REFETIB 250mg film tableta

Lijek Refetib je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (pogledati dio 4.4).

Terapiju lijekom Refetib treba da započne i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u liječenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Refetib je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ako pacijent propusti dozu lijeka Refetib, treba da je uzme čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smiju da uzimaju dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Refetib kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Primjena lijeka Refetib nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usljed ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nijesu bile povišene kod pacijenata sa povišenim vrijednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (pogledati dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji imaju klirens kreatinina >20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min i zato se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti:

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (pogledati dio 5.2).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (pogledati dio 5.2).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspješno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana) prekine, a zatim ponovo započne davanje doze od 250 mg (pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba obustaviti primjenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primjene

Tableta se primjenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vrijeme svakog dana. Tableta se može progutati cijela sa vodom ili ako uzimanje cijele tablete nije moguće, tableta se može primijeniti u obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne smije se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 min). Ivice čaše treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (pogledati dio 4.6).

Kada se razmatra primjena gefitiniba za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati da se procijeni status EGFR mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ukoliko nije moguće procijeniti uzorak tumora, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Kada se procjenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robustne, pouzdane i osjetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (pogledati dio 5.1).

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, zabilježena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod (pogledati dio 4.8). Ako se kod pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena tjelesna temperatura, terapiju lijekom Refetib treba obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, lijek Refetib treba obustaviti i pacijenta liječiti na odgovarajući način.

U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva sprovedenoj u Japanu kod 3159 pacijenata sa NSCLC liječenih gefitinibom ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedjelja, prepoznati su sljedeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS (engl. performans status) ≥ 2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (< 6 mjeseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina starosti) i opsežne pleuralne priraslice (≥ 50%).

Hepatotoksičnost i oštećenja jetre

Zabilježeni su poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (pogledati dio 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod. Stoga se preporučuje periodična kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib se mora koristiti uz oprez u slučaju blagih do umjerenih promjena funkcije jetre. Ako su ove promjene teške, treba razmotriti obustavljanje ovog lijeka.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre usljed ciroze vodi povećanim koncentracijama gefitiniba u plazmi (pogledati dio 5.2).

Interakcije sa drugim lijekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može da smanji efikasnost liječenja i zato je treba izbjegavati (pogledati dio 4.5).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba (pogledati dio 4.5).

Kod nekih pacijenata koji su primjenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom zabilježeno je povećanje vrijednosti INR (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (pogledati dio 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promjene protrombinskog vremena ili vrijednosti INR.

Lijekovi koji izrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2 -receptora, mogu da smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa tako i njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primjenu gefitiniba (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju da gefitinib može pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Laktoza

Lijek Refetib sadrži laktozu.

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Refetib sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, to jest suštinski je “bez natrijuma”.

Dodatne mjere opreza pri primjeni

Pacijentima treba savjetovati da odmah potraže pomoć ljekara u slučaju pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije, jer to može indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba liječiti kako je klinički indikovano (pogledati dio 4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osjetljivost na svjetlost, zamućen vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.

U kliničkoj studiji faze I/II u kojoj se ispitivala primjena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, zabilježena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja CNS-a od 45 uključenih pacijenata.

Zabilježen je još jedan slučaj krvarenja CNS-a kod djeteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primjenjivan samo gefitinib. Nije potvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib.

Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primjenu drugih ljekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, životna dob, pušenje ili metastaze u crijevima na mjestima perforacije.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posljedice ovog in vitro nalaza.

Supstance koje inibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću lijeku. Povećanje može biti izraženije kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do porasta prosječne vrijednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučaju istovremenog liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4, pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba.

Nema podataka o istovremenom liječenju sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (pogledati dio 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanje efikasnost gefitiniba. Treba izbjegavati istovremenu primjenu supstanci koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca smanjila je srednju vrijednost PIK gefitiniba za 83% (pogledati dio 4.4).

Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrijednosti želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanjiti efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodjelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vrijeme kad i gefitinib. Istovremena primjena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrijednosti ≥ 5, uzrokovala je kod zdravih dobrovoljaca smanjenje srednje vrijednosti PIK gefitiniba za 47% (videti djelove 4.4 i 5.2).

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti djelovanjem gefitiniba

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji pacijentima je davan gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je dovelo do porasta u izloženosti metoprololu od 35%. Takav porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primjena supstrata za CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze supstrata za CYP2D6, posebno za ljekove sa uskim terapijskim opsegom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Druge moguće interakcije

Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeni su porast vrijednosti INR i/ili krvarenja (pogledati dio 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom liječenja ne smiju da planiraju trudnoću.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Nije poznat moguć rizik za ljude. Lijek Refetib se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova tokom laktacije (pogledati dio 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, stoga majke dojilje moraju prestati da doje tokom terapije gefitinibom (pogledati dio 4.3).

Tokom terapije gefitinibom zabilježena je pojava astenije. Stoga pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni ako upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta liječenih gefitinibom), najčešće zabilježena neželjena dejstva, koja se javljaju kod više od 20% pacijenata su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjena dejstva se obično javljaju tokom prvog mjeseca terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teška neželjena dejstva (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3% pacijenata je zbog neželjenih dejstava prekinulo terapiju.

Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa fatalnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Bezbjednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1 neželjena dejstva lijeka su gdje je to moguće podijeljena u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih dejstava u zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).

Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjena dejstva

Učestalost neželjenih dejstava koje se odnose na odstupanja laboratorijskih koncentracija zasniva se na pacijentima koji su imali promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrijednosti.

*Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima je prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) zapaženim tokom primjene gefitiniba.

** Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u nekim slučajevima imali letalan ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP bila je 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je uzimala gefitinib nasuprot 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je uzimala docetaksel. Jedan slučaj tipa IBP je bio letalan, a radilo se o pacijentu koji je uzimao gefitinib.

U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj populaciji je bila približno 1% u obije liječene grupe. Većina prijavljenih neželjenih dejstava tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porijekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog porekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila oko 3%, a kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP je bio letalan, a radilo se o pacijentu koji je primao placebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabilježena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim ishodom je bio 38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi liječenih gefitinibom, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata liječen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabilježena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski. Posebno je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički indikovano. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je liječen jednom nedjeljno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U ovoj studiji izloženost gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, a neželjeni događaji su bili uglavnom blage do umjerene težine i u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom gefitiniba

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitor protein kinaze

ATC kod: L01EB01

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih ćelija i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorske ćelije, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenih faktora i omogućavanja procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta i efektivna je terapija za pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin-kinaznom domenu EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije pokazana klinički značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje je poznato da nemaju mutaciju na EGFR.

Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (Egzon 19 delecija; L858R) daje robustne rezultate koji podržavaju osjetljivost na gefitinib; na primjer preživljavanje bez progresije HR (engl. hazard ratio) (95% CI) od 0,489 (0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemioterapiju [WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora nagefitinib su više rasijani kod pacijenata čiji tumori sadrže rjeđe mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije, dok samo mutacija T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin- kinaze EGFR-a mogli razmotriti kao opcija sljedeće linije terapije. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljivani nakon terapije blokatorima signala EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacijia HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Takođe, u 5-10% slučajeva zabilježena je fenotipska promjena u mikrocelularni karcinom pluća.

Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK)

U ispitivanju IFUM, status mutacije se određivao na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta testnih reagenasa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i uzorak tumora bilo je moguće ocijeniti kod 652 pacijenta od njih 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutacije tumora i ctDNK bio je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili pozitivni samo na mutacije tumora 60% (95% CI: 44% to 74%).

Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod svih ispitivanih pacijenata i kod kojih su se mogla procijeniti oba uzorka

Ovi podaci su u skladu sa unaprijed planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkog ispitivanja IPASS (Goto 2012).

U tom ispitivanju se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta testnih reagenasa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U tom ispitivanju osjetljivost je iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prva linija terapije

Randomizovano kliničko ispitivanje faze III prve linije liječenja (IPASS) sprovedeno u Aziji 1 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (stadijum IIIB ili IV) sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su sa pušenjem prije 15 ili više godina, a pušili su ≤ 10 kutija godišnje) ili nikada nijesu pušili (pogedati Tabelu 3).

1Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

Tabela 3 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

a Prikazane vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom.

b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za odnos rizik (HR)

N Broj randomiziranih pacijenata.

HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)

Kvalitet života se razlikovao s obzirom na status mutacija EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata liječenih gefitinibom zabilježeno je poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente liječene karboplatinom/paklitakselom (pogledati Tabelu 4).

Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate

a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom.

N Broj pacijenata pogodnih za analizu kvaliteta života

FACT-L Funkcionalna procjena terapije karcinoma pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung)

LCS Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)

U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa liječenjem karboplatinom/paklitakselom kod prethodno neliječenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin-kinaze EGFR.

Pacijenti koji su prethodno liječeni

Randomizirana klinička studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno liječeni hemioterapijom baziranoj na platini. U ukupnoj populaciji nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (pogledati Tabelu 5).

Tabela 5 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTEREST studiji

a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.

b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR

c Interval pouzdanosti je u cjelini ispod granice neinferiornosti koja iznosi 1,154

N Broj randomiziranih pacijenata

HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)

Dijagrami 1 i 2 Rezultati efikasnosti u podgrupama pacijenata koji nijesu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)

900430167005

Randomizovano kliničko ispitivanje faze III ISEL sprovedeno je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2 hemioterapijska režima i nijesu odreagovali na posljednju hemioterapiju ili je nijesu podnosili. Gefitinib zajedno sa palijativnom terapijom se poredio sa placebom uz najbolju palijativnu terapiju. Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (pogledati Tabelu 6).

Tabela 6 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji

a Prikazane su vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa placebom.

b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR

c Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model proporcionalnih rizika

d Azijatsko porijeklo ne obuhvata pacijente indijskog porekla i odnosi se na rasno porijeklo grupe pacijenata, a ne obavezno na njihovo mjesto rođenja

N Broj randomiziranih pacijenata

NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaj

ND Nije dostignuto

HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)

Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom pacijenata bijele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bijele i žute rase. Prema ocjeni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 mjeseci. Ovi podaci odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.

Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike

U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bijele rase u okviru studija sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije (pogledati Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.

Tabela 7 Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji su nezavisno predvidjeli prisustvo mutacija na EGFR kod 786 pacijenata bijele rase

* na osnovu podataka iz sljedećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Resorpcija

Nakon oralne primjene, resorpcija gefitiniba je umjereno spora pa se maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično postižu 3 do 7 sati nakon primjene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne mijenja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je vrijednost želudačnog pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, vjerovatno usljed slabije rastvorljivosti gefitiniba u želucu (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Distribucija

Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 l što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i za ɑ1-kiseli glikoprotein.

In vitro podaci ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog transportnog proteina Pgp.

Biotransformacija

In vitro podaci ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal da inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugogenzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je 5 metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit je O-desmetil gefitinib, koji je 14 puta slabiji od gefitiniba kada se radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EGFR-om i nema inhibitornog delovanja na rast tumorskih ćelija kod miševa. Stoga se smatra da nije vjerovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba.

In vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u kliničkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja mjerljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu koji je postignut i kod brzih i kod sporih metabolizera bio je širok i sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosječne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje od 4% primijenjene doze.

Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min, a srednje poluvrijeme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom. Primjena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od 2 do 8 puta, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže poslije 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi

se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-satnog doznog intervala.

Posebne populacije

U populacionim analizama podataka kod oboljelih od kancera, nije utvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracije u stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti, tjelesne mase, pola, etničkog porijekla ili klirensa kreatinina (preko 20 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U jednoj otvorenoj studiji faze I u kojoj se ispitivala primjena pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usljed ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabilježena je povećana izloženost u svim grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre zabilježeno je povećanje izloženosti gefitinibu za prosječno 3,1 puta. Nijedan od ovih pacijenata nije imao kancer, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude klinički značajno, jer su neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procjenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, ili umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri (klasifikacija prema Common Toxicity Criteria (CTC) skali za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin).

Pokazano je da nakon primjene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa normalnom i umjereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri ukazuju da je kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim studijama, ali koje su zapažene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim, i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, bile su sljedeće:

-Atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače

-Renalna papilarna nekroza

-Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima.

Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između QT produženja i primjene gefitiniba.

Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa, koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primijenjen pacovima tokom organogeneze, nije bilo efekata na razvoj embriona i fetusa pri najvišoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim vrstama nijesu zabilježene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lijek davan tokom cjelokupnog trajanja gestacije i porođaja, došlo je do smanjenog preživljavanja mladunaca pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primjene radioaktivno obeleženog gefitiniba (C-14) pacovima u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mlijeku bile su 11-19 puta veće nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali, ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma kod pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi su zabilježeni u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Efekti su dostigli statističku značajnost kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Rezultati in vitro studije fototoksičnosti su pokazali da je moguće da gefitinib ima fototoksični potencijal.

Jezgro film tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Povidon K 30 (E1201);

Magnezijum stearat

Natrijum laurilsulfat;

Obloga film tablete:

Polivinil alkohol;

Makrogol 3350 (E1521);

Talk (E553b);

Titan dioksid (E171);

Gvožđe(III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe(III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima

Lijek Refetib sadrži aktivnu supstancu gefitinib koja blokira protein pod imenom „receptor za epidermalni faktor rasta” (EGFR, engl. epidermal growth factor receptor). Ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija karcinoma.

Lijek Refetib se koristi za terapiju kod odraslih pacijenata oboljelih od nesitnoćelijskog karcinoma (raka) pluća. To je bolest u kojoj se u tkivu pluća stvaraju zloćudne ćelije (ćelije raka).

Lijek Refetib ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na gefitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene

u dijelu 6);

- ukoliko dojite

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Refetib:

- ako ste ikada imali drugih problema sa plućima. Neki problemi sa plućima se mogu pogoršati tokom terapije

lijekom Refetib.

- ako ste ikada imali problema sa jetrom

Djeca i adolescenti

Lijek Refetib nije namijenjen djeci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo

koje druge lijekove.

Posebno naglasite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih ljekova:

- fenitoin ili karbamazepin (za liječenje epilepsije).

- rifampicin (za liječenje tuberkuloze).

- itrakonazol (za liječenje gljivičnih infekcija).

- barbiturati (vrsta ljekova koji se koriste kod problema sa spavanjem).

- biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), koji se koristi za liječenje depresije i

anksioznosti).

- inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora i antacidi (za liječenje čira, lošeg varenja, gorušice i

smanjenje količine kiseline u želucu).

Ovi ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka Refetib.

- varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprečavanje stvaranja ugrušaka krvi). Ako uzimate lijek koji

sadrži varfarin kao aktivnu supstancu, ljekar mora češće da Vam kontroliše krvnu sliku.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, ili nijeste sigurni, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što počnete da uzimate lijek Refetib.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni, planirate trudnoću ili ukoliko dojite, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Preporučuje se da tokom terapije lijekom Refetib izbjegavate trudnoću jer lijek Refetib može naškoditi Vašoj bebi.

Ne smijte uzimati lijek Refetib ako dojite zbog bezbjednosti Vašeg djeteta.

Uticaj lijeka Refetib na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako tokom uzimanja ovog lijeka osjećate slabost, budite oprezni prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lijek Refetib sadrži laktozu.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s ljekarom prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Refetib sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, to jest suštinski je “bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg na dan.

Uzmite tabletu u približno isto vrijeme svakog dana.

Tabletu možete uzeti sa ili bez hrane.

Ne uzimajte antacide (za smanjenje kiseline u želucu) 2 sata prije, niti 1 sat poslije uzimanja lijeka Refetib.

Ukoliko imate teškoća sa gutanjem tablete, možete je rastvoriti u pola čaše negazirane vode za piće. Nemojte koristiti nijednu drugu tečnost. Nemojte lomiti tabletu. Miješajte vodu sve dok se tableta potpuno ne rastvori. To može potrajati i do 20 minuta. Odmah popijte tečnost. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lijek, isperite zidove čaše sa još pola čaše vode, pa i to popijte.

Ako ste uzeli više lijeka Refetib nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali, odmah se obratite ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Refetib

Šta ćete učiniti ako ste zaboravili da uzmete tabletu, zavisi od toga koliko je vremena preostalo do uzimanja sljedeće doze.

Ako je do sljedeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se sjetite. Zatim uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati: preskočite propuštenu tabletu. Zatim uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu (dvije tablete odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Refetib može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava - možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

Alergijska reakcija (često), posebno ako simptomi uključuju oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, koprivnjaču, osip i otežano disanje.

Ozbiljan nedostatak vazduha ili nedostatak vazduha koji se iznenada pogoršava, uz mogući kašalj ili povišenu tjelesnu temperaturu. To može značiti da imate upalu pluća koja se zove „intersticijalna bolest pluća”. Ona može nastupiti kod približno 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek Refetib i može biti opasna po život.

Teške reakcije na koži (rijetko) koje zahvataju velike površine tijela. Znakovi mogu uključivati crvenilo, bol, čireve, plikove i ljuštenje kože. Usne, nos, oči i genitalije takođe mogu biti zahvaćeni.

Dehidratacija (često) uzrokovana dugotrajnim ili teškim prolivom, povraćanje, mučnina ili gubitak apetita.

Problemi sa očima (povremeno), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osjetljivost na svjetlost, promjene vida ili urastanje trepavica. Ovo može značiti da imate ulkus (čir) na površini oka (rožnjači).

Obratite se Vašem ljekaru što prije ako zapazite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

proliv

povraćanje

mučnina

reakcije na koži kao što su osip u obliku akni, koji ponekad svrbi, a koža je suva i/ili ispucala

gubitak apetita

slabost

crvena ili bolna usta

porast vrijednosti enzima jetre koji se zove alanin aminotransferaza, uočava se analizom krvi; ako su vrijednosti previsoke, Vaš ljekar Vam može reći da prekinete sa primjenom lijeka Refetib.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

suvoća usta

suvoća, svrab ili crvenilo očiju

crveni i bolni kapci

problemi sa noktima

opadanje kose

povišena telesna temperatura

krvarenje (poput krvarenja iz nosa ili pojava krv u mokraći)

proteini u mokraći (rezultat pregleda mokraće)

porast vrijednosti bilirubina i drugog enzima jetre koji se zove aspartat aminotransferaza, uočeno analizom krvi; ako su vrijednosti previsoke, Vaš ljekar Vam može reći da prekinete sa primjenom lijeka Refetib

porast vrijednosti kreatinina, uočeno analizom krvi (ukazuje na funkciju bubrega)

cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

zapaljenje pankreasa. Znaci uključuju veoma jak bol u gornjem dijelu stomaka i tešku mučninu i

povraćanje.

zapaljenje jetre. Simptomi mogu obuhvatati opšte loše stanje, sa ili bez prisutne žutice (žuta prebojenost

kože i očiju). Ovo neželjeno dejstvo se može javiti povremeno; ipak, kod nekih pacijenata je došlo do

smrtnog ishoda.

gastrointestinalna perforacija (pucanje zida želuca ili crijeva).

kožne reakcije na dlanovima i tabanima uključujući peckanje, utrnulost, bol, otok ili crvenilo (poznato kao palmarno-plantarna eritrodizestezija ili sindrom šaka-stopalo)

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

zapaljenje krvnih sudova u koži. Ona može imati izgled modrica ili osipa na koži koji ne blijedi. hemoragijski cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem sa prisustvom krvi u mokraći).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji ili blisteru.

Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Refetib

Aktivna supstanca je gefitinib. Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Povidon K 30 (E1201);

Magnezijum stearat

Natrijum laurilsulfat;

Obloga film tablete:

Polivinil alkohol;

Makrogol 3350 (E1521);

Talk (E553b);

Titan dioksid (E171);

Gvožđe(III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe(III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Refetib i sadržaj pakovanja

Braon, okrugle, bikonveksne film tablete, prečnika 11,1 mm sa utisnutom oznakom „250“ na jednoj strani, ravne sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo Podgorica

Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Remedica Limited, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/6682 – 2408 od 16.12.2024. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2024. godine