AFINITOR 10mg tableta

Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke

Afinitor je indikovan za terapiju hormon-receptor pozitivnog, HER2/neu negativnog uznapredovalog karcinoma dojke, u kombinaciji sa eksemestanom, kod postmenopauzalnih žena bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije poslije primjene nesteroidnog inhibitora aromataze.

Neuroendokrini tumori pankreasnog porijekla

Afinitor je indikovan za terapiju neresektabilnog ili metastatskog, dobro- ili umjereno-diferentovanog neuroendokrinog tumora pankreasnog porijekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću.

Karcinom bubrega

Afinitor je indikovan za terapiju pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega, kod kojih je bolest progredirala tokom ili poslije VEGF-ciljane terapije.

Terapiju lijekom Afinitor treba da započne i nadgleda ljekar s iskustvom u terapiji karcinoma.

Doziranje

Za različit režim doziranja Afinitor je dostupan u obliku tableta od 5 i 10 mg.

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ako se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već treba da uzme uobičajenu propisanu narednu dozu.

Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih neželjenih reakcija može zahtijevatiizmenudoziranja. Doza lijeka Afinitor se može smanjiti ili se terapija privremeno obustaviti (npr. na nedjelju dana), poslije čega se ponovo uvodi doza od 5 mg dnevno. Ako je potrebno smanjivanje doze, preporučuje se davanje 5 mg dnevno (vidjeti odjeljak 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Afinitor kod djece starosti 0 do 18 godina. Podaci nisu dostupni.

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Poremećaj bubrežne funkcije

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Poremećaj funkcije jetre

• Blagi poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa A)- preporučena doza je 7, 5 mg dnevno.
• Umjereni poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa B)-preporučena doza je 5 mg dnevno
• Teški poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa C)- Afinitor se jedino preporučuje ako željena korist prevazilazi rizik. U ovom slučaju, ne smije se prekoračiti doza od 2, 5 mg

Potrebno je prilagoditi dozu ako se hepatički status pacijenta (Child-Pugh) mijenja tokom terapije.

Način upotrebe

Afinitor treba davati oralno jednom dnevno u isto vrijeme svakog dana, dosledno, sa ili bez hrane (vidjeti odjeljak 5.2). Afinitor tablete treba progutati cijele, sa čašom vode. Tablete ne treba žvakati ili mrviti.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge derivate rapamicina ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu.

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je efekat klase derivata rapamicina, uključujući Afinitor. Neinfektivni pneumonitis (uključujući i intersticijsku bolest pluća) opisan je kod 12% pacijenata koji su uzimali Afinitor (vidjeti odjeljak 4.8). Neki slučajevi su bili teški, a u rijetkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralna efuzija, kašalj ili dispneja, i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključene infekcije, neoplastični i drugi nemedicinski uzroci. Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave ljekaru pojavu novih ili pogoršanje respiratornih simptoma.

Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promjene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i imaju blage simptome ili su bez simptoma, mogu da nastave terapiju lijekom Afinitor bez podešavanja doze. Ako su simptomi umjereni, treba uzeti u obzir prekid terapije dok se simptomi ne stišaju. Može biti indikovana upotreba kortikosteroida. Afinitor se može ponovo uvesti u dozi od 5 mg na dan.

U slučajevima u kojima su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški, terapiju lijekom Afinitor treba obustaviti i može biti indikovana upotreba kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma. Terapija lijekom Afinitor se može ponovo uvesti dozom od 5 mg dnevnou zavisnosti od individualnih kliničkih okolnosti.

Infekcije

Afinitor ima imunosupresivne karakteristike i pacijenti mogu da imaju predispoziciju za bakterijske, gljivične, virusne ili protozoalne infekcije, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (vidjeti odjeljak 4.8). Lokalizovane i sistemske infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza ili kandidijaza i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su kod pacijenata koji su uzimali Afinitor. Neke od ovih infekcija su bile teške ( npr. dovodile su do insuficijencije pluća ili jetre), a povremeno i fatalne.

Ljekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od infekcija sa lijekom Afinitor. Prethodno postojeću infekciju treba adekvatno liječiti, i dovesti do potpunog ozdravljenja prije započinjanja terapije lijekom Afinitor. Tokom uzimanja lijeka Afinitor, budite pripravni ako se jave simptomi ili znaci infekcije; ako je postavljena dijagnoza infekcije, odmah odredite adekvatnu terapiju i razmotrite privremeni ili potpuni prekid terapije lijekom Afinitor.

Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapiju lijekom Afinitor treba brzo i potpuno obustaviti i pacijenta liječiti odgovarajućom terapijom za gljivičnu infekciju.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se manifestuju simptomima kao što su, između ostalih, anafilaksa, dispneja, crvenilo lica, bol u grudima ili angioedem (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih poremećaja) zapažene su kod pacijenata koji su primali everolimus (vidjeti odjeljak 4.3).

Oralne ulceracije

Ulceracije u ustima, stomatitis i oralni mukozitis zapaženi su kod pacijenata koji su liječeni lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4.8). U takvim slučajevima preporučuje se lokalna terapija, ali treba izbjegavati sredstva za ispiranje usta koja sadrže alkohol ili peroksid, jer ona mogu da pogoršaju stanje. Ljekove za terapiju gljivičnih infekcija ne treba uzimati, osim ako gljivična infekcija nije dijagnostikovana (vidjeti odjeljak 4.5).

Bubrežna insuficijencija

Zabilježeni su slučajevi bubrežne insuficijencije (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa smrtnim ishodom, kod pacijenataliječenih lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4.8). Treba pratiti bubrežnu funkciju pacijenata, posebno kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za poremećaj bubrežne funkcije.

Laboratorijski testovi i monitoring

Bubrežna funkcija

U kliničkim ispitivanjima prijavljeno je, obično blago povećanje serumskog kreatinina i proteinurija (vidjeti odjeljak 4.8). Praćenje bubrežne funkcije, uključujući mjerenja azota u krvi ili serumskog kreatinina i proteina u urinu preporučuje se prije uvođenja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga.

Glukoza u krvi i lipidi

Hiperglikemija, hiperlipidemija i hipertrigliceridemija su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 4.8). Preporučuje se praćenje serumske glukoze našte, prije započinjanja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga. Ako je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije prije nego što pacijent započne terapiju lijekom Afinitor.

Hematološki parametri

Smanjen hemoglobin, limfociti, neutrofili i trombociti zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 4.8). Prije uvođenja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga, preporučuje se kontrola kompletne krvne slike.

Karcinoidni tumori

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, lijekAfinitor plus depo preparat oktreotida (Sandostatin LAR) je upoređivan sa placebom plus depo preparat oktreotida. Studija nije postigla prvi parametar efikasnosti (preživljavanje bez progresije [PFS]) i preliminarna analizaukupnog preživljavanja (OS) numerički je bila u korist grupe sa placebom plus depo oktreotida. Tako da, bezbjednost i efikasnost lijeka Afinitor kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima nije utvrđena.

Interakcije

Treba izbjegavati istovremeno davanje sa inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili grupom ljekova kojadjeluje na efluksnu pumpu P-glikoproteina (PgP).Ako se ne može izbjeći istovremena primjena umjerenog CYP3A4 i/ili PgP inhibitora ili induktora, treba razmotriti podešavanje doze lijeka Afinitor na osnovu predviđenog PIK (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena terapija snažnim CYP3A4 inhibitorima dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuka za doziranje u ovakvim situacijama. Prema tome istovremena terapija lijekom Afinitor i snažnim inhibitorima se ne preporučuje.

Treba biti oprezan kada se Afinitor koristi u kombinaciji sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa, zbog mogućih interakcija. Ako se Afinitor uzima sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, hinidin ili derivati ergot alkaloida), pacijenta treba pratiti zbog pojave neželjenih reakcija opisanih u uputstvu za pacijenta ovih lijekova (vidjeti odjeljak 4.5).

Poremećaj funkcije jetre

Izlaganje everolimusu je povećano kod pacijenata sa blagim ( Child- Pugh klasa A), umjerenim ( Child-Pugh klasa B) i teškim ( Child-Pughklasa C) poremećajem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa teškim poremećajem jetrine funkcije (Child-Pugh C)Afinitor se preporučuje za upotrebu samo u slučaju ako potencijalna korist prevazilazi rizik.(vidjeti odjeljak 4.2. i 5.2.)

Vakcinacije

Upotrebu živih vakcina treba izbjegavati tokom terapije lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4.5).

Laktoza

Pacijenti sa rijetkim naslednim problemima nepodnošenja galaktoze, sa deficijencijom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Komplikacije kod zarastanja rana

Oslabljeno zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući Afinitor. Stoga treba biti oprezan kada se Afinitor koristi tokom perioperativnog perioda.

Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i potom eliminacija everolimusa može biti pod uticajem lijekova koji djeluju na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teorijske interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u Tabeli 1, dolje.

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentraciju everolimusa

Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentraciju everolimusa

Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Tabela 1Dejstva drugih supstanci na everolimus

Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP

Snažni induktori CYP3A4

Ljekovi čije koncentracije u plazmi može da promijeni everolimus

Na osnovu in vitro rezultata, malo je vjerovatno da, sistemske koncentracije koje se dobijaju poslije oralne doze od 10 mg dnevno,inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crijevima. Studija interakcije ljekova sprovedena na zdravim ispitanicima je pokazala da istovremeno uzimanje oralne doze midazolama, senzitivnog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do porasta Cmax midazolama za 25% i porasta PIK(0-inf) midazolama za 30%. Ovaj efekat vjerovatno nastaje zbog intestinalne inhibicije CYP3A4 od strane everolimusa. Stoga everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno oralno uzetih CYP3A4 supstrata Ipak, ne očekuju se klinički značajni efekti na izloženost CYP3A4 supstratima koji se sistemski primjenjuju (vidjeti odjeljak 4.4).

Istovremeno davanje everolimusa i depoa oktreotida dovodi do povećanja Cmin oktreotida sa glavnim geometrijskim odnosom (everolimus/placebo)od 1,47. Klinički značajni efekti u pogledu efikasnosti odgovora na everolimus kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorom se nisu mogli utvrditi.

Istovremena primjena everolimusa i eksemestana je povećala Cmin i C2h eksemestana za 45% i 64%. Međutim, nije bilo razlike u odgovarajućim nivoima estradiola u ravnotežnom stanju (4 nedjelje) u dvije tretirane grupe. Nije zabilježen porast neželjenih reakcija povezan sa eksemestanom kod pacijentkinja sa hormon-receptor pozitivnim uznapredovalim karcinomom dojke koje su primale ovu kombinaciju. Malo je vjerovatno da će porast nivoa eksemestana imati uticaj na efikasnost ili bezbjednost terapije.

Vakcinacije

Imuni odgovor na vakcinacije može da bude promijenjen, i zbog toga, tokom terapije lijekom Afinitor vakcinacija može da bude manje efikasna. Tokom terapije lijekom Afinitor treba izbjegavati primjenu živih vakcina (vidjeti odjeljak 4.4). Primjeri živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, morbila, zauški, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), žuta groznica, varičela, TY21a vakcina protiv tifusa.

Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije (npr. oralna, u obliku injekcije ili hormonska metoda kontrole rađanja u vidu implantata koji ne sadrže estrogen, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak ( IUD), i/ili sterilizacija žene/muškarca) tokom liječenja everolimusom, u trajanju do 8 nedjelja nakon završetka terapije.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte reproduktivne toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom dobu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u humanom mlijeku. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prolaze u majčino mlijeko. Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne smiju da doje.

Fertilnost

Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je zabilježena sekundarna amenoreja praćena poremećajem odnosa luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH).

Na osnovu nekliničkih nalaza, fertilnost muškaraca može da bude kompromitovana tokom terapije

everolimusom (vidjeti odjeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticajuna upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama. Pacijente treba posavjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije lijekom Afinitor osjete zamor.

• Sažetak bezbjednosnog profila

Tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebom-kontrolisane pivotalne studije faze III doprinijele su definisanju bezbjedosnog profila. Pacijenti u odgovarajućim studijama faze III su dobijali :

• BOLERO - 2 (CRAD001Y2301): everolimus u kombinaciji sa eksemestanom u terapiji postmenopauzalnih žena sa estrogen-receptor pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje su prethodno liječene ili letrozolom ili anastrozolom.Ukupno je 191 (40%) pacijent liječen everolimusom u trajanju ≥32 nedjelje. Stope neželjenih dejstava koja su dovela do trajnog prekida liječenja su bile 21% u grupi everolimus i eksemestan i 3% za grupu placebo i eksemestan.

• RADIANT-3 (CRAD001C2324): everolimus plus najbolja suportivna njega kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorom pankreasnog porijekla. Ukupno, 63 (31%) pacijenata je dobijalo 10 mg/dan everolimusa tokom ≥ 52 nedjelje. Učestalost neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog prekida terapije je bila 14% u grupi na terapiji everolimusom i 2,0% u grupi sa placebom.
• RECORD-1 (CRAD001C2240): everolimus plus najbolja suportivna njega kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega. Ukupno 165 pacijenata je dobijalo everolimus 10 mg/dan tokom ≥4 mjeseca. Učestalost neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog prekida terapije su 7% u grupi koja je primala everolimus, odnosno 0% u grupi koja je primala placebo. Najveći broj neželjenih reakcija bio je gradusa 1 ili 2, po težini.

Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (incidenca ≥2% u bar jednoj studiji faze III) bile su anemija, zamor, dijareja, infekcije, stomatitis, hiperglikemija, trombocitopenija, limfopenija, neutropenija, hipofosfatemija, hiperholesterolemija, diabetes mellitus i pneumonitis. Gradus je u skladu sa CTCAE verzija 3.0.

• Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Tabela 2 pokazuje učestalost neželjenih reakcija kod pacijenata koji su primali 10 mg/dnevno everolimusa u bar jednoj od pivotalnih studija . Svi navedeni termini su zasnovani na najčešće prijavljenim učestalostima u pivotalnoj studiji. Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su date prema opadajućoj težini.

Tabela 2 Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije

Veoma često: Infekcije a, *

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Anemija, trombocitopenija

Često: Leukopenija, limfopenija, neutropenija

Povremeno: Aplazija crvene krvne loze

Poremećaji imunog sistema

Nepoznato: PreosjetljivostPoremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: Hiperglikemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, anoreksija

Često: Diabetes mellitus, hipofosfatemija, hipokalijemija , hiperlipidemija, hipokalcijemija , dehidratacija

Psihijatrijski poremećaji

Često: Nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Disgeuzija, glavobolja

Povremeno: Ageuzija

Poremećaji oka

Često: Konjuktivitis, edem očnih kapaka

Kardiološki poremećaji

Povremeno: Kongestivna srčana insuficijencija

Vaskularni poremećaji

Često: Hipertenzija, hemoragija b

Povremeno: Crvenilo, tromboza dubokih vena

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: Pneumonitis c , dispneja, epistaksa, kašalj

Često: Plućna embolija, hemoptizija

Povremeno: Akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: Stomatitis d , dijareja, upala sluznice, povraćanje, mučnina

Često: Suva usta, abdominalni bol, bol u ustima, disfagija, dispepsija

Hepatobilijarni poremećaji

Često: Povećana alanin aminotransferaza, povećana aspartat aminotransferaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: Osip, suva koža, pruritus, deformacije noktiju

Često: Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, eritem, eksfolijacija kože,

akneiformni dermatitis, onihoklaza, lezije kože, blaga alopecija

Povremeno:Angioedem

Poremećaj mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva

Često: Artralgija

Bubrežni i urinarni poremećaji

Često: Povećan kreatinin, bubrežna insuficijencija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju)*, proteinurija*

Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene

Veoma često: Zamor, astenija, periferni edem, pireksija

Često: Bol u grudima

Povremeno: Poremećeno zarastanje rana

Ispitivanja

Veoma često: Smanjena tjelesna težina

* vidjeti takođe pod dijelom ’’c) Opis izabranih neželjenih reakcija

a Uključuje sve reakcije u okviru klasifikacije sistema organa „infekcije i infestacije (kao

što su pneumonija, sepsa i izolovani slučajevi oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza i

hepatitis B (vidjeti odjeljak 4.4)])

bUključuje različite događaje sa krvarenjem koji nisu navedeni

posebno

cUključuje pneumonitis, intersticijsku bolest pluća, infiltraciju pluća, plućnu alveolarnu

hemoragiju, plućnu toksičnost, i alveolitis

d Uključuje stomatitis i aftozni stomatitis, kao i ulceracije usta i jezika

• Opis izabranih neželjenih reakcija

U kliničkim ispitivanjima, everolimus je povezan sa teškim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući fatalni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tokom imunosupresije.

U kliničkim studijama i post-marketinškom praćenju, everolimus je povezan sa razvojem bubrežne insuficijencije (uključujući i smrtni ishod) i proteinurije. Zbog toga se, tokom terapije, preporučuje praćenje parametara bubrežne funkcije.

Prijavljena iskustva sa predoziranjem kod ljudi su veoma ograničena. Pojedinačne doze do 70 mg primjenjivane su sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. U svim slučajevima predoziranja treba uvesti opšte suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa:

inhibitori protein kinaze

ATC kod:

L01XE10

Mehanizam dejstva

Everolimus selektivni inhibitor mTOR (rapamicinsko mjesto vezivanja kod sisara). mTOR je ključna serintreonin kinaza, za čiju se aktivnost zna da je ushodno regulisana kod brojnih karcinoma kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, i pravi kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleks-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 utiče na translaciju i sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i protein koji vezuje eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1) koji reguliše proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus smanjuje nivo vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji potencira proces angiogeneze kod tumora. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelijalnih ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija vezanih za krvne sudove i pokazano je da smanjuje glikolizu solidnih tumora in vitro i

in vivo.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke

BOLERO-2 (studija CRAD001Y2301), randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična studija faze III, u kome je primjenjivan Afinitor plus eksemestan u poređenju s placebom plus eksemestan, je sprovedena na postmenopauzalnim ženama sa estrogen-receptor pozitivnim, HER2/neu negativnim uznapredovalim karcinomom dojke sa recidivom ili progresijom nakon prethodne terapije letrozolom ili anastrozolom. Randomizacija je stratifikovana prema dokumentovanoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju i prema prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju je definisana bilo kao (1) dokumentovana klinička korist (kompletan odgovor[CR], djelimičan odgovor [PR], stabilna bolest ≥24 nedjelje) nakon barem jedne prethodne hormonske terapije u uznapredovaloj bolesti ili (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantne hormonske terapije prije recidiva.

Primarni cilj studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti ( PFS) o prema RECIST kriterijumima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na osnovu procjene istraživača (lokalna radiološka procjena). Suportivne analize PFS su zasnovane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.

Sekundarni ciljevi su uključili ukupno preživljavanje (OS), stope objektivnog odgovora, stope kliničke koristi, bezbjednost, promjene u kvalitetu života (QoL) i vrijeme do ECOG PS (Easter Cooperative Oncology Group performance status) pogoršanja.

Ukupno su randomizovane 724 pacijentkinje u odnosu 2:1 u dvije terapijske grane: granu everolimus (10 mg dnevno) +eksemestan (25 mg dnevno) (n=485) ili placebo+eksemestan (25 mg dnevno) (n=239).

Srednje trajanje terapije je bilo 29,5 nedjelja (raspon 1,0-123.3 nedjelje) kod pacijenata koji su primali everolimus+eksemestan i 14,1 nedjelja (raspon 1,0-101,1 nedjelja) za placebo+eksemestan grupu.

Rezultati efikasnosti su dobijeni iz finalne PFS analize (pogledati Tabelu 3 i Sliku 1). Pacijenti u placebo+eksemestan grupi nisu prelazili na everolimus u vrijeme progresije.

Resorpcija

Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (Cmax) dostižu se u prosjeku 1 sat poslije davanja 5 i 10 mg everolimusa jednom dnevno u uslovima našte, ili uz lak obrok bez sadržaja masti. Cmax je proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP.

Dejstvo hrane:

Kod zdravih ispitanika, obroci bogati mastima smanjivali su sistemsku izloženost lijeku Afinitor 10 mg (mjereno prema PIK) za 22% i maksimalne koncentracije u plazmi Cmax za 54%. Lak obrok sa niskim sadržajem masti smanjivao je PIK za 32%, a Cmax za 42%. Međutim, hrana nije imala vidljivog dejstva na post-resorpcioni profil koncentracija-vrijeme.

Distribucija

Odnos everolimusa u krvi i plazmi, koji zavisi od koncentracije, za raspon od 5 do 5000 ng/ml, iznosi od 17% do 73%. Približno 20% koncentracije everolimusa u cijeloj krvi ograničeno je na plazmu pacijenata oboljelih od karcinoma koji primaju 10 mg/dnevno lijeka Afinitor. Vezivanje za proteine plazme je otprilike 74% i kod zdravih ispitanika, i kod pacijenta sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, Volumen distribucije iznosi za vidljivi centralni prostor i za vidljivi periferni prostor.

Metabolizam

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralnog davanja, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u humanoj krvi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u humanoj krvi, uključujući i tri monohidroksi metabolita, dva hidrolitička prsten-otvarajuća proizvoda i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Stoga se smatra da everolimus doprinosi najvećem dijelu ukupne farmakološke aktivnosti.

Eliminacija

Srednji Cl/F everolimusa poslijednevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosi 24,5 L/h. Srednje poluvrijeme eliminacije everolimusa je približno 30 sati.

Nisu sprovedene specifične studije izlučivanja kod pacijenata sa karcinomima; ipak dostupni su podaci iz studija pacijenata sa transplantacijama. Nakon uzimanjapojedinačne doze radioaktivno obilježenog everolimusa u konjukciji sa ciklosporinom, 80% radioaktivnosti je otkriveno u fecesu, a 5% je izlučeno urinom. Polazna supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu.

Farmakokinetika u stanju ravnoteže

Poslije davanja everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK0-τ u stanju ravnoteže je bila proporcionalna dozi za raspon od 5 do 10 mg jednom dnevno. Stanje ravnoteže je postignuto u toku dvijenedjelje. Cmax je proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. tmax nastaje između 1 i 2 sata poslijeprimjene . U stanju ravnoteže postojala je značajna korelacija između PIK0-τ i pre-dozne prolazne koncentracije.

Posebne populacije

Premećaj funkcije jetre

Bezbjednost, podnošljivost i farmakokinetika lijeka Afinitor je procjenjivana u studiji sa everolimusom u pojedinačnoj oralnoj dozi kod 34 ispitanika sa poremećajem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre došlo je do povećanja izloženosti (PIK 0-inf) za 1, 6 puta kod ispitanika sa blagim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), za 3,3 puta kod ispitanika sa umjerenim ( Child-Pugh klasa B) i za 3,6 puta kod ispitanika sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Farmakoakinetika pri simulacijama kod višestrukog doziranja podržava preporuku doziranja kod ispitanika sa poremećajem funkcije jetre zasnovano na Child-Pugh statusu. Preporučuje se prilagođavanje doziranja kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2. i 4.4.)

Oštećenje bubrežne funkcije

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega poslije transplantacije (opseg klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije uticao na farmakokinetiku everolimusa kod pacijenata sa transplantacijama.

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj procjeni kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etničko porijeklo

Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i bijelaca oboljelih od karcinoma sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, oralni klirens (Cl/F) je u prosjeku za 20% veći kod pacijenata crne rase sa transplantacijama.

Pretklinički bezbjednosni profil everolimusa je procijenjivan kod miševa, pacova, patuljastih svinja, majmuna i zečeva. Glavni ciljni organi bili su ženski i muški reproduktivni sistemi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimisima i atrofija materice) na nekoliko životinjskih vrsta; pluća (povećanje alveolarnih makrofaga) kod pacova i miševa; pankreas (degranulacija i vakuolacija egzokrinih ćelija kod majmuna i mini svinja, kao i degeneracija ćelija ostrvaca kod majmuna), i oči (zamućenje lentrikularne prednje linije šava) samo kod pacova. Manje promjene na bubrezima zabilježene su kod pacova (pogoršanje lipofuscina u tubularnom epitelu povezano sa starenjem, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje postojećih lezija). Ništa nije ukazivalo nabubrežnu toksičnost kod majmuna i patuljastih svinja.

Pokazalo se da everolimus spontano pogoršava već postojeće bolesti (hronični miokarditis kod pacova, infekcije Coxsackie virusom u plazmi i srcu majmuna, Coccidian infestaciju gastrointestinalnog trakta kod patuljastih svinja, lezije kože kod miševa i majmuna). Ovi nalazi su obično bili zapaženi kod nivoa sistemske izloženosti koja je u rasponu terapijskih, ili veća od njih, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su nastali pri izlaganjima nižim od terapijskih zbog visoke distribucije u tkivima.

U studiji fertilnosti pacova mužjaka, na testikularnu morfologiju su imale uticaj doze od 0,5 mg/kg i iznad, dok su pokretljivost sperme, broj spermatozoida i nivoi testosterona u plazmi bili smanjeni pri dozi od 5 mg/kg, što je u rasponu terapijske izloženosti, i koja je dovela do smanjenja fertilnosti mužjaka. Postojali su dokazi o reverzibilnosti ovog dejstva. Ovi efekti su zabilježeni kod izloženosti nivoima koji su bili ili ispod nivoa kliničke izloženosti ili su odgovarali njima.Fertilnost ženki nije bila ugrožena, ali je everolimus prolazio kroz placentu i bio toksičan za fetus. Kod pacova, everolimus je dovodio do embrio/fetotoksičnosti pri sistemskoj izloženosti ispod terapijskog nivoa. Ovo se manifestovalo kao mortalitet i smanjena težina fetusa. Incidenca skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjep sternuma) povećana je pri dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg. Kod zečeva, embriotoksičnost je dokazana u povećanju kasnih resorpcija.

Studije genotoksičnosti koje se odnose na relevantne parametre genotoksičnosti nijesu pokazale dokaze o klastogenoj ili mutagenoj aktivnosti. Uzimanje everolimusa do dvije godine nije ukazivalo na bilo kakav onkogeni potencijal kod miševa i pacova sve do najviših doza koje odgovaraju 3,9, odnosno 0,2 puta procijenjenoj kliničkoj izloženosti.

Butilhidrokisitoluen (E321)

Magnezijum stearat

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza

Krospovidon tip A

Laktoza, bezvodna

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek se čuva na temperaturi do 30° C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svjetlosti.

Aluminijum/poliamid/aluminijum/PVC blister koji sadrži 10 tableta.

Pakovanje: 30 tableta, blister (3x10)

Neupotrebljeni lijek uništiti prema važećim propisima.

Afinitor je lijek za liječenje karcinoma koji sadrži aktivnu supstancu everolimus. Everolimus smanjuje dovod krvi u tumor i usporava rast i širenje ćelija karcinoma.

Afinitor se koristi za liječenje:

-hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, kod kojih drugi ljekovi (takozvani ‘’nesteroidni inhibitori aromataze’’) više ne drže bolest pod kontrolom. Koristi se zajedno sa lijekom eksemestan, koji pripada grupi ljekova pod nazivom steroidni inhibitor aromataze, a koji se koristi kao hormonska terapija za liječenje karcinoma dojke.

-uznapredovalih tumora koji se zovu neuroendokrini tumori i vode porijeklo od pankreasa.

- uznapredovalog kancera bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) gdje druge terapije (“VEGF-ciljna terapija”- ljekovi koji ciljano djeluju protiv faktora rasta vaskularnog endotela) nisu pomogle u zaustavljanju Vaše bolesti.

Afinitor će Vam propisati jedino ljekar sa iskustvom u terapiji kancera. Pažljivo pratite uputstva koja Vam je dao Vaš ljekar. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su date u ovom uputstvu. Ako imate bilo kakvih pitanja o lijeku Afinitor, ili zašto Vam je propisan, obratite se svom ljekaru.

Lijek Afinitor ne smijete koristiti:

- ako ste preosjetljivi (alergični) na everolimus, na srodne supstance kao što su sirolimus ili temsirolimus, ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Afinitor (navedeni su u odjeljku 6).

Ako mislite da ste možda alergični, obratite se Vašem doktoru za savjet.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete Afinitor:

• ako imate bilo kakvih problema sa jetrom ili ako ste ikada imali bolest koja je možda zahvatila Vašu jetru. Ako je to slučaj, Vaš ljekar će možda morati da Vam propiše drugačiju dozu ljeka Afinitor.
• ako imate visoki nivo šećera u krvi (šećerna bolest). Afinitor može da poveća nivo šećera u krvi i pogorša šećernu bolest (diabetes mellitus). Ovo može da dovede do potrebe za terapijom insulinom i/ili oralnim antidijabetičnim ljekovima. Recite svom ljekaru ako primijetite prekomjernu žeđ ili povećanu učestalost mokrenja.
• ako treba da primite vakcinu dok uzimate Afinitor.
• ako imate visok holesterol. Afinitor može da podigne nivo holesterola i/ili drugih masti u krvi.
• ako ste nedavno imali opsežnu operaciju, ili ako još uvek imate nezaraslu ranu poslije operacije. Afinitor može da poveća rizik od problema sa zarastanjem rane.
• ako imate infekciju. Možda će biti potrebna terapija za infekciju prije započinjanja terapije lijekom Afinitor.
• Ako ste ranije imali hepatitis B, jer može doći do njegovog ponovnog javljanja tokom terapije lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4 ’’Moguća neželjena dejstva’’)

Afinitor može i da:

• oslabi Vaš imuni sistem. Prema tome, možete biti u riziku od dobijanja infekcije dok uzimate Afinitor.
• Utiče na funkciju Vaših bubrega. Zbog toga, Vaš ljekar će pratiti funkciju Vaših bubrega dok uzimate Afinitor.
• dovede do kratkog daha, kašlja i groznice.

Recite svom ljekaru ako osjetite ove simptome.

Djeca i adolescentni

Afinitor se ne smije koristiti kod djece ili adolescenata (starosti ispod 18 godina).

Tokom terapije redovno će Vam se kontrolisati krvna slika. Tu će se provjeravati broj krvnih ćelija (bijelih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i trombocita – krvnih pločica) u Vašem organizmu da bi se vidjelo da li Afinitor ima neželjena dejstva na te ćelije. Takođe se raditi analize krvi radi provjere funkcije bubrega (nivo kreatinina) i funkcije jetre (nivo transaminaza), kao i nivo šećera u krvi i nivo holesterola. Ovo se radi zbog uticaja lijeka Afinitor na te vrijednosti.

Drugi lijekovi i Afinitor

Afinitor može da utiče na način djelovanja nekih ljekova. Ako uzimate druge ljekove istovremeno sa lijekom Afinitor, Vaš ljekar će možda morati da promijeni dozu ljeka Afinitor, ili tih drugih ljekova.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, nedavno ste uzimali ili će biti potrebno da uzimate bilo koji drugi lijek.

Sljedeći ljekovi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava lijeka Afinitor:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ili flukonazol kao i drugi ljekovi koji se koriste za terapiju gljivičnih infekcija
• klaritromicin, telitromicin ili eritromicin, antibiotici koji se koriste za terapiju bakterijskih infekcija,
• ritonavir, efavirenz ili nevirapin, koji se koriste za terapiju HIV infekcije/SIDE.
• verapamil ili diltiazem, koji se koriste za terapiju srčanih bolesti ili visokog krvnog pritiska.

Sljedeći ljekovi mogu da oslabe dejstvo lijeka Afinitor:

• rifampicin, koji se koristi za liječenje tuberkuloze (TBC),
• kantartion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja,
• fenitoin, karbamazepin ili fenobarbiton i drugi ljekovi za terapiju epilepsije koji se koriste za prekid epileptičkih napada/grčeva.

Ove ljekove treba izbjegavati tokom terapije lijekom Afinitor. Ako uzimate bilo koji od njih, Vaš ljekar može da Vas prebaci na drugi lijek, ili promijeni Vašu dozu lijeka Afinitor.

Uzimanje lijeka Afinitor sa hranom ili pićima

Afinitor treba da uzimate u isto vrijeme svakog dana, dosljedno ili sa hranom, ili bez nje. Izbjegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok ste na terapiji lijekom Afinitor.

Primjena lijeka Afinitoru periodu trudnoće i dojenja

Afinitor može da naškodi nerođenom djetetu ili dojenom djetetu.

Afinitor se ne preporučuje tokom trudnoće. Recite Vašem ljekaru ako ste trudni, ili mislite da ste možda trudni. Vaš ljekar će prodiskutovati sa Vama o tome da li treba da uzimate Afinitor tokom trudnoće.

Žene koje imaju mogućnost da zatrudne treba da koriste djelotvorne mjere kontrole rađanja tokom terapije lijekom Afinitor. Ako uprkos primjeni ovih mjera mislite da ste možda zatrudnjeli, zatražite savjet Vašeg ljekara prije nego što nastavite da uzimate Afinitor.

Ne smijete dojiti dok ste na terapiji lijekom Afinitor. Recite svom ljekaru ako dojite.

Zatražite savet Vašeg ljekara ili farmaceuta prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Plodnost muškaraca

Afinitor može da utiče na plodnost muškaraca. Ako želite da postanete otac, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Uticaj lijeka Afinitor na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate neobičan umor (zamor je veoma često neželjeno dejstvo), budite posebno oprezni kada upravljate motornim vozilima ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Afinitor

Afinitor sadrži laktozu (mlječni šećer). Ako Vam je ljekar rekao da imate nepodnošenje nekih šećera, prije uzimanja ovog lijeka obratite se svom ljekaru.

Uvijek uzimajte Afinitor tačno onako kako Vam je to rekao Vaš ljekar. Ako niste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je 10 mg, i uzima se jednom dnevno. Vaš ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Afinitor da uzimate.

Ako imate problema sa jetrom, Vaš ljekar može započeti sa manjom dozom lijeka Afinitor (2, 5, 5 ili 7, 5 mg na dan).

Ako osjetite neka neželjena dejstva dok uzimate Afinitor (vidjeti odjeljak 4), Vaš ljekar može da Vam smanji dozu ili obustavi terapiju, ili na kratko ili za stalno.

Afinitor uzimajte jednom dnevno, otprilike u isto vrijeme svakog dana, dosljedno, sa ili bez hrane.

Tablete progutajte cijele, sa čašom vode. Nemojte žvakati ili drobiti tablete.

Ako ste uzeli više lijeka Afinitor nego što je trebalo

• Ako ste uzeli previše lijeka Afinitor, ili ako je neko slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite ljekaru ili idite u bolnicu. Možda će biti potrebna hitna terapija.
• Uzmite kutiju i ovo uputstvo, tako da ljekar zna šta je uzeto.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Afinitor

Ako propustite dozu, uzmite narednu prema rasporedu. Nemojte uzimati dvostruku dozu da biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Afinitor

Nemojte prestati da uzimate Afinitor, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ako imate bilo kakva pitanja o primjeni ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi, i Afinitor može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih.

Odmah recite Vašem ljekaru ako osjetite bilo koje teško neželjeno dejstvo:

• Problemi sa plućima ili disanjem (veoma često): novi simptomi ili pogoršanje simptoma, kao što su kašalj, bol u grudima, iznenadno javljanje kratkog daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija koja se javlja kada se jedna ili više atrerija u Vašim plućima začepe.
• Infekcije (veoma često) uključujući infekcije u grudnom košu, teške infekcije koje se često nazivaju trovanjima krvi, i infekcije koje se obično viđaju kod pacijenata sa transplantiranim organima kao što su gljivične infekcije sa simptomima kao što su groznica, drhtavica ili drugi znaci infekcije.
• Problemi sa bubrezima: promjena učestalosti mokrenja ili odsustvo mokrenja mogu biti simptomi bubrežene slabosti i primijećeni su kod nekih pacijenata koji su uzimali Afinitor.
• Otok: uglavnom lica i grla, koji dovodi do otežanog disanja (simptomi alergijske reakcije).

Možda će Vam biti potrebna hitna terapija.

Ostala neželjena dejstva lijeka Afinitor uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata)

• Ulceracije u ustima, bol i neprijatnost ili otvorene ranice. Recite Vašem ljekaru ako osjetite bilo šta od ovoga, jer će Vam možda biti potrebna terapija tečnošću za ispiranje usta ili gelom. Neke tečnosti za ispiranje usta i gelovi mogu da pogoršaju ranice, tako da prije nego što bilo šta probate, proverite sa ljekarom.
• Otok ruku, šaka, stopala, članaka ili drugih djelova tijela (znaci edema).
• Mučnina, povraćanje, proliv, gubitak apetita, poremećaj čula ukusa.
• Osjećaj slabosti ili zamora.
• Osip, suva koža, svrab, promena boje noktiju
• Krvarenje iz nosa.
• Smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
• Smanjeni broj ćelija u krvi koje pomažu zgrušavanje krvi.
• Povišen šećer u krvi
• Povišen nivo holesterola u krvi (hiperholesterolemija), visok nivo vrste masti koja se zove trigliceridi u krvi (hipertrigliceridemija)
• Groznica
• Gubitak tjelesne mase
• Glavobolja

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 na 10 pacijenata)

• Osip i bol na dlanovima šaka i tabanima stopala (sindrom šaka-stopalo), eksfolijacija (ljuštenje) kože,

pucanje noktiju, crvenilo kože (eritem), bubuljice, akne, lezije kože, slab gubitak kose

• Šećerna bolest (diabetes mellitus)
• Nizak nivo fosfata, kalijuma i/ili kalcijuma u krvi
• Visok nivo vrste masnoće koja se zove lipidi u krvi (hiperlipidemija)
• Snižen broj bijelih krvnih ćelija u krvi, koji može dovesti do povećanog rizika od infekcije
• Povećana količina određenih enzima jetre
• Suva usta
• Gorušica ili loše varenje (dispepsija), otežano gutanje, bol u grudima, bol u ustima, bol u želucu
• Nesanica (insomnija)
• Visoki krvni pritisak (hipertenzija), krvarenja (hemoragije)
• Slabljenje bubrežne funkcije, prisustvo proteina u urinu
• Dehidratacija
• Ružičasto ili crveno oko (konjuktivitis)
• Curenje iz oka sa svrabom, crvenilom i otokom
• Začepljenje plućnih arterija (plućna embolija)
• Iskašljavanje krvi
• Bol u zglobovima

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 na 100 pacijenata)

• Vrsta anemije koja se zove aplazija crvene krvne loze
• Gubitak čula ukusa
• Simptomi srčane insuficijencije kao što su gubitak daha, otežano disanje u ležećem položaju, otok stopala

i nogu

• Blokada ili začepljenje krvnog suda (vene) u nozi (tromboza duboke vene). Simptomi mogu uključivati oticanje i/ili bol u jednoj nozi, obično u listu, crvenilo ili toplinu kože u zahvaćenom dijelu
• Kratak dah ili ubrzano disanje (akutni respiratorni distres sindrom)
• Problemi sa zarastanjem rana
• Naleti vrućine

Ponovno javljanje hepatitisa B je zabilježeno kod nekih pacijenata koji uzimaju Afinitor. Recite svom ljekaru ako osjetite simptome hepatitisa B tokom terapije lijekom Afinitor. Prvi simptomi mogu biti groznica, kožni osip, bol u zglobovima i zapaljenje. Drugi simptomi mogu uključivati zamor, gubitak apetita, mučninu, žuticu (žuto prebojena koža), i bol u gornjem dijelu trbuha. Blijede stolice ili taman urin takođe mogu biti znaci hepatitisa.

Ukoliko primijetite bilo koje neželjeno dejstvo, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta. Ovo uključuje bilo koje moguće neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti Afinitor po isteku roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i blister foliji.

Ovaj rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga dejce.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svjetlosti.

Lijek se čuva na temperaturi do 30° C.

Nemojte koristiti lijek poslije isteka roka trajanja naznačenom na pakovanju.

Nemojte koristiti pakovanje ako je oštećeno ili pokazuje znake nasilnog otvaranja.

Nemojte bacati bilo koji lijek putem otpadnih voda niti kućnog otpada. O najboljem načinu odlaganja neutrošenih ljekova, informišite se kod Vašeg farmaceuta. Preduzimanje ovakvih mjera od pomoći je u zaštiti životne okoline.

Šta sadrži lijek Afinitor

Aktivna supstanca je everolimus.

Svaka tableta lijeka Afinitor 5 mg sadrži 5 mg everolimusa.

Svaka tableta lijeka Afinitora 10 mg sadrži 10 mg everolimusa.

Pomoćne supstance:

Butilhidroksitoluen (E321),

Magnezijum stearat,

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza

Krospovidon tip A

Laktoza, bezvodna

Kako izgleda lijek Afinitor i sadržaj pakovanja

Afinitor, 5 mg bijela do blijedo žuta, izdužena tableta sa zakošenim ivicama i bez podione crte, sa utisnutim ‘’5’’ na jednoj strani i ‘’NVR’’ na drugoj strani.

Afinitor, 10 mg bijela do blijedo žuta, izdužena tableta sa zakošenim ivicama i bez podione crte, sa utisnutim ‘’UHE’’ na jednoj strani i ‘’NVR’’ na drugoj strani.

Pakovanje: ukupno 30 tableta, blister (3 x 10)

Nosilac dozvole i Proizvođač

“ Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica

Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2012. godina

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Afinitor®, tableta, 5 mg, 30 tableta: 2030/12/199-3877 od 20.12.2012.

Afinitor®, tableta, 10 mg, 30 tableta: 2030/12/200-3878 od 20.12.2012.