SINDROXOCIN® 10mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Doksorubicin je uspješno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sljedeće:

• akutna limfoblastna leukemija
• akutna mijelogena leukemija
• hronične leukemije
• Hodgkin-ova bolest i non-Hodgkin-ov limfom
• multipli mijelom
• osteosarkom
• Ewing-ov sarkom
• sarkom mekog tkiva
• neuroblastom
• rabdomiosarkom
• Wilms-ov tumor
• karcinom dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju kod žena sa dokazanim limfnim čvorovima u pazuhu

poslije resekcije primarnog karcinoma dojke

• karcinom endometrijuma
• karcinom ovarijuma
• ne-seminomski karcinom testisa
• karcinom prostate
• karcinom bešike in situ
• karcinom pluća
• karcinom želuca
• primarni hepatocelularni karcinom
• karcinom glave i vrata
• karcinom tiroidne žlijezde

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primjenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lijek propisan.

Intravenska (i.v.) primjena

Doksorubicin treba aplikovati kroz sistem za infuziju (freely running) ( 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze), u trajanju od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije (što može dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva). Primjena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usljed rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle ( vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Doza se obično izračunava na osnovu površine tijela. Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija, preporučena standardna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60-75mg/m2 tjelesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinačna doza ili podijeljena na 3 uzastopna dana ili se može dati prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lijekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sljedeći ciklus primjene doksorubicina se može ponavljati na 3-4 nedjelje. Ukoliko se doksorubicin primjenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lijekovima, koji imaju slična toksična dejstva, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na 30 do 60 mg/m2 na svake tri nedjelje.

Ukolko se doza izračunava na osnovu tjelesne mase, pokazano je da primjena doksorubicina u obliku pojedinačne doze na svake tri nedjelje u velikoj mjeri smanjuje neprijatno neželjeno dejstvo, mukozitis.

Ipak, postoji uvjerenje da se primjenom ukupne doze podijeljene na tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/m2 svakog dana ) postiže veća efektivnost na račun povećane toksičnosti. Ukoliko se doza izračunava na osnovu tjelesne mase, treba primjenjivati pojedinačnu dozu od 1,2 - 2,4 mg/kg na svake tri nedjelje.

Primjena doksorubicina jednom nedjeljno pokazala se podjednako efikasnom kao i primjena jednom u tri nedjelje. Kada se lijek primjenjuje jedanput nedjeljno, preporučuje se doza od 20mg/m2, iako je adekvatan odgovor moguće postići i sa 16mg/m2. Primjenom lijeka jednom nedjeljno postiže se smanjenje kardiotoksičnosti.

Može biti potrebno smanjenje doze kode djece, gojaznih i starijih pacijenata.

Lijek treba primjenjivati u nižim dozama ili sa dužim intervalima između terapijskih cilusa kod pacijenata koji su prethodno liječeni visokim dozama ili kod pacijenata sa neoplastičnim ifiltracijom kostne srži (vidjeti odjeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacijentima sa ranim stadijumom karcinoma dojke sa metastazama u aksilarnim limfnim čvorovima (vidjeti odjeljak 4.8 Neželjena dejstva i 5.1 Farmakodinamski podaci), može se intravenski primjeniti AC dozni režim (kombinacija doksorubicina (60mg/m2) i ciklofosfamida (600mg/m2)) prvog dana, svakih 21 dan. Potrebna su 4 terapijska ciklusa.

Poremećaj funkcije jetre

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa sljedećim biohemijskim nalazima bilirubina u serumu:

Bilirubin 1,2 do 3 mg/dl : primjenjuje se ½ preporučene doze

Bilirubin > 3 mg/dl : primjenjuje se ¼ preporučene doze

Doksorubicin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije)

Intravezikalna primjena

Intravezikalna primjena doksorubicina može se koristiti u liječenju superfacijalnih tumora bešike ili kao prifilaksa radi smanjenja recidiva nakon transusretralne resekcije. Ne smije se primjenjivati intravezikalno u terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50mg u 25-50ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba instilirati u 50-100ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u intervalima od nedjelju dana do mjesec dana.

Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vrijeme instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se izbjeglo dodatno miješanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne pije tečnost u periodu od 12 sati prije instilacije. Pacijentu treba reći da isprazni bešiku nakon instilacije.

Intraarterijska primjena

Doksorubicin se može primijeniti i intraarterijski kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio intenzivni lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno ekstremno rizična i može dovesti do masovne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primjenu treba da obavljaju samo onkolozi koji su potpuno obučenu za ovu tehniku. Primjenjuje se u dozama od 30 do 150mg/m2 u glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedjelje do 3 mjeseca, a veće doze su rezervisane za primjenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju lijeka. Manje doze su pogodne za primjenu doksorubicina sa jodiranim uljem (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Preosjetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci lijeka.

Za intravensku primjenu lijeka:

• dugotrajna (perzistentna )mijelosupresija
• teško oštećenje funkcije jetre
• teška srčana insuficijencija
• nedavni infarkt miokarda
• teške aritmije
• prethodno liječenje maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugim antraciklinima i antracendionima (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza)

Za intravezikalnu primjenu lijeka:

• urinarna infekcija
• zapaljenje mokraćne bešike
• hematurija.

Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Prije početka primjene doksorubicina, pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj.>130% idealne tjelesne mase; vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene)

Srčana funkcija. Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod liječenja antraciklinima koja se može manifestovati ranim (tj.akutnim) ili kasnim (tj. odloženim ) događajima.

Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom

tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući

ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog

snopa. Opisane pojave nisu prediktori kasne kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju

doksorubicinom.

Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do

3 mjeseca poslije terapije, ali i još kasnije mjesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava

kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) i/ili znacima i

simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi,

kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni

efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije

izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze.

Prije početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se

moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se

može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primjene doksorubicina na prvi

znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procjenu funkcije (evaluacija LVEF)

podrazumijeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju

(ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito

kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO

preglede, naročito kod primjene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procjenu

ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Vjerovatnoća pojave CHF, procijenjena na oko 1%-2% poslije primjene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i

preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.

Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili pritajeno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili

istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili

antracendionima i istovremenu upotrebu lijekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili

kardiotoksičnih lijekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smiju davati u

kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije

pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima,

posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim

rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvrijeme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se

može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedjelje. Stoga, kada je moguće, ljekari bi trebalo da izbegavaju terapiju

zasnovanu na antraciklinima do 24 nedjelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini

primjenjuju prije ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.

Srčanu funkciju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji dobijaju velike kumulativne doze i kod onih sa

faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se kod doksorubicina može javiti i sa malim kumulativnim

dozama bilo da su prisutni srčani faktori rizika ili ne.

Kod djece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primjene

doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična

procjena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat.

Vjerovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.

Hematološka toksičnost. Kao što je slučaj i kod drugih citotoksičnih lekova, i doksorubicin može da izazove

mijelosupresiju. Treba utvrditi hematološki profil prije i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom,

uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih zrnaca (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili

granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i

predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze lijeka. Leukopenija i neutropenija

generalno dostižu najniže vrijednosti između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se u

većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrijednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija.

Kliničke posljedice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok,

krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata

koji su liječeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lijekovi

primjenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom,

kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim lijekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije

imaju period latencije od 1-3 godine.

Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti. Doksorubicin je pokazao kancerogene i mutagene efekte

u in vitro i in vivo testovima.

Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primjene lijeka. Doksorubicin može izazvati

amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti

prerana menopauza.

Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija

i azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio

na normalne vrijednosti. Ova pojava se može zabilježiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci

podvrgnuti liječenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije.

Gastrointestinalna toksičnost. Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se generalno javljaju odmah

na početku terapije i, ako su u teškom obliku, mogu za nekoliko dana da prerastu u ulceracije mukoze.

Oporavak od ovog neželjenog efekta je u toku 3 nedjelje. Treba upozoriti pacijenta da je moguća pojava ove

komplikacije.

Hepatička funkcija. Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni

bilirubin u serumu prije i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se

javiti sporiji klirens lijeka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze

(vidjeti odjeljak 4.2. Doziranje i način primjene, Poremećaj funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem

funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (vidjeti odjeljak 4.3. Kontaindikacije).

Efekti na mjestu primjene lijeka. Fleboskleroza se može javiti kao posledica primjene injekcije u mali krvni sud

ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primjene može se smanjiti rizik

od flebitisa/tromboflebitisa na mjestu davanja injekcije (vidjeti odjeljak 4.2. Doziranje i način primjene).

Ekstravazacija. Ekstravazacija doksorubicina tokom intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške

lezije tkiva (vezikacija, teški oblik celulitisa) i nekrozu. Ukoliko se jave znaci ili simptomi ekstravazacije

tokom intravenske primjene doksorubicina, odmah treba prekinuti infuziju.

Lijek se ne smije primijeniti intramuskularno ili subkutano!

Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija

(„tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku

terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kisjeline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi.

Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena alopurinola mogu da umanje potencijalne

komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.

Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod

pacijenata koji su imunokompromitovani primjenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i doksorubicin,

može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbjegavati vakcinaciju živim vakcinama

kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primjenjivati, međutim

odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.

Ostalo. Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lijekova. Prijavljeno je pogoršanje

ciklofosfamidom izazvanog hemoragičnog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina i

potenciranje radijacijom izazvanih toksičnosti mukoze, miokarda, kože i jetre.

Kao i kod primjene drugih citotoksičnih lijekova, pri primjeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi

tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom).

Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene

Intravezikalna primjena. Primjena doksorubicina intravezikalnim putem može izazvati simptome hemijskog

cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osjećaj u predjelu mokraćne

bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na

probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intraveziklanih tumora).

Intraarterijska primjena. Intraarterijska primjena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može

se primijeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri.

Intraarterijska primjena može izazvati (osim sistemske toksičnosti kvalitativno slične onoj primijećenoj nakon

intravenske primjene doksorubicina) ulkus na želucu i dvanestopalačnom crijevu (vjerovatno usljed vraćanja lijeka u gastričnu arteriju) i suženje žučnih kanala usljed lijekom izazvanog sklerozirajućeg holangitisa. Ovaj način primjene može dovesti do rasprostranjenog širenja nekroze perfundovanog tkiva.

Lijek SINDROXOCIN sadrži pomoćnu supstancu metil-parahidroksibenzoat, koji može izazvati alergijske reakcije (trenutno ili usporeno), a rijetko i bronhospazam.

Primjena visokih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu, kao i njegovu mijelotoksičnost.

Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekovima. Može se javiti aditivna toksičnost, naročito s obzirom na dejstvo na kostnu srž/hematološke i gastrointestinalne efekte ( (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka). Upotreba doksorubicina u kombinovanoj terapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lijekovima, kao i istovremena upotreba drugih kardioaktivnih komponenti (npr. blokatori kalcijumskih kanala), zahtijeva praćenje srčane funkcije tokom čitavog liječenja.

Promjene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost

Kada se primjenjuje prije doksorubicina, paklitaksel može da uzrokuje povećanje koncentracija nepromijenjenog doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primjenjuje prije paklitaksela.

U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje površine ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je istovremeno primijenjen sa sorafenibom 400mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Trudnoća

Doksorubicin izaziva štetne farmakološke efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče.

Zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko nije jasno indikovano. Ako žena dobija doksorubicin tokom trudnoće ili ostane u drugom stanju dok uzima ovaj lijek, treba je informisati o potencijalnoj opasnosti po plod. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne metode kontracepcije. (vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka)

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Žene koje uzimaju ovaj lijek ne smiju da doje.

Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistemski ispitivano.

Sljedeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom terapije doksorubicinom (nijesu navedeni prema učestalosti):

Neoplazme benigne i maligne (uključujući ciste i polipe):

Pojava sekundarne akutne mijeloidne leukemije sa ili bez pre-leukemične faze prijavljena je kod pacijenata koji su istovremeno sa doksorubicinom primali antineoplastične lijekove koji oštećuju DNK. Ovi slučajevi su imali kratak (1-3 godine) period latencije. Akutna limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Praćenje hematoloških parametara treba vršiti redovno i kod pacijenata sa prisutnim hematološkim stanjem i onih kod kojih ovakva stanja nijesu prisutna, zbog moguće depresije kostne srži koja se može uočiti u periodu od oko10 dana nakon primjene lijeka. Kliničke posljedice hematološke toksičnosti (toksičnosti na kostnu srž) obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. Leukopenija, trombocitopenija, neutropenija i anemija.

Poremećaji imunog sistema:

Anafilaksa.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Anoreksija, dehidratacija i hiperurikemija.

Poremećaji na nivou oka:

Konjuktivitis/keratitis i lakrimacija.

Kardiološki poremećaji:

Kardiotoksičnost se može manifestovati kao tahikardija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju) i promjene na EKG-u. Preporučuje se rutinsko praćenje EKG-a i oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca. Može doći do iznenadne pojave teške srčane insuficijencije bez prethodnih promjena na EKG-u. Tahiaritmije, atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa, asimptomatska redukcija ejekcione frakcije lijeve komore i kongestivna srčana insuficijencija.

Vaskularni poremećaji:

Hemoragija, flebitis, tromboflebitis, tromboembolija, naleti vrućine i šok.

Gastrointestinalni poremećaji:

Mučnina/povraćanje, mukozitis/stomatitis, hiperpigmentacija oralne sluzokože, ezofagitis, abdominalni bol, erozija želuca, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, dijareja i kolitis.

Hepatobilijarni poremećaji:

Promjene vrijednosti transaminaza.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Alopecija se javlja često i uključuje prestanak rasta brade, ali se rast kose/dlake vraća na normalu po prestanku terapije. Osip/svrab, lokalna toksičnost, promjene na koži, hiperpigmentacije kože i noktiju, fotosenzitivnost, preosjetljivost na ozračenoj koži („radiation recall reaction“), urtikarija, akralni eritem i palmarno-plantarna eritrodisestezija.

Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema:

Doksorubicin može izazvati prebojavanje urina u crveno, posebno u prvom uzorku uzetom nakon primjene injekcije i pacijentima treba objasniti da to nije razlog za uzbunu. Nakon intravezikalne primjene, neželjena dejstva uključuju simptome iritacije bešike, hematuriju, hemoragijski cistitis i nekrozu zida bešike.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke:

Amenoreja, oligospermija i azoospermija.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Rizik od tromboflebitisa na mjestu primjene injekcije može se svesti na minimum praćenjem prethodno preporučene procedure za davanje lijeka. Osjećaj peckanja i žarenja na mjestu primjene ukazuje na mali stepen ekstravazacije pa primjenu infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu. Groznica, slabost, astenija i drhtavica.

Ispitivanja:

Abnormalnosti u EKG-u.

Neželjeni efekti kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao dio adjuvantne terapije: Podaci o bezbjednosti su dobijeni od oko 2300 žena koje su učestvovale u randomizovanom, otvorenom istraživanju (NSABP B-15) koje je ispitivalo upotrebu AC (doksorubicin, ciklofosfamid) u odnosu na CMF (ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil) u liječenju ranog karcinoma dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. U analizi bezbjednosti obuhvaćeni su svi podaci iz follow-up praćenja kod pacijentkinja koje su primale AC terapijski režim (N=1492 pacijentkinje) i upoređeni sa podacima dobijenim od pacijentkinja koje su primale CMF terapijski režim (tj. Ciklofosfamid oralno, N=739 pacijentkinja). Najrelevantniji neželjeni događaji u ovoj studiji dati su u sljedećoj tabeli:

Tabela 1: Relevantni neželjeni događaji kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne čvorove

*Uključuje zbirne podatke pacijentkinja koje su liječene ili samo AC režimom tokom 4 ciklusa, ili 4 ciklusa AC i dodatna 3 ciklusa CMF.

Pojedinačne doze od 250mg i 500mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u toku 24 časa i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trtombocitopeniju), sa efektima koji su najizraženiji između 10. i 15.dana od primjene lijeka. Terapija je suportivna i uključuje transfuziju krvi i izolaciju pacijenta.

Akutno predoziranje doksorubicinom za posljedicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promjene se generalno javljaju ubrzo nakon primjene lijeka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri nedjelje.

Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 mjeseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i liječiti konvencionalnim metodama u slučaju pojave znakova srčane insuficijencije.

Farmakoterapijska grupa:

Antraciklini i srodne supstance

ATC kod:

L01DB01

Doksorubicin je antitumorski lijek. Ćelijska smrt se verovatno javlja usljed lijekom indukovanih alteracija u sintezi nukleinskih kisjelina, iako tačan mehanizam još uvijek nije jasno utvrđen. Predloženi mehanizam dejstva uključuje interkalaciju (umetanje) lijeka između lanaca DNK ( što dovodi do inhibicije sinteze DNK, RNK i proteina), formiranje visokoreaktivnih slobodnih radikala i superoksidnih anjona, helaciju dvovalentnih katjona, inhibiciju Na-K ATP-aze i vezivanje doksorubicina za određene strukture ćelijske membrane (membranske lipide, spektrin i kardiolipin). Najveće koncentracije lijeka se postižu u plućima, jetri, slezini, bubrezima, srcu, tankom crijevu i kostnoj srći. Doksorubicin ne prolazi krvno-moždanu barijeru.

Klinčke studije

Efikasnost terapijskih režima koji sadrže doksorubicin kod adjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke primarno je utvrđena na osnovu podataka dobijenih u meta-analizi koju je 1998. Objavila Grupa saradnika istraživača ranog karcinoma dojke (EBCTCG). EBCTCG dobija primarne podatke o svim relevantnim studijama, i objavljenim i neobjavljenim, u vezi sa karcinomom dojke rane faze i redovno dopunjava ove analize novim podacima. Glavni ciljevi istraživanja adjuvantne terapije su bili preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS). Meta-analize su omogućile upoređivanje ciklofosfamida, metotreksata i 5-fluorouracila (CMF) sa izostankom terapije (19 ispitivanja koja obuhvataju 7523 pacijenta) i uporeživanjem režima koji sdrže doksorubicin sa CMF kao aktivne kontrole (6 ispitivanja koja obuhvataju 3510 pacijenata). Zajednička procjena DFS i OS iz ovih ispitivanja uzeta je za izračunavanje dejstva CMF u odnosu na izostanak terapije. Odnos rizika (hazard ratio) za DFS kod CMF u poređenju sa izostankom hemoterapije bila je 0,76 ( 95% CI 0,71-0,82) , a za OS 0,86 (95% CI 0,80-0,93). Na osnovu konzervativne procjene dejstva CMF (niža dvostruka granica pouzdanosti od 95% odnosa rizika) i 75% zadržavanja dejstva CMF na DFS, utvrđeno je da se režimi koji sdrže doksorubicin smatraju neinferiornim u odnosu na CMF ako je gornja dvostruka granica pouzdanosti od 95% odnosa rizika niža od 1,06 tj nije za više od 6% lošija od CMF. Sličan proračun za OS bi zahtijevao granicu neinferiornosti od 1,02.

U šest randomizovanih ispitivanja u meta analizi EBCTCG upoređivani su režimi koji sadrže doksorubicin sa CMF. Ispitano je ukupno 3510 žena sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove: oko 70% je bilo u premenopauzi, a 30% u postmenopauzi. U vrijeme meta analize bilo je 1745 prvih recidiva i 1348 smrtnih slučajeva. Analize su pokazale da su režimi koji sdrže doksorubicin zadržali bar 75% od adjuvantnog efekta CMF na DFS i da su efikasni. Odnos rizika (hazard ratio) za DFS (do: CMF) bio je 0,91 (95% CI 0,82-1,01). Rezultati ovih analiza za DFS i OS dati su u Tabeli 2 i Slikama 1 i 2.

Dvije od 6 studija (NSABP B-15 i ONCOFRANCE) postigle su, svaka pojedinačno , kriterijum neiferiornosti za DFS (preživljavanje bez bolesti), dok je jedna studija (ONCOFRANCE) postigla kriterijum neinferiornosti za OS (ukupno preživljavanje). Najveća od 6 studija u meta –analizi EBCTCG, randomizovana, otvorena, multicentrična studija (NSABP B-15), sprovedena je na oko 2300 žena (80% u premenopauzi, 20% u postmenopauzi) sa ranim karcinomom dojke koji zahvata aksilarne limfne čvorove. U ovom ispitivanju je upoređivano 6 ciklusa konvencionalne terapije CMF sa 4 cilusa doksorubicina i ciklofosfamida (AC) i 4 ciklusa AC nakon čega su slijedila 3 ciklusa CMF. Nijesu primijećene statistički značajne razlike u smislu DFS ili OS.

Farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata sa različitim tipovima tumora koji su bili na monoterapiji ili kombinovanoj terapiji doksorubicinom pokazale su da je dispozicija doksorubicina nakon intravenske injekcije multifazna. Kod četiri pacijenta doksorubicin je pokazao dozno-nezavisnu farmakokinetiku u opsegu od 30 do 70 mg/m2.

Distribucija: Vrijednosti početnog t½ distribucije (5 min) potvrđuju brzo preuzimanje doksorubicina u tkiva. Vrijednosti terminalnog t½ (20-48h) pokazuju da je eliminacija lijeka iz tkiva spora.

Volumen distribucije u stanju ravnoteže u rasponu od 809 do 1214 l/m² potvrđuje snažno preuzimanje lijeka u tkiva. Vezivanje doksorubicina i njegovog glavnog metabolita doksorubicinola za proteine plazme iznosi oko 74 do 76% i nezavisno je od koncentracije doksorubicina u plazmi do 1,1μg/ml.

Doksorubicin se izlučivao u mlijeku jedne od pacijentkinja tokom dojenja, uz maksimalnu koncentraciju u mlijeku 24 sata nakon terapije, koja je bila oko 4,4 puta veća od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Doksorubicin je bio prisutan u mlijeku i do 72 sata nakon terapije sa 70mg/m2 doksorubicina datog kao 15-minutna infuzija i 100mg/m2 cisplatina datog kao 26-časovna infuzija. Maksimalna koncentracija doksorubicinola u mlijeku nakon 24 sata bila je 0,11 μg.h/ml, dok je PIK za doksorubicin bio 5,4μg.h/ml.

Doksorubicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru.

Metabolizam: Enzimska redukcija na poziciji 7 i razlaganje daunozamin šećera stvara aglikone koje prati formiranje slobodnih radikala , čije lokalno stvaranje može doprinijeti kardiotoksičnom dejstvu doksorubicina. Dispozicija doksorubicinola (DOX-OL) kod pacijenata ograničena je brzinom formiranja, uz termalno poluvrijeme DOX-OL slično kao kod doksorubicina. Relativna izloženost DOX-OL –u u poređenju sa dosorubicinom ,tj. odnos između PIK DOX-OL-a i PIK doksorubicina, u rasponu je od 0,4 do 0,6.

Izlučivanje: Vrijednost plazma klirensa je u rasponu od 324 do 809 ml/min/m2 i ostvaruje se metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom lijeka. Oko 40% doze se pojavljuje u žuči u toku 5 dana dok se samo 5-12% lijeka i njegovih metabolita pojavljuju u urinu za isti vremenski period. U urinu se <3% doze pojavljuje kao DOX-OL nakon 7 dana.

Sistemski klirens doksorubicina je znatno smanjen kod gojaznoh žena sa tjelesnom masom 130% većom od idealne. Zabilježena je znatna redukcija klirensa bez promjene u volumenu distribucije kod gojaznih pacijenata u poređenju sa pacijentima sa tjelesnom masom manjom od 115% idealne tjelesne mase.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Pedijatrijska: Nakon primjene doza od 10-75 mg/m2 doksorubicina grupi od 60 djece i adolescenata starosti od 2 meseca do 20 godina, klirens doksorubicina je u prosjeku iznosio 1443±114 ml/min/m2. Dalje analize su pokazale da je klirens kod 52 djece starije od 2godine ( 1540 ml/min/m2 ) bio povećan u odnosu na odrasle. Međutim, klirens kod djece mlađe od 2 godine (813 ml/min/m2) je bio smanjen u odnosu na stariju djecu i približio se vrijednostima klirensa koje su ustanovljene kod odraslih.

Gerijatrijska: Iako je ispitivana farmakokinetika kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života), ne preporučuje se prilagođavanje doze zasnovano na starosti.

Pol: Objavljena klinička studija koja je obuhvatila 6 muškaraca i 21 ženu bez prethodne terapije antraciklinima pokazala je značajno veći prosječni klirens doksorubicina kod muškaraca u odnosu na žene (1088 ml/min/m2 prema 433 ml/min/m2). Međutim, termalno poluvrijeme eliminacije doksorubicina je bilo duže kod muškaraca u poređenju sa ženama ( 54 sata prema 35 sati).

Rasa: Uticaj rase na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.

Hepatička insuficijencija: Klirens doksorubicina i doksorubicinola je smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2 Doziranje i način primjene, Poremećaj funkcije jetre).

Renalna insuficijencija: Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.

Karcinogeneza i mutageneza

Doksorubicin je pokazao genotoksičnost u nizu testova in vitro i in vivo. Povećanje incidence tumora dojke je prijavljeno kod pacova , a kod ženki pasa je uočena tendencija odlaganja ili obustavljanja sazrijevanja folikula.

Oštećenje plodnosti

Doksorubicin je pokazao toksičnost na muške reproduktivne organe u ispitivanjima na životinjama izazivajući atrofiju testisa, difuznu degeneraciju sjemevoda i hipospermiju.

SINDROXOCIN® 10mg

Metil parahidroksibenzoat;

laktoza, monohidrat.

SINDROXOCIN® 50mg

Metil parahidroksibenzoat;

laktoza, monohidrat.

Doksorubicin ne treba miješati sa drugim lijekovima. Treba izbjegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize lijeka. Doksorubicin ne treba miješati sa heparinom usljed hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Doksorubicin ne treba miješati sa 5-fluorouracilom. Treba izbjegavati kontakt supstance sa aluminijumom.

Rok upotrebe: Četiri (4) godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju.

Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja/rastvaranja je:

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima (voda za injekcije i 0,9% rastvor natrijum-hlorida) potvrdjena je za period od 24 sata, zaštićeno od svjetlosti, na 25°C ±2˚ i za period od 48 sati na 2-8ºC. Sa mikrobiloške tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na 2-8ºC,osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima

SINDROXOCIN 10mg

Unutrašnje pakovanje je bočica od 8ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i uputstvo za lijek.

SINDROXOCIN 10mg

Unutrašnje pakovanje je bočica od 30ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim diskom, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju/infuziju i uputstvo za lijek.

Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primjenu. Rastvoriti

prašak u izotoničnom rastvoru natrijum-hlorida ili vodi za injekcije. Sadržaj bočice je pod negativnim

pritiskom. Da bi se smanjilo formiranje aerosola tokom rekonstituisanja, treba biti posebno pažljiv kad se

uvodi igla. Obavezno izbjegavati udisanje aerosola nastalog tokom rekonstituisanja.

Date su sljedeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:

• Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;
• Trudne žene, koje su dio osoblja, ne bi smjele da dolaze u dodir sa ovim lijekom;
• Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odjeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;
• Neophodno je da se obezbijedi odvojen prostor za rastvaranje lijeka (najbolje ispod sistema sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena apsorbujućom papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;
• Svi predmeti korišćeni za rastvaranje lijeka, aplikaciju lijeka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namijenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem;
• U slučaju prosipanja ili curenja lijeka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%), a zatim vodom;
• Sav korišćeni material treba odložiti na prethodno opisani način;
• U slučaju dodira lijeka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunomi vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.
• U slučaju dodira lijeka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodom najmanje 15 minuta. Poslije ovog postupka neophodna je dodatna kontrola ljekara.
• Uvijek treba oprati ruke poslije skidanja zaštitinih rukavica.

Neiskorišćeni rastvor lijeka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Lek SINDROXOCIN je prašak za rastvor za injekciju/infuziju koji sadrži aktivnu supstancu doksorubicin-hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi, koji se primenjuju u hemoterpiji. SINDROXOCIN deluje tako da ćelije koje aktivno rastu, poput ćelija raka, uspore ili zaustave svoj rast i povećava verovatnoću da te ćelije umru. Ovaj lek pomaže u selektivnom ubijanju tkiva raka, a ne normalnog, zdravog tkiva. Može se koristiti kod odraslih osoba i kod dece.

Lek SINDROXOCIN se koristi u lečenju ratličitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek koristi zavisi od vrste raka koji se leči.

Otkriveno je da je ovaj lek posebno koristan u terapiji raka dojke i pluća. Uz to, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemija i multiplog mijeloma.

Šta treba da znate pre nego što uzmete lek SINDROXOCIN

Lek SINDROXOCIN ne smete koristiti:

• Ako imate alergiju (preosetljivost na aktivnu supstancu doksorubicin ili bilo koji od pomoćnih sastojaka (spisak pomoćnih supstanci videti u odeljku 6. Ovog Uputstva); ili alergiju na druge slične lekove koji se nazivaju antraciklini ili antracenediona.

• Ako imate mali broj krvih ćelija, pošto ih primena ovog leka može još više smanjiti;
• Ako ste prethodno lečeni lekom SINDROXOCIN ili sličnim hemoterapijskim lekovima poput farmorubicina, idarubicina, epirubicina ili daunorubicina, pošto ranija terapija ovim ili sličnim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava na lek SINDROXOCIN;
• Ukoliko ste imali ozbiljnih problema sa srcem u prošlosti, ili ako sada primate terapiju za lečenje srčanih problema;
• Ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre;
• Lek SINDROXOCIN se ne sme primenjivati direktnim ubrizgavanjem u mokraćnu bešiku ukoliko je kod Vas prisutna nekontrolisana urinarna infekcija, zapaljenje mokraćne bešike ili krv u urinu.

Kada uzimate lek SINDROXOCIN, posebno vodite računa:

Vaš lekar će pažljivo proceniti Vaše zdravstveno stanje pre nego što propišu primenu leka SINDROXOCIN. Ukoliko ste primili ili treba da primite neku vakcinu, uverite se da Vaš lekar zna za to pre nego što počnete da primate lek SINDROXOCIN.

Drugi antikancerski lekovi:

Lek SINDROXOCIN se najčešće primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Zbog toga postoji veća verovatnoća da će se javiti problemi ukoliko ste dobijali druge lekove protiv raka, naročito ako ste ih primali u visokim dozama neposredno pre ili u isto vreme kad i lek SINDROXOCIN. Lekar će predvideti potrebno vreme da se oporavite od efekata prethodno primenjenih lekova protiv raka pre nego što započnete terapiju lekom SINDROXOCIN. Vaš lekar će želeti da Vas pažljivo pratiti tokom i nakon terapije ( za više informacija videti odeljak 3).

Primena drugih lekova

Molimo Vas reciteVašem lekaru ili farmaceutu ukoliko ste nedavno uzimali druge lekove, čak i one koji se izdaju bez recepta, a naročito sledeće:

• Ciklosporin: istovremena primena može pojačati efekte leka SINDROXOCIN.
• Blokatore kalcijumskih kanala: lekovi koji se koriste u lečenju srčanih oboljenja;
• Sorafenib: koji se koristi u lečenju inoperabilnog karcinoma jetre i uznapredovalog karcinoma bubrega.

Uzimanje leka SINDROXOCIN sa hranom ili pićima

Lek SINDROXOCIN se primenjuje intravenski tako da uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primanjem leka.

Primena leka SINDROXOCIN u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Lek SINDROXOCIN može da ošteti plod tokom trudnoće. Izbegavajte da ostanete trudni dok Vi ili Vaš partner primate terapiju lekom SINDROXOCIN. Ukoliko ste seksualno aktivni, preporučuje Vam se upotreba efikasne metode kontracepcije da biste sprečili trudnoću tokom terapije, bilo da ste muškarac ili žena. Lek može prouzrokovati urođene mane, i zbog toga je važno da saopštite Vašem lekaru ukoliko mislite da ste trudni.

Dojenje

Ne treba da dojite dete dok primate lek SINDROXOCIN. Pre nego što počnete terapiju ovim lekom potrebno je da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u Vaše mleko i može naškoditi Vašem detetu.

Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Uticaj leka SINDROXOCIN na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski ispitivano.

Važne informacije o nekim sastojcima leka SINDROXOCIN

Lek SINDROXOCIN sadrži pomoćnu supstancu metil-parahidroksibenzoat.

Metil-parahidroksibenzoat može izazvati alergijske reakcije, trenutno ili usporeno, a retko i bronhospazam.

Ukoliko Vam je propisan SINDROXOCIN, dobićete ga isključivo od lekara ili medicinskih sestara sa iskustvom u davanju hemoterapije.

Lek SINDROXOCIN će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu. Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela; a na osnovu tog podatka će izračunati dozu (doza se obično izračunava kao “miligrami po kvadratnom metro” – mg/m2). Vaš lekar će propisati potrebnu koločini leka (dozu) i broj terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju možda primate. Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno je da Vaš lekar preporuči naredne cikluse u razmaku od jedne, tri ili četiri nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.

Lek SINDROXOCIN se takođe može ubrizgati direktno u mokraćnu bešiku, da bi se lečio karcinom mokraćne bešike, ili da bi se pomoglo sprečavanje njegovog vraćanja posle operativnih zahvata na bešici. Doza zavisi od toga koju vrstu karcinoma mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek ubrizgava direktno u mokraćnu bešiku, uputiće vas da ne pijete bilo kakvu tečnost tokom 12 sati pre terapije da bi se izbeglo razređivanje leka urinom u Vašoj bešici.

Redovni pregledi dok ste na terapiji lekom SINDROXOCIN kod Vašeg lekara

Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:

• Krvi – da bi se utvrdilo da li postoji manji broj krvnih ćelija, a to je stanje koje može zahtevati lečenje;
• Funkcije srce – oštećenje srca se može javiti kod primene visokih doza leka SINDROXOCIN. To se ne mora otkriti tokom više nedelja, i zato su potrebna redovna ispitivanja tokom ovog perioda;
• Jetre – prate se analize (testovi funkcije jetre ) u krvi da bi se utvrdilo da li lek SINDROXOCIN loše utiče na funkciju Vaše jetre;
• Nivoa mokraćne kiseline u krvi – lek SINDROXOCIN može povećati nivo mokraćne kiseline u krvi što može prouzrokovati nastanak gihta. Ukoliko je nivo mokraćne kiseline previsok može Vam biti propisan još jedan lek za kontrolu ovog stanja.

Ako ste uzeli više leka SINDROXOCIN nego što je trebalo

Primena visokih doza može pogoršati neželjena dejstva poput rana u ustima ili može smanjiti broj belih krvnih zrnaca (koje se bore protiv infekcije) i krvnih pločica (koje pomažu zgrušavanje krvi) u Vašoj krvi. Ukoliko se ovo dogodi, možda će biti potrebno da primate antibiotike ili transfuzije krvi. Rane u ustima se mogu lečiti tako da budu manje neprijatne dok ne zarastu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek SINDROXOCIN

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijate lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek SINDROXOCIN

Lek SINDROXOCIN u obliku intravenske injekcije primaćete isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a iskladu sa Vašim stanjem.

Kao i svi drugi lekovi, lek SINDROXOCIN može imati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata.

Odmah recite vašem lekaru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

• Osećate vrtoglavicu, groznicu, nedostatak daha sa stezanjem u grudima ili stezanjem grla ili osip koji svrbi. Ova vrsta alergijske reakcije može biti veoma ozbiljna.
• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) koji može prouzrokovati da se osećate umorno i letargično.
• Broj belih krvnih zrnaca (koja se bore protiv infekcije) takođe se može smanjiti što povećava mogućnost nastanka infekcije i povišene temperature (groznice). U nekim slučajevima je moguća pojava sepse/septikemije.
• Lek može uticati na krvne pločice (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi), što može izazvati da Vam se lakše javljaju modrice i krvarenje. Veoma je važno da zatražite savet lekara ukoliko se to desi.
• SINDROXOCIN takođe može prouzrokovati smanjenu aktivnost Vaše koštane srži.

Vaš lekar će kod Vas ispitivati broj krvnih zrnaca tokom terapije.

Druga neželjen dejstva koja se mogu javiti su:

• Crvena boja urina (koja je normalna i povezana sa bojom leka). Treba da obavestite Vašeg lekara ukoliko ne prođe u roku od nekoliko dana ili ukoliko mislite da u Vašem urinu uma krvi.
• Iritacija mokraćne bešike ili oštećenje zida mokraćne bešike (koje se zove nekroza), krv u mokraći, zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem.
• Kada se daje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka, kod nekih pacijenata nastaje retka vrsta leukemije (rak belih krvnih zrnaca) nakon završetka terapije.
• Možete primetiti da Vaše srca nepravilno kuca, uz ubrzanje impulsa. U nekim slučajevima možete primetiti probleme sa srcem nekoliko meseci ili godina nakon završetka terapije.
• Srčana slabost (insuficijencija) koja može biti povezana sa simptomima kao pto su nedostatk daha i oticanje članaka.
• Zapaljenje vena , začepljenje krvnog suda ugruškom (tromboembolija), naleti vrućine.
• Povišene vrednosti enzima jetre (što se utvrđuje analizom krvi) mogu pokazati da li lek ima negativan efekat na Vašu jetru.
• SINDROXOCIN kod žena može prouzrokovati neplodnost za vreme uzimanja leka. Žene takođe mogu otkriti da su im prestali ciklusi, ali bi oni trebalo da se vrate nakon završetka terapije. U nekim slučajevima se može javiti menopauza.
• SINDROXOCIN kod muškaraca može može prouzrokovati smanjen broj spermatozoida, ali se to može vratiti u normalu nakon završetka terapije. I muškarci i žene koji ptimaju SINDROXOCIN treba da koriste efikasne metode kontracepcije.
• Konjuktivitis (koji obično prouzrokuje crvenilo i suzenje očiju), prekomerno stvaranje suza i zapaljenje rožnjače.
• Nedostatak apetita, dehistratacija i povišen nivo mokraćne kiseline u urinu.
• Poremećaji na EKG-u (to je zapis električnog rada Vašeg srca)
• Opadanje kose je uobičajeno i može biti veoma obimno. Kod muškaraca brada može prestati da raste. Kosa obično ponovo izraste po završetku terapije.
• Sunčeva svetlost može izazvati prekomernu iritaciju Vaše kože. Osip na koži, crvenilo, koprivnjača, utrnulost i mravinjanje u dlanovima i stopalima takođe se mogu javiti dok primate lek SINDROXOCIN. Koža i nokti mogu izgledati tamniji nego obično.
• Crvenilo i otok mogu se javiti na mestu injekcije. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen ekstravazacije (izlivanje leka izvan vene) pa primenu infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu.
• Bol ili rane u ustima, koje se mogu javiti 3-10 dana nakon terapije, gorušica, mučnina, povraćanje, iritacija ili krvarenje u crevima ili proliv. Ukoliko je povraćanje vrlo teško, mogu Vam biti dati druge lekovi koji se nazivajku antiemetici da Vam pomognu.

Ako primetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava, ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili ukoliko zapazite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da to odmah saopštite Vapšem lekaru, medicinckoj sestri ili farmaceutu.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Nemojte koristiti lek Sindroxocin® posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji leka.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice:

• SINDROXOCIN® 10mg prašak za rastvor zainjekciju/ infuziju – rok upotrebe 4 godine
• SINDROXOCIN® 50mg prašak za rastvor zainjekciju/ infuziju – rok upotrebe 4 godine

Ne koristiti nakon isteka roka upotrebe. Rok upotrebe sr odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja/rastvaranja je:

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima potvrdjena je za period od 24 sata, zaštićeno od svetlosti, na 25°C i za period od 48 sati na 2-8ºC.Sa mikrobiloške tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na 2-8ºC,osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima

Čuvati van domašaja dece.

Neupotrebljeni lek ili ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Šta sadrži lek SINDROXOCIN bočica sa liofilizatom za rastvor za infuziju

Kako izgleda lek SINDROXOCIN i sadržaj pakovanja

SINDROXOCIN 10mg prašak za rastvor za injekciju /infuziju

Prašak za rastvor za injekciju: porozni liofilizat crvene boje.

Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje.

Pakovanje: Bočica od 8ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom i uputstvo za lek.

SINDROXOCIN 50mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Prašak za rastvor za injekciju: porozni liofilizat crvene boje.

Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje.

Pakovanje: Bočica od 30ml od bezbojnog borsilikatnog stakla Tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim propilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom i uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole

Actavis d.o.o., Đorđa Stanojevića 12, 11070 N.Beograd, Srbija

Proizvođač

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L., 11 Ion Mihalache Bvd., sector 1, code 011171, Bukurešt, Rumunija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Sindroxocin®, 10mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 515-01-9196-11-001 od 25.09.2012

Sindroxocin®, 50mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 515-01-9195-11-001 od 25.09.2012

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Doksorubicin je uspešno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sledeće:

- akutna limfoblastna leukemija

- akutna mijelogena leukemija

- hronične leukemije

- Hodgkin-ova bolest i non-Hodgkin-ov limfom

- multipli mijelom

- osteosarkom

- Ewing-ov sarkom

- sarkom mekog tkiva

- neuroblastom

- rabdomiosarkom

- Wilms-ov tumor

- karcinom dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju kod žena sa dokazanim limfnim čvorovima u pazuhu

posle resekcije primarnog karcinoma dojke

- karcinom endometrijuma

- karcinom ovarijuma

- ne-seminomski karcinom testisa

- karcinom prostate

- karcinom bešike in situ

- karcinom pluća

- karcinom želuca

- primarni hepatocelularni karcinom

- karcinom glave i vrata

- karcinom tiroidne žlezde

Doziranje i način primene

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primenu u okviru specifičnih

terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u odnosu na

indikaciju za koju je lek propisan.

Intravenska (i.v.) primena

Doksorubicin treba aplikovati kroz sistem za infuziju (freely running) (0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5%

rastvor glukoze), u trajanju ne manje od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze

ili perivenske ekstravazacije (što može dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva).

Primena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od

ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle (videti

odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Doza se obično izračunava na osnovu površine tela. Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija,

preporučena standardna početna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60-75 mg/m2 telesne

površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinačna doza ili podeljena na 3 uzastopna

dana ili se može dati prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih

lekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene doksorubicina se može

ponavljati na 3-4 nedelje. Ukoliko se doksorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim

lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na 30 do 60

mg/m2 na svake tri nedelje.

Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, pokazano je da primena doksorubicina u obliku

pojedinačne doze na svake tri nedelje u velikoj meri smanjuje neprijatno neželjeno dejstvo, mukozitis.

Ipak, postoji uverenje da se primenom ukupne doze podeljene na tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25

mg/ m2 svakog dana) postiže veća efektivnost na račun povećane toksičnosti. Ukoliko se doza izračunava na

osnovu telesne mase, treba primenjivati pojedinačnu dozu od 1,2-2,4 mg/kg na svake tri nedelje.

Primena doksorubicina jednom nedeljno pokazala se podjednako efikasnom kao i primena jednom u tri

nedelje. Kada se lek primenjuje jedanput nedeljno, preporučuje se doza od 20 mg/m2, iako je adekvatan

odgovor moguće postići i sa 16 mg/m2. Primenom leka jednom nedeljno postiže se smanjenje

kardiotoksičnosti.

Može biti potrebno smanjenje doze kod dece, gojaznih i starijih pacijenata.

Lek treba primenjivati u nižim dozama ili sa dužim intervalima između terapijskih ciklusa kod pacijenata koji

su prethodno lečeni visokim dozama ili kod pacijenata sa neoplastičnom infiltracijom kostne srži (videti

odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast

and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacijentima sa ranim stadijumom karcinoma dojke sa metastazama u

aksilarnim limfnim čvorovima (videti odeljak Neželjena dejstva i 5.1 Sažetka karakteristika leka), može se

intravenski primeniti AC dozni režim (kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2))

prvog dana, svakih 21 dan. Potrebna su 4 terapijska ciklusa.

Poremećaj funkcije jetre

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa sledećim biohemijskim nalazima bilirubina u serumu:

Bilirubin 1,2 do 3 mg/dl: primenjuje se 1/2 preporučene doze

Bilirubin>3 mg/dl: primenjuje se 1/4 preporučene doze

Doksorubicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak

Kontraindikacije).

Intravezikalna primena

Intravezikalna primena doksorubicina može se koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao

profilaksa radi smanjenja recidiva nakon transuretralne resekcije. Ne sme se primenjivati intravezikalno u

terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50 mg u

25-50 ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba

instilirati u 50-100 ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u

intervalima od nedelju dana do mesec dana .

Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vreme

instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa

rastvorom. Da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne pije tečnost u

periodu od 12 sati pre instilacije. Pacijentu treba reći da isprazni bešiku nakon instilacije.

Intraarterijska primena

Doksorubicin se može primeniti i intrarterijski kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se

ispoljio intenzivan lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno

ekstremno rizična i može dovesti do masivne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku

primenu treba da obavljaju samo onkolozi koji su potpuno obučeni za ovu tehniku. Primenjuje se u dozama

od 30 do 150 mg/m2 u glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, a veće doze su

rezervisane za primenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju leka. Manje doze su pogodne za

primenu doksorubicina sa jodiranim uljem (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi

leka).

Kontraindikacije

Preosetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci leka.

Za intravensku primenu leka:

- dugotrajna (perzistentna) mijelosupresija

- teško oštećenje funkcije jetre

- teška srčana insuficijencija

- nedavni infarkt miokarda

- teške aritmije

- prethodno lečenje maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina, daunorubicina,

epirubicina, idarubicina i/ili drugim antraciklinima i antracendionima (videti odeljak Posebna

upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Za intravezikalnu primenu leka:

- urinarna infekcija

- zapaljenje mokraćne bešike

- hematurija.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih lekara

specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Pre početka primene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije

(stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj.>130% idealne telesne mase; videti

odeljak Doziranje i način primene).

Srčana funkcija Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod lečenja antaciklinima koja se može manifestovati

ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.

Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom

tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. Opisane pojave nisu prediktori kasne kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju

doksorubicinom.

Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do

3 meseca posle terapije, ali i još kasnije mesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava

kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) i/ili znacima i

simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi,

kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni

efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije

izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze.

Pre početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se

moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se

može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primene doksorubicina na prvi

znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu funkcije (evaluacija LVEF)

podrazumeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju

(ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito

kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO

preglede, naročito kod primene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu

ejekcione frakcije leve komore ne bi trebalo menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Verovatnoća pojave CHF, procenjena na oko 1%-2% posle primene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa

povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i

preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.

Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili pritajeno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili

istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili

antracendionima i istovremenu upotrebu lekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili

kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smeju davati u

kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije

pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima,

posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim

rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se

može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedelje. Stoga, kada je moguće, lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju

zasnovanu na antraciklinima do 24 nedelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini

primenjuju pre ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.

Srčanu funkciju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji dobijaju velike kumulativne doze i kod onih sa

faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se kod doksorubicina može javiti i sa malim kumulativnim

dozama bilo da su prisutni srčani faktori rizika ili ne.

Kod dece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primene

doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična

procena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat.

Verovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.

Hematološka toksičnost. Kao što je slučaj i kod drugih citotoksičnih lekova, i doksorubicin može da izazove

mijelosupresiju. Treba utvrditi hematološki profil pre i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom,

uključujući i diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i

predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze leka. Leukopenija i neutropenija

generalno dostižu najniže vrednosti između 10. i 14. dana nakon primene leka; broj leukocita/neutrofila se u

većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija.

Kliničke posledice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok,

krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata

koji su lečeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lekovi

primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom,

kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije

imaju period latencije od 1-3 godine.

Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti. Doksorubicin je pokazao kancerogene i mutagene efekte

u in vitro i in vivo testovima.

Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primene leka. Doksorubicin može izazvati

amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti

prerana menopauza.

Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija

i azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio

na normalne vrednosti. Ova pojava se može zabeležiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci

podvrgnuti lečenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije.

Gastrointestinalna toksičnost. Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se generalno javljaju odmah

na početku terapije i, ako su u teškom obliku, mogu za nekoliko dana da prerastu u ulceracije mukoze.

Oporavak od ovog neželjenog efekta je u toku 3 nedelje. Treba upozoriti pacijenta da je moguća pojava ove

komplikacije.

Hepatička funkcija. Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni

bilirubin u serumu pre i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se

javiti sporiji klirens leka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze

(videti odeljak Doziranje i način primene, Poremećaj funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije

jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (videti odeljak Kontaindikacije).

Efekti na mestu primene leka. Fleboskleroza se može javiti kao posledica primene injekcije u mali krvni sud

ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primene može se smanjiti rizik

od flebitisa/tromboflebitisa na mestu davanja injekcije (videti odeljak Doziranje i način primene).

Ekstravazacija. Ekstravazacija doksorubicina tokom intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške

lezije tkiva (vezikacija, teški oblik celulitisa) i nekrozu. Ukoliko se jave znaci ili simptomi ekstravazacije

tokom intravenske primene doksorubicina, odmah treba prekinuti infuziju.

Lek se ne sme primeniti intramuskularno ili subkutano!

Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija

(„tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usled ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku

terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi.

Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primena alopurinola mogu da umanje potencijalne

komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.

Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod

pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i doksorubicin,

može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama

kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim

odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.

Ostalo. Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lekova. Prijavljeno je pogoršanje

ciklofosfamidom izazvanog hemoragičnog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina i

potenciranje radijacijom izazvanih toksičnosti mukoze, miokarda, kože i jetre.

Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, pri primeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi

tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom).

Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene

Intravezikalna primena. Primena doksorubicina intraveziklanim putem može izazvati simptome hemijskog

cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne

bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na

probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intraveziklanih tumora).

Intraarterijska primena. Intraarterijska primena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može

se primeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri.

Intraarterijska primena može izazvati (osim sistemske toksičnsti kvalitativno slične onoj primećenoj nakon

intravenske primene doksorubicina) ulkus na želucu i dvanestopalačnom crevu (verovatno usled vraćanja leka

u gastričnu arteriju) i suženje žučnih kanala usled lekom izazvanog sklerozirajućeg holangitisa. Ovaj način

primene može dovesti do rasprostranjenog širenja nekroze perfundovanog tkiva.

Lek ADRIBLASTINA RD sadrži pomoćnu supstancu metil-parahidroksibenzoat, koji može izazvati

alergiske reakcije (trenutno ili usporeno), a retko i bronhospazam.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Primena visokih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu, kao i njegovu

mijelotoksičnost.

Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se javiti aditivna

toksičnost, naročito s obzirom na dejstvo na kostnu srž/hematloške i gastrointestinalne efekte (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Upotreba doksorubicina u kombinovanoj hemoterapiji

sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena upotreba drugih kardioaktivnih

komponenti (npr. blokatori kalcijumskih kanala), zahteva praćenje srčane funkcije tokom čitavog lečenja.

Promene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam

doksorubicina, njegovu farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost.

Paklitaksel može izazvati povećanu koncentraciju doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi kada se

daje pre doksorubicina. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primenjuje pre

paklitaksela.

U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje površine ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je

istovremeno primenjen sa sorafenibom 400 mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Doksorubicin izaziva štetne farmakološke efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče.

Zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko nije

jasno indikovano. Ako žena dobija doksorubicin tokom trudnoće ili ostane u drugom stanju dok uzima ovaj

lek, treba je informisati o potencijalnoj opasnosti po plod. Žene u generativnom dobu treba da koriste

efikasne metode kontracepcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčinom mleku. Žene koje uzimaju ovaj lek ne smeju da doje.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski

ispitivano.

Neželjena dejstva

Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom terapije doksorubicinom (nisu navedeni prema učestalosti):

Neoplazme benigne i maligne (uključujući ciste i polipe):

Pojava sekundarne akutne mijeloidne leukemije sa ili bez pre-leukemične faze prijavljena je kod pacijenata

koji su istovremeno sa doksorubicinom primali antineoplastične lekove koji oštećuju DNK. Ovi slučajevi su

imali kratak (1-3 godine) period latencije. Akutna limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Praćenje hematoloških parametara treba vršiti redovno i kod pacijenata sa prisutnim hematološkim stanjima i

onih kod kojih ovakva stanja nisu prisutna, zbog moguće depresije kostne srži koja se može uočiti u periodu

od oko 10 dana nakon primene leka. Kliničke posledice hematološke toksičnosti (toksičnosti na kostnu srž)

obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Leukopenija, neutropenija, anemija i trombocitopenija.

Poremećaj imunog sistema:

Anafilaksa.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Anoreksija, dehidratacija i hiperurikemija.

Poremećaji na nivou oka:

Konjunktivitis/keratitis i lakrimacija.

Kardiološki poremećaji:

Kardiotoksičnost se može manifestovati kao tahikardija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju) i

promene na EKG-u. Preporučuje se rutinsko praćenje EKG-a i oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom

srca. Može doći do iznenadne pojave teške srčane insuficijencije bez prethodnih promena na EKG-u.

Tahiaritmija, atrioventrikularni i blok grane Hisovog snopa, asimptomatska redukcija ejekcione frakcije leve

komore i kongestivna srčana insuficijencija.

Vaskularni poremećaji:

Hemoragija, flebitis, tromboflebitis, tromboembolija, naleti vrućine i šok.

Gastrointestinalni poremećaji:

Mučnina/povraćanje, mukozitis/stomatitis, hiperpigmentacija oralne sluzokože, ezofagitis, abdominalni bol,

erozija želuca, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, dijareja i kolitis.

Hepatobilijarni poremećaji:

Promene u vrednosti transaminaza.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Alopecija se javlja često i uključuje prestanak rasta brade, ali se rast kose/dlake vraća na normalu po

prestanku terapije. Osip/svrab, lokalna toksičnost, promene na koži, hiperpigmentacija kože i noktiju,

fotosenzitivnost, preosetljivost na ozračenoj koži ("radiation recall reaction"), urtikarija, akralni eritem i

palmarno-plantarna eritrodisestezija.

Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema:

Doksorubicin može izazvati prebojavanje urina u crveno, posebno u prvom uzorku uzetom nakon primene

injekcije i pacijetima treba objasniti da to nije razlog za uzbunu. Nakon intravezikalne primene, neželjena

dejstva uključuju simptome iritacije bešike, hematuriju, hemoragijski cistitis i nekrozu zida bešike.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke:

Amenoreja, oligospermija i azoospermija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Rizik od tromboflebitisa na mestu primene injekcije može se svesti na minimum praćenjem prethodno

preporučene procedure za davanje leka. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen

ekstravazacije pa primenu infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu. Groznica,

slabost, astenija i drhtavica.

Ispitivanja:

Abnormalnosti u EKG-u.

Neželjeni efekti kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao deo

adjuvantne terapije: Podaci o bezbednosti su dobijeni od oko 2300 žena koje su učestvovale u

randomizovanom, otvorenom istraživanju (NSABP B-15) koje je ispitivalo upotrebu AC (doksorubicin,

ciklofosfamid) u odnosu na CMF (ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil) u lečenju ranog karcinoma

dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. U analizi bezbednosti obuhvaćeni su svi podaci iz follow-up

praćenja kod pacijentkinja koje su primale AC terapijski režim (N=1492 pacijentkinje) i upoređeni sa

podacima dobijenim od pacijentkinja koje su primale CMF terapijski režim (tj. ciklofosfamid oralno, N=739

pacijentkinja). Najrelevantniji neželjeni događaji u ovoj studiji dati su u sledećoj tabeli:

Tabela 1: Relevantni neželjeni događaji kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne čvorove

*Uključuje zbirne podatke pacijentkinja koje su lečene ili samo AC režimom tokom 4 ciklusa, ili 4 ciklusa AC i dodatna 3 ciklusa CMF.

Predoziranje

Pojedinačne doze od 250mg i 500mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u toku 24 časa i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trtombocitopeniju), sa efektima koji su najizraženiji između 10. i 15.dana od primene leka. Terapija je suportivna i uključuje transfuziju krvi i izolaciju pacijenta.

Akutno predoziranje doksorubicinom za posledicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promene se generalno javljaju ubrzo nakon primene leka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri nedelje.

Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 meseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti konvencionalnim metodama u slučaju pojave znakova srčane insuficijencije.

FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antraciklini i srodne supstance

ATC kod: L01DB01

Doksorubicin je antitumorski lek. Ćelijska smrt se verovatno javlja usled lekom indukovanih alteracija u

sintezi nukleinskih kiselina, iako tačan mehanizam još uvek nije jasno utvrđen. Predloženi mehanizam

dejstva uključuje interkalaciju (umetanje) leka između lanaca DNK (što dovodi do inhibicije sinteze DNK,

RNK i proteina), formiranje visokoreaktivnih slobodnih radikala i superoksidnih anjona, helaciju

dvovalentnih katjona, inhibiciju Na-K ATP-aze i vezivanje doksorubicina za određene strukture ćelijske

membrane (membranske lipide, spektrin i kardiolipin). Najveće koncentracije leka se postižu u plućima, jetri,

slezini, bubrezima, srcu, tankom crevu i kostnoj srži. Doksorubicin ne prolazi krvno-moždanu barijeru.

Farmakokinetički podaci

Farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata sa različitim tipovima tumora koji su bili na

monoterapiji ili kombinovanoj terapiji doksorubicinom pokazale su da je dispozicija doksorubicina nakon

intravenske injekcije multifazna. Kod četiri pacijenta doksorubicin je pokazao dozno-nezavisnu

farmakokinetiku u opsegu od 30 do 70 mg/m2.

Distribucija. Vrednosti početnog t1/2 distribucije (5 min) potvrđuju brzo preuzimanje doksorubicina u tkiva.

Vrednosti terminalnog t1/2 (20-48h) pokazuju da eliminacija leka iz tkiva spora.

Volumen distribucije u stanju ravnoteže u rasponu od 809 do 1214 l/m2 potvrđuje snažno preuzimanje leka u

tkiva. Vezivanje doksorubicina i njegovog glavnog metabolita doksorubicinola za proteine plazme iznosi oko

74 do 76% i nezavisno je od koncentracije doksorubicina u plazmi do 1,1 μg/ml.

Doksorubicin se izlučivao u mleku jedne od pacijentkinja tokom dojenja, uz maksimalnu koncentraciju u

mleku 24 sata nakon terapije, koja je bila oko 4,4 puta veća od odgovarajuće koncentracije u plazmi.

Doksorubicin je bio prisutan u mleku i do 72 sata nakon terapije sa 70 mg/m2 doksorubicina datog kao 15-

minutna intravenska infuzija i 100 mg/m2 cisplatina datog kao 26-časovna infuzija. Maksimalna koncentracija doksorubicina u mleku nakon 24 sata bila je 0,11 μg/ml, a 24-časovni PIK je iznosio 9,0

μg.h/ml, dok je PIK za doksorubicin bio 5,4 μg.h/ml.

Doksorubicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru.

Metabolizam. Enzimska redukcija na poziciji 7 i razlaganje daunozamin šećera stvara aglikone koje prati

formiranje slobodnih radikala, čije lokalno stvaranje može doprineti kardiotoksičnom dejstvu doksorubicina.

Dispozicija doksorubicinola (DOX-OL) kod pacijenata ograničena je brzinom formiranja, uz terminalno

poluvreme DOX-OL slično kao kod doksorubicina. Relativna izloženost DOX-OL-u u poređenju sa

doksorubicinom, tj. odnos između PIK DOX-OL-a i PIK doksorubicina, u rasponu je od 0,4 do 0,6.

Izlučivanje. Vrednost plazma klirensa je u rasponu od 324 do 809 ml/min/m2 i ostvaruje se metabolizmom i

bilijarnom ekskrecijom leka. Oko 40% doze se pojavljuje u žuči u toku 5 dana dok se samo 5-12% leka i

njegovih metabolita pojavljuju u urinu za isti vremenski period. U urinu se < 3% doze pojavljuje kao DOXOL

nakon 7 dana.

Sistemski klirens doksorubicina je znatno smanjen kod gojaznih žena sa telesnom masom 130% većom od

idealne. Zabeležena je znatna redukcija klirensa bez promene u volumenu distribucije kod gojaznih pacijenata

u poređenju sa normalnim pacijentima sa telesnom masom manjom od 115% idealne telesne mase.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Pedijatrijska. Nakon primene doza od 10-75 mg/m2 doksorubicina grupi od 60 dece i adolescenata starosti od

2 meseca do 20 godina, klirens doksirubicina je u proseku iznosio 1143 ± 114 ml/min/m2. Dalje analize su

pokazale da je klirens kod 52 dece starije od 2 godine (1540 ml/min/m2) bio povećan u odnosu na odrasle.

Međutim, klirens kod dece mlađe od 2 godine (813 ml/min/m2) je bio smanjen u odnosu na stariju decu i

približio se vrednostima klirensa koje su ustanovljene kod odraslih.

Gerijatrijska. Iako je ispitivana farmakokinetika kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života), ne preporučuje

se prilagođavanje doze zasnovano na starosti.

Pol. Objavljena klinička studija koja je obuhvatila 6 muškaraca i 21 ženu bez prethodne terapije

antraciklinima pokazala je značajno veći prosečni klirens doksorubicina kod muškaraca u odnosu na žene

(1088 ml/min/m2 prema 433 ml/min/m2). Međutim, terminalno poluvreme eliminacije doksorubicina je bilo

duže kod muškaraca u poređenju sa ženama (54 sata prema 35 sati).

Rasa. Uticaj rase na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.

Hepatička insuficijencija. Klirens doksorubicina i doksorubicinola je smanjen kod pacijenata sa oštećenom

funkcijom jetre (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene, Poremećaj funkcije jetre).

Renalna insuficijencija. Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.

Inkompatibilnost

Doksorubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to

može dovesti do hidrolize leka. Doksorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti

koja može dovesti do precipitacije.

Doksorubicin ne treba mešati sa 5-fluorouracilom. Treba izbegavati kontakt supstance sa aluminijumom.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Prašak za rastvor za injekciju:

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Doksorubicin je poje potencijalni citotoksični agensi i može ga isključivo propisivati, pripremati i davati profesionalno osoblje posebno obučeno za bezbedno rukovanje ovim lekom. Date su sledeće preporuke pri rukovanju, pripremanju i odlaganju doskorubicina.

Uslovi čuvanja nakon prvog otvaranja/rastvaranja je:

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima potvrdjena je za period od 24 sata, zaštićeno od svetlosti, na 25°C i za period od 48 sati na 2-8ºC.Sa mikrobiloške tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na 2-8ºC,osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primenu. Rastvoriti

prašak u izotoničnom rastvoru natrijum-hlorida ili vodi za injekcije. Sadržaj bočice je pod negativnim

pritiskom. Da bi se smanjilo formiranje aerosola tokom rekonstituisanja, treba biti posebno pažljiv kad se

uvodi igla. Obavezno izbegavati udisanje aerosola nastalog tokom rekonstituisanja.

Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:

• Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;
• Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;
• Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i

masku za jednokratnu upotrebu;

• Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rastvaranje leka (najbolje ispod sistema sa laminarnim

protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena absorbujućim papirom sa plastificiranim

naličjem za jednokratnu upotrebu;

• Svi predmeti korišćeni za rastvaranje leka, aplikaciju leka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba

da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene

spaljivanjem;

• U slučaju prosipanja ili curenja leka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%), a zatim vodom;
• Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;
• U slučaju dodira leka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvorom

natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.

• U slučaju dodira leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodom

najmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara.

• Uvek treba oprati ruke posle skidanja zaštitnih rukavica.
• Neiskorišćeni rastvor leka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.