MISVENOL 50mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni tumori strome, tj. gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)

Lijek Misvenol je indikovan za liječenje neoperabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata poslije neuspješnog liječenja imatinibom, usljed rezistencije ili intolerancije.

Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lijek Misvenol je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lijek Misvenol je indikovan za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Terapiju lijekom Misvenol treba da započne ljekar koji ima iskustva u primjeni citotoksičnih ljekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Misvenol za liječenje GIST i MRCC je pojedinačna oralna doza od 50 mg dnevno, tokom četiri uzastopne nedjelje, nakon čega slijedi dvonedjeljni period odmora (režim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedjelja.

Preporučena doza lijeka Misvenol za liječenje pNET je oralna doza od 37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podešavanje doza

Bezbjednost i podnošljivost

Za liječenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne smije da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za liječenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od 12,5mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća doza primijenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbjednost i podnošljivost mogući su privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno u dozama od 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za liječenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba razmotriti izbor drugog lijeka za istovremenu primjenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Misvenol kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni ograničeni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su liječeni sunitinibom bila je u dobu 65 godina ili stariji od 65 godina. Nije zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod tih pacijenata ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Lijek Misvenol je lijek za oralnu upotrebu. Lijek Misvenol se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati, zato što mogu sniziti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati, zato što mogu povisiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati tokom liječenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suvoća kože, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi ili osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nijesu kumulativne, obično su reverzibilne i generalno se zbog njih ne obustavlja liječenje. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije, uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa fatalnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne smije ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijentima je ponovo uvođen sunitiniba u terapiju u nižoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili fatalni, zabilježeni u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i cerebralne hemoragije (vidjeti dio 4.8).

Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija poslije primjene lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški, ali veoma rijetko fatalni.

Zabilježeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili fatalni.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki imali fatalni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lijek Sunitinib nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane neželjene gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (vidjeti dio 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtijevaju liječenje obuhvata primjenu ljekova antiemetičkog dejstva, antidijaroike ili antacide.

Ozbiljne, ponekad fatalne gastrointestinalne komplikacije uključujući gastrointestinalnu perforaciju zabilježene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih liječiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati ljekovima. Liječenje se ponovo započinje onda kada je postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (vidjeti dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje apsolutnog broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (vidjeti dio 4.8). Gore navedeni događaji nijesu bili kumulativni, obično su bili reverzibilni, a generalno nijesu doveli do obustavljanja primjene lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio fatalan, ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja lijeka.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (vidjeti dio 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali fatalni ishod, zabilježeni kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nijesu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek.

Sunitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja u toku primjene sunitiniba, mogu imati veći rizik od razvoja disfunkcije lijeve komore povezane sa lijekom.

Ljekarima se preporučuje da procijene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primjene lijeka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procjena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno mjerenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, mjerenje bazalne ejekcione frakcije treba razmotriti na početku terapije.

Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu lijeka treba smanjiti i/ili obustaviti primjenu lijeka kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija promijenjena (<50% i >20% manja u odnosu na bazalne vrijednosti).

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabilježeni su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsades de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili ljekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi treba ograničiti (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabilježeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa fatalnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost ≥65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Aneurizma i disekcija aorte

Primjena ljekova koji inhibiraju VEGF puteve (vaskularni endotelni faktor rasta) kod pacijenata sa ili bez hipertenzije doprinosi nastanku aneurizme i/ili disekcije aorte. Prije početka liječenja sunitinibom potrebno je pažljivo procijeniti rizik kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika kao što su hipertenzija ili ranije aneurizme.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primjenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (vidjeti dio 4.8).

Tireoidna disfunkcija

Laboratorijsko mjerenje bazalnih vrijednosti tireoidne funkcije se preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim medicinskim standardima kao i prije primjene lijeka Sunitinib. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje tireoidne funkcije na svaka 3 mjeseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti na znake i simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske analize tireoidne funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba liječiti prema važećim medicinskim standardima.

Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (vidjeti dio 4.8).

Pankreatitis

Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (vidjeti dio 4.8).

Zabilježeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih neki sa fatalnim ishodom.

Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa fatalnim ishodom, zabilježeni su kod < 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sunitinibom.

Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) prije započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće potporne mjere (vidjeti dio 4.8).

Bubrežna funkcija

Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, smanjene funkcije i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija, stariju dob; diabetes mellitus; postojeće bubrežno oštećenje; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (vidjeti dio 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kao mjera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice

Kod pacijenata liječenih lijekom Misvenol prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primjenu je osteonekroza poznat rizik. Iz tog razloga, lijek Misvenol i bisfosfonate (intravenski) treba primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Prije terapije lijekom Misvenol treba obaviti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim putem (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (vidjeti dio 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabilježena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno sljepilo, treba da se kontrolišu ljekovima, uključujući i liječenje hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; poslije popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja ljekara (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa fatalnim ishodom, rijetko su opisani u kliničkim ispitivanjima i zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kisjelu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Zabilježene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Zabilježeni su povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu imati fatalni ishod (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primjenom lijeka Misvenol i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u krvi koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju usljed gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno provjeravati kako bi se procijenilo da li je potrebno podesiti doziranje ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (vidjeti dio 4.8).

Studije interakcija sa drugim ljekovima sprovedene su samo na odraslim pacijentima.

Ljekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 inhibitora

Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu lijeka Misvenol treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP)

Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (vidjeti dio 5.2).

Ljekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 induktora

Istovremena primjena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrijednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞ vrijednost smanjena za 46%.

Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primjenu sa CYP3A4 induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu lijeka Misvenol trebalo bi povećati u dozama od 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti dio 4.2.).

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Kontracepcija za muškarce i žene

Reproduktivno sposobne žene treba savjetovati da koriste efektivne mjere kontracepcije i da ne zatrudne tokom primjene lijeka Misvenol.

Trudnoća

Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje malformacija fetusa (vidjeti dio 5.3). Sunitinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lijek Misvenol primijeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u mlijeko dojilja. Pošto se ljekovi obično izlučuju u mlijeko dojilja, kao i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji lijekom Misvenol ne smiju dojiti.

Lijek Misvenol ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primjenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati fatalni ishod, su bubrežna insuficijencija, srčana insuficijencija, plućna embolija, perforacija želuca i crijeva i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

U fatalne događaje, uz one koji su navedeni prethodno u dijelu 4.4 ili dalje u dijelu 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabilježene u skupnim podacima od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi organskih sistema, učestalosti i gradusu (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjeni efekti navedeni su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima

* uključujući događaje sa smrtnim ishodom

Kombinovani su sljedeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes.

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta.

cApsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i dentalni apsces.

d Ezofagealna i oralna kandidijaza.

e Celulitis i infekcije kože.

f Sepsa i septički šok.

g Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom.

i Anoreksija i oslabljeni apetit.

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.

kAkutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.

l Smanjena/izmijenjena ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt miokarda.

n Orofaringealni i faringolaringealni bol.

o Stomatitis i aftozni stomatitis.

p Abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomena.

q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

r Kolitis i ishemijski kolitis

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

t Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.

u Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.

v Kožne reakcije i poremećaji kože.

w Oboljenje nokta i diskoloracija.

x Zamor i astenija.

y Edem lica, edem i periferni edem.

z Povišena amilaza.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući perineum) su takođe zabilježeni, neki sa fatalnim ishodom (vidjeti takođe dio 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa 4 kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabilježeno je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).

Hemoragijski događaji su zabilježeni kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata liječenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su liječeni interferonom-α (INF-α). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili liječeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su bili na INF-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg. Od pacijenata koji su primali sunitinib za liječenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljivani su slučajevi reakcija preosjetljivosti, uključujući angioedem (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoidizam je zabilježen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dvije studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%) liječenih INF-α u studiji do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC.

Dodatno, elevacija TSH hormona koji stimuliše štitastu žlijezdu opisana je kod 4 pacijenta (2%) sa MRCC refraktornim na citokine. Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posljedica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabilježen kod 6,2% GIST pacijenata koji su liječeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabilježen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Tireoidna funkcija prospektivno je praćena u dvije studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; lijek Misvenol nije odobren za liječenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabilježen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji.

Hipertireoidizam nije zabilježen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabilježen je kod 1 (1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabilježen kod ukupno 31 (13%) pacijenta na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabilježen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Sniženje nivoa TSH u krvi je zabilježeno kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa T4 je zabilježeno kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa T3 je zabilježeno kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili gradusa 1-2 (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa incidencije hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanim liječenjem (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabilježeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa fatalnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Konvulzije su zabilježene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u mozgu (vidjeti dio 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥ 20% i ispod donje granice normalnih vrijednosti, zabilježeno je kod približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nijesu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg liječenja. U studiji kod do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su liječeni INF-α imalo je vrijednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrijednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija lijeve komore’, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su liječeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) fatalni srčani događaji povezani sa terapijom zabilježeni su kod 1% pacijenata u obje terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave fatalnog infarkta miokarda kao posljedice liječenja. U studiji faze 3 kod do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijenata koji su liječeni INF-α i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali fatalne srčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je fatalnu insuficijenciju srca povezanu sa terapijom.

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje lijeka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (> 200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) zabilježena je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. Hipertenzija je zabilježena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za liječenje do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata liječenih sa INF-α.

Teška hipertenzija zabilježena je kod 12% prethodno neliječenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata liječenih INF-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je zabilježena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabilježeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i ni jedan pacijent koji je liječen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je liječenje poslije prve opservacije tromboze dubokih vena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada neliječenim (tzv. "naive") MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 gradusa 2, a 8 gradusa 4. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent gradusa 1, 2 pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1 pacijent gradusa 4. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da privremeno prekine liječenje.

Tokom liječenja do tada neliječenog (tzv. "naive") MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su liječeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je liječena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan gradusa 2, a drugi gradusa 3.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije zabilježeni su kod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabilježena embolija pluća. Rijetki slučajevi sa fatalnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 mjeseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primjenom lijeka nije zabilježen u pNET studiji faze 3 (vidjeti dio 4.4).

Fatalno gastrointestinalno krvarenje zabilježeno je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično povlače nakon prekida terapije sunitinibom (vidjeti takođe dio 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu liječeni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata liječenih lijekom Misvenol, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtijevalo invazivne stomatološke procedure (takođe vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 msec zabilježeno je kod 0,5% pacijenata, a promjene u odnosu na početne vrijednosti veće od 60 msec zabilježene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promjene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promjena podešena za placebo > 10 msec sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti > 15 msec) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrijednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obje metode korekcije osnovnih vrijednosti. Nijedan pacijent nije imao vrijednosti QTc intervala > 500 msec. Iako je dejstvo na QTcF interval zabilježeno 3. dana 24 časa po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju poslije preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrijednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procjena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji koja je trebalo da se liječi (engl. intent to treat – ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promjena QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrijednosti je bila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promjena QTcF intervala u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promjenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na početne vrijednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (vidjeti dio 4.4).

Dugoročna bezbjednost kod MRCC

Dugoročna bezbjednost primjene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijenata refraktornih na terapiju bevacizumabom i citokinima gde je sunitinib primjenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) liječeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom prvih 6 mjeseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima zabilježenim tokom perioda od 6 godina. Produžena primjena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil sunitiniba procijenjen je na osnovu studije povećanja doze Faze 1, otvorene studije Faze 2, jednostruke studije Faze 1/2 i publikacija opisanih u nastavku teksta.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata, od čega 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lijek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (gradus toksičnosti ≥ 3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije su bile gastrointestinalna (GI) toksičnost, neutropenija, zamor i povišen nivo ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Maksimalna podnošljiva doza sunitiniba je određena kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nijesu bili izloženi antraciklinima i zračenju srca (vidjeti dio 5.1).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa (HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena težine. Najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) povezane sa primjenom lijeka bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).

U jenostrukoj studiji faze 1/2 učestvovalo je 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim GIST. Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, mučnina, sniženje broja leukocita, neutropenija i glavobolja, svaka kod po 3 pacijenta (50%), uglavnom 1. ili 2. stepena težine. Kod 4 od 6 pacijenata (66.7%) zabilježene su neželjene reakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 – hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija ili reakcija 5.stepena težine.

Bezbjednosni profil kod djece bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih osoba, kako u kliničkim studijama, tako i u publikacijama.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja ovim lijekom: liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, patološku angiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta porijeklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju pacijenata sa malignim GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji nijesu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR) kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. "naive") MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa povećanjem doze sprovedena je kod GIST pacijenata poslije neuspješnog liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usljed rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze bez lijeka (režim 4/2).

U ovoj studiji medijana TTP bilo je 34,0 nedjelja (95% CI = 22,0;46,0).

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nijesu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jednom dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata liječeno placebom). Primarni cilj efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI = 21,3;34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja (95% CI = 16,0;32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI = 4,4;10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI = 4,4;10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od smrti je bio dvostruko veći kod pacijenata liječenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl. independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u tabeli 2:

Tabela 2 - Sažetak krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost kod GIST (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); TTP=vrijeme do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression).

a Rezultati dvostruko slijepe terapije su iz ITT populacije i dobijeni su primjenom centralnog radiološkog mjerenja, kako je odgovarajuće.

b Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebom na terapiju lijekom Sunitinib nakon završetka slijepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju lijekom Sunitinib je uzeta kao polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na procjeni istraživača.

c Vrijednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa ponovo izračunatim originalnim podacima.

d Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.

e Medijana nije postignuta zato što podaci još nijesu upotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedjelja i 64,9 nedjelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju sunitinibom u otvorenom dijelu ispitivanja.

Liječenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala je efikasnost i bezbjednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-α kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. “naive”) MRCC. Sedam stotina i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su liječeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedjelja: ciklus se sastojao od 4 nedjelje terapije sa 50 mg lijeka oralno, jednom dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedjelje (režim 4/2) ili INF-α, koji je primjenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedjelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedjelje i 9 miliona jedinica treće nedjelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedjelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mjesec (raspon: 0,4; 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mjesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (TRSAEs – Treatment-related serious adverse events) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata liječenih sunitinibom bila je 47,3 nedjelje prema 22,0 nedjelje kod pacijenata liječenih INF-α; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI = 0,320-0,539, p <0,001).

Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbjednost. Ključna radiološka procjena (engl. Core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procjene istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI : 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-α (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedjelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI : 100,1 ; 142,9) i 94,9 nedjelja za grupu koja je primala IFN-α (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821 (95% CI : 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabilježeni u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne radiološke laboratorijske procjene, su sažeto izloženi u tabeli 3:

Tabela 3 - Sažetak krajnjih ciljeva za efikasnost kod "naive" mRCC (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); INF-α=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl. not applicable); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival).

a Iz dvostranog log-rank testa.

Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran na citokine

Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nijesu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedjelje, a zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedjelje da bi se završio ciklus od 6 nedjelja (režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI = 24,7%;49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI = 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest (106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu lijeka od 50 mg prema režimu 4/2.

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i OS.

U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS još nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Otvorena, multicentrična suportivna studija faze 2 procjenjivala je efikasnost i bezbjednost sunitiniba, primijenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa odgovora kao primarnog cilja iznosila je 17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod pacijenata sa neoperabilnim pNET primjenom sunitiniba u monoterapiji.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 mjeseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su prima

li sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl. Patientreported Outcomes, PRO) i bezbjednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obje grupe imalo je metastaze na jetri.

Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primjena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabilježena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procijenjenog od strane istraživača. Medijana PFS iznosila je 11,4 mjeseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 mjeseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrijednost =0,0001]; slični rezultati su zabilježeni kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procjene odgovora tumora, zasnovane na primjeni RECIST kriterijuma na mjerenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabilježen je u svim podgrupama procjenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija.

Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dvije ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI : 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analiza osjetljivosti PFS sprovedena je tamo gdje je progresija zasnovana na mjerenjima tumora koja je zabilježio istraživač i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procjenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI : 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija završena je prije vremena po preporuci nezavisne Komisije za praćenje lijeka, a primarni cilj je zasnovan na procjeni istraživača, i oba su mogla da utiču na procjenu terapijskog efekta. Da bi se isključila pristrasnost u procjeni PFS od strane istraživača, sproveden je slijep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled je podržao procjene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primjenljivo (engl. Not applicable); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST=kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – (engl. response evaluation criteria in solid tumours).

a dvostrani nestratifikovani log-rank test

b Fišerov test

Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Podaci o OS nijesu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 mjeseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrijednost = 0,0204].

Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primala placebo. Zapažena je statistički značajna razlika u stopi objektivnog odgovora (ORR) u korist sunitiniba u odnosu na placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno liječenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno liječenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno liječenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem u 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene simptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja je procjenjivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno neliječenih pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja.

Medijana PFS procijenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 mjeseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u kohorti prethodno neliječenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primjenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (vidjeti dio 4.2).

Ispitivanje faze 1 povećanja doze za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata od kojih je bilo 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmijenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom dijelu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primjenjivati u dozi od 15 mg/m2/dan po režimu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili djelimični odgovor. Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabilježene kod odraslih (vidjeti dio 4.8).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata, od čega 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa gliomom visokog gradusa (HGG) ili ependimomom. Studija je završena u vrijeme planirane međuanalize zbog nepostojanja kontrolne grupe. Medijana PFS bila je 2,3 mjeseca u HGG grupi i 2,7 mjeseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) bila je 5,1 mjesec u HGG grupi i 12,3 mjeseca u grupi sa ependimomom. Najčešće neželjene reakcija (≥ 10%) povezane sa primjenom lijeka, u obje grupe kombinovano, bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%) (vidjeti dio 4.8).

Podaci iz studije Faze 1/2 sprovedene sa oralno primijenjenim sunitinibom kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 13 do 16 godina) koji su sunitinib primali u režimu 4/2, u dozama od 15 do 30 mg/m2 dnevno, kao i dostupni publikovani podaci (20 pedijatrijskih pacijenata i 1 mlađi odrasli pacijent sa GIST) ukazuju da primjena sunitiniba dovodi do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%), bilo nakon neuspjeha/intolerancije imatiniba (16 stabilnih pacijenata od ukupno 21) ili primjena lijeka de novo/nakon operacije (2 stabilna pacijenta od ukupno 5). U studiji Faze 1/2, od ukupno 6 pacijenata, kod 3 pacijenta je došlo do stabilizacije bolesti, a kod 3 do progresije (pri tome je 1 pacijent primao neoadjuvantnu terapiju, a 1 je primao adjuvantni imatinib). U istoj studiji kod 4 od 6 pacijenata (66.7%) zabilježene su neželjene rakcije 3.-4. stepena težine (Stepen 3 – hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod po jednog pacijenta i Stepen 4 neutropenija kod jednog pacijenta). Sem toga, u publikaciji su prijavljene sljedeće neželjene reakcije Stepena 3 kod 5 pacijenata: zamor (2 pacijenta), gastrointestinalne neželjene reakcije (uključujući dijareju) (2), holecistitis (1), hipertiroidizam (1) i mukozitis (1).

Populaciona PK i PK/PD analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira PK i ključne krajnje tačke za bezbjednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina). Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja tjelesna veličina nijesu negativno uticali na bezbjednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja tjelesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženosti lijeka u plazmi.

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu predaje rezultata ispitivanja lijeka Sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2).

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu predaje rezultata ispitivanja lijeka Sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima.

Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primijenjenoj dozi.

Poslije ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumuliše 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 ng/ml: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nijesu opisane značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili poslije ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) poslije primjene doze.

Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolišu pomoću ovih nabrojanih izoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima. Istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmijenjena (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromijenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primijenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost sunitiniba i primarnog metabolita u objedinjenim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8% od ukupne radioaktivnosti. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nijesu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je 34-62 l/h. Poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog lijeka (sunitinib + metabolit) (vidjeti dio 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbjednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedjelje, praćeno dvonedjeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primjenjuju procjenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promjene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nijesu bile klinički značajne i nijesu ukazivale na lijek-lijek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (tj. N=4+7), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umjereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lijek-lijek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost poslije jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nijesu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrijednosti ALT ili AST bile > 2,5 x od gornjih granica normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili >5,0 x ULN zbog metastaza u jetri.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom opsegu (42-347 ml/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CLcr <30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr>80 ml/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Tjelesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: ipak, ova razlika ne zahtijeva prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (vidjeti dio 4.2). Završene su populaciona PK analiza za objedinjene (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela) kao i ostalih varijabli za važne PK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tijela, uzrast je bio značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je prividni klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela niži je prividni klirens).

Sem toga, na osnovu integrisane populacione PK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 pedijatrijske studije sa solidnim tumorima i 1 pedijatrijska GIST studija; uzrast 6 do 11 godina i 12 do 17 godina), bazalna vrijednost površine tijela (BSA) je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog metabolita. Na osnovu ove analize očekuje se da doze od približno 20 mg/m2 dnevno, kod pedijatrijskih pacijenata sa vrijednostima BSA od 1,10 do 1,87 m2, dovedu do izloženosti sunitinibu i aktivnom metabolitu (75 – 125 % AUC) koja odgovara izloženosti kod odraslih pacijenata sa GIST kod kojih se sunitinib primjenjuje u dozi od 50 mg dnevno, po režimu 4/2 (AUC 1233 ng.hr/ml).

U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (bazirano na maksimalno tolerabilnoj dozi iz studije Faze 1 sa povećanjem doze, vidjeti dio 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST, ova doza je povećana na 22,5 mg/m2, a potom na 30 mg/m2, na osnovu individualne bezbjednosti/podnošljivosti (nije prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg). Na osnovu objavljenih literaturnih podataka, početna doza kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST kretala se od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, i bila je povećavana do maksimalne doze od 40,4 mg/m2 (nije prekoračena ukupna dnevna doza od 50 mg).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žlijezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žlijezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče rasta), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promjene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i ploče rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su posljedica farmakološkog dejstva lijeka. Najveći broj ovih promjena bio je reverzibilan nakon 2 do 6 nedjelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dnevno) kontinuiranim dnevnim doziranjem putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlijezda duodenuma pri primjeni najviše doze (200 mg/kg/dnevno).

Šestomjesečna studija kancerogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabilježeni su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomjesečnog ili šestomjesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primjene ( ≥ 7,8 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥ 1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri vrijednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i razvojna toksičnost

Nijesu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije žutog tijela, promjena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri klinički relevantnim nivoima ekspozicije. Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri nivoima lijeka u plazmi koji su bili 25 puta veći od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka mladunčadi kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posljedica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri izloženosti lijeku koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primjena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri izloženosti koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascjepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u studijama prije i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥ 1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/dnevno (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena tjelesna masa novorođenčadi primijećena je u periodu prije i poslije prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna izloženost ≥ 0,9 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna;

manitol;

kroskarmeloza natrijum;

povidon K-30;

magnezijum stearat.

Sastav kapsule:

želatin;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:

šelak;

titan dioksid (E171);

izopropil alkohol;

n-butanol;

propilenglikol.

Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna;

manitol;

kroskarmeloza natrijum;

povidon K-30;

magnezijum stearat.

Sastav kapsule:

želatin;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:

šelak;

titan dioksid (E171);

izopropil alkohol;

n-butanol;

propilenglikol.

Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule:

celuloza, mikrokristalna;

manitol;

kroskarmeloza natrijum;

povidon K-30;

magnezijum stearat.

Sastav kapsule:

želatin;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:

šelak;

titan dioksid (E171);

izopropil alkohol;

n-butanol;

propilenglikol.

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja, čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alu blister koji sadrži 14 kapsula tvrdih.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Misvenol sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja pripada grupi inhibitora protein kinaze. Koristi se za liječenje karcinoma, tako što sprečava aktivnost posebne grupe proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija karcinoma.

Lijek Misvenol se koristi za liječenje sljedećih tipova karcinoma kod odraslih pacijenata:

- gastrointestinalni tumori strome (GIST), jedna vrsta karcinoma želuca i crijeva, kada imatinib (drugi lijek za liječenje karcinoma) više nije efikasan ili iz nekog razloga ne smijete da ga uzimate,

- metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC), jedna vrsta karcinoma bubrega, koji se širi u druge djelove tijela,

- neuroendokrini tumori pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa koje luče hormone) koji su se raširili ili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lijek Misvenol djeluje, ili zašto Vam je propisan taj lijek, pitajte Vašeg ljekara.

Lijek Misvenol ne smijete koristiti:

Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Misvenol ukoliko:

• Imate visok krvni pritisak. Lijek Misvenol može dovesti do povišenja krvnog pritiska. Ljekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lijekom Misvenol, a ako je potrebno propisaće Vam i ljekove za sniženje krvnog pritiska.
• Imate ili ste imali krvne poremećaje, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lijekom Misvenol može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promjene broja određenih krvnih ćelija, što može izazivati anemiju ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol (ljekovi koji razređuju krv da bi spriječili stvaranje krvnih ugrušaka) postoji povećan rizik od krvarenja. Recite Vašem ljekaru ako ste bilo kada tokom terapije lijekom Misvenol imali krvarenje.
• Imate srčane tegobe. Lijek Misvenol može izazvati srčane probleme. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i zglobovi.
• Imate izmijenjen srčani ritam. Lijek Misvenol može izazvati promjene u srčanom ritmu. Ljekar Vam može uraditi EKG pregled da bi ispitao ove tegobe tokom terapije lijekom Misvenol. Recite Vašem ljekaru ako osjećate vrtoglavicu, nesvjesticu ili izmijenjen srčani ritam dok uzimate lijek Misvenol.
• Ste nedavno imali problema sa krvnim ugrušcima u venama i/ili arterijama (krvnim sudovima), uključujući šlog/moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak daha, trnjenje ili slabost jedne strane tijela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dok uzimate lijek Misvenol.
• Imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rupturu zida krvnog suda
• Imate ili ste imali oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA). Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas jave groznica, iscrpljenost, zamor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i napadi.
• Imate poremećaj štitaste žlijezde. Lijek Misvenol može izazvati probleme sa štitastom žlijezdom. Recite Vašem ljekaru ako se brzo zamarate, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lijekom Misvenol. Funkciju štitaste žlijezde treba provjeriti prije započinjanja terapije lijekom Misvenol, kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona štitaste žlijezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nadoknade hormona.
• Imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterače) ili žučne kese. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi: bol u predjelu želuca (gornji dio trbuha), mučnina, povraćanje i groznica. Ovo mogu biti posljedice zapaljenja pankreasa ili žučne kese.
• Imate ili ste imali poremećaje jetre. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lijekom Misvenol: svrab, žuta prebojenost očiju i kože, tamna boja urina, bol i nelagodnost u gornjem desnom predjelu stomaka. Vaš ljekar će sprovesti laboratorijske analize krvi da provjeri funkciju jetre prije i tokom terapije lijekom Misvenol, kao i kada je to klinički indikovano.
• Imate ili ste imali bubrežne poremećaje. Ljekar će pratiti funkciju bubrega.
• Treba da imate ili ste nedavno imali operaciju. Lijek Misvenol može uticati na zarastanje rana.
• Najvjerovatnije da će Vam terapija lijekom Misvenol biti prekinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš ljekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lijekom Misvenol.
• Savjetuje se da obavite stomatološki pregled prije započinjanja terapije lijekom Misvenol:
• Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili afte u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili rasklaćenost zuba, recite odmah Vašem ljekaru i stomatologu.
• Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnoj stomatološkoj terapiji ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da primate lijek Misvenol, pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su ljekovi koji se koriste da spriječe komplikacije na kostima zbog drugih medicinskih stanja.
• Imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lijekom može se javiti „gangrenozna piodermija” (bolni čirevi na koži) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože ili mekog tkiva koja se brzo širi i koja može imati fatalni ishod). Odmah se obratite Vašem ljekaru ako se pojave simptomi infekcije na koži nakon povrede, koji obuhvataju groznicu, bol, crvenilo, oticanje i drenažu gnoja ili krvi. Ova pojava obično prolazi kada se terapija sunitinibom prekine. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme) su prijavljene tokom primjene sunitiniba. Ove promjene obično započinju pojavom crvenkastih tačkica ili okruglih pečata, obično sa plikovima na centralnom dijelu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova po cijelom tijelu i ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni kožni simptomi, odmah se obratite ljekaru za pomoć.
• Imate ili ste imali konvulzije (napade). Obavijestite ljekara što prije je moguće ukoliko imate visok krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.
• Ako imate šećernu bolest. Potrebno je redovno provjeravati nivoe šećera u krvi kod pacijenata sa šećernom bolešču kako bi se procijenilo da li je potrebno podesiti doziranje lijeka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od niskog novoa šećera u krvi. Ako primijetite bilo kakve znake i simptome pada šećera u krvi: obavijestite Vašeg ljekara što prije ako osjetite zamor, osjećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svijesti.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Misvenol kod osoba mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući ljekove koji se izdaju bez recepta i one koji Vam nijesu propisani.

Neki ljekovi mogu uticati na koncentraciju lijeka Misvenol u organizmu. Potrebno je da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove koji sadrže sljedeće aktivne supstance:

• ketokonazol, itrakonazol – koriste se za liječenje gljivičnih infekcija
• eritromicin, klaritromicin, rifampicin – koriste se za liječenje infekcija
• ritonavir – koristi se za liječenje HIV
• deksametazon – kortikosteroid koji se koristi za liječenje različitih stanja (kao što su alergijski ili poremećaji disanja ili bolesti kože)
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koriste se za liječenje epilepsije i drugih neuroloških stanja
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – koriste se za liječenje depresije i uznemirenosti.

Uzimanje lijeka Misvenol sa hranom ili pićem

Izbjegavajte da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lijek Misvenol.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da možete zatrudnjeti ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Reproduktivno sposobnim ženama, tj. ženama koje mogu da zatrudne, preporučuje se primjena pouzdane kontracepcije tokom liječenja lijekom Misvenol.

Ako dojite, kažite Vašem ljekaru. Tokom liječenja lijekom Misvenol, treba da prekinite dojenje.

Uticaj lijeka Misvenol na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Misvenol ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ako imate vrtoglavicu ili se osjećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom vožnje ili upravljanja mašinama.

Lijek Misvenol ne sadrži pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će propisati odgovarajuću dozu lijeka za Vas, u zavisnosti od vrste karcinoma koju je potrebno liječiti.

- Ukoliko primate terapiju zbog GIST (gastrointestinalni stromalni tumori) ili MRCC (metastatski karcinomi bubrežnih ćelija), uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedjelje), a zatim slijedi pauza, tj. lijek se ne uzima 14 dana (2 nedjelje) da bi se kompletirao ciklus od 6 nedjelja.

- Ukoliko primate terapiju zbog pNET (neuroendokrini tumori pankreasa), uobičajena doza iznosi 37,5 mg jednom dnevno bez pauze.

Vaš ljekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, kao i da li i kada treba da prekinete terapiju lijekom Misvenol.

Lijek Misvenol se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više lijeka Misvenol nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Možda ćete morati da budete pod medicinskim nadzorom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Misvenol

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomijestite to što ste propustili da uzmete lijek.

Kao i svi ljekovi i lijek Misvenol može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Morate odmah da se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledajte takođe dio 2. Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Misvenol):

Srčane tegobe. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorni, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i zglobovi. Ovo mogu biti simptomi srčanih tegoba koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Plućne ili tegobe prilikom disanja. Recite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, a javlja se kada krvni ugrušak dospije u pluća.

Bubrežni poremećaji. Recite Vašem ljekaru ukoliko primijetite izmijenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja jer to mogu biti simptomi bubrežne slabosti.

Krvarenje. Recite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sljedećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lijekom Misvenol: bolan i otečen stomak (trbuh), povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u urinu, glavobolja ili izmijenjen mentalni status, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnih puteva.

Razaranje tumora koje dovodi do pucanja (perforacije) crijeva. Recite Vašem ljekaru ukoliko imate težak bol u stomaku, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u učestalosti pražnjenja crijeva. Ostala neželjena dejstva lijeka Misvenol obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), crvenih krvnih ćelija i/ili bijelih krvnih ćelija (npr. neutrofila);
• Nedostatak vazduha;
• Povišen krvni pritisak;
• Izražen zamor, gubitak snage;
• Oticanje tkiva izazvano nakupljanjem tečnosti ispod kože i predjela oko očiju, duboki alergijski osip;
• Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/zapaljenje/suvoća usta, promjena čula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, zatvor, bol u trbuhu/oticanje, gubitak/smanjenje apetita;
• Smanjena aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoidizam);
• Vrtoglavica;
• Glavobolja;
• Krvarenje iz nosa;
• Bol u leđima, bol u zglobovima;
• Bol u rukama i nogama;
• Žuta prebojenost kože/promjena boje kože, povećana pigmentacija kože, promjena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suvoća kože;
• Kašalj;
• Groznica;
• Teškoće sa uspavljivanjem;

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zgrušavanje krvi u krvnim sudovima;
• Smanjen dotok krvi u srčani mišić zbog opstrukcije (zakrčenja) ili suženja koronarnih arterija;
• Bol u grudima;
• Smanjena količina krvi koju ispumpa srce;
• Zadržavanje tečnosti u organizmu uključujući i dio oko pluća;
• Infekcije;
• Komplikacije teških infekcija (infekcije koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja tkiva, oštećenja organa i smrtnog ishoda;
• Snižen nivo šećera u krvi (videti dio 2);
• Gubitak proteina urinom, što ponekad izaziva oticanje;
• Simptomi slični gripu;
• Promijenjeni laboratorijski rezultati za enzime pankreasa i jetre;
• Povećan nivo mokraćne kisjeline u krvi;
• Hemoroidi, bol u debelom crijevu, krvarenje iz desni, otežano gutanje ili nemogućnost gutanja;
• Osjećaj žarenja ili bola na jeziku, zapaljenje sluzokože digestivnog trakta, povećano stvaranje gasova u želucu i crijevima;
• Gubitak tjelesne mase;
• Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima;
• Suvoća nosa, zapušen nos;
• Prejako lučenje suza;
• Promijenjena osjetljivosti kože, svrab, ljuštenje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promjena boje noktiju, gubitak kose;
• Neuobičajeni osjećaji u ekstremitetima;
• Promijenjena (smanjena ili povećana) osjetljivost, naročito na dodir;
• Gorušica;
• Dehidracija;
• Naleti vrućine;
• Promijenjena boja mokraće;
• Depresija;
• Drhtavica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Životno ugrožavajuća infekcija mekog tkiva uključujući analnu i genitalnu regiju (videti dio 2);
• Moždani udar;
• Srčani udar usljed prekida ili smanjenog dotoka krvi u srce;
• Promjene u električnoj aktivnosti srca ili izmijenjen srčani ritam;
• Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija);
• Slabost jetre;
• Bol u stomaku (trbuhu) izazvan zapaljenjem pankreasa;
• Razaranje tumora koje može dovesti do pucanja (perforacije) crijeva;
• Zapaljenje (oticanje i crvenilo) žučne kese sa ili bez prisustva kamenca u žuči;
• Stvaranje neprirodnog cevastog kanala između dvije tjelesne šupljine ili između tjelesne šupljine i kože;
• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici, ili rasklaćenost zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza), (vidjeti dio 2);
• Povećano lučenje hormona štitaste žlijezde, što dovodi do povećane potrošnje energije pri mirovanju;
• Problemi sa zarastanjem rana nakon hiruških intervencija;
• Povećan nivo enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića;
• Snažna reakcija na neki alergen uključujući polensku kijavicu, kožni osip i svrab, koprivnjaču, oticanje određenih djelova tijela i otežano disanje;
• Zapaljenje debelog crijeva (kolitis, ishemijski kolitis)

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Teške reakcije na koži i/ili sluzokožama (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme);
• Sindrom lize tumora – grupa metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti prilikom terapije karcinoma. Ove komplikacije su prouzrokovane razgradnim produktima koji se oslobađaju iz odumrlih ćelija karcinoma i obuhvataju: mučninu, nedostatak daha, nepravilan srčani ritam, grčeve mišića, konvulzije, zamućen urin i zamor povezan sa izmijenjenim laboratorijskim rezultatima (povišen nivo kalijuma, mokraćne kisjeline i fosfora, smanjen nivo kalcijuma u krvi) što može dovesti do promjena bubrežne funkcije i akutne slabosti bubrega;
• Neuobičajeno oštećenje mišićnih vlakana koja može voditi do problema sa bubrezima (rabdomioliza);
• Neuobičajene promjene u mozgu koje mogu dovesti do brojnih simptoma, uključujući glavobolju, konfuziju, napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije);
• Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija);
• Zapaljenje jetre (hepatitis);
• Zapaljenje štitaste žlijezde;
• Oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija.

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

• Proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizma i disekcija arterije)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja, čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Misvenol

Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 12,5 mg sunitiniba.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; manitol; kroskarmeloza natrijum; povidon K-30; magnezijum stearat.

Sastav tijela i kapice kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); izopropil alkohol; n-butanol; propilenglikol.

Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg sunitiniba.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; manitol; kroskarmeloza natrijum; povidon K-30; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); izopropil alkohol; n-butanol; propilenglikol.

Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg sunitiniba.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; manitol; kroskarmeloza natrijum; povidon K-30; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: želatin; titan dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); izopropil alkohol; n-butanol; propilenglikol.

Kako izgleda lijek Misvenol i sadržaj pakovanja

Misvenol, 12,5 mg, kapsula, tvrda

Tvrde želatinske kapsule veličine 4, narandžastog tijela i kapice, označene bijelim mastilom sa „SB 12,5“i bijelom linijom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene granulama žute do narandžaste boje.

Misvenol, 25 mg, kapsula, tvrda

Tvrde želatinske kapsule veličine 3, narandžastog tijela i kapice boje karamele, označene bijelim mastilom sa „SB 25 “i bijelom linijom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene granulama žute do narandžaste boje.

Misvenol, 50 mg, kapsula, tvrda

Tvrde želatinske kapsule veličine 1, tijela i kapice boje karamele, označene bijelim mastilom sa „SB 50 “i bijelom linijom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PCTFE/aluminijumski blister koji sadrži 14 kapsula tvrdih.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o. Podgorica

ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Pharmacare Premium Ltd.

HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Genepharm SA

18th km Marathonos Avenue, 15351 Pallini Attiki, Grčka

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Misvenol, kapsula, tvrda,12,5 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih: 2030/22/3838 – 5580 od 21.12.2022. godine

Misvenol, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih: 2030/22/3839 – 5581 od 21.12.2022. godine

Misvenol, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 28 kapsula, tvrdih: 2030/22/3840 – 5582 od 21.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2022. godine