DOXORUBICINUM ACCORD 2mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Doksorubicin je indikovan za terapiju sljedećih karcinoma:

• mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC),
• karcinoma dojke,
• uznapredovalog karcinoma jajnika,
• intravezikalno, za karcinom mokraćne bešike,
• za neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje osteosarkoma,
• uznapredovalog sarkoma mekih tkiva kod odraslih,
• Ewing-ovog sarkoma,
• Hodgkin-ovog limfoma,
• Non-Hodgkin-ovog limfoma,
• akutne limfocitne leukemije,
• akutne mijeloblastične leukemije,
• uznapredovalog multiplog mijeloma,
• uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrijuma,
• Wilms-ovog tumora,
• uznapredovalog papilarnog/folikularnog karcinoma tireoidne žlijezde,
• anaplastičnog karcinoma tireoidne žlijezde,
• uznapredovalog neuroblastoma.

Doksorubicin se često koristi u kombinovanim režimima hemoterapije s drugim citotoksičnim ljekovima.

Lijek Doxorubicinum Accord 2 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju treba primijeniti samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara s velikim iskustvom u citotoksičnom liječenju. Takođe, pacijent se za vrijeme liječenja mora pažljivo i često nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Zbog rizika od smrtonosne kardiomiopatije, rizike i koristi za svakog pojedinog pacijenta treba procijeniti prije svake primjene.

Doksorubicin je namijenjen samo za intravensku ili intravezikalnu primjenu i ne smije se primijeniti oralnim putem, potkožno, intramuskularno ili intratekalno. Doksorubicin se može intravenski primijeniti kao bolus u roku od nekoliko minuta, kao kratka infuzija do sat vremena ili kao kontinuirana infuzija do 96 sati.

Rastvor se primjenjuje kroz tubus infuzijom rastvora natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora dekstroze za injekcije 50 mg/ml (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika smanjuje rizik od tromboflebitisa ili paravenske ekstravazacije, koje mogu dovesti do teškog lokalnog celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva. Direktna intravenska injekcija se ne preporučuje zbog rizika od ekstravazacije, do koje može doći čak i kod adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije iglom.

Intravenska (i.v.) primjena

Doza doksorubicina zavisi od režima doziranja, opšteg statusa te prethodnog liječenja pacijenta. Plan primjene doksorubicina može varirati prema indikaciji (solidni tumori ili akutna leukemija) i prema njegovoj primjeni u specifičnom režimu liječenja (kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim ljekovima ili kao dio multidisciplinarnih postupaka koji uključuju kombinaciju hemoterapije, hirurških zahvata i radioterapije i hormonskog liječenja).

Monoterapija

Doza se obično računa na osnovu površine tijela (mg/m2). Prema tome je doza od 60-75 mg/m2 površine tijela preporučena svake tri nedjelje kada se doksorubicin koristi kao monoterapija.

Kombinovani režim

Kada se doksorubicin hidrohlorid primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim ljekovima preklapajućih toksičnosti, kao što je i.v. ciklofosfamid u visokoj dozi ili srodnih jedinjenja antraciklina, kao što su daunorubicin, idarubicin i/ili epirubicin, doza doksorubicina mora se smanjiti na 30-60 mg/m2 svake 3-4 nedjelje.

Kod pacijenata koji ne mogu da prime punu dozu (npr. u slučaju imunosupresije, stariji pacijenti), alternativna doza je 15-20 mg/m2 površine tijela nedjeljno.

Intravezikalna primjena

Doksorubicin se može primijeniti intravezikalnom instilacijom za liječenje površinskog karcinoma bešike ili za sprječavanje relapsa nakon transuretralne resekcije (TUR) kod pacijenata kod kojih postoji veliki rizik od recidiva. Preporučena doza za intravezikalno liječenje površinskog karcinoma bešike je 30-50 mg u 25-50 ml fiziološkog rastvora po instilaciji. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Generalno, rastvor treba zadržati u bešici tokom 1-2 sata. Za to vrijeme, pacijenta treba okretati za 90° svakih 15 minuta. Kako bi se izbjeglo neželjeno razrjeđivanje urinom, pacijenta treba obavijestiti da ništa ne pije kroz vrijeme od 12 sati prije instilacije (ovo će smanjiti stvaranje mokraće na oko 50 ml/sat). Instilacija se može ponavljati u razmacima od 1 nedjelje do 1 mjeseca, zavisno od toga da li je liječenje terapijsko ili profilaktičko.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Pošto se doksorubicin hidrohlorid uglavnom izlučuje putem jetre i žuči, eliminacija lijeka može biti smanjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili opstrukcijom žuči, što može dovesti do teških sekundarnih efekata.

U slučajevima oštećene funkcije jetre, dozu treba smanjiti prema sljedećim opštim preporukama zasnovanim na koncentraciji bilirubina u serumu:

Bilirubin u serumu: Preporučena doza:

20-50 mikromola/l ½ normalne doze

>50 mikromola/l ¼ normalne doze

Doksorubicin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U slučajevima renalne insuficijencije s GFR-om manjim od 10 mg/min, treba primijeniti samo 75% izračunate doze.

Kako bi se izbjegla kardiomiopatija, preporučuje se da se ne premaši ukupna životna kumulativna doza doksorubicina (uključujući srodne supstance, kao što je daunorubicin) od 450-550 mg/m2 površine tijela. Ako pacijent s istovremenom bolešću srca prima zračenje medijastinuma i/ili srca, kod ranijeg liječenja s alkilirajućim supstancama i kod visokorizičnih pacijenata (s arterijskom hipertenzijom >5 godina, ranijim koronarnim, valvularnim ili miokardijalnim oštećenjem, starost preko 70 godina), ne treba premašiti maksimalnu ukupnu dozu od 400 mg/m2 površine tijela, i kod ovih pacijenata treba pratiti funkciju srca (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Možda će biti potrebno smanjiti dozu kod djece, pa treba konsultovati protokole za liječenje i stručnu literaturu.

Gojazni pacijenti

Kod gojaznih pacijenata bi možda trebalo razmotriti smanjenje početne doze ili produženo vrijeme između doza (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu doksorubicin hidrohlorid, ili na neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Za intravensku primjenu lijeka:

• preosjetljivost na antracendione ili na druge antracikline,
• izražena perzistentna mijelosupresija i/ili teški stomatitis koji su se pojavili za vrijeme prethodnog citotoksičnog liječenja i/ili zračenja,
• prethodno liječenje doksorubicinom i/ili drugim antraciklinima (npr. daunorubicin, epirubicin, idarubicin), kao i antracenoidima, u maksimalnim kumulativnim dozama (vidjeti dio 4.4),
• generalizovana infekcija,
• teško oštećenje funkcije jetre,
• teške aritmije, oštećena funkcija srca, raniji srčani infarkt, akutna upalna bolest srca,
• povećana sklonost krvarenju,
• dojenje (vidjeti dio 4.6).

Za intravezikalnu primjenu lijeka:

• invazivni tumori koji su penetrirali u bešiku (više od stepena T1),
• upala bešike,
• hematurija,
• teško uvođenje urinarnog katetera (npr. kod velikih intravezikalnih tumora),
• dojenje (vidjeti dio 4.6),
• infekcije urinarnog trakta.

Doksorubicin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.6).

Doksorubicin treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citotoksičnih ljekova za intravensku ili intravezikalnu primjenu. Doksorubicin hidrohlorid može pojačati toksičnost drugih ljekova protiv karcinoma. Potrebno je pažljivo kontrolisati moguće kliničke komplikacije, posebno kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa istorijom srčanih bolesti ili sa supresijom kostne srži, kao i kod pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima ili zračenjem u predjelu medijastinuma.

Početna terapija doksorubicinom zahtijeva pažljivo praćenje pacijenta i opsežno laboratorijsko praćenje. Stoga bi se moglo preporučiti da pacijenti budu hospitalizovani bar tokom prve faze liječenja. Doksorubicin može izazvati neplodnost tokom primjene.

Prije početka primjene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od akutne toksičnosti prethodne citotoksične terapije (kao što su stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Sljedeći kontrolni testovi se preporučuju prije liječenja doksorubicinom ili za vrijeme njega (koliko često se ovi pregledi rade zavisi od opšteg stanja, doze i pratećeg lijeka):

• rendgen pluća i grudnog koša i EKG,
• redovno praćenje funkcije srca (LVEF-a npr. EKG-om, ultrazvučnom kardiografijom i MUGA),
• dnevni pregledi usne duplje i ždrijela zbog promjena na sluznici,
• analiza krvi: hematokrit, trombociti, diferencijalna slika bijelih krvnih ćelija, AST, ALT, LDH, bilirubin, mokraćna kiselina.

Kontrola liječenja

Prije početka liječenja se preporučuje kontrola funkcije jetre primjenom konvencionalnih testova, kao što su AST, ALT, ALP te bilirubin, kao i kontrola funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Kontrola funkcije lijeve komore

Trebalo bi uraditi analizu LVEF-a primjenom ultrazvuka ili scintigrafije srca, kako bi se optimizovalo stanje srca pacijenta. Ovu kontrolu bi trebalo uraditi prije početka liječenja i nakon svake akumulirane doze od oko 100 mg/m2 (vidjeti dio 4.4).

Srčana funkcija

Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod liječenja antraciklinima koji se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.

Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili abnormalnostima u EKG, kao što su nespecifične ST-T promjene. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa.

Ovi simptomi obično ukazuju na akutnu prolaznu toksičnost. Ovi efekti obično ne ukazuju na to da će kasnije doći do razvoja kasne (odložene) kardiotoksičnosti, i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.

Smanjenje i proširenje QRS-kompleksa izvan normalnih granica može ukazivati na doksorubicinom indukovanu kardiomiopatiju. Kod pacijenata s normalnim vrijednostima LVEF-a na početku liječenja (=50%), 10%-tno smanjenje apsolutnih vrijednosti ili pad ispod granice od 50% po pravilu ukazuje na poremećenu funkciju srca, te se u toj situaciji mora pažljivo razmotriti liječenje doksorubicinom.

Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 mjeseca poslije terapije, ali i još kasnije, mjesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava odložene kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF), kao što su dispneja, plućni edem, drugi edemi, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti, kao što su perikarditis/miokarditis. CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antracikilinima, i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze.

Prije početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primjene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procjenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumijeva višekanalnu radionuklidnu angiografiju (engl. multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede LVEF, naročito kod primjene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procjenu ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Vjerovatnoća pojave CHF, procijenjena na oko 1%-2% poslije primjene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.

Kardiotoksičnost uz doksorubicin se može javiti kod nižih kumulativnih doza, a funkciju srca treba pažljivo nadzirati ako kod pacijenata postoje drugi potencijalni faktori rizika za kardiotoksičnost (kardiovaskularna bolest u anamnezi, ranije liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima, ranija ili istovremena radioterapija područja medijastinuma/srca, te istovremena primjena ljekova koji djeluju na smanjivanje kontraktilnosti srca, uključujući ciklofosfamid i fluorouracil).

Djeca i adolescenti su pod povećanim rizikom od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primjene doksorubicina. Žene mogu biti izložene većem riziku od muškaraca. Periodično se preporučuje praćenje rada srca da bi se pratio ovaj efekat.

Vjerovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.

Hepatička funkcija

Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu prije i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens lijeka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene, Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (vidjeti dio 4.3. Kontraindikacije).

Hematološka toksičnost.

Doksorubicin može uzrokovati mijelosupresiju (vidjeti dio 4.8).

Treba utvrditi hematološki profil prije i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih ćelija (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze lijeka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najniže vrijednosti između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrijednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija.

Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su liječeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim ljekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije 1-3 godine.

Intravezikalna primjena

Primjena doksorubicina intravezikalnim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, nekroza zida mokraćne bešike). Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usljed masivnih intravezikalnih tumora).

Intravezikalna primjena je kontraindikovana za tumore koji su prodrijeli kroz bešiku (preko T1). Intravezikalni način primjene se ne smije pokušati kod pacijenata s invazivnim tumorima koji su prodrijeli kroz zid bešike, infekcijama urinarnog trakta, i upalnim stanjima bešike.

Kontrola serumske mokraćne kiseline:

Tokom terapije može doći do povećanja mokraćne kiseline u serumu. U slučaju hiperurikemije treba započeti antihiperurikemijsku terapiju.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna toksičnost

Preporučuje se antiemetska profilaksa.

Napomena: Doksorubicin ne bi trebalo koristiti u slučaju upala, ulceracija ili dijareje.

Ekstravazacija

Paravenska pogrešno primijenjena injekcija dovodi do lokalne nekroze i tromboflebitisa. Osjećaj pečenja u predjelu igle za infuziju ukazuje na paravensku primjenu. Ako dođe do ekstravazacije, infuziju ili injekciju treba odmah prekinuti; iglu treba na kratko ostaviti, a zatim je ukloniti nakon kratke aspiracije. U slučaju ekstravazacije, započeti intravensku infuziju deksrazoksana, najkasnije 6 sati nakon ekstravazacije (vidjeti SmPC deksrazoksana za doziranje i dodatne informacije). U slučaju da je deksrazoksan kontraindikovan, preporučuje se lokalno nanošenje 99% dimetilsulfoksida (DMSO) na površinu duplo veću od zahvaćene površine (4 kapi na 10 cm2 površine kože) i ponavljanje tri puta dnevno tokom određenog perioda koji nije kraći od 14 dana. Ako je potrebno, treba razmotriti debridman. Zbog antagonističkog mehanizma, područje treba ohladiti nakon primjene DMSO (vazokonstrikcija naspram vazodilatacije), da bi se smanjio bol. Ne treba koristiti DMSO kod pacijenata koji primaju deksrazoksan za liječenje ekstravazacije izazvane antraciklinom. Ostale mjere su u literaturi tretirane kontroverzno i nemaju definitivnu vrijednost.

Radioterapija

Takođe su prijavljene toksičnosti izazvane zračenjem (miokard, sluzokoža, koža i jetra). Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih je ranije sprovedena, sprovodi se ili se planira radioterapija. Ako se koristi doksorubicin koncentrat za rastvor za infuziju, ovi pacijenti imaju poseban rizik od lokalnih reakcija u području zračenja (fenomen „recall“). S time u vezi je prijavljena pojava teške, ponekad smrtonosne hepatotoksičnosti (oštećenje jetre). Ranije zračenje medijastinuma povećava rizik od kardiotoksičnosti doksorubicina. Kumulativna doza od 400 mg/m2 se posebno u ovom slučaju ne smije premašiti.

Neplodnost

Doksorubicin može imati genotoksične efekte. Doksorubicin može izazvati neplodnost tokom primjene lijeka. Kod žena, doksorubicin može izazvati amenoreju. Iako se čini da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon prekida terapije, može doći do prijevremene menopauze. Nije preporučljivo za žene da ostanu trudne tokom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Doksorubicin je mutagen i može izazvati hromozomske promjene u ljudskim spermatozoidima. Oligospermija ili azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se broj spermatozoida u nekim slučajevima vraća na normalni nivo. Ovo se može javiti i nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci koji se podvrgavaju liječenju doksorubicinom treba da koriste efikasne mjere kontracepcije. Takođe se savjetuje da ne pokušavaju da dobiju dijete tokom trajanja terapije i do 6 mjeseci nakon liječenja, i da prije terapije potraže savjet o krio-konzervaciji (ili krio-prezervaciji) sperme zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uzrokovane terapijom doksorubicinom.

Terapije karcinoma

Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih terapija karcinoma. Prijavljena je egzacerbacija ciklofosfamidom indukovanog hemoragijskog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina. Kao i s drugim citotoksičnim supstancama, tromboflebitis i tromboembolijski događaji, uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu), su prijavljeni uz primjenu doksorubicina (vidjeti dio 4.8).

Vakcine

Ovaj lijek se generalno ne preporučuje u kombinaciji sa živim, atenuisanim vakcinama. Za vrijeme liječenja doksorubicinom pacijenti moraju izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv polio virusa. Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata imunokompromitovanih hemoterapijskim agensima, uključujući doksorubicin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Mogu se davati mrtve ili inaktivirane vakcine; međutim, odgovor na takve vakcine može biti smanjen.

Ostalo

Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih osoba (tj. >130% idealne tjelesne težine) (vidjeti dio 4.2).

Sindrom liziranja tumorskih ćelija

Doksorubicin može da izazove hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina, i ubrzano liziranje tumorskih ćelija (engl. tumor-lysis syndrome) (vidjeti dio 4.8). Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.

Osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene može značiti ekstravazaciju u manjem opsegu. Ako se sumnja na ekstravazaciju ili se ona pojavi, injekciju treba prekinuti i započeti u drugom krvnom sudu. Hlađenje tog mjesta tokom 24 sata može umanjiti neprijatnost. Pacijenta treba pažljivo nadzirati tokom nekoliko nedjelja. Mogu biti neophodne hirurške mjere.

Pacijenta treba obavijestiti da urin može biti crvenkast, zbog doksorubicin hidrohlorida, no to ne predstavlja opasnost po zdravlje.

Doziranje se ne smije ponavljati ako postoji prisustvo ili razvoj depresije kostne srži ili bukalne ulceracije. Bukalnoj ulceraciji može prethoditi peckanje u usnoj duplji, i ponavljanje davanja doze u prisustvu ovog simptoma se ne savjetuje.

Kardiotoksičnost doksorubicina je pojačana ranijom ili istovremenom primjenom drugih antraciklina, ili drugih potencijalno karditoksičnih ljekova (npr. 5-fluorouracil, ciklofosfamid ili paklitaksel) ili ljekova koji utiču na funkciju srca (kao što su antagonisti kalcijuma). Kada se doksorubicin koristi s gore navedenim ljekovima, funkcija srca se mora pažljivo pratiti.

Primjena trastuzumaba u kombinaciji s antraciklinima (kao što je doksorubicin) je povezana s velikim rizikom od kardiotoksičnosti. Trastuzumab i antraciklini se trenutno ne smiju koristiti u kombinaciji, osim u dobro kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje se funkcija srca nadzire. Kada se antraciklini koriste nakon završetka liječenja trastuzumabom, rezultat može biti povećan rizik od kardiotoksičnosti. Poluvrijeme eliminacije trastuzumaba je otprilike 28-38 dana, i može se zadržati u cirkulaciji do 27 nedjelja. Ako je moguće, između završetka liječenja trastuzumabom i početka liječenja antraciklinima trebalo bi da postoji dug interval (do 27 nedjelja). Pažljiva kontrola funkcije srca je imperativ.

Hepatotoksičnost doksorubicina može biti pojačana drugim vrstama hepatotoksičnog liječenja (npr. 6-merkaptopurinom).

Doksorubicin se metabolizuje putem citohroma P450 (CYP450) te je supstrat za transporter Pgp. Istovremena primjena inhibotora CYP450 i/ili Pgp-a može dovesti do povišenih koncentracija doksorubicina u plazmi te time do povećane toksičnosti. Obrnuto, istovremena primjena induktora CYP450, kao što su rifampicin i barbiturati, može sniziti nivo doksorubicina u plazmi te smanjiti efikasnost.

Ciklosporin, inhibitor CYP3A4 i Pgp-a, povećava PIK doksorubicina i doksorubicinola za 55% odnosno 350%. Kombinacija može zahtijevati prilagođavanje doze.

Cimeditin je takođe pokazao da smanjuje klirens iz plazme i povećava PIK doksorubicina.

Primijenjen malo prije doksorubicina, paklitaksel može smanjiti klirens i povećati koncentracije doksorubicina u plazmi. Neki podaci ukazuju na to da je ova interakcija manje izražena kada se doksorubicin primjenjuje prije paklitaksela.

Barbiturati mogu dovesti do ubrzanog klirensa doksorubicina iz plazme, dok istovremena primjena fenitoina može dovesti do nižih nivoa fenitoina u plazmi.

Povišene koncentracije doksorubicina u serumu su prijavljene nakon istovremene primjene doksorubicina i ritonavira.

Toksični učinci terapije doksorubicinom mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom).

Nekroze debelog crijeva uz masivno krvarenje i teške infekcije mogu se javiti povezano s kombinovanim liječenjem citarabinom.

Klozapin može povećati rizik od hematološke toksičnosti doksorubicina i njenu težinu.

Izražena nefrotoksičnost amfotericina B se može javiti za vrijeme liječenja doksorubicinom.

Budući da se doksorubicin brzo metabolizuje i uglavnom eliminiše bilijarnim sistemom, istovremena primjena poznatih hepatotoksičnih hemoterapeutika (npr. merkaptopurina, metotreksata, streptozocina) mogla bi potencijalno pojačati toksičnost doksorubicina kao rezultat smanjenog klirensa lijeka. Doza doksorubicina se mora promijeniti ako je neophodna istovremena terapija hepatotoksičnim ljekovima.

Doksorubicin je snažna radio-senzitivna supstanca, a fenomen „recall“ indukovan njime može biti opasan po život. Svako ranije, istovremeno ili buduće liječenje zračenjem može pojačati kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost doksorubicina. Ovo se takođe odnosi i na istovremeno liječenje kardiotoksičnim ili hepatotoksičnim ljekovima.

Doksorubicin može uzrokovati egzacerbacije hemoragijskog cistitisa uzrokovanog ranijim liječenjem ciklofosfamidom.

Liječenje doksorubicinom može dovesti do povišenih nivoa mokraćne kiseline u serumu; stoga može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za smanjenje mokraćne kiseline.

Doksorubicin može smanjiti oralnu bioraspoloživost digoksina.

Za vrijeme liječenja doksorubicinom, pacijente ne bi trebalo aktivno vakcinisati te bi takođe trebali izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv dječje paralize.

U kliničkoj studiji, primijećeno je povećanje PIK-a doksorubicina od 21% kada se daje sa 400 mg sorafeniba dva puta dnevno. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat.

Trudnoća

Doksorubicin je pronađen u fetalnom tkivu (jetra, bubrezi, pluća) u koncentracijama nekoliko puta većim od onih u plazmi majke, što ukazuje na to da ipak prolazi kroz placentu. Doksorubicin je u ispitivanjima na životinjama pokazao embrio-, feto- i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3), a takođe se pokazao veoma mutagenim u Ames testu. Generalno bi citostatike tokom trudnoće trebalo primjenjivati samo ako postoji straga indikacija i nakon procjene koristi za majku naspram mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče se ne može isključiti. Pošto je upotreba doksorubicin hidrohlorida tokom dojenja kontraindikovana, dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja doksorubicinom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Iz bezbjednosnih razloga, muškarci koji žele da dobiju dijete treba da sačuvaju neizloženu spermu prije terapije doksorubicinom i da ne pokušavaju da dobiju dijete tokom i 6 mjeseci nakon terapije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije doksorubicinom i 6 mjeseci nakon liječenja.

Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, upravljanje vozilima i rukovanja mašinama moraju se izbjegavati.

Liječenje doksorubicinom često uzrokuje neželjena dejstva, a neka od njih su ozbiljna i zahtijevaju pažljivi nadzor pacijenta. Na učestalost i vrstu neželjenog dejstva utiče brzina primjene i doza. Supresija kostne srži je akutno, dozno limitirajuće neželjeno dejstvo koje je najčešće prolazno. Kliničke posljedice toksičnosti kostne srži/hematološke toksičnosti izazvane doksorubicinom mogu biti groznica, infekcije, sepsa/septikemija, septički šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Mučnina i povraćanje, kao i alopecija, su opaženi kod skoro svih pacijenata.

Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni u vezi sa terapijom doksorubicinom:

Procjena učestalosti je definisana korišćenjem sledeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do ≤1/10 ); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg dokazane su kao smrtonosne.

Akutno predoziranje doksorubicinom može dovesti do mijelosupresije (posebno leukopenije i trombocitopenije) generalno 10 – 15 dana nakon predoziranja, i do akutnih promjena na srcu, koje se mogu javiti tokom 24 sata. Liječenje uključujuje intravenske antibiotike, transfuziju granulocita i trombocita, protektivnu izolaciju i terapiju srčanih efekata. Mora se razmotriti premještaj pacijenta u sterilnu jedinicu i primjena hematopoetskog faktora rasta.

Akutno predoziranje doksorubicinom će takođe dovesti do gastrointestinalnih toksičnih efekata (uglavnom mukozitisa). Ovo se obično javlja rano nakon primjene lijeka, ali se većina pacijenata oporavi u roku od tri nedjelje.

Hronično predoziranje, uz kumulativnu dozu koja prelazi 550 mg/m2, povećava rizik od kardiomiopatije i može dovesti do insuficijencije srca.

Odložena insuficijencija srca može se javiti do šest mjeseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo posmatrati, i ako se pojave znaci srčane insuficijencije, liječiti ih konvencionalnom terapijom.

Farmakoterapijska grupa:

Antraciklini i srodne supstance

ATC kod:

L01DB01

Doksorubicin je antraciklinski antibiotik. Mehanizam djelovanja nije potpuno razjašnjen. Smatra se da doksorubicin iskazuje svoje antineoplastično dejstvo putem citotoksičnog mehanizma djelovanja, posebno interkalacijom u DNK, inhibicijom enzima topoizomeraze II te stvaranjem reaktivnih vrsta kiseonika (engl. ROS-reactive oxygen species). Svi oni imaju štetno dejstvo na sintezu DNK: interkalacija molekula doksorubicina dovodi do inhibicije polimeraze RNK i DNK putem ometanja prepoznavanja baze i specifičnosti sekvence. Inhibicija topoizomeraze II stvara pojedinačne i dvostruke lomove u spirali DNK. Cijepanje DNK takođe potiče od hemijske reakcije s jako reaktivnim vrstama kiseonika, kao što je hidroksilni radikal OH˙. Posljedice su mutageneza i aberacije hromozoma.

Čini se da je posebnost toksičnosti doksorubicina povezana prvenstveno s proliferativnom aktivnošću normalnog tkiva. Zbog toga su kostna srž, gastrointestinalni trakt i polne žlijezde glavna normalna tkiva koja budu oštećena.

Važan razlog neuspjeha liječenja doksorubicinom i drugim antraciklinima je razvoj rezistencije. U pokušaju da se prevaziđe ćelijska rezistencija na doksorubicin, zbog ćelijske membrane kao primarnog cilja, razmatrala se primjena antagonista kalcijuma kao što je verapamil. Verapamil inhibira spore kanale prenosa kalcijuma i može pojačati ćelijski unos doksorubicina. Kombinacija doksorubicina i verapamila povezana je s teškim kardiotoksičnim dejstvima.

Distribucija

Nakon intravenske injekcije, klirens doksorubicina iz krvi je brz, a raspodjela u tkiva, uključujući pluća, jetru, srce, slezinu, limfne čvorove, kostnu srž i bubrege, široka. Volumen raspodjele je oko 25 l/kg. Procenat vezivanja za proteine je 60-70%. Doksorubicin ne prelazi krvno-moždanu barijeru, iako visoki novoi u likvoru mogu biti postignuti kod metastaza u mozgu ili kod leukemične cerebralne diseminacije. Doksorubicin se brzo raspodjeljuje u ascites, gdje postiže veće koncentracije nego u plazmi. Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko.

Eliminacija

Eliminacija doksorubicina iz krvi je trifazična sa srednjim poluvremenima eliminacije od 12 minuta (distribucija), 3,3 sata i oko 30 sati. Doksorubicin se brzo metabolizuje u jetri. Glavni metabolit je farmakološki aktivan doksorubicinol. Ostali metaboliti su deoksirubicin aglikon, glukuronid i konjugat sulfata. Oko 40 do 50% doze se eliminiše putem žuči tokom 7 dana, od čega se oko polovina izluči kao nepromijenjen lijek, a ostatak kao metaboliti. Samo 5-15% primijenjene doze se eliminiše urinom.

Posebne populacije

Budući da je eliminacija doksorubicina uglavnom putem jetre, oštećenje funkcije jetre rezultiraće slabijom eliminacijom, te posljedično povećanom retencijom i akumulacijom u plazmi i tkivima. Generalno se savjetuje smanjenje doze.

Iako je renalno izlučivanje slabiji put izlučivanja doksorubicina, teško oštećenje funkcije bubrega može uticati na ukupnu eliminaciju i zahtijeva smanjenje doze.

U ispitivanju kod gojaznih pacijenata (>130% idealne tjelesne težine), klirens doksorubicina je bio smanjen, a poluvrijeme eliminacije smanjeno u odnosu na kontrolnu grupu s normalnom tjelesnom težinom. Prilagođavanje doze može biti neophodno kod gojaznih pacijenata.

Kod pacijenata sa karcinomom, doksorubicin se redukcijom pretvara u adriamicinol, koji je aktivno citotoksično sredstvo. Čini se da je ova redukcija katalizovana citoplazmatskim NADPH-zavisnim aldo-keto reduktazama koje se nalaze u svim tkivima i igraju važnu ulogu u određivanju ukupne farmakokinetike doksorubicina.

Mikrozomalne glikozidaze prisutne u većini tkiva razgrađuju doksorubicin i adriamicinol u neaktivne aglikone. Aglikoni se zatim mogu podvrgnuti 0-demetilaciji, nakon čega slijedi konjugacija sa sulfatnim ili glukuronidnim estrima, i izlučivanje u žuč.

Ispitivanja na životinjama iz literature pokazuju da doksorubicin utiče na plodnost, da je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen. Drugi podaci ukazuju da je doksorubicin mutagen.

Natrijum hlorid

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije.

Doksorubicin se ne smije miješati sa heparinom jer mogu nastati precipitati, niti sa 5-fluorouracilom jer može doći do degradacije. Treba izbjegavati duži kontakt sa bilo kojim rastvorom baznih pH vrijednosti jer to može dovesti do hidrolize lijeka.

Dok ne budu dostupne detaljne informacije o kompatibilnosti, lijek Doxorubicinum Accord se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice: 18 mjeseci.

Otvorene bočice: lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja bočice.

Pripremljen infuzioni rastvor:

Fizička i hemijska stabilnost rastvora pripremljenog sa 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida i 5%-tnom dekstrozom je dokazana do 28 dana na temperaturi od 2°-8°C i do 7 dana pri temperaturi do 25°C kada se pripremi u staklenim kontejnerima koji su zaštićeni od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i način korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda vidjeti dio 6.3.

Bočica od providnog stakla tipa I od 30 ml, sa gumenim zatvaračem od hlorobutil gume i aluminijumskim flip-off roze poklopcem.

1 bočica od 25 ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida.

Doksorubicin je snažan citotksični lijek, koji mora biti propisan, pripremljen i primijenjen samo od strane zdravstvenih radnika koje je obučeno za bezbjednu upotrebu lijeka. Pri rukovanju, pripremi i odlaganju doksorubicina treba slijediti sljedeće smjernice:

Priprema

• Osoblje treba da dobro poznaje tehniku rukovanja.
• Trudnice koje su dio osoblja ne smiju rukovati ovim lijekom.
• Neophodno je da osoblje nosi zaštitnu opremu: zaštitne naočare, mantile, rukavice i maske za jednokratnu upotrebu.
• Svi predmeti korišćeni za čišćenje ili aplikaciju lijeka, uključujući i rukavice, moraju se odložiti u posebne kese za toksični otpad i spaliti na visokoj temperaturi (700°C).
• Svi materijali korišteni za čišćenje moraju se ukloniti na prethodno opisan način.
• Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica.

Kontaminacija

• U slučaju kontakta lijeka sa kožom ili sluzokožom, zahvaćeno područje temeljno oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože. Blaga krema se može koristiti za liječenje prolaznog peckanja kože.
• U slučaju kontakta lijeka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko dobro ispirati vodom najmanje 15 minuta, ili rastvorom za injekcije natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Poslije ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod ljekara.
• U slučaju prosipanja ili curenja lijeka, isprati sa 1% rastvorom natrijum hipohlorita ili najjednostavnije fosfatnim puferom (pH>8) dok se rastvor ne obezboji. Koristite krpu/sunđer koji se čuva na predviđenom mjestu. Isperite dva puta vodom. Stavite sve krpe u plastičnu kesu i zatvorite prije slanja na spaljivanje.

Primjena

Intravenska (i.v.) primjena doksorubicina se mora sprovesti veoma pažljivo, i preporučuje se da se rastvor daje kroz tubus intravenskom infuzijom rastvora natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora dekstroze za injekcije 50 mg/ml (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika minimizira rizik od razvoja tromboze ili paravenske ekstravazacije, što može dovesti do teških celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva, a takođe obezbjeđuje ispiranje vene nakon primjene.

Ostaci lijeka, kao i sav materijal koji je korišćen za razblaživanje i primjenu, moraju se uništiti u skladu sa standardnim bolničkim procedurama primjenjivim na citotoksična sredstva, uz poštovanje važećih zakona koji se odnose na odlaganje opasnog otpada.

Odlaganje

Samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek se uklanja u skladu sa lokalnim propisima za odlaganje cititoksičnog otpada. Postupati prema smjernicama za rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Lijek Doxorubicinum Accord pripada grupi ljekova za liječenje raka zvanih antraciklini. Ovi ljekovi su takođe poznati kao citostatici ili hemoterapeutici. Koriste se za liječenje različitih vrsta raka da bi usporili ili zaustavili rast ćelija raka. Kombinacija različitih vrsta citostatika često će se koristiti za postizanje boljih rezultata i sprječavanje neželjenih dejstava.

Lijek Doxorubicinum Accord se koristi za liječenje sljedećih vrsta raka:

• rak dojke,
• rak vezivnog tkiva, ligamenata, kostiju, mišića (sarkom),
• rak koji nastaje u želucu ili crijevima,
• rak pluća,
• limfomi, rak imunološkog sistema,
• leukemija, rak koji dovodi do abnormalne proizvodnje krvnih ćelija,
• rak tireoidne žlijezde,
• uznapredovali rak jajnika i endometrijuma (rak sluznice materice ili materice),
• rak mokraćne bešike,
• uznapredovali neuroblastom (rak nervnih ćelija koji se često javlja kod djece),
• maligni bubrežni tumor kod djece (Vilmov tumor),
• mijelom (rak kostne srži).

Lijek Doxorubicinum Accord ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na supstancu doksorubicin hidrohlorid ili na bilo koju drugu supstancu ovog lijeka (navedena u dijelu 6) ili na druge antracikline;
• ako Vam je rečeno da Vam je krv rijetka (Vaša kostna srž ne funkcioniše kako treba);
• ako ste prethodno bili liječeni doksorubicinom ili sličnim hemoterapeuticima kao što su idarubicin, epirubicin ili danuorubicin, jer prethodno liječenje ovim sličnim ljekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava koja se mogu javiti usljed primjene lijeka Doxorubicinum Accord;
• ako ste skloni krvarenjima;
• ako patite od bilo koje vrste infekcije;
• ako imate afte u ustima;
• ako Vaša jetra ne radi kako treba;
• ako patite od infekcije mokraćne bešike (u slučaju da se lijek prima u bešiku);
• ako je prisutna krv u mokraći;
• ako ste imali srčani udar;
• ako imate oštećenje srčane funkcije;
• ako imate ozbiljne probleme sa srčanim ritmom (aritmija).

Ne smijete primiti ovaj lijek preko katetera (tanka rastegljiva cijev) u Vašu bešiku ako imate:

• tumor koji je prorastao u zid mokraćne bešike,
• infekciju urinarnog trakta,
• upalu bešike,
• probleme vezane za ubacivanje katetera.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu ako imate ili ste imali bilo koje od sljedećih zdravstvenih stanja ili bolesti:

- slaba proizvodnja krvnih ćelija u kostnoj srži,

- problemi sa srcem,

- poremećaji rada jetre,

- poremećaji rada bubrega.

Treba takođe da obavijestite svog ljekara:

- ako ste ikada primali doksorubicin ili bilo koji sličan lijek protiv raka (antraciklin) za liječenje raka,

- ako ste išli na terapiju zračenjem u predjelu gornjeg dijela tijela.

Prije nego što počnete da primate terapiju lijekom Doxorubicinum Accord i i tokom trajanja terapije Vaš ljekar će uraditi sljedeće analize:

- krvna slika,

- ispitivanje rada Vašeg srca, jetre i bubrega.

Doksorubicin u velikoj mjeri smanjuje proizvodnju krvnih ćelija u kostnoj srži. Ovo Vas može učiniti sklonijim infekcijama ili krvarenjima. Treba obezbijediti da se teške infekcije i/ili krvarenja mogu liječiti bez odlaganja i efikasno.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara:

• ako na mjestu ubrizgavanja osjećate bol u vidu bockanja ili žarenja. Takav bol može nastati ako lijek iscuri iz vene.

Vaš ljekar će tokom terapije pažljivo pratiti rad Vašeg srca zato što:

• doksorubicin može oštetiti srčani mišić,
• liječenje doksorubicinom može dovesti do otkazivanja srca nakon kumulativne doze (poslije primjene više pojedinačnih doza),
• rizik od oštećenja srčanog mišića je veći ako ste ranije primali ljekove koji mogu dovesti do oštećenja srca ili ako ste imali terapije zračenjem u predjelu gornjeg dijela tijela.

Nivoi mokraćne kiseline (koji pokazuju da se ćelije raka uništavaju) u Vašoj krvi mogu biti visoki tokom trajanja terapije. Vaš ljekar će Vam reći ukoliko je potrebno da za kontrolu ovoga uzimate neke ljekove.

- Postojeće infekcije treba liječiti prije početka terapije lijekom Doxorubicinum Accord.

- Ovaj medicinski proizvod se generalno ne preporučuje u kombinaciji sa živim atenuisanim vakcinama. Treba izbjegavati kontakt sa osobama koje su nedavno vakcinisane protiv poliomijelitisa (dječija paraliza).

- Pošto se lijek Doxorubicinum Accord izlučuje uglavnom preko jetre i u žuči, njegovo izlučivanje se može smanjiti ako je funkcija jetre oštećena ili su žučni kanali suženi, a to može dovesti do ozbiljnih sekundarnih neželjenih dejstava.

Primjena lijeka Doxorubicinum Accord može dovesti do crvene boje mokraće. Ovo nije znak oštećenja zdravlja.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Sljedeći ljekovi mogu stupiti u interakciju sa lijekom Doxorubicinum Accord:

• drugi citostatici (ljekovi protiv raka) npr. trastuzumab, antraciklini (daunorubicin, epirubicin, idarubicin), cisplatin, ciklofosfamid, ciklosporin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, fluorouracil, mitomicin C, taksani (npr. paklitaksel), merkaptopurin, metotreksat, streptozocin;
• ljekovi koji se koriste u slučaju srčanih oboljenja, npr. blokatori kalcijumskih kanala, verapamil i digoksin;
• ljekovi koji snižavaju nivo mokraćne kiseline u krvi;
• inhibitori citohroma P-450 (ljekovi koji zaustavljaju rad supstance citohrom P-450, koja je važna za detoksikaciju Vašeg organizma: npr. cimetidin), ljekovi koji podstiču citohrom P–450 (npr. rifampicin, barbiturati uključujući fenobarbital);
• antiepileptici (npr. karbamazepin, fenitoin, valproat);
• antipsihotici: klozapin (lijek koji se koristi kod shizofrenije);
• heparin (sprječava zgrušavanje krvi);
• antiretroviralni ljekovi (ljekovi protiv posebnih oblika virusa);
• hloramfenikol i sulfonamidi (ljekovi protiv bakterija);
• progesteron (npr. ako postoji rizik od pobačaja);
• amfotericin B (ljekovi protiv gljivičnih oboljenja);
• žive vakcine (npr. polio (mijelitis), malarija).

Ovo se odnosi i na nedavno korišćene ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Na osnovu eksperimenata na životinjama poznato je da doksorubicin prolazi kroz placentu i ima štetno dejstvo na plod. Ukoliko ste trudni, Vaš ljekar će Vam dati doksorubicin samo ako su koristi primjene ovog lijeka veće od potencijalne štete po nerođenu bebu. Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni.

Dojenje

Nemojte dojiti bebu dok primate terapiju lijekom Doksorubicin Accord. Lijek može doći do bebe putem Vašeg mlijeka.

Plodnost

Ako ste žena, ne smijete ostati trudni tokom trajanja terapije doksorubicinom niti 6 mjeseci nakon završetka terapije.

Ako ste muškarac, treba da preduzmete adekvatne mjere kako biste bili sigurni da Vaša partnerka ne ostane trudna tokom Vašeg liječenja doksorubicinom, kao i 6 mjeseci nakon završetka liječenja, kao i da potražite savjet vezan za krio-konzervaciju (ili krio-prezervacija) Vaše sperme prije početka terapije, jer postoji mogućnost nepovratne neplodnosti uzrokovane terapijom doksorubicinom.

Ako razmatrate mogućnost da postanete roditelji nakon završetka ove terapije, popričajte o tome sa Vašim ljekarom.

Prije početka upotrebe bilo kog lijeka potražite savjet od Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Uticaj lijeka Doxorubicinum Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, savjetuje Vam se da ne upravljate motornim vozilima i ne rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Doxorubicinum Accord

Lijek Doxorubicinum Accord sadrži natrijum.

Lijek Doxorubicinum Accord sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doksorubicin se može davati isključivo pod nadzorom ljekara sa iskustvom u davanju hemioterapije.

Doziranje: Vaš ljekar će odrediti dozu koju ćete primiti.

Nemojte sami primjenjivati lijek. Vaš lijek ćete dobiti putem infuzije u venu, pod vođstvom specijalista. Redovno će pratiti Vaše stanje tokom i nakon liječenja. Ako imate površinski rak mokraćne bešike, moguće je da ćete primiti lijek u bešiku intravezikalno (kataterom).

Doziranje

Doza se uglavnom određuje na osnovu površine Vašeg tijela. 60-75 mg po metru kvadratnom tjelesne površine može se primjenjivati svake 3 nedelje ukoliko se koristi samo ovaj lijek. Doza će možda morati da se smanji na 30-60 mg po metru kvadratnom tjelesne površine, a terapija da se produži kada se ovaj lijek primenjuje u kombinaciji sa drugim citostaticima. Vaš ljekar će Vas savjetovati o količini koja je Vama potrebna. Ako se primjenjuje jednom nedeljno, preporučena doza je 15-20 mg po metru kvadratnom tjelesne površine. Vaš ljekar će Vas savjetovati o količini koja je Vama potrebna.

Pacijenti sa smanjenom funkcijom jetre i bubrega

Ukoliko je funkcija jetre ili bubrega smanjena, treba smanjiti dozu lijeka. Vaš ljekar će Vas savjetovati o količini koja je Vama potrebna.

Djeca/stare osobe ili pacijenti koji su imali terapiju zračenjem

Kod djece, starih osoba ili pacijenata koji su imali terapiju zračenjem može biti potrebno smanjenje doze.

Vaš ljekar će Vas savjetovati o količini koja je Vama potrebna.

Pacijenti sa supresijom kostne srži

Kod pacijenata sa supresijom kostne srži može biti potrebno smanjenje doze. Vaš ljekar će Vas savjetovati o količini koja je Vama potrebna.

Gojazni pacijenti

Kod gojaznih pacijenata početna doza može biti smanjena ili može biti produžen interval između doza. Vaš ljekar će Vas savjetovati o količini koja je Vama potrebna i o vremenskim razmacima između doza.

Ako ste uzeli više lijeka Doxorubicinum Accord nego što je trebalo

Tokom trajanja terapije i nakon terapije, Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vas pažljivo pratiti. Simptomi predoziranja su produžetak mogućih neželjenih dejstava koja doksorubicin može imati, naročito promjene krvne slike, gastrointestinalni i srčani problemi. Srčani poremećaji mogu se javiti čak i do šest mjeseci nakon što ste primili prekomjernu dozu. U slučaju predoziranja, ljekar će preduzeti odgovarajuće mjere, kao što je transfuzija krvi i/ili liječenje antibioticima.

Ukoliko se javi bilo koji od simptoma, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Doxorubicinum Accord

Vaš ljekar će odlučiti o trajanju Vaše terapije lijekom Doxorubicinum Accord. Ako se liječenje obustavi prije završetka preporučenog perioda liječenja, efekti terapije doksorubicinom mogu biti umanjeni. Ako želite da prestanete sa terapijom, pitajte Vašeg ljekara za savjet.

Ako prestanete da uzimate lijek Doxorubicinum Accord

Ako imate dodatna pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Doxorubicinum Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• osjećate vrtoglavicu, groznicu, nedostatak daha sa stezanjem u grudima ili stezanjem grla ili imate osip koji svrbi. Ova vrsta alergijske reakcije može biti veoma ozbiljna.
• anemiju (smanjen broj crvenih krvnih ćelija) zbog koje se možete osjećati umorno i letargično.
• broj bijelih krvnih ćelija (koja se bore protiv infekcije) takođe se može smanjiti što povećava mogućnost nastanka infekcije i povišene temperature (groznice).
• lijek može uticati na krvne pločice (ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi), što može izazvati da Vam se lakše javljaju modrice i krvarenje. Veoma je važno da zatražite savjet ljekara ukoliko se to desi. Vaš ljekar će kod Vas ispitivati broj krvnih ćelija tokom terapije.
• Doksorubicin može prouzrokovati smanjenu aktivnost Vaše kostne srži. Vaš lekar će kod Vas ispitivati broj krvnih ćelija tokom terapije.

Učestalost:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• kardiomiopatija (oboljenje srčanog mišića)
• poremećaji na EKG-u (zapis električnog rada Vašeg srca)
• supresija koštane srži (nedovoljan broj krvnih ćelija koji dovodi do infekcije i krvarenja)
• promjene krvne slike (leukopenija, neutropenija)
• mučnina
• povraćanje
• mukozitis (zapaljenje sluzokože organa za varenje)
• stomatitis (zapaljenje sluzokože usta)
• anoreksija (poremećaj u ishrani)
• proliv – može dovesti do dehidratacije
• hemijski cistitis (upala mokraćne bešike) ponekad hemoragijski (sa krvlju u mokraći) nakon davanja lijeka direktno u bešiku
• alopecija (opadanje kose); kosa obično ponovo izraste
• sepsa (bakterijska infekcija)
• septikemija (bakterijska infekcija krvi)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata )

• ulceracije i nekrozitis (odumiranje ćelija/tkiva) debelog crijeva u kombinaciji sa citarabinom
• flebitis (upala vene)
• gastrointestinalno krvarenje
• bol u predjelu stomaka
• lokalna preosjetljivost predjela koji je ozračen
• dehidratacija

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata )

• sekundarna akutna mijeloidna leukemija (rak krvi koji nastaje nakon liječenja drugog oblika raka) kada se ovaj lijek primjenjuje u kombinaciji sa antineoplasticima koji oštećuju DNK
• sindrom lize tumora (komplikacije koje se javljaju nakon hemioterapije)
• konjunktivitis (zapaljenje vežnjače)
• urtikarija (koprivnjača)
• egzantem (vrsta osipa)
• eritemske reakcije (simptomi slični osipu) duž vene u koju je data injekcija
• hiperpigmentacija (potamnjeli delovi) kože i noktiju
• oniholiza (odvajanje nokta od podloge)
• anafilaktička reakcija (teška alergijska reakcija koja može biti praćena šokom i koja uključuje osip na koži, pruritis (svrab))
• drhtavica
• groznica
• nesvjestica

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

• akutna limfocitna leukemija (bolest kod koje se u krvi i kostnoj srži nalaze nezrele bijele krvne ćelije koje se nazivaju limfoblasti)
• akutna mijeloidna leukemija (bolest kod koje se u krvi i kostnoj srži nalazi previše nezrelih krvnih ćelija)
• tromboflebitis (stvaranje tromba u potkožnom venskom sistemu)
• tromboembolizam (stvaranje ugruška u krvnom sudu)
• smanjene količine faktora zgrušavanja krvi (trombocita)
• šok
• drhtavica
• zapaljenje sluzokože jednjaka (ezofagitis)
• upala debelog crijeva (kolitis)
• aritmija (neregularan srčani ritam)
• otkazivanje srca (gubitak srčane funkcije)
• hiperurikemija (visok nivo mokraćne kiseline u krvi)
• bronhospazam (kašalj ili teškoće u disanju usled iznenadnog suženja disajnih puteva)
• pneumonitis (zapaljenje plućnog tkiva)
• amenoreja (odsustvo menstruacije)
• oligospermija (stvaranje malog broja spermatozoida)
• akutno otkazivanje bubrega (mala količina izbačene mokraće/ili nemogućnost izbacivanja mokraće)
• keratitis (zapaljenje rožnjače)
• lakrimacija (prekomerno lučenje suza)
• akralni eritem (oticanje i utrnulost šaka i stopala)
• palmarno-plantarna dizestezija (sindrom šaka-stopalo je izrazita i relativno česta toksična reakcija kože)
• prekomjerna pigmentacija sluzokože usne duplje
• osjećaj vreline (naleti toplote)
• azoospermija (nemogućnost proizvodnje sperme)
• anemija (smanjen broj krvnih ćelija)
• osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene lijeka usljed njegovog izlivanja. Izlivanje može dovesti do lokalnog odumiranja ćelija tkiva, što može zahtijevati hirurške mjere
• toksično oštećenje jetre
• prolazno povećanje enzima jetre
• astenija (gubitak ili nedostatak tjelesne snage; slabost; iznurenost)
• fotosenzitivnost (povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost).

Druga neželjena dejstva: Lijek Doxorubicinum Accord može uzrokovati crvenu boju mokraće jedan ili dva dana nakon što ste primili lijek.

Ova pojava je normalna i ne treba da Vas zabrinjava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Rok upotrebe

Neotvorene bočice: 18 mjeseci.

Otvorene bočice: lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja bočice.

Pripremljen infuzioni rastvor:

Fizička i hemijska stabilnost rastvora pripremljenog sa 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida i 5%-tnom dekstrozom je dokazana do 28 dana na temperaturi od 2°-8°C i do 7 dana pri temperaturi do 25°C kada je pripremljen u staklenim kontejnerima koji su zaštićeni od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i način korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da rastvor nije bistar, crven i bez čestica.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Doxorubicinum Accord

• Aktivna supstanca je doksorubicin hidrohlorid.

1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2mg doksorubicin hidrohlorida.

Jedna bočica od 25ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida

• Pomoćne supstance su: natrijum hlorid, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Doxorubicinum Accord i sadržaj pakovanja

Izgled: Rastvor je bistar, crvene boje, praktično bez čestica.

Bočica od providnog stakla tipa I od 30 ml, sa gumenim zatvaračem od hlorobutil gume i aluminijumskim flip-off roze poklopcem.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Accord Healthcare Limited

Ground floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Velika Britanija

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2182 – 1393 od 16.09.2022. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima