SYRLENO 2.5mg tableta

Uznapredovali karcinom dojke pozitivan na hormonske receptore

Lijek Syrleno, u kombinaciji sa eksemestanom, indikovan je za terapiju uznapredovalog karcinoma dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, kod postmenopauzalnih žena bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon primjene nesteroidnog inhibitora aromataze.

Neuroendokrini tumori pankreasnog porijekla

Lijek Syrleno je indikovan za terapiju neresektabilnih ili metastatskih, dobro- ili umjereno-diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasnog porijekla, kod odraslih pacijenata sa progresivnom bolešću.

Neuroendokrini tumori gastrointestinalnog ili pulmonarnog porijekla

Lijek Syrleno je indikovan za terapiju neresektabilnih ili metastatskih, dobro- diferentovanih (stepen 1 ili stepen 2) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog ili pulmonarnog porijekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lijek Syrleno je indikovan za terapiju pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih je bolest progredirala tokom ili poslije liječenja ljekovima koji ciljano djeluju protiv faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF-ciljana terapije).

Terapiju lijekom Syrleno treba da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u terapiji karcinoma.

Doziranje

Za različit režim doziranja lijek Syrleno je dostupan u obliku tableta od 2.5 mg, 5 mg i 10 mg.

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ako se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već treba da uzme uobičajenu propisanu narednu dozu.

Prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih neželjenih dejstava može zahtijevati smanjivanje doze i/ili privremeni prekid liječenja lijekom Syrleno. Za neželjena dejstva stepena 1 prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjiti dozu, preporučena doza je 5 mg dnevno i ne smije biti manja od 5 mg dnevno.

U tabeli 1 su sažete preporuke za podešavanje doze za specifična neželjena dejstva (takođe pogledati dio 4.4).

Tabela 1 Preporuke za podešavanje doze everolimusa

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).

Oštećenja funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

-Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) - preporučena doza je 7.5 mg dnevno.

-Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) - preporučena doza je 5 mg dnevno.

-Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) - everolimus se jedino preporučuje ako željena korist prevazilazi rizik. U ovom slučaju, ne smije se prekoračiti doza od 2.5 mg.

Potrebno je prilagoditi dozu ako se hepatički status pacijenta (Child-Pugh) promijeni tokom terapije (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost everolimusa kod djece starosti 0 do 18 godina. Podaci nijesu dostupni.

Način primjene

Lijek Syrleno treba primjenjivati oralno, jednom dnevno, u isto vrijeme svakog dana, dosljedno, sa ili bez hrane (pogledati dio 5.2). Syrleno tablete treba progutati cijele, sa čašom vode. Tablete ne treba žvakati ili drobiti.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge derivate rapamicina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je efekat specifičan za klase derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući i intersticijsku bolest pluća) je često opisivan kod pacijenata koji su uzimali everolimus (pogledati dio 4.8). Neki slučajevi su bili teški, a u rijetkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su: hipoksija, pleuralna efuzija, kašalj ili dispneja, i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključene infekcije, neoplastični i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) (pogledati u nastavku teksta ''Infekcije''). Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave ljekaru pojavu novih respiratornih simptoma ili pogoršanje postojećih simptoma.

Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promjene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i imaju blage simptome ili su bez simptoma, mogu da nastave terapiju everolimusa bez prilagođavanja doze. Ako su simptomi umjereni (stepen 2) ili teški (stepen 3), može biti indikovana primjena kortikosteroida do poboljšanja kliničkih simptoma.

Kod pacijenata koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP).

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivne karakteristike i može povećati sklonost pacijenata prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji su uzimali everolimus opisane su lokalizovane i sistemske infekcije, uključujući: pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su: aspergiloza, kandidijaza ili PJP/PCP, i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovodile su do sepse, insuficijencije pluća ili jetre), a povremeno i fatalne.

Ljekari i pacijenti treba da budu svjesni povećanog rizika od nastanak infekcija prilikom primjene everolimusa. Prethodno postojeću infekciju treba adekvatno liječiti, i dovesti do potpunog ozdravljenja prije započinjanja terapije everolimusom. Tokom uzimanja everolimusa, budite oprezni zbog mogućnosti pojave simptoma ili znakova infekcije; ako je postavljena dijagnoza infekcije, odmah odredite adekvatnu terapiju i razmotrite privremeni ili potpuni prekid terapije everolimusom.

Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje everolimusom treba brzo i potpuno obustaviti i pacijenta liječiti odgovarajućom terapijom za gljivičnu infekciju.

Kod pacijenata koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati sa istovremenom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istovremena primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se manifestuju simptomima kao što su, između ostalih: anafilaksa, dispneja, crvenilo lica, bol u grudima ili angioedem (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih poremećaja) zapažene su kod pacijenata koji su primali everolimus (pogledati dio 4.3).

Istovremena primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od razvoja angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih poremećaja) (pogledati dio 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, koji uključuje ulceracije u ustima i oralni mukozitis, najčešće je zabilježeno neželjeno djestvo kod pacijenata liječenih everolimusom (pogledati dio 4.8). Stomatitis se većinom javlja unutar prvih 8 nedjelja liječenja. Ispitivanje sa jednom grupom kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa rakom dojke liječenih everolimusom plus eksemestanom, ukazalo je na to da bezalkoholni rastvor kortikosteroida, primjenjen kao tečnost za ispiranje usta tokom prvih 8 nedjelja liječenja, može smanjiti incidencu i težinu stomatitisa (pogledati dio 5.1). Zbrinjavanje stomatitisa stoga može uključivati profilaktičku i/ili terapijsku primjenu topikalnih preparata, kao što je upotreba bezalkoholnih rastvora kortikosteroida kao što su tečnost za ispiranje usta. Međutim, proizvodi koji sadrže: alkohol, hidrogen peroksid, jod i derivate majčine dušice moraju se izbjegavati, jer mogu dovesti do pogoršanja stanja. Preporučuje se praćenje zbog moguće pojave gljivične infekcije i njeno liječenje, naročito kod pacijenata koji se liječe steroidnim ljekovima. Antimikotici se ne smiju koristiti, osim ako nije dijagnostikovana gljivična infekcija (pogledati dio 4.5).

Bubrežna insuficijencija

Zabilježeni su slučajevi bubrežne insuficijencije (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata liječenih everolimusom (pogledati dio 4.8). Treba pratiti bubrežnu funkciju, posebno kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za poremećaj bubrežne funkcije.

Laboratorijski testovi i monitoring

Bubrežna funkcija

Prijavljeno je povećanje serumskog kreatinina, obično blago i proteinurija (pogledati dio 4.8). Praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenja azota iz uree u krvi (BUN – engl. blood urea nitogen), proteina u urinu ili serumskog kreatinina, preporučuje se prije uvođenja terapije everolimusom i periodično poslije toga.

Glukoza u krvi

Prijavljena je hiperglikemija (pogledati dio 4.8). Preporučuje se praćenje glukoze u serumu našte, prije započinjanja terapije everolimusom i periodično poslije toga. Preporučuje se češće praćenje kada se everolimus istovremeno primjenjuje sa drugim ljekovima koji mogu indukovati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego što pacijent započne terapiju everolimusom.

Lipidi u krvi

Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Preporučuje se praćenje holesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije everolimusom i periodično poslije toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Prijavljeno je sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (pogledati dio 4.8). Prije uvođenja terapije everolimusom i periodično poslije toga, preporučuje se kontrola kompletne krvne slike.

Funkcionalni karcinoidni tumori

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus plus depo preparat oktreotida je upoređivan sa placebom plus depo preparat oktreotida. Studija nije postigla primarni parametar efikasnosti (preživljavanje bez progresije [PFS – engl. progression-free-survival]), i privremena analiza ukupnog preživljavanja (OS – engl. overall survival) numerički je bila u korist grupe koja je primala placebo plus depo oktreotida, tako da bezbjednost i efikasnost everolimusa kod pacijenata sa funkcionalnim karcinoidnim tumorima nije utvrđena.

Prognostički faktori kod neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog ili pulmonarnog porijekla

Kod pacijenata sa nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima gastrointestinalnog ili pulmonarnog porijekla i dobrim početnim prognostičkim faktorima, npr. ileumom kao primarno porijeklo tumora i normalnim vrijednostima hromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je individualno procijeniti koristi i rizike prije početka liječenja everolimusom. Ograničeni dokaz PSF koristi je prijavljen u podgrupi pacijenata sa ileumom kao primarno porijeklo tumora (pogledati dio 5.1).

Interakcije

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili grupom ljekova koja djeluje na efluksnu pumpu P-glikoproteina (PgP). Ako se ne može izbjeći istovremena primjena umjerenog CYP3A4 i/ili PgP inhibitora ili induktora, potrebno je pažljivo pratiti kliničko stanje pacijenta. Treba razmotriti prilagođavanje doze everolimusa na osnovu predviđenog PIK (pogledati dio 4.5).

Istovremena terapija snažnim CYP3A4 inhibitorima dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u plazmi (pogledati dio 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuka za doziranje u ovakvim situacijama. Prema tome, istovremena terapija everolimusom i snažnim inhibitorima se ne preporučuje.

Treba biti oprezan kada se everolimus koristi u kombinaciji sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa, zbog mogućih interakcija. Ako se everolimus uzima sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, hinidin ili derivati ergot alkaloida), pacijenta treba pratiti zbog pojave neželjenih dejstava opisanih u uputstvu za pacijenta oralno primjenjenih CYP3A4 supstrata (pogledati dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost everolimusu je bila povećana kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A), umjerenim (Child-Pugh klasa B) i teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 5.2).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) everolimus se preporučuje za upotrebu samo u slučaju ako potencijalna korist prevazilazi rizik (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nijesu dostupni podaci o kliničkoj sigurnosti i efikasnosti koji bi podržali preporuke za prilagoćavanje doze u upravljanju neželjenim dejstvima kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Vakcinacije

Upotrebu živih vakcina treba izbjegavati tokom terapije everolimusa (pogledati dio 4.5).

Komplikacije kod zarastanja rana

Oslabljeno zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući everolimus. Stoga treba biti oprezan kada se everolimus koristi tokom perioperativnog perioda.

Komplikacije radijacione terapije

Ozbiljne i teške radijacione reakcije (poput radijacijskog ezofagitisa, radijacijskog pneumonitisa i radijacijske povrede kože), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljene su kada se everolimus uzimao tokom, ili kratko nakon radijacione terapije. Stoga je potreban oprez zbog potenciranja radioterapijske toksičnosti kod pacijenata koji uzimaju everolimus u kratkom vremenskom razmaku od radijacione terapije.

Osim toga, prijavljen je i radijacioni sindrom (engl. radiation recall syndrome, RRS) kod pacijenata koji uzimaju everolimus, a prethodno su primili radijacionu terapiju. U slučaju RRS-a, potrebno je razmotriti prijevremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.

Laktoza

Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, sa deficijencijom ukupne laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i potom eliminacija everolimusa može biti pod uticajem ljekova koji djeluju na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teorijske interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u Tabeli 2, u nastavku teksta.

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentraciju everolimusa

Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentraciju everolimusa

Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Tabela 2Dejstva drugih aktivnih supstanci na everolimus

Ljekovi čije koncentracije u plazmi mogu biti promijenjeni everolimusom

Na osnovu in vitro rezultata, malo je vjerovatno da sistemske koncentracije koje se dobijaju poslije oralne doze od 10 mg dnevno inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crijevima. Studija interakcije ljekova sprovedena na zdravim ispitanicima je pokazala da istovremeno uzimanje oralne doze midazolama, senzitivnog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do porasta Cmax midazolama za 25% i porasta PIK(0-inf) midazolama za 30%. Ovaj efekat vjerovatno nastaje zbog intestinalne inhibicije CYP3A4 od strane everolimusa. Stoga everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno oralno uzetih CYP3A4 supstrata. Ipak, ne očekuju se klinički značajni efekti na izloženost CYP3A4 supstratima koji se sistemski primjenjuju (pogledati dio 4.4).

Istovremena primjena everolimusa i depo preparata oktreotida dovodi do povećanja Cmin oktreotida sa srednjim geometrijskim odnosom (everolimus/placebo) od 1.47. Klinički značajni efekti u pogledu efikasnosti odgovora na everolimus kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorom se nijesu mogli utvrditi.

Istovremena primjena everolimusa i eksemestana je povećala Cmin i C2h eksemestana za 45% i 64%. Međutim, nije bilo razlike u odgovarajućim nivoima estradiola u ravnotežnom stanju (4 nedjelje) u dvije tretirane grupe. Nije zabilježen porast neželjenih dejstava povezan sa eksemestanom kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale ovu kombinaciju. Malo je vjerovatno da će porast nivoa eksemestana imati uticaj na efikasnost ili bezbjednost terapije.

Istovremena primjena inhibitora angiotenzin konvertujećeg enzima (ACE)

Pacijenti koji istovremeno primaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od razvoja angioedema (pogledati dio 4.4).

Vakcinacije

Imuni odgovor na vakcinacije može da bude promijenjen, i zbog toga, tokom liječenja everolimusom vakcinacija može da bude manje efikasna. Tokom liječenja everolimusom treba izbjegavati primjenu živih vakcina (pogledati dio 4.4). Primjeri živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, morbila, zauški, rubeola, oralni polio, BCG (Bacilus Calmette-Guérin), žuta groznica, varičela, TY21a vakcina protiv tifusa.

Radijaciona terapija

Kod pacijenata koji primaju everolimus prijavljeno je potenciranje radioterapijske toksičnosti (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije tokom liječenja everolimusom, i do 8 nedjelja nakon završetka terapije (npr. hormonske kontraceptive koji ne sadrže estrogen namijenjeni za oralnu primjenu ili u obliku injekcije ili implanta, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak (IUD), i/ili sterilizacija žene/muškarca). Muškim pacijentima ne treba zabranjivati da pokušaju začeti dijete.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte reproduktivne toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (pogledati dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom dobu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prolaze u mlijeko (pogledati dio 5.3). Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne smiju da doje i do 2 nedjelje nakon zadnje doze lijeka.

Plodnost

Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim, kod žena je zabilježena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) praćena poremećajem odnosa luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH).

Na osnovu pretkliničkih nalaza, plodnost kod muškaraca i žena može da bude kompromitovana tokom terapije everolimusom (pogledati dio 5.3).

Everolimus malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijentima treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade na mašinama ako tokom liječenja everolimusom osjete zamor.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2879 pacijenata liječenih everolimusom u jedanaest kliničkih ispitivanja, od kojih su pet bila randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III, a šest su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, vezana za odobrene indikacije.

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥1/10) iz objedinjenih bezbjednosnih podataka su (prema opadajućem redosljedu): stomatitis, osip, umor, dijareja, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrab, gubitak tjelesne mase, hiperholesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najčešća neželjena dejstva 3-4 stepena (incidenca ≥1/100 do <1/10) su bila: stomatitis, anemija,

hiperglikemija, infekcije, umor, dijareja, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povećane vrijednosti aspartat aminotransferaza (AST), povećane vrijednosti alanin aminotransferaza (ALT) i dijabetes melitus. Stepeni neželjenih dejstava određeni su prema CTCAE verziji 3.0 i 4.03.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 3 je prikazana kategorija učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih u objedinjenoj analizi razmatranoj za bezbjednosno praćenje. Neželjena dejstva navedena su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 3 Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima

Opis odabranih neželjenih dejstava

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tokom perioda imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet everolimus je bio povezan sa događajima bubrežne insuficijencije (uključujući smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (pogledati dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (pogledati dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem uz istovremenu primjenu ili bez istovremene primjene sa ACE inhibitorima (pogledati dio 4.4).

Stariji pacijenti

U objedinjenim bezbjednosnim podacima, 37% pacijenata liječenih everolimusom imalo je ≥ 65 godina. Broj pacijenata sa neželjenim dejstvima zbog kojih je došlo do prekida primjene lijeka bio je viši kod pacijenata sa ≥ 65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešća neželjena dejstva koja su dovela do prekida primjene bila su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljena iskustva sa predoziranjem kod ljudi su veoma ograničena. Pojedinačne doze do 70 mg primjenjivane su sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. U svim slučajevima predoziranja treba uvesti opšte suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EG02

Mehanizam dejstva

Everolimus je selektivni inhibitor mTOR (engl. mammalian target of rapamycin). mTOR je serin-treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana kod brojnih karcinoma kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, i pravi kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleks-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 utiče na translaciju i sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i protein koji vezuje eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1) koje regulišu proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijski funkcionalni domen 1 estrogenskog receptora, koji je odgovoran za aktivaciju receptora nezavisnih od liganda. Everolimus smanjuje nivo vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji potencira proces angiogeneze kod tumora. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelijalnih ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija vezanih za krvne sudove i pokazano je da smanjuje glikolizu solidnih tumora in vitro i in vivo.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Uznapredovali karcinom dojke pozitivan na hormonske receptore

BOLERO-2 (studija CRAD001Y2301), randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična studija faze III, u kojoj je primjenjivan everolimus plus eksemestan u poređenju sa placebom plus eksemestan, sprovedena je kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativan na HER2/neu, kod kojih je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodne terapije letrozolom ili anastrozolom. Randomizacija je stratifikovana prema dokumentovanoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju i prema prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju je definisana bilo kao (1) dokumentovana klinička korist (kompletan odgovor [CR], djelimičan odgovor [PR], stabilna bolest ≥ 24 nedjelje) nakon barem jedne prethodne hormonske terapije u uznapredovaloj bolesti ili kao (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantne hormonske terapije prije recidiva.

Primarni parametar praćenja ishoda studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na osnovu procjene istraživača (lokalna radiološka procjena). Suportivne analize PFS su zasnovane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.

Sekundarni parametri praćenja ishoda su uključili ukupno preživljavanje (OS), stope objektivnog odgovora, stope kliničke koristi, bezbjednost primjene, promjene u kvalitetu života (QoL) i vrijeme do pogoršanja opšteg stanja ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Ukupno su randomizovana 724 pacijenata u odnosu 2:1 u dvije terapijske grupe: grupu everolimus (10 mg dnevno) +eksemestan (25 mg dnevno) (n=485) ili placebo+eksemestan (25 mg dnevno) (n=239). U trenutku završne analize ukupnog preživljavanja, medijana trajanja liječenja everolimusom bila je 24.0 nedjelje (raspon 1.0-199.1 nedjelja). Medijana trajanja liječenja je bila duža kod pacijenata koji su primali everolimus+eksemestan i iznosila je 29.5 nedjelja (1.0-199) u poređenju sa 14.1 nedjelja (1.0-156.1) kod placebo+eksemestan grupe.

Rezultati efikasnosti za primarni parametar praćenje ishoda su dobijeni iz završne PFS analize (pogledati Tabelu 4 i Sliku 1). Pacijenti u grupi koja je primala placebo+eksemestan nijesu prelazili na everolimus u vrijeme progresije.

Resorpcija

Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (Cmax) dostižu se u prosjeku 1 sat nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, u uslovima natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doze od 5 do 10 mg, Cmax je proporcionalna primjenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP.

Dejstvo hrane:

Kod zdravih ispitanika, obroci sa visokim sadržajem masti smanjivali su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mjereno prema PIK) za 22% i maksimalne koncentracije u plazmi Cmax za 54%. Obroci sa niskim sadržajem masti smanjili su PIK za 32%, a Cmax za 42%. Međutim, hrana nije imala vidljivog dejstva na post-resorpcioni profil koncentracija-vrijeme.

Distribucija

Odnos everolimusa u krvi i plazmi, koji zavisi od koncentracije, za raspon od 5 do 5000 ng/ml, iznosi od 17% do 73%. Približno 20% koncentracije everolimusa u cijeloj krvi ograničeno je na plazmu pacijenata oboljelih od karcinoma koji primaju 10 mg/dnevno everolimusa. Vezivanje za proteine plazme je otprilike 74% i kod zdravih ispitanika, i kod pacijenta sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, volumen distribucije iznosi 191 l za prividni centralni prostor i 517 l za prividni periferni prostor.

Metabolizam

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralne administracije, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u humanoj krvi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u humanoj krvi, uključujući i tri monohidroksi metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Stoga se smatra da everolimus doprinosi najvećem dijelu ukupne farmakološke aktivnosti.

Eliminacija

Srednji oralni klirens (CL/F) everolimusa poslije dnevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosi 24.5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa je približno 30 sati.

Nijesu sprovedene specifične studije eliminacija kod pacijenata sa karcinomima; ipak, dostupni su podaci iz studija sprovedenih kod pacijenata sa transplantacijama. Nakon uzimanja pojedinačne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u fecesu, a 5% je bilo izlučeno urinom. Polazna supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu.

Farmakokinetika u stanju ravnoteže

Poslije davanja everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK0-τ u stanju ravnoteže je bilo proporcionalan dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje ravnoteže je postignuto u toku dvije nedjelje. U rasponu doze od 5 do 10 mg, Cmax je proporcionalna dozi. Tmax se postiže 1 do 2 sata poslije primjene. U stanju ravnoteže postojala je značajna korelacija između PIK0-τ i pre-dozne najniže koncentracije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa je procjenjivana u dvije studije sa everolimusom u pojedinačnoj oralnoj dozi kod 8 i 34 ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

U prvoj studiji, prosječni PIK everolimusa kod 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od PIK-a uočenoga kod 8 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre.

U drugoj studiji sprovedenoj kod 34 ispitanika sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre u

poređenju sa normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1.6, 3.3 odnosno 3.6 puta u izloženosti (tj. PIK0-inf) kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre na osnovu njihovog Child-Pugh statusa.

Na osnovu rezultata ove dvije studije, za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagođavanje doze (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega poslije transplantacije (opseg klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije uticao na farmakokinetiku everolimusa kod pacijenata sa transplantacijama.

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj procjeni kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etničko porijeklo

Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i bijelaca oboljelih od karcinoma sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, oralni klirens (CL/F) je u prosjeku za 20% veći kod pacijenata crne rase sa transplantacijama.

Pretklinički bezbjednosni profil everolimusa je procjenjivan kod: miševa, pacova, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Glavni ciljni organi bili su ženski i muški reproduktivni sistemi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimusa i atrofija materice) kod nekoliko životinjskih vrsta; pluća (povećanje broj alveolarnih makrofaga) kod pacova i miševa; pankreas (degranulacija i vakuolacija egzokrinih ćelija kod majmuna i mini svinja, kao i degeneracija ćelija ostrvaca kod majmuna), i oči (zamućenje lentrikularne prednje linije šava) samo kod pacova. Manje promjene na bubrezima zabilježene su kod pacova (pogoršanje lipofuscina u tubularnom epitelu povezano sa starenjem, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje postojećih lezija). Ništa nije ukazivalo na bubrežnu toksičnost kod majmuna i patuljastih svinja.

Pokazalo se da everolimus spontano pogoršava već postojeće bolesti (hronični miokarditis kod pacova, infekcije koksaki vurusom u plazmi i srcu majmuna, kokoidalnu infestaciju gastrointestinalnog trakta kod patuljastih svinja, lezije kože kod miševa i majmuna). Ovi nalazi su obično bili zapaženi kod nivoa sistemske izloženosti koja je u rasponu terapijskih, ili veća od njih, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su nastali pri izlaganjima nižim od terapijskih zbog visoke distribucije u tkivima.

U studiji fertilnosti pacova mužjaka, testikularna morfologija bila je promijenjena pri primjeni doze od 0.5 mg/kg i više, a do smanjenja pokretljivosti sperme, broja spermatozoida i nivoa testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg, što je dovelo do smanjenja fertilnosti mužjaka. Postojali su dokazi o reverzibilnosti ovog dejstva.

U studijama reprodukcije sprovedenim na životinjama nije bilo uticaja na plodnost ženki.

Međutim, oralne doze everolimusa kod ženki pacova pri dozi od ≥ 0.1 mg/kg (otprilike 4% PIK0-24h kod pacijenata koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem u gubitku ploda prije implantacije.

Everolimus je prošao placentarnu barijeru i bio je toksičan za plod. Kod pacova izloženih sistemskim dozama nižim od terapijskih, everolimus se pokazao embrio/fetotoksičnim. Ovo se manifestovalo smrtnošću i smanjenjem težine ploda. Pri primjeni doza od 0.3 i 0.9 mg/kg porasla je incidenca skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjep sternuma). Kod kunića, embriotoksičnost je dokazana u povećanju kasnih resorpcija.

Studije genotoksičnosti koje se odnose na relevantne parametre genotoksičnosti nijesu pokazale dokaze o klastogenoj ili mutagenoj aktivnosti. Uzimanje everolimusa do dvije godine nije ukazivalo na bilo kakav onkogeni potencijal kod miševa i pacova čak ni kod najviših doza koje odgovaraju 3.9, odnosno 0.2 puta procijenjenoj kliničkoj izloženosti.

Butilhidroksitoluen (E321)

Hipromeloza (E464)

Laktoza

Laktoza monohidrat

Krospovidon (E1202)

Magnezijum stearat

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Syrleno, 2.5 mg tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Syrleno, 5 mg tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Syrleno, 10 mg tablete

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 5 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Syrleno sadrži aktivnu supstancu everolimus i koristi se za liječenje raka. Everolimus smanjuje dovod krvi u tumor i usporava rast i širenje ćelija raka.

Lijek Syrleno se koristi kod odraslih pacijenata za liječenje:

- uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore kod žena u postmenopauzi, kod kojih drugi ljekovi (takozvani ‘’nesteroidni inhibitori aromataze’’) više ne drže bolest pod kontrolom. Koristi se zajedno sa lijekom koji se zove eksemestan, steroidnim inhibitorom aromataze, a koji se koristi kao hormonska terapija za liječenje raka

- uznapredovalih tumora koji se nazivaju neuroendokrini tumori, a koji potiču iz želuca, crijeva, pluća ili pankreasa. Primjenjuje se ako se tumori ne mogu liječiti hirurški (inoperabilni) i ako ne stvaraju specifične hormone ili druge srodne prirodne supstance u prevelikoj količini,

- uznapredovalog raka bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) kada druge terapije (takozvane “VEGF-ciljna terapija”- ljekovi koji ciljano djeluju protiv faktora rasta vaskularnog endotela) nijesu pomogle u zaustavljanju Vaše bolesti.

Lijek Syrleno će Vam propisati jedino ljekar sa iskustvom u terapiji raka. Pažljivo pratite uputstva koja Vam je dao Vaš ljekar. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su date u ovom uputstvu. Ako imate bilo kakvih pitanja o lijeku Syrleno, ili zašto Vam je propisan, obratite se svom ljekaru.

Lijek Syrleno ne smijete koristiti:

- ako ste preosjetljivi (alergični) na everolimus, na srodne supstance kao što su sirolimus ili temsirolimus, ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Syrleno (naveden u dijelu 6).

Ako mislite da ste možda alergični, obratite se Vašem ljekaru za savjet.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Syrleno:

-ako imate bilo kakvih problema sa jetrom ili ako ste ikada imali bolest koja je možda zahvatila Vašu jetru. U tom slučaju ljekar će Vam možda propisati drugačiju dozu lijeka Syrleno,

-ako imate visok nivo šećera u krvi (šećerna bolest). Lijek Syrleno može povećati nivo šećera u krvi i pogoršati šećernu bolest (diabetes melitus). Ovo može da dovede do potrebe za terapijom insulinom i/ili oralnim antidijabetičnim ljekovima. Obavijestite svog ljekara ako osjećate pojačanu žeđ ili ako češće mokrite,

-ako treba da primite vakcinu dok uzimate lijek Syrleno,

-ako imate visok holesterol. Lijek Syrleno može povećati nivo holesterola i/ili drugih masnoća u krvi,

-ako ste nedavno imali veću hiruršku intervenciju, ili ako još uvijek imate ranu koja nije zarasla poslije hirurške intervencije. Lijek Syrleno može da poveća rizik od problema u vezi sa zarastanjem rane,

-ako imate infekciju. Možda će biti potrebno liječiti infekciju prije započinjanja terapije lijekom Syrleno,

-ako ste ranije imali hepatitis B, jer može doći do njegovog ponovnog javljanja tokom terapije lijekom Syrleno (pogledajte dio 4 ’’Moguća neželjena dejstva’’).

-ako ste ranije primili ili treba da primite radijacionu terapiju.

Lijek Syrleno takođe može da:

-oslabi Vaš imuni sistem. Prema tome, možete biti u riziku od dobijanja infekcije dok uzimate lijek Syrleno. Ako imate povišenu tjelesnu temperaturu ili druge znakove infekcije, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Neke infekcije mogu da budu ozbiljne i da imaju fatalne posljedice.

-utiče na funkciju Vaših bubrega. Zbog toga, Vaš ljekar će pratiti funkciju Vaših bubrega dok uzimate lijek Syrleno,

-dovede do nedostatka vazduha, kašlja i povišene tjelesne temperature,

-dovede do pojave čireva na ustima i ranica. Vaš ljekar će možda morati da prekine Vašu terapiju lijekom Syrleno. Možda će Vam trebati tretman tečnošću za ispiranje usta, gelom ili drugim proizvodima. Neke tečnosti za ispiranje usta i gelovi mogu pogoršati čireve, pa nemojte ništa pokušavati bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom. Vaš ljekar može ponovo započeti liječenje lijekom Syrleno istom ili manjom dozom.

-dovede do komplikacija radijacione terapije. Primijećene su teške komplikacije radijacione terapije (kao što je nedostatak vazduha, mučnina, dijareja, osip na koži i bolna usta, desni i grlo), uključujući smrtne ishode kod pacijenata koji su uzimali everolimus u isto vrijeme sa radijacionom terapijom ili koji su uzimali everolimus neposredno nakon radijacione terapije. Pored toga, primijećen je radijacioni sindrom (crvenilo kože ili zapaljenje pluća na mjestu prethodne radijacione terapije) kod pacijenata koji su u prošlosti imali radijacionu terapiju. Recite svom ljekaru ako imate planiranu radijacionu terapiju u bliskoj budućnosti ili ako ste nekada imali radijacionu terapiju.

Recite svom ljekaru ako osjetite navedene simptome.

Tokom liječenja redovno će Vam se kontrolisati krvna slika. Ovim se provjerava broj krvnih ćelija (bijelih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica) u Vašem tijelu da bi se utvrdilo ima li lijek Syrleno nekog neželjenog efekta na ove ćelije. Takođe će se raditi analize krvi radi provjere funkcije bubrega (nivo kreatinina) i funkcije jetre (nivo transaminaza), kao i provjere nivoa šećera i holesterola u krvi. Ovo je zbog toga jer lijek Syrleno može da djeluje na sve ove parametre.

Djeca i adolescentni

Lijek Syrleno nije namijenjen za primjenu kod djece ili adolescenata (mlađih od 18 godina).

Primjena drugih ljekova

Lijek Syrleno može da utiče na način djelovanja nekih ljekova. Ako uzimate druge ljekove istovremeno sa lijekom Syrleno, Vaš ljekar će možda morati da promijeni dozu lijeka Syrleno, ili tih drugih ljekova.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Sljedeći ljekovi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava lijeka Syrleno:

-ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili flukonazol, kao i drugi ljekovi koji se koriste za terapiju gljivičnih infekcija,

-klaritromicin, telitromicin ili eritromicin, antibiotici koji se koriste za terapiju bakterijskih infekcija,

-ritonavir i drugi ljekovi koji se koriste za terapiju HIV infekcije/SIDA,

-verapamil ili diltiazem, koji se koriste za terapiju srčanih bolesti ili visokog krvnog pritiska,

- dronedaron, lijek koji se koristi kao pomoć u regulaciji otkucaja srca,

- ciklosporin, lijek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenog organa,

- imatinib, lijek koji se koristi za usporavanje rasta abnormalnih ćelija,

- inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) (poput ramiprila) koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska ili drugih kardiovaskularnih problema,

-nafazodon, lijek koji se koristi za liječenje depresije,

-kanabidol (koji se upotrebljava između ostalog za liječenje napada).

Sljedeći ljekovi mogu da oslabe dejstvo lijeka Syrleno:

-rifampicin, koji se koristi za liječenje tuberkuloze (TBC),

- efavirenz ili nevirapin, koji se koriste za liječenje HIV infekcije/SIDA,

-kantartion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja,

- deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za liječenje niza stanja, uključujući upale i poremećaje imunog sistema,

-fenitoin, karbamazepin ili fenobarbiton i drugi antiepileptici koji se koriste za sprečavanje konvulzija/grčeva.

Gore navedene ljekove treba izbjegavati tokom terapije lijekom Syrleno. Ako uzimate bilo koji od njih, Vaš ljekar može odlučiti propisati Vam neki drugi lijek, ili promijeniti Vašu dozu lijeka Syrleno.

Uzimanje lijeka Syrleno sa hranom ili pićem

Izbjegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok ste na terapiji lijekom Syrleno. Može doći do povećanja koncentracije lijeka Syrleno u krvi, moguće do štetnih vrijednosti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Syrleno može da naškodi nerođenom djetetu i ne preporučuje se u trudnoći. Recite Vašem ljekaru ako ste trudni, ili mislite da biste mogli biti trudni. Vaš ljekar će prodiskutovati sa Vama o tome da li treba da uzimate ovaj lijek tokom trudnoće.

Žene koje mogu da zatrudne treba da koriste djelotvorne mjere kontracepcije tokom liječenja i do 8 nedjelja nakon završetka liječenja. Ako uprkos primjeni ovih mjera mislite da ste možda zatrudnjeli, zatražite savjet Vašeg ljekara prije nego što nastavite da uzimate lijek Syrleno.

Dojenje

Lijek Syrleno može naškoditi dojenčetu. Ne treba da dojite tokom liječenja i 2 nedjelje nakon zadnje doze lijeka Syrleno. Recite svom ljekaru ukoliko dojite.

Plodnost kod žena

Kod nekih pacijentkinja koje koriste lijek Syrleno je zabilježen izostanak menstrualnih ciklusa (amenoreja).

Lijek Syrleno može uticati na plodnost žene. Obratite se ljekaru ako želite da imate djecu.

Plodnost muškaraca

Lijek Syrleno može da utiče na plodnost muškaraca. Ako želite da postanete otac, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Uticaj lijeka Syrleno na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate neobičan umor (zamor je veoma često neželjeno dejstvo), budite posebno oprezni kada upravljate motornim vozilima ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Syrleno

Lijek Syrleno sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako Vam je ljekar rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije uzimanja ovog lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je 10 mg, jednom dnevno. Vaš ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Syrleno da uzimate.

Ako imate problema sa jetrom, Vaš ljekar može započeti sa manjom dozom lijeka Syrleno (2.5, 5 ili 7.5 mg na dan).

Ako osjetite neka neželjena dejstva dok uzimate lijek Syrleno (pogledajte dio 4), Vaš ljekar može da Vam smanji dozu ili obustavi terapiju, privremeno ili trajno.

Lijek Syrleno uzimajte jednom dnevno, otprilike u isto vrijeme svakog dana, dosljedno, sa ili bez hrane.

Tablete progutajte cijele, sa čašom vode. Nemojte žvakati ili drobiti tablete.

Ako ste uzeli više lijeka Syrleno nego što je trebalo

-Ako ste uzeli previše lijeka Syrleno, ili ako je neko slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite ljekaru ili idite u bolnicu. Možda će biti potrebna hitna terapija.

-Sa sobom ponesite originalno pakovanje i ovo uputstvo, tako da ljekar zna šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Syrleno

Ako propustite dozu, uzmite narednu prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzimati dvostruku dozu da biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako prestanete da uzimate lijek Syrleno

Nemojte prestati da uzimate lijek Syrleno, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ako imate bilo kakva pitanja o primjeni ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi, i lijek Syrleno može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE da uzimate lijek Syrleno i odmah potražite pomoć ljekara ako osjetite bilo koji od sljedećih znakova alergijske reakcije:

• otežano disanje ili gutanje,
• oticanje lica, usana, jezika ili grla,
• jak svrab kože, sa crvenim osipom ili ispupčenim kvržicama.

Ozbiljna neželjena dejstva lijeka Syrleno uključuju:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• povišena tjelesna temperatura, jeza (znakovi infekcije),

• groznica, kašalj, otežano disanje, zviždanje pri disanju (znakovi upale pluća, takođe poznate kao pneumonitis).

Često (mogu se javiti kod 1 na 10 pacijenata)

• povećana žeđ, često mokrenje, povećan apetit uz gubitak tjelesne mase, umor (znakovi šećerne bolesti),

• krvarenje (hemoragija), na primjer u zidu crijeva,

• jako smanjeno mokrenje (znakovi slabosti bubrega).

Povremeno (mogu se javiti kod 1 na 100 pacijenata)

• groznica, osip na koži, bol i upala u zglobovima, kao i umor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žutilo kože), bol u gornjem desnom dijelu stomaka, blijeda stolica, tamna mokraća (mogu biti znakovi reaktivacije hepatitisa B),

• nedostatak vazduha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu (znakovi slabosti srca),

• oticanje i/ili bol u jednoj nozi, obično u listu, crvenilo ili topla koža na zahvaćenom dijelu (znakovi blokade krvnog suda (vene) u nogama izazvano zgrušavanjem krvi),

• iznenadan nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili iskašljavanje krvi (mogući znakovi plućne embolije, stanja koje se javlja kada se začepi jedna ili više arterija u plućima),

• jako smanjeno mokrenje, oticanje nogu, osjećaj zbunjenosti, bol u leđima (znakovi iznenadne slabosti bubrega),

• osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, omaglica (znakovi ozbiljne alergijske reakcije, takođe poznate kao preosjetljivost).

Rijetko (mogu se javiti kod 1 na 1000 pacijenata)

• nedostatak vazduha ili ubrzano disanje (znakovi sindroma akutnog respiratornog distresa).

Ako osjetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava, odmah obavijestite svog ljekara, jer posljedice mogu biti opasne po život.

Druga moguća neželjena dejstva lijeka Syrleno uključuju:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• visok nivo šećera u krvi (hiperglikemija),

• gubitak apetita,

• promijenjen osjećaj okusa (disgeuzija),

• glavobolja,

• krvarenje iz nosa (epistaksa),

• kašalj,

• ranice u ustima,

• nadražen želudac, uključujući osjećaj mučnine ili proliv,

• osip na koži,

• svrab (pruritus),

• osjećaj slabosti ili umora,

• umor, nedostatak vazduha, vrtoglavica, bljedilo kože, znakovi niskog nivoa crvenih krvnih ćelija (anemija),

• oticanje ruku, šaka, stopala, zglobova ili drugih dijelova tijela (znakovi edema),

• gubitak tjelesne mase,

• visok nivo lipida (masnoća) u krvi (hiperholesterolemija).

Često (mogu se javiti kod 1 na 10 pacijenata):

• spontano krvarenje ili pojava modrica (znakovi niskog nivoa krvnih pločica, takođe poznate kao trombocitopenija),

• nedostatak vazduha (dispneja),

•žeđ, smanjeno mokrenje, tamna mokraća, suva zarumenjena koža, razdražljivost (znakovi dehidracije),

• otežano spavanje (nesanica),

• glavobolja, omaglica (znakovi visokog krvnog pritiska, takođe poznatog kao hipertenzija),

• oticanje dijela ili cijele ruke (uključujući prste) ili noge (uključujući prste), osjećaj težine, ograničenje pokreta, neprijatnost (mogući simptomi limfedema),

• povišena tjelesna temperatura, grlobolja, ranice u ustima zbog infekcija (znakovi niskog nivoa bijelih krvnih ćelija, leukopenija, limfopenija i/ili neutropenija),

• groznica,

• upala unutrašnje sluznice usta, želuca, crijeva,

• suva usta,

• žgaravica (dispepsija),

• osjećaj mučnine (povraćanje),

• teškoće sa gutanjem (disfagija),

• bol u stomaku,

• akne,

• osip i bol na dlanovima ili tabanima (sindrom šaka-stopalo),

• crvenilo kože (eritem),

• bol u zglobovima,

• bol u ustima,

• menstrualni poremećaji kao što su neredovne menstruacije,

• visok nivo lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi),

• nizak nivo kalijuma u krvi (hipokalemija),

• nizak nivo fosfata u krvi (hipofosfatemija),

• nizak nivo kalcijuma u krvi (hipokalcemija),

• suva koža, ljuštenje kože, rane na koži,

• poremećaji noktiju, pucanje noktiju,

• blagi gubitak kose,

• odstupanje od normalnih vrijednosti rezultata testova funkcije jetre u krvi (povišeni alanin i aspartat aminotransferaza),

• odstupanje od normalnih vrijednosti rezultata testova funkcije bubrega u krvi (povišeni kreatinin),

• oticanje očnog kapka,

• bjelančevine u mokraći.

Povremeno (mogu se javiti kod 1 na 100 pacijenata)

• slabost, spontano krvarenje ili pojava modrica i česte infekcije sa znakovima poput povišene tjelesne temperature, jeze, grlobolje ili ranica u ustima (znakovi niskog nivoa krvnih ćelija, takođe poznate kao pancitopenija),

• gubitak čula ukusa (ageuzija),

• iskašljavanje krvi (hemoptiza),

• menstrualni poremećaji kao što su izostanak menstruacije (amenoreja),

• češće mokrenje tokom dana,

• bol u grudima,

• poremećeno zarastanje rana,

• napadi vrućine,

• iscjedak iz oka propraćen svrabom i crvenilom, ljubičasto ili crveno oko (konjuktivitis).

Rijetko (mogu se javiti kod 1 na 1000 osoba):

• umor, nedostatak vazduha, vrtoglavica, bljedilo kože (znakovi niskog nivoa crvenih krvnih ćelija, vjerovatno zbog vrste anemije koja se zove čista aplazija crvenih krvnih ćelija),

• oticanje lica, područja oko očiju, usta, unutrašnjosti usta i/ili grla, kao i jezika, te otežano disanje ili gutanje (takođe poznato kao angioedem), mogu biti znakovi alergijske reakcije.

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• reakcija na mjestu radijacione terapije npr. crvenilo kože ili zapaljenje pluća (tzv. radijacioni sindrom),

• pogoršanje neželjenih efekata radijacione terapije.

Ako navedena neželjena dejstva postanu teška, molimo Vas da obavijestite Vašeg ljekara i/ili farmaceuta. Većina neželjenih dejstava su blaga do umjerena te će generalno nestati ako se Vaše liječenje prekine na nekoliko dana.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Syrleno - Aktivna supstanca je everolimus.

Syrleno, 2.5 mg tableta: Jedna tableta sadrži 2.5 mg everolimusa.

Syrleno, 5 mg tableta: Jedna tableta sadrži 5 mg everolimusa.

Syrleno, 10 mg tableta: Jedna tableta sadrži 10 mg everolimusa.

- Pomoćne supstance su: butilhidroksitoluen; hipromeloza; laktoza; laktoza monohidrat; krospovidon i magnezijum stearat.

Kako izgleda lijek Syrleno i sadržaj pakovanja

Syrleno, 2.5 mg tablete su ovalne, bijele do skoro bijele bikonveksne tablete (približno 10x5 mm), sa utisnutom oznakom E9VS na jednoj strani i 2.5 na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Syrleno, 5 mg tablete su ovalne, bijele do skoro bijele bikonveksne tablete (približno 13x6 mm), sa utisnutom oznakom E9VS 5 na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Syrleno, 10 mg tablete su ovalne, bijele do skoro bijele bikonveksne tablete (približno 16x8 mm), sa utisnutom oznakom E9VS 10 na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 5 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bul. Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Syrleno, 2.5 mg, tableta, blister, 30 tableta: 2030/23/2421 - 5719 od 28.06.2023. godine

Syrleno, 5 mg, tableta, blister, 30 tableta: 2030/23/2425 - 5720 od 28.06.2023. godine

Syrleno, 10 mg, tableta, blister, 30 tableta: 2030/23/2427 - 5721 od 28.06.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Jun, 2023. godine