi. Praćenjem nivoa koncentracija lijeka neposredno pred narednu dozu u krvi dobija se dobra procjena sistemske izloženosti.

Distribucija

Kod ljudi, raspoloživost takrolimusa nakon intravenske infuzije može se opisati kao dvofazna.

U sistemskoj cirkulaciji, takrolimus se snažno vezuje za eritrocite, pa odnos koncentracija u punoj krvi/plazmi iznosi 20:1. Lijek se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme (>98,8%), uglavnom za serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Takrolimus se u organizmu ekstenzivno distribuira. Volumen distribucije u stanju ravnoteže baziran na plazma koncentracijama iznosi oko 1300 l (zdrave osobe). Odgovarajuća vrijednost bazirana na koncentraciji u punoj krvi iznosi 47,6 l.

Biotransformacija

Takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, prvenstveno pomoću citohroma P450-3A4 (CYP3A4) i citohroma P450-3A5 (CYP3A5). Smatra se da se dijelom metaboliše i u zidu crijeva. Do sada je identifikovano nekoliko metabolita. Za samo jedan od njih je pokazano in vitro da ispoljava imunosupresivno dejstvo slično takrolimusu. Ostali metaboliti ispoljavaju slabu ili nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji identifikovan je samo jedan od inaktivnih metabolita u niskoj koncentraciji. Zato, metaboliti ne doprinose farmakološkoj aktivnosti lijeka.

Eliminacija

Takrolimus pripada grupi ljekova sa niskim klirensom. Kod zdravih ljudi, prosječna vrijednost ukupnog klirensa preračunata iz koncentracije u punoj krvi je 2,25 l/h. Kod odraslih pacijenata sa transplantiranom jetrom, bubregom ili srcem, vrijednosti su 4,1 l/h, 6,7 l/h odnosno 3,9 l/h. Faktori, kao što su niske vrijednosti hematokrita i proteina, koji dovode do povećanja slobodne frakcije lijeka, ili ubrzanje metabolizma izazvano primjenom kortikosteroida, mogu biti uzrok većeg klirensa lijeka poslije transplantacije.

Poluvrijeme eliminacije takrolimusa je dugo i varijabilno. Kod zdravih osoba, prosječno poluvrijeme eliminacije u punoj krvi je oko 43 sata.

Praćenjem eliminacije 14C-obilježenog takrolimusa nakon intravenske i oralne administracije, najveća radioaktivnost je eliminisana fecesom. Oko 2% ukupne radioaktivnosti se eliminiše urinom. U urinu i fecesu je pronađeno manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa, što ukazuje na to da se takrolimus skoro kompletno metaboliše prije eliminacije: osnovna eliminacija je putem žuči.

Prilikom ispitivanja na pacovima i babunima, toksičnost lijeka prvenstveno se ispoljavala na nivou bubrega i pankreasa. Kod pacova, takrolimus je prouzrokovao toksične efekte na nivou čula vida i nervnog sistema. Kod zečeva je primjena takrolimusa (intravenski) izazivala reverzibilne kardiotoksične efekte.

Kada se takrolimus primijeni intravenozno kao brza infuzija/bolus injekcija u dozi od 0,1 do 1,0 mg/kg, produžavanje QT intervala je primjećeno kod nekih životinjskih vrsta. Maksimalne koncentracije u krvi dostignute sa ovim dozama su bile iznad 150 ng/ml, što je više od 6 puta veće nego prosječne maksimalne koncentracije primjećene u kliničkoj transplataciji tokom primjene lijeka Advagraf.

Embriofetalna toksičnost primijećena kod kunića i pacova, bila je ograničena na primjenu doza koje su pokazivale značajan toksični efekat kod skotnih ženki. Kod pacova, pri primjeni toksičnih doza bile su oštećene reproduktivne funkcije kod ženki, uključujući rađanje, a kod mladunčadi uočena je smanjena masa na rođenju, preživljavanje i rast.

Kod pacova je utvrđen negativan efekat takrolimusa na fertilnost mužjaka, u vidu smanjenja broja spermatozoida i njihove pokretljivosti.

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza

Etilceluloza

Laktoza monohidrat

Magnezijum stearat

Sastav kapsule:

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Natrijum laurilsulfat

Želatin

Mastilo (Opacode S-1-15083):

Šelak

Lecitin (soja)

Simetikon

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Hidroksipropilceluloza

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinilhloridom). Tube, špricevi kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu suspenzije od sadržaja Advagraf kapsula ne smije sadržati PVC.

3 godine.

Nakon otvaranja zaštitne aluminijumske kesice: 1 (jedna) godina.

Blisteri se čuvaju u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Kapsule bi trebalo popiti odmah pošto se izvade iz blistera.

Advagraf 0.5 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 1 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 6 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 60 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 3 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 5 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Na osnovu imunosupresivnih efekata takrolimusa, tokom pripreme formulacije za injekcije, praha ili granula sadržanih u proizvodima takrolimusa, treba izbjegavati udisanje ili direktan kontakt sa kožom ili sluzokožom. Ako dođe do takvog kontakta, operite kožu i isperite zahvaćeno oko ili oči.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Advagraf sadrži aktivnu supstancu takrolimus. Advagraf pripada grupi ljekova koji se nazivaju imunosupresivi. Nakon presađivanja organa (jetre, bubrega), imuni sistem će pokušati da odbaci novi organ. Advagraf se koristi da kontroliše imuni odgovor Vašeg tijela, omogućavajući organizmu prihvatanje presađenog organa.

Advagraf se primjenjuje kod aktuelnih odbijanja transplantirane jetre, bubrega, srca ili drugog organa, u slučaju da prethodno dati ljekovi nijesu bili dovoljno uspješni u kontroli imunog odgovora nakon presađivanja.

Advagraf se primjenjuje kod odraslih.

Lijek Advagraf ne smijete koristiti:

• u slučaju alergije (preosjetljivosti) na takrolimus ili bilo koji drugi sastojak lijeka Advagraf (pogledajte dio 6).
• u slučaju alergije (preosjetljivosti) na sirolimus ili bilo koji makrolidni antibiotik (npr. eritromicin, klaritromicin, josamicin).

Upozorenja i mjere opreza:

Prograf i Advagraf sadrže aktivnu supstancu takrolimus. Međutim, razlika je u tome što se Advagraf primjenjuje jednom dnevno, dok se Prograf primjenjuje dva puta dnevno. Razlog tome je produženo oslobađanje takrolimusa (sporije oslobađanje tokom dužeg perioda) kod Advagraf kapsula. Advagraf i Prograf su ljekovi kod kojih ne treba koristiti mogućnost zamjene, ukoliko nije pod nadzorom ljekara.

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta prije nego što uzmete lijek Advagraf:

• ukoliko uzimate neki od ljekova koji su navedeni u poglavlju „Primjena drugih ljekova i lijeka Advagraf“.
• ukoliko imate ili ste imali problema sa jetrom.
• ukoliko imate proliv koji traje duže od jednog dana.
• ukoliko osjećate jak bol u stomaku koji može biti praćen drugim simptomima, kao što su drhtavica, groznica, mučnina ili povraćanje.
• ako imate promjene električne aktivnosti Vašeg srca, takozvano produžavanje QT-intervala.
• ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova, poznato kao trombotička mikroangiopatija/ trombotična trombocitopenijska purpura/ hemolitičko uremijski sindrom. Obavijestite svog ljekara ako dobijete temperaturu, imate modrice ispod kože (koje se mogu pojaviti kao crvene tačke), neobjašnjiv umor, zbunjenost, žutilo kože ili očiju, smanjeno lučenje urina, gubitak vida i epileptične napade (pogledati dio 4). Kada se takrolimus primjenjuje sa sirolimusom ili everolimusom, rizik od razvoja ovih simptoma se može povećati.

Izbjegavajte uzimanje bilo kakvih biljnih ljekova, npr. kantarion (Hipericum perforatum) ili bilo koji drugi biljni preparat jer to može uticati na efikasnost i dozu Advagrafa koju treba da primite. Ako ste u nedoumici, konsultujte se sa svojim ljekarom prije uzimanja bilo kakvih biljnih proizvoda ili ljekova.

U ovim slučajevima može biti potrebno prilagođavanje doze lijeka Advagraf.

Treba redovno ići na preglede. S vremena na vrijeme treba kontrolisati krv, urin, srce, oči i prilagođavati dozu u zavisnosti od rezultata.

S obzirom da tokom imunosupresivne terapije postoji mogućnost razvoja malignih promjena na koži, potrebno je što više ograničiti izlaganje kože suncu i UV zracima, nošenjem odgovarajuće odjeće i upotrebom preparata sa visokim faktorom zaštite od UV zračenja.

Mjere predostrožnosti za rukovanje:

Tokom pripreme treba izbjegavati direktan kontakt sa bilo kojim dijelom tijela poput kože ili očiju, ili udisanje rastvora za injekcije, praha ili granula sadržanih u proizvodima takrolimusa. Ako dođe do takvog kontakta, operite kožu i oči.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Advagraf se ne preporučuje kod djece i adolescenata mađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ukoliko koristite ili ste nedavno koristili druge ljekove, uključujući i one koji se mogu kupiti bez recepta, kao i biljne preparate.

Ne preporučuje se primjena lijeka Advagraf sa ciklosporinom (drugi lijek koji se koristi za prevenciju odbacivanja presađenog organa).

Ako treba da posjetite ljekara koji nije vaš specijalista za transplantaciju, recite mu da uzimate takrolimus. Vaš ljekar će možda morati da se konsultuje sa vašim specijalistom za transplantaciju ako treba da koristite neki drugi lijek koji može povećati ili smanjiti nivo takrolimusa u krvi.

Nivo lijeka Advagraf u krvi može da se promijeni ukoliko se uzima sa drugim ljekovima, ali isto tako i nivoi drugih ljekova mogu biti izmijenjeni, što može zahtijevati prekid terapije, odnosno povećanje ili smanjenje doze lijeka Advagraf.

Kod nekih pacijenata je došlo do povećanja nivoa takrolimusa u krvi dok su uzimali druge ljekove. Ovo može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata, kao što su problemi sa bubrezima, problemi sa nervnim sistemom i poremećaji srčanog ritma (pogledajte dio 4).

Uticaj na nivo Advagrafa u krvi može se javiti vrlo brzo nakon početka upotrebe drugog lijeka, stoga će možda biti potrebno često kontinuirano praćenje nivoa Advagrafa u krvi u prvih nekoliko dana od početka primjene drugog lijeka i često praćenje u toku terapije drugim lijekom. Neki drugi ljekovi mogu uzrokovati smanjenje nivoa takrolimusa u krvi, što može povećati rizik od odbacivanja transplantiranog organa. U suštini, trebate obavijestiti ljekara ukoliko uzimate ili ste u skorije vrijeme uzimali druge ljekove, kao što su:

• antimikotici (ljekovi protiv gljivica) i antibiotici, naročito makrolidni antibiotici koji se koriste za liječenje infekcija: ketokonazol, flukonazol, posakonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, isavukonazol, mikonazol, kaspofungin, telitromicin, eritromicin, klaritromicin, josamicin, azitromicin, rifampicin, rifabutin, izoniazid i flukloksacilin
• letermovir, koristi se u prevenciji bolesti izazvanoj CMV (citomegalovirusom)
• inhibitori HIV proteaze (npr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), pojačivač ljekova kobicistat i kombinovane tablete, ili nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (efavirenz, etravirin, nevirapin) koji se koriste u liječenju HIV infekcije,
• inhibitori HCV proteaze (npr. telaprevir, boceprevir, kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, elbasvir/grazoprevir, i glekaprevir/pibrentasvir), koji se koriste u liječenju hepatitis C infekcije,
• nilotinib i imatinib, idelalisib, ceritinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid ili mitotan (koji se koriste za liječenje određenih vrsta raka)
• mikofenolna kiselina, koja se koristi za suzbijanje imunog sistema u prevenciji odbacivanja transplanta
• ljekovi za liječenje čira želuca i refluksa kiseline (npr. omeprazol, lansoprazol ili cimetidin),
• antiemetici, za liječenje mučnine i povraćanja (npr. metoklopramid),
• cisaprid ili antacid magnezijum aluminijum hidroksid, za liječenje gorušice,
• kontraceptivne pilule ili druge hormonske terapije sa etinilestradiolom ili danazolom,
• ljekovi za liječenje povišenog krvnog pritiska ili srčanih problema (npr. nifedipin, nikardipin, diltiazem ili verapamil),
• antiaritmici (amjodaron), ljekovi za liječenje aritmija (neujednačen rad srca),
• ljekovi "statini" koji se koriste za liječenje povišenih nivoa holesterola i triglicerida,
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital, ljekovi za lječenje epilepsije,
• metamizol, koji se koristi za liječenje bola i groznice
• kortikosteroidi prednizolon i metilprednizolon, koji pripadaju grupi kortikosteroida koji se koriste za liječenje zapaljenja ili suprimiranje imunog sistema (npr. odbacivanje transplantata),
• nefazodon, lijek koji se koristi za liječenje depresije,
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili ekstrakte biljke Schisandra sphenanthera.
• kanabidiol (upotreba, između ostalog, uključuje liječenje epileptičnih napada)

Recite svom ljekaru ako primate terapiju za hepatitis C. Ljekovi koji se koriste za liječenje hepatitisa C mogu da promijene funkciju vaše jetre i mogu da utiču na nivo takrolimusa u krvi. Nivo takrolimusa u krvi može da padne ili da se poveća u zavisnosti od ljekova koji su propisani za hepatitis C. Vaš ljekar će možda morati da pažljivo prati nivoe takrolimusa u krvi i da izvrši neophodna prilagođavanja doze Advagrafa nakon što započnete liječenje hepatitisa C.

Ljekara obavijestite o istovremenoj upotrebi ibuprofena (koristi se za terapiju povišene temperature, upala i bola), antibiotika (kotrimoksazol, vankomicin ili aminoglikozidni antibiotici kao što je gentamicin), amfotericina B (koristi se za terapiju gljivičnih infekcija), antivirotika (koriste se za terapiju virusnih infekcija npr. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, foskarnet) jer mogu da pogoršaju postojeće probleme sa bubrezima ili nervnim sistemom.

Recite svom ljekaru ako uzimate sirolimus ili everolimus. Kada se takrolimus uzima zajedno sa sirolimusom ili everolimusom, može se povećati rizik od razvoja trombotičke mikroangiopatije, trombotičke trombocitopenijske purpure i hemolitičko uremijskog sindroma (pogledati dio 4).

Ljekara morate da obavijestite ukoliko uzimate preparate sa kalijumom ili određene diuretike koji se koriste za liječenje srčane insuficijencije, povišenog krvnog pritiska i bolesti bubrega (amilorid, triamteren, spironolakton), ili antibiotike trimetoprim ili kotrimoksazol koji mogu da povećaju nivo kalijuma u krvi, nesteroidne antiinflamatorne ljekove koji se koriste protiv groznice, zapaljenja i bolova (NSAIL, npr. ibuprofen), antikoagulanse (razređivače krvi) ili oralne ljekove za dijabetes, tokom primjene lijeka Advagraf.

Obavijestite ljekara ukoliko treba da primite bilo koju vakcinu.

Uzimanje lijeka Advagraf sa hranom ili pićem

Svo vrijeme upotrebe Advagraf kapsula, treba izbjegavati grejpfrut i sok od grejpfruta, jer može da utiče na nivo lijeka u krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko sumnjate na trudnoću ili je planirate, potražite savjet od ljekara prije uzimanja lijeka Advagraf. Jedno ispitivanje ocjenjivalo je ishode trudnoća kod žena koje su primale takrolimus i onih koje su primale druge imunosupresive. Iako dokazi iz ovog ispitivanja nisu bili dovoljni za donošenje zaključaka, veće stope spontanih pobačaja zabilježene su među trudnicama sa presađenom jetrom i bubregom liječenih takrolimusom, a kod trudnica sa presađenim bubregom zabilježene su veće stope dugotrajne hipertenzije povezane s gubitkom proteina u urinu koja se razvija tokom trudnoće ili periodu nakon porođaja (stanje pod nazivom preeklampsija). Ovo ispitivanje nije pokazalo povećan rizik od velikih urođenih mana povezanih s primjenom Advagrafa.

Advagraf prelazi u majčino mlijeko. Ne treba dojiti tokom upotrebe lijeka Advagraf.

Uticaj lijeka Advagraf na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite, rukujete alatima ili mašinama, ukoliko nakon uzimanja Advagraf kapsula imate vrtoglavicu, pospani ste ili imate teškoće da jasno vidite. Navedeni efekti su češće primjećivani kada se uz Advagraf konzumira alkohol.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Advagraf

Advagraf sadrži laktozu, natrijum i lecitin (soja)

Advagraf sadrži laktozu (mlječni šećer). U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po kapsuli, te se može izjaviti da lijek ne sadrži natrijum.

Mastilo za obilježavanje Advagraf kapsula sadrži lecitin soje. Ukoliko ste alergični na soju ili kikiriki, konsultujte se sa svojim ljekarom da li možete uzimati ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Ovaj lijek propisuje samo ljekar sa iskustvom u terapiji pacijenata sa izvršenom transplantacijom.

Uvijek provjerite da li ste dobili isti lijek kada podižete propisanu terapiju, osim u slučaju kada je ljekar specijalista odlučio da promijeni formulaciju lijeka. Ovaj lijek se upotrebljava jednom dnevno. Ukoliko se izgled lijeka razlikuje u odnosu na ranije ili ukoliko se raspored doziranja promijenio, obratite se ljekaru ili farmaceutu što prije da biste provjerili da li ste dobili pravi lijek.

Vaš ljekar će odrediti početnu dozu koja će spriječiti odbacivanje organa. Ona se izračunava na osnovu tjelesne mase. Početna dnevna doza odmah nakon transplantacije će najčešće biti u opsegu od

0,10 - 0,30 mg po kg tjelesne mase dnevno,

u zavisnosti od transplantiranog organa. Kada se tretira odbacivanje organa, mogu se primjenjivati iste doze.

Doza zavisi od Vašeg opšteg stanja i od drugih imunosupresiva koje uzimate.

Nakon započinjanja terapije lijekom Advagraf, Vaš doktor će zahtijevati češće analize krvi kako bi odredio pravu dozu. U daljem toku terapije, preporučuju se redovne analize krvi kako bi se vršila prilagođavanja doze s vremena na vrijeme. Kada se stanje stabilizuje, uobičajeno je da Vaš ljekar smanji dozu lijeka Advagraf. Vaš ljekar će Vam reći tačno koliko kapsula da uzimate.

Advagraf treba primjenjivati svakog dana sve dok je neophodna imunosupresija da bi se spriječilo odbacivanje organa. Treba redovno ići na kontrole.

Advagraf se uzima oralno jednom dnevno, ujutru. Uzmite Advagraf na prazan stomak ili 2 – 3 sata poslije obroka. Treba sačekati najmanje jedan sat do narednog obroka. Kapsule uzmite odmah nakon što ih izvadite iz blistera. Kapsule treba progutati cijele sa čašom vode. Nemojte progutati desikant koji se nalazi u kesici.

Ako ste uzeli više lijeka Advagraf nego što je trebalo

Ukoliko slučajno uzmete veću dozu lijeka Advagraf od propisane, odmah se obratite Vašem ljekaru ili najbližoj stanici hitne pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Advagraf

Ukoliko ste zaboravili da uzmete Advagraf kapsulu ujutru, uzmite je čim se sjetite u toku istog dana. Ne uzimajte duplu dozu sljedećeg jutra.

Ako prestanete da uzimate lijek Advagraf

Prekid primjene lijeka Advagraf dovodi do povećanja rizika za odbacivanje transplantiranog organa. Liječenje se ne smije prekidati, osim po preporuci ljekara.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Advagraf može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Advagraf smanjuje odbrambeni mehanizam organizma (imuni sistem), pa on nije jednako efikasan u borbi sa infekcijama. Stoga, tokom primjene lijeka Advagraf, možete biti skloniji infekcijama. Neke infekcije mogu biti ozbiljne ili fatalne i mogu uključivati infekcije uzrokovane bakterijama, virusima, gljivicama, parazitima ili druge infekcije.

Odmah obavjestite svog ljekara ako dobijete znake infekcije kao što su:

• groznica, kašalj, bol u grlu, osjećate se slabim ili se generalno ne osjećate dobro
• gubitak pamćenja, problemi u razmišljanju, otežano hodanje ili gubitak vida - to može biti posljedica veoma rijetke, ozbiljne infekcije mozga, koja može biti smrtonosna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Mogu se javiti ozbiljne neželjene reakcije kao što su alergijske i anafilaktičke reakcije. Prijavljeni su benigni i maligni tumori nakon primjene lijeka Advagraf.

Odmah obavjestite svog ljekara ako imate ili sumnjate da možete imati bilo koji od sljedećih ozbiljnih neželjenih efekata:

Ozbiljna česta neželjena dejstva (kod 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Gastrointestinalna perforacija: jak bol u stomaku praćen ili ne sa drugim simptomima, kao što su drhtavica, groznica, mučnina ili povraćanje.
• Nedovoljna funkcija vašeg presađenog organa.
• Zamućen vid.

Ozbiljna povremena neželjena dejstva (kod 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Trombotička mikroangiopatija (oštećenje najmanjih krvnih sudova) uključujući hemolitičko uremijski sindrom, stanje sa sljedećim simptomima: malo ili nimalo izlučenog urina (akutna bubrežna insuficijencija), ekstremni umor, žuta boja kože ili očiju (žutica) i abnormalne modrice ili krvarenje i znaci infekcije.

Ozbiljna rijetka neželjena dejstva (kod 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Trombotička trombocitopenijska purpura: stanje koje uključuje oštećenje najmanjih krvnih sudova i karakterišu ga groznica i modrice ispod kože koje se mogu pojaviti kao crvene tačke, sa ili bez neobjašnjivog ekstremnog umora, konfuzije, žute prebojenosti kože ili očiju (žutica), sa simptomima akutne bubrežne insuficijencije (sa malim izlučivanjem urina, ili bez izlučivanje urina), gubitak vida i epileptični napadi.
• Toksična epidermalna nekroliza: erozija i stvaranje plikova kože ili sluzokože, crvena otečena koža koja se može odvojiti od tijela u velikim delovima.
• Sljepoća.

Ozbiljna, veoma rijetka neželjena dejstva (kod 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Stevens-Johnson-ov sindrom: neobjašnjivi rašireni bol na koži, otok lica, ozbiljna bolest sa pojavom plikova na koži, ustima, očima i genitalijama, koprivnjača, otok jezika, crveni ili ljubičasti osip na koži koji se širi, osipanje kože.
• Torsades de pointes: promjena u frekvenciji srca koja može biti praćena ili ne simptomima, kao što su bol u grudima (angina), nesvjestica, vrtoglavica ili mučnina, palpitacije (osjećaj lupanja srca) i otežano disanje.

Ozbiljna neželjena dejstva – nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• Oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne): produžena dijareja, groznica i bol u grlu.
• Prijavljeni su benigni i maligni tumori nakon liječenja kao posljedica imunosupresije.
• Slučajevi čiste aplazije crvenih krvnih zrnaca (veoma ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), hemolitičke anemije (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca zbog abnormalnog razgradnja praćenog umorom) i febrilne neutropenije (smanjenje vrste bijelih krvnih zrnaca koja se bore protiv infekcije, praćene groznicom) su prijavljeni. Nije poznato tačno koliko često se ovi neželjeni efekti javljaju. Može se javiti bez simptoma, ili u zavisnosti od težine stanja možete osjećati: umor, apatiju, abnormalno bledilo kože, kratak dah, vrtoglavicu, glavobolju, bol u grudima i hladnoću u rukama i stopalima.
• Slučajevi agranulocitoze (značajno smanjen broj bijelih krvnih zrnaca praćen čirevima u ustima, groznicom i infekcijom/-ama). Može se javiti bez simptoma, ili ćete osjetiti iznenadnu groznicu, hladan znoj i bol u grlu.
• Alergijske i anafilaktičke reakcije sa sljedećim simptomima: iznenadni osip koji svrbi (koprivnjača), oticanje šaka, stopala, članaka, lica, usana, usta ili grla (što može izazvati poteškoće u gutanju ili disanju) i možete osjetiti da ćete se onesvijestiti.
• Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES): glavobolja, konfuzija, promjene raspoloženja, napadi i poremećaji vida. Ovo bi mogli biti znaci poremećaja poznatog kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, koji je prijavljen kod nekih pacijenata liječenih takrolimusom.
• Optička neuropatija (abnormalnost optičkog nerva): problemi sa vidom kao što su zamagljen vid, promjene u vidu boja, poteškoće u sagledavanju detalja ili ograničenje vidnog polja.

Neželjeni efekti navedeni u nastavku se takođe mogu javiti nakon primanja Advagrafa i mogu biti ozbiljni:

Veoma česta neželjena dejstva (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan nivo šećera u krvi, šećerna bolest, povećan nivo kalijuma u krvi
• nesanica
• drhtanje, glavobolja
• povišen krvni pritisak
• rezultati testova funkcije jetre različiti od normalnih
• proliv, mučnina
• problemi sa bubrezima

Česta neželjena dejstva (kod 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja krvnih ćelija (krvnih pločica, crvenih ili bijelih krvnih zrnaca), povećan broj bijelih krvnih zrnaca, izmijenjen broj crvenih krvnih zrnaca (vidljivo u krvnim analizama)
• smanjen nivo magnezijuma, fosfata, kalijuma, kalcijuma ili natrijuma u krvi, povećana količina tečnosti u organizmu, povišeni nivoi mokraćne kiseline i lipida u krvi, smanjenje apetita, povećanje kisjelosti krvi, drugi poremećaji elektrolita u krvi (vidljivo u krvnim analizama)
• uznemirenost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, promjene raspoloženja, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji
• grčevi, poremećaj svijesti, osjećaj mravinjanja u šakama i stopalima ili utrnulost (ponekad bolna), vrtoglavica, poremećaj pisanja, poremećaji nervnog sistema
• povećana osjetljivost na svjetlost, različiti očni poremećaji
• zvonjenje u ušima
• smanjen protok krvi kroz srčani mišić, ubrzan rad srca
• krvarenja, djelimično ili potpuno zakrčenje krvnog suda, snižen krvni pritisak
• skraćenje daha, promene u plućima, nakupljanje tečnosti oko pluća, upala ždrijela, kašalj, simptomi slični gripu
• upale ili čirevi koji uzrokuju bol u trbuhu i proliv, krvarenja u želucu, upale ili čirevi u ustima, nakupljanje tečnosti u stomaku, povraćanje, bolovi u stomaku, otežano varenje, zatvor, gasovi, nadutost, mekana stolica, stomačni problemi
• poremećaji žučnih puteva, žutica usled poremećaja jetre, oštećenje tkiva jetre i zapaljenje jetre
• svrab, osip, gubitak kose, akne, pojačano znojenje
• bol u zglobovima, ekstremitetima, leđima i stopalima, grčevi u mišićima
• oslabljen rad bubrega, smanjeno stvaranje urina, otežano ili bolno mokrenje
• opšta slabost, groznica, nakupljanje tečnosti u organizmu, bol i nelagodnost, povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, uvećanje tjelesne mase, poremećen osjećaj tjelesne temperature

Povremena neželjena dejstva (kod 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj zgrušavanja krvi, smanjenje broja svih krvnih ćelija (vidljivo u krvnim analizama)
• dehidratacija
• smanjen nivo proteina ili šećera u krvi, povišen nivo fosfata u krvi
• koma, krvarenje u mozgu, moždani udar, paraliza, poremećaj mozga, poremećaj govora i jezika, problemi sa pamćenjem
• neprozirnost očnog sočiva
• oslabljen sluh
• nepravilan rad srca, prestanak rada srca, oslabljen rad srca, poremećaj srčanog mišića, uvećanje

srčanog mišića, uvećanje srčanog mišića, nalazi EKG-a koji odstupaju od normalnih, nepravilan rad srca i puls

• stvaranje krvnih ugrušaka u venama na ekstremitetima, šok
• otežano disanje, poremećaji respiratornog sistema, astma
• opstrukcija crijeva, povišen nivo amilaza u krvi, vraćanje sadržaja iz želuca u ždrijelo, odloženo

pražnjenje želuca

• zapaljenje kože, osjećaj pečenja pri izlaganju suncu
• poremećaji zglobova
• nemogućnost mokrenja, bolne menstruacije i neuobičajeno menstrualno krvarenje
• otkazivanje više organa, stanja slična gripu, povećana osjetljivost na toplo ili hladno,

osjećaj pritiska u grudima, osjećaj nervoze, osjećaj drugačiji od normalnog, povećanje enzima laktat dehidrogenaze u vašoj krvi, gubitak tjelesne mase

Rijetka neželjena dejstva (kod 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• manja krvarenja u koži zbog promjena krvnih pločica
• povećana napetost mišića
• gluvoća
• nakupljanje tečnosti oko srca
• akutni gubitak daha
• stvaranje cisti u pankreasu
• poremećaj protoka krvi kroz jetru
• težak poremećaj sa pojavom plihova po koži, ustima, očima i genitalijama, pojačana maljavost
• žeđ, pad, stezanje u grudima, smanjena pokretljivost, čir

Veoma rijetka neželjena dejsva (kod 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• slabost mišića
• izmijenjen nalaz srca
• otkazivanje funkcije jetre
• bolno mokrenje sa pojavom krvi u mokraći
• uvećanje masnog tkiva

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Nakon otvaranja zaštitne aluminijumske kesice, lijek se treba upotrijebiti u roku od 1 (jedne) godine.

Blisteri se čuvaju u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Advagraf

• Aktivna supstanca je takrolimus.

Advagraf 0,5 mg: Jedna kapsula sadrži 0,5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Advagraf 1 mg: Jedna kapsula sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Advagraf 3 mg: Jedna kapsula sadrži 3 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Advagraf 5 mg: Jedna kapsula sadrži 5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, etilceluloza, laktoza monohidrat, magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171), gvožđe (III) oksid, žuti (E 172), gvožđe (III) oksid, crveni (E 172), natrijum laurilsulfat, želatin.

Mastilo: Šelak, lecitin iz soje, simetikon, gvožđe (III) oksid, crveni (E 172), hidroksipropil celuloza.

Kako izgleda lijek Advagraf i sadržaj pakovanja

Advagraf 0,5 mg kapsule sa produženim oslobađanjem, tvrde su želatinske kapsule sa crvenom oznakom "0,5 mg" na svijetlo žutoj kapi kapsule i oznakom “ 647” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli prašak.

Advagraf 1 mg kapsule sa produženim oslobađanjem, tvrde su želatinske kapsule sa crvenom oznakom "1 mg" na bijeloj kapi kapsule i oznakom “ 677” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli prašak.

Advagraf 3 mg kapsule sa produženim oslobađanjem, tvrde su želatinske kapsule sa crvenom oznakom "3 mg" na narandžastoj kapi kapsule i oznakom “ 637” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli prašak.

Advagraf 5 mg kapsule sa produženim oslobađanjem, tvrde su želatinske kapsule sa crvenom oznakom "5 mg" na sivo-crvenoj kapi kapsule i oznakom “ 687” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli prašak.

Advagraf 0.5 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 1 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 6 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 60 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 3 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 5 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10 kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom (silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Inmed d.o.o.

Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Astellas Ireland Co.Limited, Co. Kerry, Killorglin, V93 FC86, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 0,5mg, blister, 30 kapsula:

2030/25/1646 – 3616 od 03.04.2025. godine

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 1mg, blister, 60 kapsula:

2030/25/1645 – 3617 od 03.04.2025. godine

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 3mg, blister, 30 kapsula:

2030/25/1647 – 3618 od 03.04.2025. godine

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 5mg, blister, 30 kapsula:

2030/25/1648 – 3619 od 03.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine