SUNITINIB S.K. 50mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata poslije njihovog neuspješnog liječenja imatinibom, usljed rezistencije ili intolerancije na njega.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lijek Sunitinib S.K. je indikovan za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Terapiju lijekom Sunitinib S.K. treba da započne ljekar koji ima iskustva u primjeni antikancerskih ljekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Sunitinib S.K. za liječenje GIST i MRCC je doza od 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedjelje, nakon čega slijedi dvonedeljni period odmora (režim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedjelja.

Preporučena doza lijeka Sunitinib S.K. za liječenje pNET je oralna doza od 37,5 mg koja se uzima jednom dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podešavanje doza

Bezbjednost i podnošljivost

Za liječenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za liječenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća doza primjenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbjednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (pogledati djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba postepeno povećava u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (pogledati djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za liječenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba razmotriti izbor drugog lijeka za istovremenu primjenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Sunitinib S.K. kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su liječeni sunitinibom bila je u dobi 65 godina ili stariji. Nije zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod tih pacijenata ne preporučuje (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (pogledati dio 5.2).

Način primjene

Sunitinib S.K. je lijek za oralnu upotrebu. Lijek Sunitinib S.K. se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati, jer može doći do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi (pogledati djelove 4.2 i 4.5).

Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati, jer može doći do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi (pogledati djelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati tokom liječenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suvoća kože, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi, ili osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nijesu bile kumulativne, obično su bile reverzibilne i generalno zbog njih nije bilo prekida terapije. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije, uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne smije ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijeni su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u terapiju u nižoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima ili antihistaminicima (pogledati dio 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabilježeni u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i cerebralne hemoragije (pogledati dio 4.8).

Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usled primjene lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški, ali veoma rijetko sa smrtnim ishodom.

Zabilježeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim ishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i životno ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki imali smrtni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lijek Sunitinib S.K. nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane neželjene gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (pogledati dio 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtijevaju liječenje obuhvata primjenu antiemetika, antidijaroike ili antacida.

Ozbiljne, gastrointestinalne komplikacije uključujući gastrointestinalnu perforaciju zabilježene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su liječeni sunitinibom.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mmHg za sistolni ili 110 mmHg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih liječiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati ljekovima. Liječenje se može nastaviti kada je postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (pogledati dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje apsolutnog broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (pogledati dio 4.8). Gore navedeni događaji nijesu bili kumulativni, obično su bili reverzibilni, a generalno nijesu doveli do obustavljanja primjene lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio sa smrtnim ishodom, ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja lijeka.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (pogledati dio 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabilježeni kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nijesu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek. Sunitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (pogledati dio 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja u toku primjene sunitiniba, mogu biti pod višim rizikom od razvoja disfunkcije lijeve komore povezane sa sunitinibom.

Ljekarima se preporučuje da procjene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procjena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno mjerenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, mjerenje bazalne ejekcione frakcije treba razmotriti.

Ako postoje kliničke manifestacije kongestivne srčane insuficijencije, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu lijeka treba smanjiti i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez kliničkih dokaza kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija <50% i >20% u odnosu na bazalne vrijednosti.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabilježeni su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovjesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsades de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili ljekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 plazmi treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracija sunitiniba u plazmi (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabilježeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (pogledati dio 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost ≥65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora puta preko vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da podstakne nastanak aneurizmi i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Sunitinib S.K. potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika poput hipertenzije ili aneurizme u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primjenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (pogledati dio 4.8).

Tireoidna disfunkcija

Laboratorijsko mjerenje bazalnih vrijednosti tireoidne funkcije se preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim medicinskim standardima isto kao prije započinjanja terapije sunitinibom. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje tireoidne funkcije na svaka 3 mjeseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti na znake i simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske analize tireoidne funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba liječiti prema važećim medicinskim standardima.

Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (pogledati dio 4.8).

Pankreatitis

Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i generalno nije bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (pogledati dio 4.8).

Zabilježeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabilježeni su kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sunitinibom. Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) prije započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće potporne mjere (pogledati dio 4.8).

Bubrežna funkcija

Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, smanjene funkcije i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija: stariju dob, diabetes mellitus, postojeće oštećenje funkcije bubrega, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, sepsu, dehidrataciju / hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (pogledati dio 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kao mjera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice

Kod pacijenata liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenski, za čiju primjenu je osteonekroza vilice poznat rizik. Iz tog razloga, lijek Sunitinib S.K. i bisfosfonate intravenskim putem treba primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Prije terapije lijekom Sunitinib S.K. treba sprovesti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenski (pogledati dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (pogledati dio 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabilježena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy

syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno sljepilo, treba da primaju odgovarajuću terapiju, uključujući i terapiju hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja ljekara (pogledati dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, rijetko su opisani u kliničkim ispitivanjima i zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Zabilježene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Zabilježeni su povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, ponekad sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primjenom sunitiniba i treba brzo započeti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtjevalo hospitalizaciju usled gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je prijevremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno provjeravati kako bi se procjenilo da li je potrebno podesiti doziranje ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (pogledati dio 4.8).

Ekscipijensi:

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23mg) natrijuma po kapsuli, tako da možemo reći da „ne sadrži natrijum“.

Studije interakcija sa drugim ljekovima sprovedene su samo na odraslim pacijentima.

Ljekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 inhibitora

Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodila je do povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost površine ispod krive (PIK0-∞) bila uvećana za 51%.

Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib S.K. treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (pogledati dio 4.2).

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP)

Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost interakcije između sunitiniba i inhibitora BCRP se ne može isključiti (pogledati dio 5.2).

Ljekovi koji mogu smanjiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 induktora

Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena jedne doze sunitiniba sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodila je do smanjenja vrijednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞ vrijednost smanjena za 46%.

Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primjenu sa CYP3A4 induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib S.K. trebalo bi povećati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (pogledati dio 4.2.).

Kontracepcija za muškarce i žene

Reproduktivno sposobne žene treba savjetovati da koriste efektivne mjere kontracepcije i da ne zatrudne tokom primjene lijeka Sunitinib S.K..

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje fetalnih malformacija (pogledati dio 5.3). Lijek Sunitinib S.K. ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lijek Sunitinib S.K.primjeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u mlijeko dojilja. Pošto se ljekovi obično izlučuju u mlijeko dojilja, kao i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji lijekom Sunitinib S.K. ne smiju da doje.

Lijek Sunitinib S.K. ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnija neželjena dejstva povezana sa primjenom sunitiniba, od kojih neka mogu imati smrtni ishod, su bubrežna inusficijencija, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjena dejstva bilo kog stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

U događaje sa smrtnim ishodom, uz one koji su navedeni prethodno u djelu 4.4 ili dalje u djelu 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenihdejstava

Neželjena dejstva koje su zabilježene u zbirnim podacima od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi sistema organa, učestalosti i stepenu ozbiljnosti (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni efekti navedeni su prema padajućoj ozbiljnosti.

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja lijekom Sunitinib S.K. i liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta porijeklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju pacijenata sa GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji nijesu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rates, ORR) kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. „naive“) MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na pPFS kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod pacijenata sa GIST poslije neuspjeha liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze bez lijeka („režim 4/2“).

U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 sedmice (95% CI = 22,0; 46,0).

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze 3, sprovedena je kod pacijenata sa GIST koji nijesu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata primalo placebo). Primarni cilj efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI = 21,3; 34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja (95% CI = 16,0; 32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI = 4,4; 10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI = 4,4; 10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [engl. hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290; 0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata liječenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl. independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su primali placebo je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u Tabeli 2:

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primjenjenoj dozi. Poslije ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumulira 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Do četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi iznose 62,9-101 nanogram/ml: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nijesu opisane značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili posle ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) poslije primjene doze.

Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 l, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolišu pomoću ovih nabrojanih izoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4, izoforme enzima citohrom P450 koja stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.

Istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmjenjena (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromjenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primjenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nijesu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je 34-62 L/h. Poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog lijeka (sunitinib + metabolit) (pogledati dio 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbjednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohorta 1, n=4] ili 50 mg [Kohorta 2, n=7] dnevno tokom 4 nedjelje praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primjenjuju procijenjivana je kao sekundarni cilj studije. Promjene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nijesu bile klinički značajne i nijesu ukazivale na lijek-lijek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (tj. N=7+4), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umjereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lijek-lijek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nijesu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrijednosti ALT ili AST bile >2,5 x od gornjih granica normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili zbog metastaza u jetri >5,0 x ULN.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom opsegu (42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr<30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr>80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Tjelesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahtijeva prilagođavanje početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (pogledati dio 4.2). Završene su populaciona PK analiza za pulovane (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela) kao i ostalih varijabli za važne PK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tijela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je prividni klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela niži je prividni klirens).

Nadalje, na osnovu integisane populacione PK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 studije na pedijatrijskim pacijentima sa solidnim tumorima i 1 studija na pedijatrijskim pacijentina sa GIST; uzrast: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17 godina), početna tjelesna površina (BSA) bila je značajna kovariata za prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu ove analize očekuje se da će doza od približno 20 mg/m2 na dan kod pedijatrijskih pacijenata sa rasponom tjelesne površine od 1,10 m2 do 1,87 m2 dati vrijednosti izloženosti sunitinibu i njegovom aktivnom metabolitu u plazmi (između 75% i 125% vrijednosti PIK) uporedive sa vrijednostima kod odraslih pacijenata sa GIST koji su liječeni dozom sunitiniba od 50 mg na dan po režimu 4/2 (vrijednost PIK 1233 nanogram·h/ml). U studijama na pedijatrijskim pacijentima početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (na osnovu maksimalne podnošljive doze utvrđene u studiji faze 1 sa ispitivanjem povećanja doze, pogledati dio 5.1), koja je kod pedijatrijskih pacijenata GIST bila povećana na 22,5 mg/m2, a zatim na 30 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan), na osnovu individualne bezbjednosti/podnošljivosti kod pacijenta. Nadalje, prema objavljenoj literaturi o pedijatrijskim pacijentima sa GIST, izračunata početna doza se kretala u opsegu od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, i povećana je do doza koje su najviše iznosile 40,4 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žljezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, sljezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žljezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče rastenja), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promjene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u gastrointestinalnom traktu i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i zglobova (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u vezi, tj. da su posljedica farmakološkog dejstva lijeka. Najveći broj ovih promjena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedjelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dan) kontinuiranom dnevnom doziranju putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlijezda duodenuma priprimjeni najviše doze (200 mg/kg/dan).

Šestomjesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dan) sprovedena je svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabilježeni su pri dozama od ≥25 mg/kg/dan nakon jednomjesečnog ili šestomjesečnog trajanja terapije (≥7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dan), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon >1 godine primjene (≥7,8 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dan kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dan kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri vrijednosti PIK koji je bio ≥0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja

Nijesu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije žutih tijela, promjena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne ekspozicije. Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri plazmatskoj ekspoziciji lijeka koja je bila 25 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primjena sunitiniba u dozama ≥5 mg/kg/dan kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dan) ispitivana je u studijama prije i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥1 mg/kg/dan ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/dan (očekivana izloženost ≥2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena tjelesna masa novorođenčadi primjećena je u periodu prije i poslije prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dan. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/dan (približna izloženost ≥0,9 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Sunitinib S.K., 12,5 mg:

Pomoćne supstance u punjenju kapsule:

celuloza, mikrokristalna;

manitol;

kroskarmeloza natrijum;

povidon K-30;

magnezijum stearat.

Sastav kapsule:

želatin;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Sastav mastila za štampu na kapsuli:

šelak;

titan dioksid (E171);

izopropil alkohol;

n-butanol;

propilen glikol.

Sunitinib S.K., 25 mg:

Pomoćne supstance u punjenju kapsule:

celuloza, mikrokristalna;

manitol;

kroskarmeloza natrijum;

povidon K-30;

magnezijum stearat.

Sastav kapsule:

želatin;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Sastav mastila za štampu na kapsuli:

šelak;

titan dioksid (E171);

izopropil alkohol;

n-butanol;

propilen glikol.

Sunitinib S.K., 50 mg:

Pomoćne supstance u punjenju kapsule:

celuloza, mikrokristalna;

manitol;

kroskarmeloza natrijum;

povidon K-30;

magnezijum stearat.

Sastav kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Sastav mastila za štampu na kapsuli:

šelak;

titan dioksid (E171);

izopropil alkohol;

n-butanol;

propilen glikol.

Nije primjenljivo.

36 mjeseci.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister, koji sadrži 14 kapsula.

Spoljašnje pakovanje lijeka je kartonska kutija, u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 kapsula (ukupno 28 kapsula) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Sunitinib S.K. sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koji pripada grupi ljekova inhibitori protein kinaze. Koristi se za liječenje karcinoma (raka), tako što spriječava aktivnost posebne grupe proteina za koju se zna da je uključena u rast i širenje ćelija karcinoma.

Lijek Sunitinib S.K. se koristi za liječenje sljedećih tipova karcinoma kod odraslih pacijenata:

• Gastrointestinalni tumori strome (GIST), jedna vrsta karcinoma želuca i crijeva, kada imatinib (drugi lijek za liječenje karcinoma) više nije djelotvoran ili iz nekog razloga ne možete da ga uzimate.
• Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC), jedna vrsta karcinoma bubrega, koji se širi u druge dijelove tijela.
• Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa koje luče hormone), koji su se raširili ili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lijek Sunitinib S.K. djeluje, ili zašto Vam je propisan taj lijek, pitajte Vašeg ljekara.

Lijek Sunitinib S.K. ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Sunitinib S.K.:

• Ukoliko imate povišen krvni pritisak. Lijek Sunitinib S.K. može dovesti do povišenja krvnog pritiska. Ljekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lijekom Sunitinib S.K., a možda će i da Vam propisati i ljekove za snižavanje krvnog pritiska, ukoliko to bude potrebno.
• Ukoliko imate ili ste imali poremećaje krvi, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lijekom Sunitinib S.K. može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promjene broja određenih krvnih ćelija, što može izazivati anemiju ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol (ljekovi koji razrijeđuju krv da bi spriječili stvaranje krvnih ugrušaka), postoji povećan rizik od krvarenja. Recite Vašem ljekaru ako ste bilo kada tokom terapije lijekom Sunitinib S.K. imali krvarenje.
• Ukoliko imate probleme sa srcem. Lijek Sunitinib S.K. može izazvati srčane probleme. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci.
• Ukoliko imate izmijenjen srčani ritam. Lijek Sunitinib S.K. može izazvati promjene u srčanom ritmu. Vaš ljekar može uraditi EKG pregled da bi ispitao ove tegobe kod Vas tokom terapije lijekom Sunitinib S.K.. Recite Vašem ljekaru ako osećate vrtoglavicu, nesvjesticu ili izmijenjen srčani ritam dok uzimate lijek Sunitinib S.K..
• Ukoliko ste nedavno imali problema sa stvaranjem krvnih ugrušaka u venama i/ili arterijama (krvnim sudovima), uključujući šlog, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak daha, trnjenje ili slabost jedne strane tijela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dok uzimate lijek Sunitinib S.K..
• Ukoliko imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rupturu (rascjep) zida krvnog suda.
• Ukoliko imate ili ste imali oštećenje sitnih krvnih sudova, koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA). Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas jave groznica, iscrpljenost, zamor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i konvulzije (epileptični napadi).
• Ukoliko imate poremećaj funkcije štitaste žlijezde. Lijek Sunitinib S.K. može izazvati probleme sa štitastom žlijezdom. Recite Vašem ljekaru ako se brzo zamarate, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lijekom Sunitinib S.K.. Funkciju štitaste žlijezde treba provjeriti prije započinjanja terapije lijekom Sunitinib S.K., kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona štitaste žlijezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nadoknade hormona.
• Ukoliko imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterače) ili žučne kese. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi: bol u predjelu želuca (gornji dio trbuha), mučnina, povraćanje i groznica (povišena tjelesna temperatura). Ovo mogu biti posljedice zapaljenja pankreasa ili žučne kese.
• Ukoliko imate ili ste imali poremećaje jetre. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lijekom Sunitinib S.K.: svrab, žuta prebojenost očiju i kože, tamna boja urina, bol i nelagodnost u gornjem desnom predjelu stomaka. Vaš ljekar će sprovesti laboratorijske analize krvi da provjeri funkciju jetre prije i tokom terapije lijekom Sunitinib S.K., kao i kada je to klinički indikovano.
• Ukoliko imate ili ste imali probleme sa bubrezima. Ljekar će Vam pratiti funkciju bubrega.
• Ukoliko treba da imate ili ste nedavno imali operaciju. Lijek Sunitinib S.K. može uticati na zarastanje rana. Najvjerovatnije će Vam terapija lijekom Sunitinib S.K. biti prekinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš ljekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lijekom Sunitinib S.K..
• Savjetuje se da obavite stomatološki pregled prije započinjanja terapije lijekom Sunitinib S.K.:
• Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili afte u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili klimavost zuba, recite odmah Vašem ljekaru i stomatologu.
• Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnoj stomatološkoj terapiji ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da uzimate lijek Sunitinib S.K., pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su ljekovi koji se koriste da spriječe komplikacije na kostima zbog drugih medicinskih stanja.
• Ukoliko imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lijekom može se javiti „gangrenozna piodermija” (bolni čirevi na koži) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože ili mekog tkiva koja se brzo širi i koja može imati smrtni ishod). Odmah se obratite Vašem ljekaru ako se pojave simptomi infekcije na koži nakon povrede, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu, bol, crvenilo, oticanje i drenažu gnoja ili krvi. Ova pojava obično prolazi kada se terapija lijekom Sunitinib S.K. prekine. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) su prijavljene tokom primjene lijeka Sunitinib S.K., i obično započinju pojavom crvenkastih tačkica ili okruglih pečata, obično sa plikovima na centralnom dijelu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova po cijelom tijelu i ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni simptomi na koži, odmah se obratite ljekaru za pomoć.
• Ukoliko imate ili ste imali konvulzije (epileptične napade). Obavjestite ljekara što prije je moguće ukoliko imate visok krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.
• Ukoliko imate šećernu bolest (dijabetes). Potrebno je redovno provjeravati nivoe šećera u krvi kod pacijenata koji imaju šećernu bolest, kako bi se procjenilo da li je potrebno podesiti doziranje lijeka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od smanjene koncentracije šećera u krvi. Obavjestite Vašeg ljekara što prije ako primjetite bilo kakve znake i simptome smanjene koncentracije šećera u krvi (zamor, osećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svijesti).

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Sunitinib S.K. kod osoba mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta i one koji Vam nijesu propisani.

Neki ljekovi mogu uticati na koncentraciju lijeka Sunitinib S.K. u organizmu. Potrebno je da obavjestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove koji sadrže sledeće aktivne supstance:

• ketokonazol, itrakonazol – koriste se za liječenje gljivičnih infekcija;
• eritromicin, klaritromicin, rifampicin – koriste se za liječenje infekcija;
• ritonavir – koristi se za liječenje HIV infekcije;
• deksametazon – kortikosteroid koji se koristi za liječenje različitih stanja (kao što su alergijski ili poremećaji disanja ili bolesti kože);
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koriste se za liječenje epilepsije i drugih neuroloških stanja;
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – koriste se za liječenje depresije i uznemirenosti.

Uzimanje lijeka Sunitinib S.K. sa hranom ili pićem

Tokom terapije lijekom Sunitinib S.K. treba da izbjegavate konzumiranje soka od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ukoliko biste mogli da zatrudnite, treba da koristite pouzdane metode kontracepcije tokom liječenja lijekom Sunitinib S.K..

Ukoliko dojite, obratite se Vašem ljekaru. Tokom liječenja lijekom Sunitinib S.K. ne treba da dojite.

Uticaj lijeka Sunitinib S.K. na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Sunitinib S.K. ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ako osjetite vrtoglavicu ili se osjećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom upravljanja vozilima ili upravljanja mašinama.

Lijek Sunitinib S.K. sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tvrdoj kapsuli tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će propisati odgovarajuću dozu lijeka za Vas, u zavisnosti od vrste karcinoma koju je potrebno liječiti. Ukoliko primate terapiju zbog:

• GIST (gastrointestinalni stromalni tumori) ili MRCC (metastatski karcinomi bubrežnih ćelija): uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedjelje), a zatim slijedi pauza (lijek se ne uzima) 14 dana (2 nedjelje); lijek se uzima u ovakvim ciklusima koji traju 6 nedjelja.
• pNET (neuroendokrini tumori pankreasa): uobičajena doza iznosi 37,5 mg jednom dnevno bez perioda pauze.

Vaš ljekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, kao i da li i kada treba da prekinete terapiju lijekom Sunitinib S.K..

Lijek Sunitinib S.K. se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više lijeka Sunitinib S.K. nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli više kapsula nego što treba, odmah se obratite Vašem ljekaru. Možda ćete morati da budete pod medicinskim nadzorom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sunitinib S.K.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sunitinib S.K. može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Morate odmah da se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledajte takođe dio Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Sunitinib S.K.):

Problemi sa srcem. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih tegoba koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Problemi sa plućima ili disanjem. Recite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, a javlja se kada krvni ugrušak dospije u pluća.

Poremećaji funkcije bubrega. Recite Vašem ljekaru ukoliko primjetite izmijenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja, jer to mogu biti simptomi bubrežne slabosti.

Krvarenje. Recite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lijekom Sunitinib S.K.: bolan i otečen stomak (trbuh), povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u urinu, glavobolja ili promjene psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnih puteva.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do pucanja (perforacije) crijeva. Recite Vašem ljekaru ukoliko imate težak bol u stomaku, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u učestalosti pražnjenja crijeva.

Ostala neželjena dejstva lijeka Sunitinib S.K. obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), crvenih krvnih zrnaca i/ili bijelih krvnih zrnaca (npr. neutrofila);
• Nedostatak daha;
• Visok krvni pritisak;
• Izražen zamor, gubitak snage;
• Oticanje tkiva izazvano nakupljanjem tečnosti ispod kože i predjela oko očiju, duboki alergijski osip;
• Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/zapaljenje/suvoća usta, promjena čula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, zatvor, bol u trbuhu/oticanje, gubitak/smanjenje apetita;
• Smanjena aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoidizam);
• Vrtoglavica;
• Glavobolja;
• Krvarenje iz nosa;
• Bol u leđima, bol u zglobovima;
• Bol u rukama i nogama;
• Žuta prebojenost kože/promjena boje kože, povećana pigmentacija kože, promjena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suvoća kože;
• Kašalj;
• Groznica (povišena tjelesna temperatura);
• Poteškoće sa uspavljivanjem.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zgrušavanje krvi u krvnim sudovima;
• Smanjen dotok krvi u srčani mišić zbog opstrukcije (zakrčenja) ili suženja koronarnih arterija;
• Bol u grudima;
• Smanjena količina krvi koju ispumpa srce;
• Zadržavanje tečnosti u organizmu uključujući i dio oko pluća;
• Infekcije;
• Komplikacije teških infekcija (infekcija koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja tkiva, oštećenja organa i smrtnog ishoda;
• Smanjena koncentracija šećera u krvi (pogledajte dio 2);
• Gubitak proteina urinom, što ponekad izaziva oticanje;
• Simptomi slični gripu;
• Promijenjeni laboratorijski rezultati za enzime pankreasa i jetre;
• Povećan nivo mokraćne kiseline u krvi;
• Hemoroidi, bol u debelom crijevu, krvarenje iz desni, teškoće sa gutanjem ili nemogućnost gutanja;
• Osjećaj paljenja ili bola na jeziku, zapaljenje sluzokože digestivnog trakta, povećano stvaranje gasova u želucu i crijevima;
• Gubitak tjelesne mase;
• Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima;
• Suvoća nosa, zapušen nos;
• Prejako lučenje suza;
• Promijenjena osjetljivost kože, svrab, ljuštenje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promjena boje noktiju, opadanje kose;
• Neuobičajeni osjećaji u ekstremitetima;
• Promijenjena (smanjena ili povećana) osjetljivost, naročito na dodir;
• Gorušica;
• Dehidratacija;
• Naleti vrućine;
• Promijenjena boja mokraće;
• Depresija;
• Drhtavica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Životno ugrožavajuća infekcija mekog tkiva uključujući analnu i genitalnu regiju (pogledajte dio 2);
• Moždani udar (šlog);
• Srčani udar usled prekida ili smanjenog dotoka krvi u srce;
• Promjene u električnoj aktivnosti srca ili izmijenjen srčani ritam;
• Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija);
• Insuficijencija (slabost) jetre;
• Bol u stomaku (trbuhu) izazvan zapaljenjem pankreasa;
• Oštećenje tkiva tumora koje može dovesti do pucanja (perforacije) crijeva;
• Zapaljenje (oticanje i crvenilo) žučne kese sa ili bez prisustva kamena u žuči;
• Stvaranje neprirodnog cjevastog kanala između dvije tjelesne šupljine ili između tjelesne šupljine i kože;
• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici, ili klimavost zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza), (pogledajte dio 2);
• Povećana proizvodnja hormona štitaste žlijezde, što dovodi do povećane potrošnje energije pri mirovanju;
• Problemi sa zarastanjem rana nakon hirurških intervencija;
• Povećane vrijednosti enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića;
• Snažna reakcija na neki alergen uključujući polensku kijavicu, kožni osip i svrab, koprivnjaču, oticanje određenih dijelova tijela i otežano disanje;
• Zapaljenje debelog crijeva (kolitis, ishemijski kolitis).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Teške reakcije na koži i/ili sluzokožama (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem);
• Sindrom lize tumora – grupa metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti prilikom terapije karcinoma. Ove komplikacije su prouzrokovane razgradnim produktima koji se oslobađaju iz odumrlih ćelija karcinoma i obuhvataju: mučninu, nedostatak daha, nepravilan srčani ritam, grčeve mišića, konvulzije, zamućen urin i zamor povezan sa izmijenjenim laboratorijskim rezulatatima (povećane vrijednosti kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora, smanjene vrijednosti kalcijuma u krvi) što može dovesti do promjena bubrežne funkcije i akutne slabosti bubrega;
• Neuobičajena slabost mišića koja može voditi do problema sa bubrezima (rabdomioliza);
• Neuobičajene promjene na mozgu koje mogu dovesti do brojnih simptoma, uključujući glavobolju, konfuziju, napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije);
• Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija);
• Zapaljenje jetre (hepatitis);
• Zapaljenje štitaste žlijezde;
• Oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA).

Nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascijep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru nakon „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sunitinib S.K.

Sunitinib S.K., 12,5 mg:

• Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba.
• Pomoćne supstance su:
• Pomoćne supstance u punjenju kapsule: celuloza, mikrokristalna; manitol; kroskarmeloza natrijum; povidon K-30; magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
• Sastav mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); izopropilalkohol; n-butanol; propilenglikol.

Sunitinib S.K., 25 mg:

• Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba.
• Pomoćne supstance su:
• Pomoćne supstance u punjenju kapsule: celuloza, mikrokristalna; manitol; kroskarmeloza natrijum; povidon K-30; magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).
• Sastav mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); izopropilalkohol; n-butanol; propilenglikol.

Sunitinib S.K., 50 mg:

• Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba.
• Pomoćne supstance su:
• Pomoćne supstance u punjenju kapsule: celuloza, mikrokristalna; manitol; kroskarmeloza natrijum; povidon K-30; magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).
• Sastav mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); izopropil alkohol; n-butanol; propilen glikol.

Kako izgleda lijek Sunitinib S.K. i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Sunitinib S.K., 12,5 mg:

Želatinske kapsule veličine 4, sa kapicom narandžaste boje i tijelom narandžaste boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 12.5“ i bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Sunitinib S.K., 25 mg:

Želatinske kapsule veličine 3 sa kapicom karamel boje i tijelom narandžaste boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 25“ i bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Sunitinib S.K., 50 mg:

Želatinske kapsule veličine 1 sa kapicom karamel boje i tijelom karamel boje, na tijelu kapsule je bijelim mastilom odštampana oznaka „SB 50“ i bijela linija, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/aluminijumski blister, koji sadrži 14 kapsula.

Spoljašnje pakovanje lijeka je kartonska kutija, u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 kapsula (ukupno 28 kapsula) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmont M.P.,

Kosić- Stari put bb,

Danilovgrad

Proizvođač:

Pharmacare Premium Ltd., HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far,

Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Genepharm SA, 18th km Marathonos Avenue, 15351 Pallini Attiki, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Sunitinib S.K., 12,5 mg: 2030/23/3626 - 7568 od 17.10.2023. godine

Sunitinib S.K., 25 mg: 2030/23/3632 - 7567 od 17.10.2023. godine

Sunitinib S.K., 50 mg: 2030/23/3636 - 7569 od 17.10.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2023. godine