SUNITINIB SANDOZ 12.5mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)

Lijek SUNITINIB SANDOZ je indikovan za liječenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata poslije njihovog neuspješnog liječenja imatinib mesilatom, usljed rezistencije ili intolerancije na njega.

Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (MRCC)

Lijek SUNITINIB SANDOZ je indikovan za liječenje uznapredovalog i/ili metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET)

Lijek SUNITINIB SANDOZ je indikovan za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u primjeni citotoksičnih ljekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka SUNITINIB SANDOZ za liječenje GIST i MRCC je pojedinačna oralna doza od 50 mg dnevno, tokom 4 uzastopne nedjelje, poslije koje slijedi period odmora u trajanju od 2 nedjelje (režim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedjelja.

Preporučena doza lijeka SUNITINIB SANDOZ za liječenje pNET je pojedinačna oralna doza od 37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podešavanje doza

Bezbjednost i podnošljivost

Podešavanje doziranja za liječenje GIST i MRCC može biti primijenjeno postepeno u dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne smije biti veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Podešavanje doziranja za liječenje pNET može biti primijenjeno postepeno u dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Najveća doza primijenjena u pNET studiji faze III iznosila je 50 mg dnevno.

S obzirom na individualnu bezbjednost i podnošljivost, može biti potreban prekid doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4, kao što je rifampicin (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza lijeka SUNITINIB SANDOZ povećava postepeno u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC, ili 62,5 mg dnevno za liječenje pNET) na osnovu brižljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka SUNITINIB SANDOZ sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se smanji doza lijeka SUNITINIB SANDOZ na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za liječenje pNET, na osnovu brižljivog praćenja podnošljivosti lijeka.

Treba razmotriti izbor alternativnog lijeka bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost sunitiniba kod pacijenata do 18 godina starosti nije utvrđena.

Trenutno dostupni ograničeni podaci su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su liječeni sunitinibom imala je 65 godina ili više. Nije zapažena značajna razlika u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primjena kod tih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbjednosti i podnošljivosti (vidjeti odjeljak 5.2).

Način primjene

SUNITINIB SANDOZ je lijek za oralnu upotrebu. Lijek SUNITINIB SANDOZ se primjenjuje prije obroka. Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu lijeka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu sunitinib (u obliku malata) ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.

Istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, zato što može sniziti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).

Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 treba izbjegavati, zato što može povisiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati tokom liječenja sunitinibom. Drugi, mogući dermatološki efekti mogu biti suvoća kože, zadebljanje ili pucanje kože, plikovi ili povremena ospa na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nisu kumulativne, obično su reverzibilne i generalno se zbog njih ne obustavlja liječenje. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije, uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu

nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa fatalnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne smije ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijeni su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u terapiju u nižoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti odjeljak 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili fatalni, zabilježeni u kliničkim studijama sa sunitinibom i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i cerebralne hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8).

Rutinska procjena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usljed primjene lijeka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih događaja su bili teški, ali veoma rijetko fatalni.

Zabilježeni su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili fatalni.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki imali fatalni ishod, zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog iskustva kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Sunitinib nije odobren za primjenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (vidjeti odjeljak 4.8).

Potporne mjere gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje se moraju liječiti obuhvataju ljekove antiemetičkog dejstva, antidijaroike, ili antacide.

Ozbiljne, katkada fatalne gastrointestinalne komplikacije, uključujući gastrointestinalnu perforaciju, prijavljene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mmHg za sistolni ili 110 mmHg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati na hipertenziju, a ako se hipertenzija potvrdi, kontrolisati na odgovarajući način.

Preporučuje se privremeno obustavljanje lijeka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati ljekovima. Liječenje se ponovo započinje onda kada je postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (vidjeti odjeljak 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje apsolutnog broja trombocita povezano sa primjenom sunitiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Gore navedeni događaji nisu bili kumulativni, obično su bili reverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primjene lijeka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze III nije bio fatalan, ali rijetki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja lijeka.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa liječenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (vidjeti odjeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali fatalni ishod, zabilježeni su kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lijekom, osim efekta specifičnog za sam lijek. Sunitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 mjeseci prije započinjanja primjene sunitiniba, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju (eng. congestive heart failure - CHF), cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja u toku primjene sunitiniba mogu imati veći rizik od razvoja disfunkcije lijeve komore povezane sa lijekom.

Ljekarima se preporučuje da procijene rizik u odnosu na potencijalnu korist primjene sunitiba. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije (CHF) tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procjena početne LVEF, kao i njeno povremeno mjerenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, mjerenje početne ejekcione frakcije treba razmotriti.

Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Primjenu sunitiniba treba obustaviti i/ili dozu lijeka treba smanjiti kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija 50% i 20% ispod početne vrijednosti.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabilježeni su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija, uključujući Torsades de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se liječe antiaritmicima ili ljekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primjenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi treba ograničiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabilježeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (vidjeti odjeljak 4.8).

Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa fatalnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost 65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Aneurizma i disekcija aorte

Primjena inhibitora putanje vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (engl. vascular endotelial growth factor/VEGF) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje, može da podstakne stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterija. Prije započinjanja terapije sunitinibom, treba pažljivo procijeniti rizik kod pacijenata sa faktorima rizika, kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice, treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA, primjenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primjene sunitiniba, zabilježeno je povlačenje simptoma TMA (vidjeti odjeljak 4.8).

Tireoidna disfunkcija

Laboratorijsko mjerenje početnih vrijednosti tireoidne funkcije se preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se liječe prema važećim medicinskim standardima kao i prije terapije sunitinibom. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje tireoidne funkcije na svaka 3 mjeseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti na znake i simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske analize tireoidne funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba liječiti prema važećim medicinskim standardima.

Zabilježeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (vidjeti odjeljak 4.8).

Pankreatitis

Povišenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (vidjeti odjeljak 4.8).

Zabilježeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih neki sa fatalnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabilježena kod pacijenata liječenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa fatalnim ishodom, zabilježeni su kod 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su liječeni sunitinibom. Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivoa bilirubina) prije započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće potporne mjere (vidjeti odjeljak 4.8).

Bubrežna funkcija

Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, insuficijencije bubrega i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma -RCC), starije životno doba, diabetes mellitus, postojeće bubrežno oštećenje, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, sepsu, dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbjednost kontinuirane primjene sunitiniba kod pacijenata sa umjerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina prije započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primjenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule, terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (vidjeti odjeljak 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kao predostrožnost kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj procjeni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice (eng. osteonecrosis of the jaw - ONJ)

Kod pacijenata liječenih sunitinobom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabilježena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primjenu je ONJ poznat rizik. Iz tog razloga, sunitinib i bisfosfonate (intravenski) treba primjenjivati sa oprezom, bilo da se primjenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Prije terapije sunitinibom, treba sprovesti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mjere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbjegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim putem (vidjeti odjeljak 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosjetljivosti dođe do pojave angioedema, treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku njegu (vidjeti odjeljak 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabilježena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promijenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno sljepilo, treba da se kontrolišu ljekovima, uključujući i kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije sunitinibom; poslije popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja ljekara (vidjeti odjeljak 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome - TLS)

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa fatalnim ishodom, rijetko su opisani u kliničkim ispitivanjima i zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su liječeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora (TLS) obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Zabilježene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Zabilježeni su povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu imati fatalni ishod (vidjeti odjeljak 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti terapiju sunitinibom i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom liječenja sunitinibom prijavljeno je sniženje nivoa glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju usljed gubitka svijesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno provjeravati kako bi se procijenilo da li je potrebno podesiti doziranje ljekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (vidjeti odjeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Studije interakcija sprovedene su samo na odraslima.

Ljekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 inhibitora

Istovremena primjena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do povećanja maksimalne koncentracije lijeka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrijednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba.

Prema tome, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati, ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib Sandoz treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za liječenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti odjeljak 4.2).

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP)

Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost interakcije sunitiniba i drugih inhibitora BCRP se ne može isključiti (vidjeti odjeljak 5.2).

Ljekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekti CYP3A4 induktora

Istovremena primjena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrijednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞ vrijednost smanjena za 46%.

Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do sniženja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primjenu sa CYP3A4 induktorima treba izbjegavati ili treba razmotriti primjenu drugih ljekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4. Ako to nije moguće, dozu lijeka Sunitinib Sandoz trebalo bi povećati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za liječenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (vidjeti odjeljak 4.2.).

Kontracepcija za muškarce i žene

Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efektivne mjere kontracepcije i da izbjegavaju da zatrudne tokom terapije sunitinibom.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primjena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Ne postoje studije o primjeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje fetalnih malformacija (vidjeti odjeljak 5.3). Lijek Sunitinib Sandoz ne treba primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primjene lijeka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se sunitinib primijeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primjene lijeka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se mlijekom ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit izlučuju u mlijeko dojilja. Pošto se aktivne supstance obično izlučuju u mlijeko dojilja, kao i zbog potencijala lijeka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji sunitinibom treba da prekinu dojenje.

Lijek Sunitinib Sandoz ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom liječenja sunitinibom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primjenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati fatalni ishod, su bubrežna inusficijencija, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučninu, stomatitis, dispepsiju i povraćanje), promjenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom liječenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije na lijek.

U fatalne događaje, uz one koji su navedeni prethodno u odjeljku 4.4 ili dalje u odjeljku 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa sunitinibom spadaju multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabilježene u skupnim podacima od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema sistemu organa, učestalosti i gradusu (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja lijeka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost je definisana kao: Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može biti procijenjena na osnovu dostupnih podataka).

Nema specifičnog antidota za liječenje predoziranja lijekom Sunitinib Sandoz i liječenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog lijeka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, patološku angiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinička bezbjednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u liječenju pacijenata sa GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primjenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata oboljelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To Tumour Progression - TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival - PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate - ORR) kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. "naive") i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na pPFS kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod GIST pacijenata poslije neuspjeha liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usljed rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primjenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima liječenja u trajanju od 4 nedjelje/2 nedjelje pauze bez lijeka (režim 4/2).

U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 nedjelja (95% CI = 22,0; 46,0)

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa studija faze III, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i poslije liječenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1) da bi primili sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usljed nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata liječeno placebom). Primarni cilj efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vrijeme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vrijeme unaprijed definisane privremene interim analize (međuanalize), medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedjelja (95% CI = 21,3; 34,1), kako je procijenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedjelja (95% CI = 16,0; 32,1), kako je procijenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedjelju (95% CI = 4,4; 10,1), procijenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedjelje (95% CI = 4,4; 10,0), procijenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival - OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [odnos rizika – eng. hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290; 0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata liječenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbjednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbjednosti i podataka (engl. independent Data and Safety Monitoring Board - DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom dijelu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analize primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u tabeli 2:

Tabela 2 - Kratak pregled krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost kod GIST (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (eng. confidence interval); ITT= planirana populacija koja je trebalo da prima terapiju (eng. intent-to-treat); NA=nije primjenjivo (eng. not applicable); ORR=stopa objektivnog odgovora (eng. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (eng. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival); TTP=vreme do progresije tumora (eng. time-to-tumour progression).

• Rezultati dvostruko slijepe terapije su iz ITT populacije i dobijeni su primjenom centralnog radiološkog mjerenja, kako je odgovarajuće.
• Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebom na terapiju sunitinibom nakon završetka slijepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju sunitinibom je uzeta kao polazna tačka, i analize efikasnosti su zasnovane na procjeni istraživača.
• Vrijednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa ponovo izračunatim originalnim podacima.
• Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.
• Medijana nije postignuta zato što podaci još nisu upotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedjelja i 64,9 nedjelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju sunitinibom u otvorenom dijelu ispitivanja.

Liječenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze III ispitivala je efikasnost i bezbjednost sunitiniba u poređenju sa terapijom IFN-α kod pacijenata sa do tada neliječenim (tzv. “naive”) MRCC. Sedamsto pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su liječeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedjelja: ciklus se sastojao od 4 nedjelje terapije sa 50 mg lijeka oralno, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedjelje (režim 4/2) ili IFN-α, koji je primjenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedjelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedjelje i 9 miliona jedinica treće nedjelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedjelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mjesec (raspon: 0,4; 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mjesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (TRSAEs – engl. Treatment-related serious adverse events) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata liječenih sunitinibom bila je 47,3 nedjelje prema 22,0 nedjelje kod pacijenata liječenih IFN-α; odnos rizika (hazard ratio) bio je 0,415 (95% CI = 0,320-0,539, p-vrijednost 0,001). Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate - ORR), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival - OS) i bezbjednost. Ključna radiološka procjena (engl. core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procjene istraživača iznosio je 46% (95% CI: 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib, i 12,0% (95% CI: 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-α (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedjelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI: 100,1 ; 142,9) i 94,9 nedjelja za grupu koja je primala IFN-α (95% CI: 77,7; 117,0), gdje je odnos rizika iznosio 0,821 (95% CI: 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabilježeni u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne radiološke laboratorijske procjene, su sažeto izloženi u tabeli 3:

Tabela 3 - Pregled krajnjih ciljeva za efikasnost kod "naive" mRCC (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (eng. confidence interval); IFN-α=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebalo da prima terapiju (eng. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primjenljivo (eng. not applicable); OS=ukupno preživljavanje (eng. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival).

a Iz dvostranog log-rank testa.

Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran na citokine

Studija faze II sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nisu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedjelje, a zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedjelje da bi se završio ciklus od 6 nedjelja (režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

U ovoj studiji, stopa objektivnog odgovora iznosila je 36,5% (95% CI = 24,7%; 49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedjelja (95% CI = 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest (106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu lijeka od 50 mg prema režimu 4/2.

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj uključio je TTP, trajanje odgovora (eng. Duration of Response - DR) i OS.

U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS još nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Otvorena, multicentrična studija faze II procjenjivala je efikasnost i bezbjednost sunitiniba, primijenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa primarnog odgovora iznosila je 17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija faze III sprovedena je kod pacijenata sa neoperabilnim pNET primjenom sunitiniba u monoterapiji.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 mjeseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (eng. Patient Reported Outcomes - PRO) i bezbjednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obje grupe imalo je metastaze na jetri.

Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primjena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabilježena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procijenjenog od strane istraživača. Medijana PFS iznosila je 11,4 mjeseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 mjeseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrijednost =0,0001]; slični rezultati su zabilježeni kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procjene odgovora tumora, zasnovane na primjeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabilježen je u svim podgrupama procjenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima stopa rizika za PFS iznosila je 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa 2 ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa 2 ili više prethodnih sistemskih terapija), stopa rizika za PFS iznosila je 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analiza osjetljivosti PFS sprovedena je tamo gdje je progresija zasnovana na mjerenjima tumora koja je zabilježio istraživač i gdje su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procjenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje lijeka, a primarni cilj je zasnovan na procjeni istraživača, i oba su mogla da utiču na procjenu terapijskog efekta.

Da bi se isključila pristrasnost u procjeni PFS od strane istraživača, sproveden je slijep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled je podržao procjene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze III

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (eng. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primjenljivo (eng. not applicable); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (eng. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST= kriterijumima za procjenu odgovora solidnih tumora (RECIST – (eng. response evaluation criteria in solid tumours).

• dvostrani nestratifikovani log-rank test
• Fišerov test

Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze III

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (eng. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (eng. pancreatic neuroendocrine tumours)

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 mjeseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrijednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primala placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno liječenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno liječenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno liječenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Odnos rizika za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (eng. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene simptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze IV sa jednom grupom, koja je procjenjivala efikasnost i bezbjednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno neliječenih pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja.

Medijana PFS procijenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 mjeseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u kohorti prethodno neliječenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primjenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (vidjeti odjeljak 4.2).

Ispitivanje povećanja doze faze I za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata i obuhvatalo je 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmijenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom dijelu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primjenjivati u dozi od 15 mg/m2 /dan po režimu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili djelimični odgovor. Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabilježene kod odraslih (vidjeti odjeljak 4.8).

Otvorena studija faze II sprovedena je na 29 pacijenata od kojih 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 i 19 godina) sa gliomom visokog gradusa (eng. high grade glioma – HGG) ili ependimomom. Studija je zatvorena u vrijeme planirane međuanalize zbog nedovoljne kontrole bolesti. Medijana PFS bila je 2,3 mjeseca u HGG grupi i 2,7 mjeseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog OS iznosila je 5,1 mjesec u HGG grupi i 12,3 mjeseci u grupi sa ependimomom. Najčešće (≥10%) prijavljene neželjene reakcije povezane sa terapijom kod pacijenata obje grupe bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata [20,7%]) i intrakranijalno krvarenje (3 pacijenta [10,3%]) (vidjeti odjeljak 4.8).

Dokazi iz studije faze I/II za peroralni sunitinib sprovedene kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om uzrasta od 13 do 16 godina koji su primali sunitinib prema režimu 4/2, u dozama u rasponu od 15mg/m2/dan do 30mg/m2/dan i dostupni objavljeni podaci (20 pedijatrijskih i mlađih odraslih pacijenata sa GIST-om) ukazuju da je liječenje sunitinibom dovolo do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 (69,2%) pacijenata, bilo nakon neuspješnog liječenja imatinibom ili nepodnošenja imatiniba (od 21 pacijenta, 16 pacijenata je postiglo stabilnu bolest), odnosno de novo/nakon operacije (od 5 pacijenata, 2 su postigla stabilnu bolest). U studiji faze I/II, stabilna bolest i progresija bolesti primijećena je kod 3 od 6 pacijenata (1 pacijent je primio neoadjuvantnu terapiju, a 1 adjuvantnu terapiju imatinibom). U istoj studiji, 4 od 6 pacijenata (66,7%) imalo je neželjene događaje povezane sa terapijom, gradusa 3-4 (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija, gradusa 3 prijavljene su svaka kod po jednog pacijenta, dok je neutropenija gradusa 4 prijavljena kod 1 pacijenta). Pored toga, u publikacijama su kod 5 pacijenata zabilježene sljedeće neželjene reakcije na lijek, gradusa 3: zamor (2), gastrointestinalne neželjene reakcije na lijek (uključujući dijareju) (2), hematološke neželjene reakcije (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1), hipertireoza (1) i mukozitis (1).

Populaciona farmakokinetička (FK) i farmakokinetička/farmakodinamička (FK/FD) analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira FK i ključne krajnje tačke za bezbjednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina). Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST-om ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja tjelesna veličina nisu negativno uticali na bezbjednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja tjelesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženosti lijeku u plazmi.

Evropska agencija za lijekove (EMA) izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega ili bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija (engl. clear cell), mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti odjeljak 4.2).

Evropska agencija za lijekove (EMA) izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (vidjeti odjeljak 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrijednosti područja ispod krive (PIK) i Cmax rastu proporcionalno primijenjenoj dozi. Poslije ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumuliše 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 ng/mL: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti lijeku. Nisu opisane značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita poslije ponovljene dnevne primjene lijeka ili poslije ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Poslije oralne primjene sunitiniba, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) poslije primjene doze.

Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrijednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo vjerovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolišu pomoću ovih nabrojanih izoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4, izoforme CYP koja stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.

Istovremenu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbjegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmijenjena (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromijenjenog lijeka i njegovih metabolita 16% od primijenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u pulovanim (engl. pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens (CL/F) bio je 34-62 L/h. Poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primjena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog lijeka (sunitinib + metabolit) (vidjeti odjeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze I/II je ispitivala bezbjednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedjelje, praćeno dvonedjeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primjenjuju, procjenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promjene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lijek-lijek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (npr. N=4+7), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umjereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lijek-lijek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost poslije jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umjereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrijednosti ALT ili AST bile >2,5 x od gornjih granica normalnih vrijednosti (eng. Upper Limit of Normal - ULN), ili zbog metastaza u jetri >5,0 x ULN.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne mijenja sa klirensom kreatinina u procijenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (Clcr 30 ml/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr >80 mL/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Tjelesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase ili performans ECOG skora (eng. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca; ova razlika ne zahtijeva prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (vidjeti odjeljak 4.2). Završene su populacione farmakokinetičke (FK) analize objedinjenih podataka odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi se procijenio značaj uzrasta i veličine tijela (ukupna tjelesna masa ili površina tijela), kao i ostalih varijabli za važne FK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tijela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata, niži je prividni klirens). Slično, površina tijela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tijela, niži je prividni klirens).

Nadalje, na osnovu integrisanih populacionih FK analiza objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijska ispitivanja (2 ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima i 1 ispitivanje pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om; uzrast pedijatrijskih pacijenata: od 6 do 11 godina, odnosno od 12 do 17 godina), početna površina tijela (eng. baseline body surface area - BSA) bila je značajna kovarijata za prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu ove analize, očekuje se da će doza od približno 20 mg/m2 na dan kod pedijatrijskih pacijenata sa rasponom početne površine tijela od 1,10 m2 do 1,87 m2 dati vrijednosti izloženosti sunitinibu i njegovom aktivnom metabolitu u plazmi (između 75 % i 125 % vrijednosti PIK-a) uporedive sa onima kod odraslih sa GIST-om liječenima dozom sunitiniba od 50 mg na dan po režimu 4/2 (vrijednost PIK-a 1233 ng.hr/ml). U ispitivanjima pedijatrijskih pacijenata, početna doza sunitiniba iznosila je 15 mg/m2 (na osnovu maksimalne podnošljive doze zapažene u ispitivanju faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze, vidjeti odjeljak 5.1) pa je kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om bila povećana na 22,5 mg/m2, a zatim na 30 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan), na osnovu bezbjednosti primjene/podnošljivosti kod pojedinog pacijenta. Nadalje, prema objavljenoj literaturi se izračunata početna doza kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om kretala u rasponu od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2 pa je povećana do doza koje su dosezale najvišu vrijednost od 40,4 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo lijeka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna); nadbubrežne žlijezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posljedičnom fibrozom samo kod pacova); hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost kostne srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova); egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija); pljuvačne žlijezde (acinusna hipertrofija); zglobovi (zadebljanje ploče rastenja), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promjene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u gastrointestinalnom traktu i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promjene uterusa (atrofija endometrijuma) i epifiznoj ploči rasta kostiju (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u vezi, tj. da su posljedica farmakološkog dejstva sunitiniba. Najveći broj ovih promjena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedjelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na kostnoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomjesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dnevno) kontinuiranom dnevnom doziranju putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabilježeni su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlijezda duodenuma pri primjeni najviše doze (200 mg/kg/dnevno).

Šestomjesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primjenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabilježeni su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomjesečnog ili šestomjesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je slijedio sedmodnevni period bez primjene lijeka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primjene (≥7,8 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlijezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlijezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promjene javljale su se pri vrijednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promjenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama karcinogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja

Nisu opisani efekti na fertilitet mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije corpora lutea, promjena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne ekspozicije. Efekti na fertilitet mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i sjemenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri plazmatskoj ekspoziciji lijeku koja je bila 25 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posljedica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženki pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primjena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova, i odigrava se pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascjepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primjena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u studijama prije i postnatalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje tjelesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥1 mg/kg/dnevno, ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/ dnevno (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena tjelesna masa novorođenčadi primijećena je u periodu prije i poslije prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna izloženost ≥ 0,9 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Sastav kapsule

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Manitol (E421)

Kroskarmeloza natrijum

Povidon (E1201)

Magnezijum stearat (E470b)

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kapsula, tvrda

Omotač kapsule:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Titan dioksid (E171)

Želatin

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:

Šelak

Titan dioksid (E171)

Propilen glikol (E1520)

Sunitinib Sandoz 25 mg kapsula, tvrda

Omotač kapsule:

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Titan dioksid (E171)

Želatin

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:

Šelak

Titan dioksid (E171)

Propilen glikol (E1520)

Sunitinib Sandoz 50 mg kapsula, tvrda

Omotač kapsule:

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Titan dioksid (E171)

Želatin

Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli:

Šelak

Titan dioksid (E171)

Propilen glikol (E1520).

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: blister (OPA/Alu/PVC-Aluminijumski blisteri) sa 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 4 blistera i Uputstvom za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Sunitinib Sandoz sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja je inhibitor protein kinaze. Koristi se za liječenje raka, tako što sprječava aktivnost posebne grupe proteina za koju se zna da je uključena u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Sunitinib Sandoz se koristi za liječenje sljedećih tipova raka kod odraslih pacijenata:

• gastrointestinalnih tumora strome (GIST), jedne vrste raka želuca i crijeva, kada imatinib (drugi lijek za liječenje raka) više nije efikasan ili ne možete da uzimate imatinib;
• metastatskog raka bubrežnih ćelija (MRCC), jedne vrsta raka bubrega, koji se širi u druge djelove tijela;
• neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa koje luče hormone) koji su se raširili ili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lijek Sunitinib Sandoz djeluje, ili zašto Vam je propisan taj lijek, pitajte Vašeg ljekara.

Lijek Sunitinib Sandoz ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Sunitinib Sandoz ukoliko:

• imate visok krvni pritisak. Lijek Sunitinib Sandoz može dovesti do povišenja krvnog pritiska. Ljekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lijekom Sunitinib Sandoz, a ako je potrebno propisaće Vam i ljekove za sniženje krvnog pritiska.
• imate ili ste imali krvne poremećaje, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lijekom Sunitinib Sandoz može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promjene broja određenih krvnih ćelija, što može izazivati anemiju ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol, ljekove koji razrjeđuju krv da bi spriječili stvaranje krvnih ugrušaka, postoji povećan rizik od krvarenja. Recite Vašem ljekaru ako ste bilo kada tokom terapije lijekom Sunitinib Sandoz imali krvarenje.
• imate srčane tegobe. Lijek Sunitinib Sandoz može izazvati srčane probleme. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci.
• imate izmijenjen srčani ritam. Lijek Sunitinib Sandoz može izazvati promjene u srčanom ritmu. Vaš ljekar može uraditi EKG pregled da bi ispitao ove tegobe kod Vas tokom terapije lijekom Sunitinib Sandoz. Recite Vašem ljekaru ako osjećate vrtoglavicu, nesvjesticu ili abnormalan srčani ritam dok uzimate lijek Sunitinib Sandoz.
• ste nedavno imali problema sa stvaranjem krvnih ugrušaka u venama i/ili arterijama (krvnim sudovima), uključujući šlog, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak daha, trnjenje ili slabost jedne strane tijela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dok uzimate lijek Sunitinib Sandoz.
• imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascjep zida krvnog suda;
• imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA). Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas jave groznica, iscrpljenost, zamor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i napadi.
• imate probleme sa štitastom žlijezdom. Lijek Sunitinib Sandoz može izazvati probleme sa štitastom žlijezdom. Recite Vašem ljekaru ako se brzo zamarate, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lijekom Sunitinib Sandoz. Funkciju štitaste žlijezde treba provjeriti prije započinjanja terapije lijekom Sunitinib Sandoz, kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona štitaste žlijezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nadoknade hormona.
• imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterače) ili žučne kese. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi: bol u predjelu želuca (gornji dio trbuha), mučnina, povraćanje i groznica. Ovo mogu biti posljedice zapaljenja pankreasa ili žučne kese.
• imate ili ste imali problem sa jetrom. Recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se jave sljedeći znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lijekom Sunitinib Sandoz: svrab, žuta prebojenost očiju ili kože, tamna boja urina, bol i nelagodnost u gornjem desnom predjelu stomaka. Vaš ljekar će sprovesti laboratorijske analize krvi da provjeri funkciju jetre prije i tokom terapije lijekom Sunitinib Sandoz, kao i kada je to klinički indikovano.
• imate ili ste imali probleme sa bubrezima. Vaš ljekar će pratiti funkciju Vaših bubrega.
• treba da imate ili ste nedavno imali operaciju. Lijek Sunitinib Sandoz može uticati na zarastanje rana. Najvjerovatnije da će Vam terapija lijekom Sunitinib Sandoz biti prekinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš ljekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lijekom Sunitinib Sandoz.
• Može Vam biti savjetovano da izvršite stomatološki pregled prije započinjanja terapije lijekom Sunitinib Sandoz:
• ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili afte u ustima, utrnulost ili osjećaj težine u vilici ili rasklaćenost zuba, recite odmah Vašem ljekaru i stomatologu;
• ukoliko treba da se podvrgnete invazivnoj stomatološkoj terapiji ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da primate lijek Sunitinib Sandoz, pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su ljekovi koji se koriste da spriječe komplikacije na kostima, koji su Vam možda propisani zbog drugih medicinskih stanja.
• imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lijekom može se javiti „gangrenozna piodermija” (bolni čirevi na koži) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože ili mekog tkiva koja se brzo širi i koja može biti opasna po život). Odmah se obratite Vašem ljekaru ako se pojave simptomi infekcije na koži nakon povrede, koji obuhvataju groznicu, bol, crvenilo, oticanje i drenažu gnoja ili krvi. Ova pojava obično prolazi kada se terapija sunitinibom prekine. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) su prijavljene tokom primjene sunitiniba, a započinju pojavom crvenkastih tačkica u obliku mete ili okruglih pečata, obično sa plikovima na centralnom dijelu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova i ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni kožni simptomi, odmah se obratite ljekaru za pomoć.
• imate ili ste imali konvulzije (napade). Obavijestite ljekara što prije je moguće ukoliko imate visok krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.
• imate dijabetes (šećernu bolest). Potrebno je redovno provjeravati nivoe šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom kako bi se procijenilo da li je potrebno podesiti doziranje lijeka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od niskog novoa šećera u krvi. Ako osjetite bilo kakve znake i simptome pada šećera u krvi (zamor, osjećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svijesti) obavijestite Vašeg ljekara što prije.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Sunitinib Sandoz kod osoba mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji su dostupni bez recepta, uključujući i one koji Vam nisu propisani.

Neki ljekovi mogu uticati na koncentraciju lijeka Sunitinib Sandoz u organizmu. Potrebno je da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove koji sadrže sljedeće aktivne supstance:

• ketokonazol, itrakonazol – koriste se za liječenje gljivičnih infekcija,
• eritromicin, klaritromicin, rifampicin – koriste se za liječenje infekcija,
• ritonavir – koristi se za liječenje HIV,
• deksametazon – kortikosteroid koji se koristi za liječenje različitih stanja (kao što su alergijski ili poremećaji disanja ili bolesti kože),
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koriste se za liječenje epilepsije i drugih neuroloških stanja,
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – koriste se za liječenje depresije i uznemirenosti.

Uzimanje lijeka Sunitinib Sandoz sa hranom ili pićem

Izbjegavajte da pijete sok od grejpfruta dok se liječite lijekom Sunitinib Sandoz.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ukoliko biste mogli da zatrudnite, preporučuje se primjena efektivne kontracepcije tokom liječenja lijekom Sunitinib Sandoz.

Ako dojite, kažite Vašem ljekaru. Tokom liječenja lijekom Sunitinib Sandoz, treba da prekinete dojenje.

Uticaj lijeka Sunitinib Sandoz na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako imate vrtoglavicu ili se osjećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom vožnje ili upravljanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Sunitinib Sandoz

Lijek Sunitinib Sandoz sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će propisati odgovarajuću dozu lijeka za Vas, u zavisnosti od vrste raka koju je potrebno liječiti. Ukoliko primate terapiju zbog:

• GIST (gastrointestinalni stromalni tumori) ili MRCC (metastatski karcinomi bubrežnih ćelija): uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedjelje), a zatim slijedi pauza, tj. lijek se ne uzima 14 dana (2 nedjelje), tokom ciklusa od 6 nedjelja;
• pNET (neuroendokrini tumori pankreasa): uobičajena doza iznosi 37,5 mg jednom dnevno bez pauze.

Vaš ljekar će odrediti odgovarajuću dozu koju treba da uzmete, kao i da li i kada treba da prestanete terapiju lijekom Sunitinib Sandoz.

Lijek Sunitinib Sandoz se može uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Ako ste uzeli više lijeka Sunitinib Sandoz nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Možda ćete morati da budete pod medicinskim nadzorom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Sunitinib Sandoz

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste propustili da uzmete lijek.

Ako imate bilo koja dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Sunitinib Sandoz može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti Vašem ljekaru ukoliko osjetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledajte i dio Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Sunitinib Sandoz):

Srčane tegobe. Recite Vašem ljekaru ako se osjećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih tegoba koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Tegobe s plućima ili disanjem. Recite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, a javlja se kada krvni ugrušak dospje u pluća.

Poremećaji bubrega. Recite Vašem ljekaru ukoliko primjetite izmijenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja jer to mogu biti simptomi bubrežne slabosti.

Krvarenje. Recite Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sljedećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lijekom Sunitinib Sandoz: bolan i otečen stomak (trbuh), povraćanje krvi, crna ljepljiva stolica, krv u urinu, glavobolja ili izmijenjen mentalni status, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnih puteva.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do pucanja (perforacije) crijeva. Recite Vašem ljekaru ukoliko imate težak bol u stomaku, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u učestalosti pražnjenja crijeva.

Ostala neželjena dejstva lijeka Sunitinib Sandoz mogu se javiti:

Veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata

• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), crvenih krvnih zrnaca i/ili bijelih krvnih zrnaca (npr. neutrofila)
• Nedostatak daha
• Visok krvni pritisak
• Izražen umor, gubitak snage
• Oticanje tkiva izazvano nakupljanjem tečnosti ispod kože i predjela oko očiju, duboki alergijski osip
• Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/upala/suvoća usta, promjena čula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, zatvor, bol u stomaku/oticanje, gubitak/smanjenje apetita
• Smanjena aktivnost štitaste žljezde (hipotireoidizam)
• Vrtoglavica
• Glavobolja
• Krvarenje iz nosa
• Bol u leđima, bol u zglobovima
• Bol u rukama i nogama
• Žuta prebojenost kože/promjena boje kože, povećana pigmentacija kože, promjena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suvoća kože
• Kašalj
• Groznica
• Teškoće sa uspavljivanjem

Često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata

• Zgrušavanje krvi u krvnim sudovima
• Smanjen dotok krvi u srčani mišić zbog opstrukcije (zakrčenja) ili suženja koronarnih arterija
• Bol u grudima
• Smanjena količina krvi koju ispumpa srce
• Zadržavanje tečnosti u organizmu uključujući i dio oko pluća
• Infekcije
• Komplikacije teških infekcija (infekcija koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja tkiva, oštećenja organa i smrtnog ishoda
• Snižen nivo šećera u krvi (vidjeti dio 2)
• Gubitak proteina u urinu, što ponekad izaziva oticanje
• Simptomi slični gripu
• Abnormalni laboratorijski rezultati za enzime pankreasa i jetre
• Povećan nivo mokraćne kiseline u krvi
• Hemoroidi, bol u završnom dijelu crijeva (rektumu), krvarenje iz desni, teškoće sa gutanjem ili nemogućnost gutanja
• Osjećaj pečenja ili bola na jeziku, upala sluznice digestivnog trakta, povećano stvaranje gasova u želucu i crijevima
• Gubitak tjelesne mase
• Muskuloskeletni bol (bol u mišićima i kostima), slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima
• Suvoća nosa, zapušen nos
• Prejako lučenje suza
• Neuobičajena osjetljivost kože, svrab, ljuštenje i upala kože, plikovi, akne, promjena boje noktiju, gubitak kose
• Neuobičajeni osjećaji u ekstremitetima
• Neuobičajena (smanjena ili povećana) osjetljivost, naročito na dodir
• Gorušica
• Dehidracija
• Naleti vrućine
• Neuobičajena boja mokraće
• Depresija
• Drhtavica

Povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata

• Životno ugrožavajuća infekcija mekog tkiva uključujući analnu i genitalnu regiju (vidjeti dio 2)
• Moždani udar
• Srčani udar usljed prekida ili smanjenog dotoka krvi u srce
• Promjene u električnoj aktivnosti srca ili izmjenjen srčani ritam
• Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija)
• Slabost jetre
• Bol u stomaku (trbuhu) izazvana upalom pankreasa
• Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do stvaranja pukotine (perforacije) u crijevima
• Upala (oticanje i crvenilo) žučne kese sa ili bez prisustva kamena u žuči
• Stvaranje neprirodnog kanala u obliku cjevčice koji vodi od jedne normalne tjelesne šupljine do druge tjelesne šupljine ili kože;
• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici, ili rasklaćenost zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza), (vidjeti dio 2)
• Povećana proizvodnja hormona štitaste žljezde, što dovodi do povećane potrošnje energije pri mirovanju
• Problemi sa zarastanjem rana nakon hirurških intervencija
• Povećan nivo enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića
• Snažna reakcija na neki alergen uključujući polensku kijavicu, kožni osip i svrab, koprivnjaču, oticanje određenih djelova tijela i otežano disanje
• Upala crijeva (kolitis, ishemijski kolitis)

Rijetko: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata

• Teške reakcije na koži i/ili sluznicama (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem)
• Sindrom lize tumora – grupa metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti prilikom liječenja raka. Ove komplikacije su prouzrokovane razgradnim produktima koji se oslobađaju iz odumrlih ćelija raka i obuhvataju: mučninu, nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, grčeve mišića, konvulzije (napade), zamućenj urina i umor povezan sa odstupanjima od normalnih vrijednosti laboratorijskih nalaza (povišen nivo kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora, smanjen nivo kalcijuma u krvi) što može dovesti do promjena bubrežne funkcije i akutne slabosti bubrega
• Neuobičajena slabost mišića koja može voditi do problema sa bubrezima (rabdomioliza)
• Neuobičajene promjene na mozgu koje mogu dovesti do brojnih simptoma, uključujući glavobolju, konfuziju, napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)
• Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija)
• Upala jetre (hepatitis)
• Upala štitaste žljezde
• Oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• Uvećanje i slabljenje zida krvnih sudova ili cijepanje zida krvnih sudova (aneurizme ili disekcija arterija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili je već otvarano.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Sunitinib Sandoz

• Aktivna supstanca je sunitinib.

SUNITINIB SANDOZ 12,5 mg kapsula, tvrda:

Svaka kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba.

SUNITINIB SANDOZ 25 mg kapsula, tvrda:

Svaka kapsula sadrži 25 mg sunitiniba.

SUNITINIB SANDOZ 50 mg kapsula, tvrda:

Svaka kapsula sadrži 50 mg sunitiniba.

• Pomoćne supstance su:

Sastav kapsule: celuloza, mikrokristalna (E460), manitol (E421), kroskarmeloza natrijum, povidon (E1201), magnezijum stearat (E470b).

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kapsula, tvrda

• Omotač kapusle: gvožđe oksid, crveni (E172); titan dioksid (E171); želatin.
• Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Sunitinib Sandoz 25 mg kapsula, tvrda

• Omotač kapsule: gvožđe oksid, crni (E172); gvožđe oksid, crveni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin.
• Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Sunitinib Sandoz 50 mg kapsula, tvrda

• Omotač kapsule: gvožđe oksid, crni (E172); gvožđe oksid, crveni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin.
• Sastav bijelog mastila za štampu na kapsuli: šelak; titan dioksid (E171); propilen glikol (E1520).

Kako izgleda lijek Sunitinib Sandoz i sadržaj pakovanja

Sunitinib Sandoz 12,5 mg kapsula, tvrda

Želatinske kapsule veličine 4 sa kapicom narandžaste boje i narandžastog tijela, bijelim mastilom utisnutom oznakom „12,5 mg“ na tijelu kapsule, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Sunitinib Sandoz 25 mg kapsula, tvrda

Želatinske kapsule veličine 3 sa kapicom karamel boje i narandžastog tijela, bijelim mastilom utisnutom oznakom „25 mg“ na tijelu kapsule, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Sunitinib Sandoz 50 mg kapsula, tvrda

Želatinske kapsule veličine 1 sa kapicom karamel boje i tijelom karamel boje, bijelim mastilom utisnutom oznakom „50 mg“ na tijelu kapsule, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje: blister (OPA/Alu/PVC-Aluminijumski blisteri) sa 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 4 blistera i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Sunitinib Sandoz, kapsula, tvrda, 12.5 mg, blister, 28 (4x7) kapsula, tvrdih:

2030/22/170 - 3347 od 31.01.2022. godine

Sunitinib Sandoz, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 28 (4x7) kapsula, tvrdih:

2030/22/171 - 3348 od 31.01.2022. godine

Sunitinib Sandoz, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 28 (4x7) kapsula, tvrdih:

2030/22/172 - 3349 od 31.01.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2022. godine