SPIRTOS® 250mg film tableta

Lijek Spirtos je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EFGR-TK) (vidjeti dio 4.4).

Terapiju lijekom Spirtos treba da započne i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u liječenju karcinoma.

Doziranje:

Preporučena doza lijeka Spirtos je jedna tableta od 250 mg, jednom dnevno. Ako pacijent propusti dozu lijeka Spirtos, treba da je uzme čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smiju da uzimaju dvostruku dozu (dvije doze istovremeno) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Spirtos kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema relevantne primjene gefitiniba u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B ili C) usljed ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja. Koncentracije gefitiniba u plazmi nijesu bile povišene kod pacijenata sa povišenim vrijednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji imaju klirens kreatinina ˃ 20 ml/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 ml/min i zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (vidjeti dio 5.2).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspješno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana) prekine, a zatim ponovo započne uvođenjem doze od 250 mg (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba obustaviti primjenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primjene:

Tableta se primjenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vrijeme svakog dana. Tableta se može progutati cijela sa vodom, ili ako uzimanje cijele tablete nije moguće, tableta se može primijeniti u obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne smije se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 minuta). Ivice čaše treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Kada se razmatra primjena lijeka Spirtos u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je da se obavi procjena statusa mutacije EGFR tumorskog tkiva kod svih pacijenata. Ukoliko uzorak tumorskog tkiva ne može da se procijeni, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Kada se procjenjuje status mutacije EFGR tumora ili ctDNK, treba primjenjivati samo robustne, pouzdane i osjetljive testove sa dokazanom primjenljivošću, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (vidjeti dio 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, zabilježena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od ovih slučajeva imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Ako se kod pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma, kao što su dispneja, kašalj i povišena tjelesna temperatura, terapiju lijekom Spirtos treba obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, primjenu lijeka Spirtos treba obustaviti i pacijenta liječiti na odgovarajući način.

U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC liječenih gefitinibom ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedjelja, utvrđeni su sljedeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali lijek ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (engl. performance status, PS ≥ 2), dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva CT pregledom (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (˂ 6 mjeseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP tokom terapije gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8%; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obje terapije bio je veći kod pacijenata sa sljedećim faktorima rizika: pušenje, smanjenje normalnog plućnog tkiva dokazano CT pregledom (≤ 50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina starosti), i opsežne pleuralne priraslice (≥ 50%).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

Zabilježeni su i poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina) koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (vidjeti dio 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u pojedinim slučajevima imali smrtni ishod. Zbog toga se preporučuje periodična kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib treba oprezno koristiti u prisustvu blagih do umjerenih promjena funkcije jetre. Ukoliko su ove promjene teške, treba razmisliti i o obustavljanju ovog lijeka.

Pokazano je da oštećena funkcija jetre usljed ciroze vodi povećanim koncentracijama gefitiniba u plazmi (vidjeti dio 5.2).

Interakcije sa drugim ljekovima

Supstance koje indukuju aktivnost CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)) može da smanji efikasnost terapije i treba je izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija jakim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na gefitinib (vidjeti dio 4.5).

Povećanje vrijednosti internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR) i/ili pojava krvarenja primijećeni su kod nekih pacijenata koji su primjenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom (vidjeti dio 4.5). Pacijentima koji uzimaju varfarin istovremeno sa gefitinibom treba redovno kontrolisati protrombinsko vrijeme (PT) ili vrijednost INR, kako bi se uočile eventualne promjene.

Ljekovi koji uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2 receptora, mogu da smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa tako i njegovu efikasnost. Antacidi, ako se primjenjuju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primjenu gefitiniba (vidjeti djelove 4.5 i 5.2), mogu imati sličan efekat.

Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II, u kojima su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju na to da gefitinib može pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Laktoza

Lijek Spirtos sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Dodatne mjere opreza pri upotrebi lijeka

Pacijentima treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije, jer mogu indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba liječiti kako je klinički indikovano (vidjeti dio 4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, kao što su akutni ili pogoršani: inflamacija oka, suzenje, osjetljivost na svjetlost, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulcerativnog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.

U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primjena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) CNS hemoragije od 45 uključenih pacijenata. Zabilježen je još jedan slučaj CNS hemoragije kod djeteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primjenjivan samo gefitinib. Povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib nije potvrđen.

Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije kod pacijenata koji su uzimali gefitinib. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primjenu drugih ljekova, kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, uzrast, pušenje, metastaze u crijevima na mjestima perforacije.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi

Rezultati in vitro studija su pokazali da je gefitinib supstrat p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posljedice ovog in vitro nalaza.

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću lijeku. Povećanje može biti izraženije kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih ispitanika dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK-a gefitiniba za 80%. U slučajevima istovremene primjene snažnih inhibitora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na gefitinib.

Nema dostupnih podataka o istovremenom liječenju sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da povećaju metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i time smanje njegovu efikasnost. Treba izbjegavati istovremenu primjenu supstanci koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih ispitanika je smanjila srednju vrijednost PIK-a gefitiniba za 83% (vidjeti dio 4.4).

Supstance koje uzrokuju značajano neprekidno povećanje pH vrijednosti želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako smanjiti njegovu efikasnost. Velike doze kratkodjelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vrijeme kad i gefitinib. Istovremena primjena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrijednosti ≥ 5, dovodi do smanjenja srednje vrijednosti PIK-a gefitiniba za 47% kod zdravih ispitanika (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti pod dejstvom gefitiniba

Rezultati in vitro studija su pokazali da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata, gefitinib je primijenjen istovremeno sa metoprololom (supstrat za CYP2D6). To je dovelo do porasta izloženosti metoprololu od 35%. Ovakav porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa malom terapijskom širinom. Kada se razmatra primjena supstrata CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti podešavanje doze supstrata CYP2D6, posebno za preparate sa malom terapijskom širinom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog saznanja nije poznat.

Druge moguće interakcije

Povećanje vrijednosti INR i/ili krvarenje su prijavljeni kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom liječenja ne smiju da zatrudne.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Lijek Spirtos se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazuju da se i gefitinib i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko ženki pacova (vidjeti dio 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, zato dojenje treba prekinuti tokom terapije gefitinibom (vidjeti dio 5.3).

Tokom terapije gefitinibom prijavljena je pojava astenije. Zbog toga, pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III: ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenata liječenih gefitinibom), najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog mjeseca terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija.

Kod 1,3% pacijenata primijećena je intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih događaja

Bezbjednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U tabeli 1 neželjena dejstva na lijek su, gdje je to moguće, podijeljena u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija ISEL, INTEREST i IPASS faze III (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).

Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do ˂1/10); povremeno (≥1/1000 do ˂1/100); rijetko (≥1/10000 do ˂1/1000); veoma rijetko (˂1/10000 pacijenata); nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjena dejstva

Učestalost neželjenih dejstava koja se odnose na odstupanja laboratorijskih vrijednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrijednosti.

⃰ Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima je prisutna suvoća (uglavnom reakcije na koži) koje se viđaju u toku primjene gefitiniba.

⃰ ⃰ Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP je bila 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji gefitinibom, prema 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji docetakselom. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni ishod, i ovo se desilo kod pacijenta koji je bio na terapiji gefitinibom.

U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj populaciji je bila približno 1% u obje grupe. Većina prijavljenih neželjenih dejstava tipa IBP javila se kod pacijenata azijskog etničkog porijekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog porijekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila približno 3%, a kod onih na terapiji placebom 4%. Jedan događaj tipa IBP je imao smrtni ishod i ovo se desilo kod pacijenta koji je primao placebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabilježena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa smrtnim ishodom je bio 38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj na 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca događaja tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi koja je bila na terapiji gefitinibom, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata liječen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabilježena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski; posebno je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički indikovano. U jednoj studiji, ograničen broj pacijenata je bio na terapiji dozama od 1500 mg do 3500 mg, jednom nedjeljno. U ovoj studiji, izloženost gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, neželjeni događaji su bili blage do umjerene težine i u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom gefitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01XE02

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1;ErbB1]) su ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih i karcinomskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u karcinomskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorskih ćelija, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenh faktora i olakšavanja procesa metastaze.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta i efikasna je terapija za pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin kinaznom dijelu EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije pokazana klinički značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje je poznato da nemaju mutaciju na EGFR.

Uobičajene mutacije koje aktiviraju EFGR (delecije u eksonu 19; L858R) daju robustne rezultate koji podržavaju osjetljivost na gefitinib; na primjer odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) (95% CI) za preživljavanje bez progresije bolesti iznosi 0,489 (0,336; 0,710) uz gefitinib naspram dvostrukoj hemioterapiji [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na gefitinib su malobrojniji kod pacijenata čiji tumori sadrže manje uobičajene mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 osjetljive mutacije; dok samo mutacije T790M ili insercije u eksonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC tumora sa senzibilizirajućim mutacijama EFGR kinaza eventualno razviju rezistenciju na terapiju gefitinibom, sa medijanom vremena do progresije bolesti od 1 godine. U oko 60% slučajeva, rezistencija je udružena sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin kinaze EFGR mogli razmatriti kao sljedeća terapijska opcija. Drugi mogući mehanizmi rezistencije koji su prijavljeni nakon terapije sa ljekovima koji blokiraju EGFR signal uključuju zaobilaznu signalizaciju, kao što je amplifikacija HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Fenotipska promjena u mikrocelularni karcinom pluća je takođe prijavljena u 5-10% slučajeva.

Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNA)

U IFUM studiji, status mutacije je procjenjivan na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, primjenom kompleta testnih reagensa Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). Oba, i uzorak ctDNA i uzorak tumora, bilo je moguće procijeniti kod 652 pacijenta, od njih 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni na tumorske i ctDNK mutacije je bila 77% (95% CI: 66% do 86%) i kod onih koji su bili samo pozitivni na tumorsku mutaciju od 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNA kod svih ispitivanih pacijenata kod kojih su se mogla procijeniti oba uzorka

Ovi podaci su u skladu sa unaprijed planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz studije IPASS (Goto 2012). U toj studiji se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNA dobijena iz seruma, a ne plazme, primjenom kompleta testnih reagenasa EFGR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). U toj studiji, osjetljivost je bila 43,1%, a specifičnost 100%.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prva linija terapije

Randomizovana klinička studija faze III, prve linije terapije (IPASS) sprovedena u Aziji1 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (stadijum III B ili IV) i sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su sa pušenjem prije 15 ili više godina, a pušili su ≤ 10 pakovanja godišnje) ili nikada nijesu pušili (vidjeti Tabelu 3).

1 Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

Tabela 3 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS

a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel.

b ″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tne intervale pouzdanosti za HR.

N Broj randomizovanih pacijenata

HR Hazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)

Ishodi kvaliteta života su se razlikovali u zavisnosti od statusa mutacije EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata liječenih gefitinibom primijećeno je poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente liječene kombinacijom karboplatin/paklitaksel (vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS

Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate

a Prikazane vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa kombinacijom karboplatin/paklitaksel

NBroj pacijenata ocijenjenih u analizi kvaliteta života

KŽKvalitet života

FACT-L Funkcionalna procjena terapije karcinoma pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung)

LCS Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)

U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju sa liječenjem kombinacijom karboplatin/paklitaksel kod prethodno neliječenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin kinaze EGFP.

Pacijenti koji su prethodno liječeni

Randomizovana studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno liječeni hemioterapijom baziranoj na platini. U sveukupnoj populaciji, nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (vidjeti Tabelu 5).

Tabela 5 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTEREST studiji

aPrikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.

b″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR

cInterval pouzdanosti je u cjelini ispod granice neinferiornosti koja iznosi 1,154.

N Broj randomizovanih pacijenata

HR Hazard ratio (odnos rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)

Dijagrami 1 i 2 Efikasnost u podgrupama pacijenata koji nijesu Azijati u INTEREST studiji (Br. pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)

1039367160155

ITT-Populacija predviđena za liječenje, PP-Populacija liječena po protokolu

Randomizovana studija faze III ISEL sprovedena je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primali 1 ili 2 hemioterapijska režima i nijesu odreagovali na posljednju hemioterapiju ili je nijesu podnosili. Gefitinib uz najbolju palijativnu njegu poređen je sa placebom uz najbolju palijativnu njegu.

Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (vidjeti Tabelu 6).

Tabela 6 Efikasnost za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji

aPrikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa placebom.

b″m″ predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR.

cSveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model proporcionalni rizika.

dAzijska etnička grupacija isključuje pacijente indijskog porijekla i odnosi se na rasno porijeklo grupe pacijenata i n e obavezno na njihovo mjesto rođenja.

NBroj randomizovanih pacijenata

NINije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja.

NDNije dostignuto

HRHazard ratio (odnosi rizika ˂ 1 u korist gefitiniba)

Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom pacijenata bijele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bijele i žute rase. Prema ocjeni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl. Progression-free interval, PFS) je iznosila 9,7 mjeseci. Ovi podaci odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.

Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike

Pokazano je da su kliničke karakteristike nepušača, histologije adenokarcinoma, i osoba ženskog pola nezavisni prediktori pozitivnog statusa EGFR mutacije u multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bijele rase u okviru studija sa gefitinibom ⃰ (vidjeti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porijekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.

Tabela 7 Kratak pregled multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji nezavisno predviđaju prisustvo mutacija na EFGR kod 786 pacijenata pripadnika bijele rase ⃰

* na osnovu podataka iz sljedećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Resorpcija

Nakon oralne primjene gefitiniba, resorpcija je umjereno spora i maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično se postižu od 3 do 7 sati nakon primjene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne mijenja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji na zdravim ispitanicima kod kojih je želudačni pH održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, vjerovatno usljed smanjene rastvorljivosti gefitiniba u želucu (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Distribucija

Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 l, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i za alfa1-kiseli glikoprotein.

Podaci iz in vitro ispitivanja ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog transportnog proteina Pgp.

Biotransformacija

Podaci iz in vitro ispitivanja ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.

Podaci iz in vitro ispitivanja su pokazali da gefitinib ima ograničeni potencijal da inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugog enzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je pet metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit je O-desmetil gefitinib, koji je od gefitiniba 14 puta slabiji kada se radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EFGR-om i nema inhibitornog dejstva na rast tumorskih ćelija kod miševa. Zbog toga se smatra da nije vjerovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba.

U ispitivanjima in vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba je ispitivana u kliničkoj studiji kod zdravih ispitanika kod kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja mjerljivih koncentracija O- desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu koji je postignut i kod brzih i kod sporih metabolizera bio je širok sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosječne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa, a eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje od 4% primijenjene doze.

Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min i srednje poluvrijeme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa karcinomom. Primjena gefitiniba jednom dnevno rezultira 2 do 8 puta većom akumulacijom, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže nakon 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-časovnog doznog intervala.

Posebne populacije

U analizama podataka populacione farmakokinetike kod oboljelih od karcinoma, nije utvrđena povezanost između predviđenih najmanjih koncentracija u stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti, tjelesne mase, pola, etničkog porijekla ili klirensa kreatinina (preko 20 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U jednoj otvorenoj studiji faze I, pojedinačna doza gefitiniba 250 mg kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usljed ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji) dolazilo je do povećane izloženosti u svim grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Primijećeno je povećanje izloženosti gefitinibu za prosječno 3,1 puta, kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Nijedan od ovih pacijenata nije imao karcinom, svi su imali cirozu ili hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude klinički značajno, jer su neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procjenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenta sa čvrstim tumorima i normalnom funkcijom jetre, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri (klasifikacija prema CTC (engl. Common Toxicity Criteria) skali za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin). Pokazano je da su nakon primjene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (CmaxSS) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) bili slični za grupe sa normalnom i umjereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri ukazuju da je izloženost u stanju ravnoteže kod ovih pacijenata slična sa izloženošću pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim studijama, ali koje su primijećene kod životinja pri dozama sličnim kliničkim dozama i sa mogućim značajem za kliničku primjenu, su:

• atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače;
• renalna papilarna nekroza;
• hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima.

Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između QT produženja i primjene gefitiniba.

Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa, koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primijenjen na pacovima tokom organogeneze, nije bilo dejstava na embriofetalni razvoj pacova pri najvećoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim vrstama nijesu zabilježene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lijek davan tokom cjelokupnog trajanja gestacije i porođaja, došlo je do smanjenja preživljavanja mladunaca pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog gefitiniba (C-14) pacovima u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mlijeku bile su 11-19 puta veće nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali, ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma kod pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi su primijećeni i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvećoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Ovo dejstvo dostiže nivo statističke značajnosti kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati in vitro studije fototoksičnsti su pokazali da je moguće da gefitinib ima fototoksični potencijal.

Jezgro film tablete:

• Natrijum laurilsulfat
• Laktoza, monohidrat
• Celuloza, mikrokristalna
• Povidon (K30)
• Kroskarmeloza natrijum
• Magnezijum stearat

Film obloga tablete:

Opadry II 85F265052 Brown:

• Polivinil alkohol
• Makrogol 4000
• Talk
• Gvožđe(III)oksid, crveni (E172)
• Gvožđe(III)oksid, žuti (E172)
• Gvožđe(III)oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Spirtos sadrži aktivnu supstancu gefitinib koja blokira protein pod imenom ″receptor epidermalnog faktora rasta″ (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lijek Spirtos se koristi za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od nesitnoćelijskog karcinoma (raka) pluća. Ova vrsta raka je bolest u kojoj se maligne (karcinomske) ćelije (ćelije raka) stvaraju u tkivu pluća.

Lijek Spirtos ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na gefitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ukoliko dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj lijek:

• ako ste ikada imali neke bolesti pluća. Neke od ovih bolesti mogu se pogoršati tokom terapije lijekom Spirtos.
• ako ste ikada imali problema sa jetrom.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Spirtos nije indikovana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Posebno naglasite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• fenitoin ili karbamazepin (za liječenje epilepsije);
• rifampicin (za liječenje tuberkuloze);
• itrakonazol (za liječenje gljivičnih infekcija);
• barbiturati (vrsta ljekova koja se koristi kod problema sa nesanicom);
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum, koji se koristi za liječenje depresije i anksioznosti);
• inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi (za liječenje čira, lošeg varenja, gorušice i za smanjenje količine kiseline u želucu).

Ovi ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka Spirtos.

• varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprječavanje pojave krvnih ugrušaka). Ako uzimate lijek koji sadrži varfarin kao aktivnu supstancu, Vaš ljekar će možda morati češće da Vam kontroliše krvnu sliku.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili ako nijeste sigurni, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što počnete da uzimate lijek Spirtos.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Preporučuje se da tokom liječenja lijekom Spirtos izbjegavate trudnoću, zato što lijek Spirtos može da naškodi Vašoj bebi.

Lijek Spirtos ne smijete uzimati tokom dojenja, zbog bezbjednosti Vašeg djeteta.

Uticaj lijeka Spirtos na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tokom uzimanja lijeka Spirtos, možete osjetiti slabost. Ukoliko se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti rukovati alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Spirtos

Lijek Spirtos sadrži laktozu, monohidrat i natrijum.

U slučaju da Vam je Vaš ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno.
• Uzmite tabletu u približno isto vrijeme svakog dana.
• Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Nemojte uzimati antacide (za smanjenje količine kiseline u želucu) dva sata prije, niti sat vremena poslije uzimanja lijeka Spirtos.

Ukoliko imate teškoća sa gutanjem tablete, možete je rastvoriti u pola čaše negazirane vode za piće. Ne smije se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu ubacite u vodu, ne lomeći je, i miješajte dok se tableta potpuno ne rastvori, što može potrajati i do 20 minuta, a onda odmah popijte tečnost. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lijek, isperite zidove čaše sa još pola čaše vode, pa popijte i to.

Ako ste uzeli više lijeka Spirtos nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Spirtos

Od vremena koje je ostalo do uzimanja sljedeće doze, zavisi šta ćete uraditi ako ste zaboravili da uzmete lijek.

• Ako je do sljedeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se sjetite. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
• Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati: tabletu koju ste propustili nemojte uzimati. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzimati duplu dozu (dvije tablete u isto vrijeme) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Spirtos može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• alergijska reakcija (često), posebno ako simptomi uključuju otok lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, osip, koprivnjaču i otežano disanje,ozbiljni nedostatak daha ili nedostatak daha koji se iznenada pogoršava, uz moguć kašalj ili povišenu tjelesnu temperaturu. To može da znači da imate zapaljenje pluća koje se zove intersticijalna bolest pluća. Ona može nastupiti kod približno 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek Spirtos i može biti životno ugrožavajuća,
• teške reakcije na koži (rijetko) koje zahvataju velike površine tijela. Ovi znakovi mogu uključivati crvenilo, bol, čireve, plikove i ljuštenje kože. Usne, nos, oči i genitalije takođe mogu biti zahvaćeni,
• dehidratacija (često) uzrokovana dugotrajnom ili teškom dijarejom (prolivom), povraćanjem, mučninom ili gubitkom apetita,
• problemi sa očima (povremeno), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osjetljivost na svjetlost, promjene vida ili urastanje trepavica. Ovo može značiti da imate ulkus na površini oka (rožnjači).

Obratite se Vašem ljekaru što je prije moguće ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• dijareja (proliv)
• povraćanje
• mučnina
• reakcije na koži, kao što su osip nalik na akne, ponekad sa svrabom i suvom i/ili ispucalom kožom
• gubitak apetita
• slabost
• crvenilo ili bol u ustima
• povećanje vrijednosti enzima jetre koji se zove alanin aminotransferaza, koje se uočava analizom krvi; ako su vrijednosti prevelike, Vaš ljekar Vam može reći da prekinete sa primjenom lijeka Spirtos.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• suva usta
• suvoća, crvenilo ili svrab očiju
• crveni i bolni kapci
• problemi s noktima
• gubitak kose
• groznica
• krvarenje (poput krvarenja iz nosa ili krvi u mokraći)
• proteini u urinu (nađeni u nalazima urina)
• povećanje vrijednosti bilirubina i enzima jetre koji se zove aspartat aminotransferaza, koje se uočavaju analizom krvi; ako su vrijednosti prevelike, Vaš ljekar Vam može reći da prekinete sa primjenom lijeka Spirtos
• povećanje vrijednosti kreatinina koje se uočava prilikom analize krvi (povezano sa funkcijom bubrega)
• cistitis (zapaljenje mokraćne bešike, osjećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje pankreasa, sa simptomima kao što su veoma jak bol u gornjem dijelu stomaka i teška mučnina i povraćanje,
• zapaljenje jetre; simptomi koji se javljaju su opšte loše stanje, sa ili bez prisutne žutice (žuta prebojenost kože i očiju). Ovo neželjeno dejstvo se može javiti povremeno; ipak, kod nekih pacijenata došlo je do smrtnog ishoda.
• gastrointestinalna perforacija (prskanje zida želuca i crijeva),
• reakcije na koži dlanova i gornjem dijelu stopala, uključuju pojavu peckanja, utrnulosti, bola, otoka ili crvenila (tzv. sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije ili sindrom šaka-stopalo).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje krvnih sudova u koži, što može dovesti do pojave modrica ili osipa na koži koji ne blijedi,
• hemoragijski cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem, sa prisustvom krvi u mokraći).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Spirtos

Aktivna supstanca je gefitinib. Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K29/32); kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F265052 Brown: polivinil alkohol; makrogol 4000; talk; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Spirtos i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Okrugle, bikonveksne film tablete, braon boje (sa prečnikom od približno 11 mm), sa utisnutom oznakom „G9FB 250“ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

HEMOFARM A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

STADAPHARM GmbH, Feodor-Lynen-Strasse 35, Hannover, Niedersachsen, 30625, Njemačka

Stada Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18 , 61118 Bad Vilbel, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2357 – 2926 od 27.09.2022. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022. godine