DOXORUBICINUM ACCORD 2mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Doksorubicin je indikovan u terapiji sledećih neoplastičnih bolesti, Primeri uključuju:

- Mikrocelularni kancer pluća (SCLC) - Kancer dojke

- Uznapredovali karcinom jajnika

- Intravezikalni kancer mokraćne bešike

- Neoadjuvantna i adjuvantna terapija osteosarkoma

- Uznapredovali sarkom mekih tkiva kod odraslih osoba - Juingov sarkom

- Hodgikin-ova bolest

- Non-Hodgkin-ov limfom

- Akutna limfocitna leukemija

- Akutna mijeloblastična leukemija - Uznapredovali multipli mijelom

- Uznapredovali ili recidivirajući karcinom endometrijuma - Wilms-ovtumor

- Uznapredovali papilarni/folikularni kancer štitaste žlezde - Anaplastični kancer štitaste žlezde

- Uznapredovali neuroblastom

Doksorubicin se često koristi u režimima kombinovane hemioterapije sa drugim citotoksičnim lekovima.

Injekciju doksorubicina treba primeniti samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa bogatim iskustvom u lečenju citotoksičnim lekovima. Takođe, pacijente treba pažljivo i često pratiti tokom lečenja (videti odeljak 4.4).

Zbog rizika od nastajanja često smrtonosne kardiomiopatije, rizici i koristi svakog pacijenta individualno moraju se odmeriti pre svake primene.

Doksorubicin se primenjuje intravenski i intravezikalno i ne sme se primeniti oralno, supkutano, intramuskularno ili intratekalno. Doksorubicin se može primeniti intravenski kao bolus injekcija u roku od nekoliko minuta, kao kratka infuzija do jednog sata ili kao kontinuirana infuzija do 96 sati.

Rastvor se primenjuje kroz tubus intravenskom infuzijom natrijum-hlorid rastvora za injekcije 9 mg/mL (0,9%) ili rastvora dekstroze za injekcije 50 mg/mL (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika minimizira rizik od tromboflebitisa ili paravenske ekstravazacije, što može dovesti do teških lokalnih celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva. Ne preporučuje se primena direktne intravenske injekcije zbog rizika od ekstravazacije, koja se može javiti čak i ako postoji adekvatno vraćanje krvi nakon aspiracije iglom. Intravenska primena:

Doziranje doksorubicina zavisi od režima doziranja, opšteg statusa i prethodnog lečenja pacijenta. Raspored doza primene doksorubicin-hidrohlorida može varirati u zavisnosti od indikacije (čvrsti tumori ili akutna leukemija) i prema upotrebi u specifičnom režimu lečenja (kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim agensima ili kao deo multidisciplinarnih postupaka koji uključuju kombinaciju hemioterapija, hirurškog zahvata, radioterapije i hormonskog lečenja).

Monoterapija

Doziranje se obično izračunava na osnovu površine tela (mg/m2). Na osnovu toga se preporučuje doza od 60-75 mg/m2 površine tela svake tri nedelje kada se doksorubicin koristi kao jedini agens.

Kombinovani režim

Ukoliko se doksorubicin-hidrohlorid primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, koji imaju slične toksične efekte, kao što je velika doza i.v. ciklofosfamida ili srodnih jedinjenja antraciklina kao što su daunorubicin, idarubicin i/ili epirubicin, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na 30-60 mg/m2 na svake tri 3-4 nedelje.

Kod pacijenata koji ne mogu da prime punu dozu (npr. u slučaju imunosupresije, starosti), alternativna doza je 15-20 mg/m² površine tela nedeljno.

Intravezikalna primena:

Intravezikalna primena doksorubicina može se koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao profilaksa radi smanjenja recidiva nakon transuretralne resekcije (T.U.R) kod pacijenata kod kojih postoji veliki rizik od recidiva. Preporučena doza doksorubicin-hidrohlorida za lokalnu intravezikalnu terapiju superficijalnih tumora bešike je instilacija 30-50 mg u 25-50 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%). Optimalna koncentracija je oko 1 mg/mL. Generalno, rastvor treba zadržati intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Tokom tog perioda pacijenta treba okretati za 90° svakih 15 minuta. Pacijent ne treba da pije tečnost u periodu od 12 sati da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom (ovo može da smanji proizvodnju urina do oko 50 mL/h). Instilacija se može ponoviti u intervalu od jedne nedelje do jednog meseca, zavisno od toga da li je lečenje terapijsko ili profilaktičko.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Budući da se doksorubicin-hidrohlorid uglavnom izlučuje putem jetre i žuči, eliminacija leka može se smanjiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili opstrukcijom protoka žuči, što može rezultirati ozbiljnim sekundarnim efektima.

Opšte preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na

koncentraciji bilirubina u serumu: Serumski bilirubin

20-50 mikromol/l > 50 mikromol/l

Preporučena doza ½ normalne doze ¼ normalne doze

Doksorubicin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 10 mL/min) treba dati samo 75% planirane doze. Da bi se izbegla kardiomiopatija, preporučuje se da kumulativna ukupna životna doza doksorubicina (uključujući

srodne lekove kao što je daunorubicin) ne sme preći 450-550 mg/m2 telesne površine. Kod pacijenata koji istovremeno boluju od srčanog oboljenja i koji se podvrgavaju medijastinalnom i/ili zračenju srca pre terapije alkilirajućim sredstvima, kao i kod visokorizičnih pacijenata (sa arterijskom hipertenzijom od > 5 godina, sa prethodnim oštećenjima srca, zalistaka ili miokarda, stariji od 70 godina), ne sme se prekoračiti maksimalna ukupna doza od 400 mg/m2 telesne površine, a srčane funkcije ovih pacijenata se moraju pratiti (videti odeljak 4.4).

Doziranje kod dece

Doze kod dece će možda morati da se smanje, pa je neophodno pratiti protokole za lečenje i stručnu literaturu.

Gojazni pacijenti

Kod gojaznih pacijenata treba razmotriti slabiju početnu dozu ili produženi interval između doza. (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu doksorubicin-hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kontraindikacije kod intravenske primene:

• Preosetljivost na antracendione ili druge antracikline

• Izražena uporna mijelosupresija i/ili teški stomatitis indukovan prethodnim lečenjem drugim citotoksičnim agensima i/ili zračenjem

• Prethodno lečenje maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina i/ili drugih antraciklina (npr. daunorubicin, epirubicin, idarubicin) i antracendiona (videti odeljak 4.4).

• Generalizovana infekcija

• Teško oštećenje funkcije jetre

• Teške aritmije, otkazivanje srca, prethodni infarkt miokarda, akutno inflamatorno oboljenje srca

• Povećana hemoragična tendencija

• Dojenje (videti odeljak 4.6)

Kontraindikacije kod intravezikalne primene:

• Invazivni tumori koji su penetrirali u mokraćnu bešiku (preko T1)

• Zapaljenje mokraćne bešike

• Hematurija

• Teško uvođenje urinarnog katetera (npr. kod velikih intravezikalnih tumora)

• Dojenje (videti odeljak 4.6)

• Infekcije urinarnog trakta

Doksorubicin se ne sme davati tokom trudnoće i laktacije (videti odeljak 4.6).

Primenu doksorubicin injekcije treba započeti samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa bogatim iskustvom u lečenju citotoksičnim lekovima primenjenim intravenskim ili intravezikalnim putem. Doksorubicin-hidrohlorid može pojačati toksičnost drugih antikancerskih lekova. Treba pažljivo kontrolisati moguće kliničke komplikacije, posebno kod starijih pacijenata, kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju srčana oboljenja ili kod pacijenata sa supresijom koštane srži, ili kod pacijenata koji su prethodno lečeni antraciklinima ili lečeni zračenjem u predelu medijastinuma.

Započinjanje terapije doksorubicinom zahteva pažljivo posmatranje pacijenta i opsežno laboratorijsko praćenje. Zbog toga se može preporučiti da se pacijenti hospitalizuju barem tokom prve faze lečenja. Doksorubicin može izazvati neplodnost tokom primene.

Pacijenti bi trebalo da se oporave od akutne toksičnosti nastale tokom prethodnih citotoksičnih terapija (poput stomatitisa, neutropenije, trombocitopenije i generalizovanih infekcija) pre nego što započnu terapiju doksorubicinom.

Pre ili tokom terapije doksorubicinom preporučuju se sledeći kontrolni pregledi (koliko često takve preglede treba sprovoditi zavisi od opšteg zdravstvenog stanja pacijenta, doze i pratećeg leka):

• radiografija pluća, grudi i EKG

• redovnopraćenje srčane funkcije (LVEF primenom npr. EKG, UCG i MUGA)

• svakodnevni pregled usne duplje i farinksa da se vidi da li ima promena na sluzokoži

• laboratorijske analize krvi: hematokrit, trombociti, diferencijalni broj leukocita, ALT, AST, LDH, bilirubin, mokraćna kiselina.

Kontrola terapije

Pre započinjanja terapije preporučuje se laboratorijska kontrola testova funkcije jetre primenom konvencionalnih analiza kao što su AST, ALT, ALP i bilirubina, kao i funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Kontrola funkcije leve komore

Treba uraditi analizu LVEF upotrebom ultrazvuka ili scintigrafije srca kako bi se optimizovalo stanje srca pacijenta. Ovu kontrolu treba izvršiti pre početka lečenja i nakon svake akumulirane doze od približno 100 mg/m2 (videti odeljak 4.4).

Srčana funkcija

Primena antraciklina nosi rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može manifestovati u obliku ranih (tj. akutnih) ili kasnih(tj. odloženih) događaja.

Rani (tj. akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost izazvana doksorubicinom se uglavnom karakteriše sinusnom tahikardijom i/ili abnormalnostima u EKG-u, kao što su nespecifične promene ST‒T talasa. Takođe su prijavljene tahiaritmije, uključujući prevremene ventrikularne kontrakcije i ventrikularnu tahikardiju, bradikardiju, kao i atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa. Ovi efekti obično ne ukazuju na to da će kasnije doći do razvoja kasne (odložene) kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.

Poravnanje i proširenje QRS kompleksa izvan granica normale može ukazivati na kardiomiopatiju izazvanu doksorubicin-hidrohloridom. Po pravilu, kod pacijenata sa normalnom osnovnom vrednošću LVEF (= 50%), smanjenje apsolutne vrednosti za 10% ili pad ispod praga od 50% ukazuje na srčanu disfunkciju i u takvoj situaciji treba pažljivo razmotriti lečenje doksorubicin -hidrohloridom.

Kasni (tj. odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 meseca posle prekida primene leka, ali su takođe prijavljeni i kasniji događaji mesecima i godinama po kompletnom završetku primene terapije. Odložena kardiomiopatija se manifestuje redukovanom ejekcionom frakcijom leve komore (eng. left ventricular ejection fraction, LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (eng. congestive heart failure, CHF) kao što su dispnea, plućni edem, drugi edemi, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i ritamgalopa. Prijavljeni su i subakutni efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Kongestivna srčana insuficijencija, koja direktno ugrožava život, je najozbiljniji oblik kardiomiopatije izazvane antraciklinima i pokazatelj je kumulativne toksičnostileka koja ograničava povećanje doze.

Pre početka terapije doksorubicinom potrebno je proceniti srčanu funkciju pacijenta i ona se mora pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave ozbiljnog srčanog oštećenja. Ovaj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz momentalni prekid primene doksorubicina na prvi znak oštećenja funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumeva višekanalnu radionuklidnu angiografiju (MUGA eng. multi-gated radionuclide angiography) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početna procena srčane funkcije uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. U cilju procene LVEF-a, treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede, naročito kod primene viših, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne treba menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Verovatnoća razvoja CHF, procenjena oko 1%-2% posle primene kumulativne doze od 300 mg/m2, polako raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava te se ne preporučuje povećanje doze iznad maksimalne kumulativne doze od 550 mg/m2.

Ako pacijent ima i druge potencijalne faktore rizika od kardiotoksičnosti (istorija kardiovaskularnih bolesti, prethodna terapija drugim antraciklinima ili antracenedionima, prethodna ili istovremena radioterapija u oblasti medijastinuma/perikarda, kao i istovremena primena lekova sa sposobnošću suzbijanja srčane kontraktilnosti, uključujući ciklofosfamid i 5-fluoruracil), kardiotoksičnost doksorubicinom može se pojaviti pri nižim kumulativnim dozama, zbog čega je neophodno pažljivo pratiti srčanu funkciju.

Deca i adolescenti su izloženi povećanom riziku za razvoj odložene kardiotoksičnosti nakon primene doksorubicina. Žene mogu biti izložene većem riziku od muškaraca. Preporučuje se periodično praćenje rada srca kako bi se pratio ovaj efekat.

Verovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.

Hepatička funkcija

Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarnimsistemom. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu pre i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povećanim vrednostima bilirubina može se javiti sporiji klirens leka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (videti odeljak 4.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne smeju da primaju terapiju doksorubicinom (videti odeljak 4.3).

Hematološka toksičnost

Doksorubicin može da izazove mijelosupresiju (videti odeljak 4.8). Treba utvrditi hematološki profil pre i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj belih krvnih ćelija (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze leka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najmanje vrednosti između 10. i 14. dana nakon primene leka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrednosti. Ako se vrednosti laboratorijskih testova krvi ne normalizuju, treba uzeti u obzir smanjenje doze ili povećanje intervala između doza. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posledice teške mijelosupresije obuhvataju povišenu telesnu temperaturu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija

Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti prethodno dobijali jaku citotoksičnu terapiju ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju latentni period od 1-3 godine.

Intravezikalna primena

Intravezikalna primena doksorubicina može uzrokovati simptome hemijskog cistitisa (tj. disurija, urinarna frekvencija, nokturija, strangurija, hematurija, nekroza zida mokraćne bešike). Posebna pažnja je potrebna u slučaju problema sa kateterom (tj. opstrukcija uretre izazvana invazijom intravezikalnog tumora). Intravezikalna primena je kontraindikovana kod tumora koji su penetrirali u bešiku (preko T1).

Intravezikalni put primene leka ne bi smeo da se primenjuje kod pacijenata sa invazivnim tumorima koji su prodrli u zid mokraćne bešike, infekcijama mokraćnih puteva i zapaljenjskimstanjima mokraćne bešike.

Kontrola mokraćne kiseline u serumu:

Tokom lečenja može doći do povećanja vrednosti mokraćne kiseline u serumu. U slučaju hiperurikemije treba početi sa antihiperurikemijskom terapijom.Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalna toksičnost Preporučuje se antiemetska profilaksa.

Napomena: Doksorubicin se ne sme primenjivati kod zapaljenja, ulceracija ili dijareje.

Ekstravazacija

Ekstravazacija doksorubicina u toku primene intravenske injekcije može da dovede do lokalne nekroze i tromboflebitisa. Peckanje u predelu primene igle za infuziju ukazuje na paravensku primenu. Ukoliko se u toku intravenske primene doksorubicina pojave znaci i simptomi ekstravazacije, treba odmah prestati sa davanjem infuzije ili injekcije; iglu treba na kratko ostaviti, a zatim je izvaditi nakon kratke aspiracije. U slučaju ekstravazacije započnite intravensku infuziju dekrazoksana,najkasnije 6 sati nakon ekstravazacije (za doziranje i dodatne informacije pogledajte sažetak karakteristika leka dekrazoksan). U slučaju da je dekrazoksan kontraindikovan, preporučuje se lokalno nanošenje 99% dimetilsulfoksida (DMSO) na površinu dvostruko veću od datog područja (4 kapi na 10 cm2 površine kože) i ponavljanje tri puta dnevno tokom perioda od najmanje 14 dana. Po potrebi treba razmotriti debridman. Zbog antagonističkog mehanizma, područje treba ohladiti nakon primene DMSO (vazokonstrikcija naspram vazodilatacije), da bi se ublažio bol. Ne koristite DMSO kod pacijenata koji primaju deksrazoksan za lečenje ekstravazacije izazvane antraciklinom. Ostale mere su u literaturi tretirane na kontroverzan način i zbog toga nemaju definitivnu vrednost.

Radioterapija

Prijavljene su i radijacijom uzrokovane toksičnosti (miokarda, mukoze, kože i jetre). Poseban oprez je obavezan kod pacijenata koji su prethodno podvrgavani radioterapiji, trenutno idu na radioterapiju ili planiraju da idu na radioterapiju. Ovi pacijenti su u posebnom riziku od lokalnih reakcija u polju zračenja (reakcija na ozračenom mestu) ako se koristi doksorubicin-hidrohlorid. U vezi s tim, zabeležena je teška, ponekad fatalna hepatotoksičnost (oštećenje jetre). Prethodno zračenje medijastinuma povećava kardiotoksičnost doksorubicina. Kumulativna doza od 400 mg/m2 ne sme se prekoračiti posebno u ovom slučaju.

Neplodnost

Doksorubicin može imati genotoksične efekte. Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primene terapije. Doksorubicin može izazvati amenoreju. Međutim, pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti prerana menopauza. Žene ne bi trebalo da zatrudne tokom trajanja terapije i do 6 meseci nakon njenog završetka.

Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija i azoospermija mogu biti trajne; međutim, bilo je prijavljeno da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio na normalne vrednosti. Ova pojava se može zabeležiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci podvrgnuti lečenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije. Takođe se savetuje da ne planiraju porodicu tokom trajanja terapije i do 6 meseci nakon njenog završetka kao i da potraže savet o krio-konzervaciji (ili krio-prezervaciji) sperme pre tretmana zbog mogućnosti nepovratne neplodnosti usled terapije doksorubicinom.

Antikancerske terapije:

Doksorubicin može pojačati toksičnost drugih antikancerskih lekova. Zabeležena je egzacerbacija hemoragičnog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina, kao i drugih citotoksičnih agenasa, a tromboflebitis i tromboembolijski događaji, uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu) su slučajno prijavljivani kod primene doksorubicina (videti odeljak 4.8).

Vakcine:

Ovaj lek se generalno ne preporučuje u kombinaciji sa živim, oslabljenim vakcinama. Treba izbegavati kontakt sa osobama koje su nedavno vakcinisane protiv polio virusa. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih agenasa, uključujući i doksorubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti smanjen kod ovih pacijenata.

Ostalo:

Sistemski klirens doksorubicina kod gojaznih pacijenata je smanjen (tj. >130% idealne telesne mase) (videti odeljak 4.2).

Sindrom lizetumorskih ćelija:

Doksorubicin može da izazove hiperurikemiju i ubrzano liziranje neoplastičnih ćelija („sindrom lize tumorskih ćelija”) usled ekstenzivnog katabolizma purina (videti odeljak 4.8). Zbog toga je na početku lečenja neophodno odrediti vrednosti mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalizacija urina i profilaktička primena alopurinola u cilju sprečavanja hiperurikemije, mogu da smanje potencijalne komplikacije sindroma lize tumorskih ćelija.

Osećaj bockanja ili žarenja na mestu primene leka može ukazivati na mali stepen ekstravazacije. Ako se sumnja na ekstravazaciju ili do nje dođe, treba prestati sa primenom injekcije i ponovo započeti primenu u drugi krvni sud. Hlađenje područja tokom 24 sata može smanjiti nastalu neprijatnost. Pacijenta treba pažljivo pratiti tokom nekoliko nedelja. Mogu biti potrebne i hirurške mere.

Doksorubicin-hidrohlorid može uzrokovati promenu boje mokraće u crveno. Pacijente treba obavestiti da ovo ne predstavlja opasnost po zdravlje.

Doziranje se ne sme ponavljati ako postoji prisustvo ili razvoj depresije koštane srži ili ulceracije na sluzokoži obraza usne duplje. Ovoj ulceraciji može prethoditi preliminarno peckanje u usnoj duplji i ponavljanje davanja doze u prisustvu ovog simptoma se ne savetuje.

Kardiotoksičnost doksorubicina pojačana je prethodnom ili istovremenom upotrebom drugih antraciklina ili drugih potencijalno kardiotoksičnih lekova (npr. 5-fluorouracil, ciklofosfamid ili paklitaksel) ili sa proizvodima koji utiču na funkciju srca (poput antagonista kalcijuma). Kada se doksorubicin koristi zajedno sa gore pomenutim lekovima, mora se pažljivo pratiti srčana funkcija.

Upotreba trastuzumaba u kombinaciji sa antraciklinima (kao što je doksorubicin) povezana je sa velikim kardiotoksičnim rizikom. Trastuzumab i antraciklini za sada se ne smeju koristiti u kombinaciji, osim u dobro kontrolisanim kliničkim studijama u kojima se prati rad srca. Kada se antraciklini koriste nakon završetka terapije trastuzumabom, može doći do povećanog rizika od kardiotoksičnosti. Poluživot eliminacije trastuzumaba je otprilike 28-38 dana i može perzistirati u cirkulaciji do 27 nedelja. Ako je moguće, trebalo bi da postoji dovoljno dug interval (do 27 nedelja) između poslednje terapije trastuzumaba i započinjanja terapije antraciklinom. Nužno je pažljivo praćenje rada srca.

Hepatotoksičnost doksorubicina može biti pojačana drugim modalitetima hepatotoksičnog lečenja (npr. 6-merkaptopurin).

Doksorubicin se metaboliše preko citohroma P450 (CYP450) i supstrat je za transporter Pgp. Istovremena primena inhibitora CYP450 i/ili Pgp može dovesti do povećanja koncentracije doksorubicina u plazmi i time do povećane toksičnosti. Suprotno tome, istovremena primena induktora CYP450, poput rifampicina i barbiturata, može smanjiti koncentraciju doksorubicina u plazmi i tako smanjiti njegovu efikasnost.

Ciklosporin, inhibitor CYP3A4 i Pgp, povećao je PIK doksorubicina i doksorubicinola za 55%, odnosno za 350%. Kombinacija može zahtevati prilagođavanje doze. Takođe je pokazano da cimetidin smanjuje klirens u plazmi i povećava PIK doksorubicina.

Paklitaksel može smanjiti klirens i izazvati povećanu koncentraciju doksorubicina u plazmi kada se daje pre doksorubicina. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primenjuje pre paklitaksela.

Barbiturati mogu dovesti do ubrzanog klirensa doksorubicina u plazmi, dok istovremena primena fenitoina može rezultirati manjim vrednostima fenitoina u plazmi.

Prijavljene su povećane koncentracije doksorubicina u serumu nakon istovremene primene doksorubicina i ritonavira.

Toksični efekti terapije doksorubicinom mogu se povećati u kombinaciji sa drugim citostaticima (npr. citarabin, cisplatin i ciklofosfamid). Nekroze debelog creva sa obilnim krvarenjem i teškim infekcijama mogu se javiti u vezi sa kombinovanim terapijama citarabinom.

Klozapin može povećati rizik i stepen ozbiljnosti hematološke toksičnosti doksorubicina.

Izražena nefrotoksičnost amfotericina B se može javiti tokom terapije doksorubicinom.

Pošto se doksorubicin brzo metaboliše i pretežno eliminiše bilijarnim sistemom, istovremena primena poznatih hepatotoksičnih hemoterapeutika (npr. merkaptopurin, metotreksat, streptozocin) može potencijalno povećati toksičnost doksorubicina kao rezultat smanjenog hepatičkog klirensa leka. Doziranje doksorubicina mora biti modifikovano ako je istovremena terapija hepatotoksičnim lekovima obavezna.

Doksorubicin je snažno, radio-senzibilizujući agens („radiosenzitajzer“), a reakcije na ozračenom mestu koje je indukovao mogu biti opasne po život. Bilo koja prethodna, istovremena ili naredna radioterapija može povećati kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost doksorubicina. Ovo se takođe odnosi na istovremenu terapiju kardiotoksičnim ili hepatotoksičnim lekovima.

Doksorubicin može uzrokovati pogoršanja hemoragičnog cistitisa izazvanog prethodnom terapijom ciklofosfamidom.

Doksorubicin može dovesti do povećanja vrednosti mokraćne kiseline u serumu, pa može biti potrebno prilagođavanje doze preparata za smanjenje mokraćne kiseline.

Doksorubicin može smanjiti bioraspoloživost oralno primenjenog digoksina.

Za vreme lečenja doksorubicinom pacijentima ne treba davati aktivne vakcine i takođe treba da izbegavaju kontakt sa osobama koje su nedavno vakcinisane protiv dečje paralize.

U kliničkoj studiji primećeno je povećanje površine ispod krive PIK doksorubicina od 21% kada je istovremeno primenjen sorafenibomu dozi400 mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Trudnoća

Doksorubicin je nađen u tkivu fetusa (jetra, bubrezi, pluća) u koncentraciji nekoliko puta većoj od one u plazmi majke, što ukazuje na to da on prolazi kroz placentu. U ispitivanjima na životinjama, doksorubicin je pokazao embriotoksične, fetotoksične i teratogene efekte (videti odeljak 5.3), takođe Ames-ovim testom se pokazalo i da je visoko mutagen. Citostatike treba u trudnoći primeniti samo ako postoji stroga indikacija, i ako je korist za majku prevagnula u odnosu na na moguće opasnosti po plod.

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčinom mleku. Ne sme se isključiti rizik po odojče. Pošto je primena doksorubicin-hidrohlorida tokom perioda dojenja kontraindikovana, treba prestati sa dojenjem tokom primene terapije ovim lekom (videti odeljak 4.3).

Fertilitet

Iz bezbednosnih razloga muškarci koji žele da ostvare potomstvo treba da sačuvaju spermu pre tretmana doksorubicinom kao i tokom terapije i 6 meseci nakon njenog završetka. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontraceptivnu zaštitu tokom terapije doksorubicinom i 6 meseci nakon završetka terapije.

Zbog česte pojave mučnine i povraćanja ne preporučuje se upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Lečenje doksorubicinom često izaziva neželjena dejstva, a neka od njih su dovoljno ozbiljna da zahtevaju pažljivo praćenje pacijenta. Na učestalost i vrstu neželjenih dejstava utiču brzina davanja leka i njegovo doziranje. Supresija koštane srži je akutno neželjeno dejstvo koje ograničava dozu, ali uglavnom je prolazno. Kliničke posledice toksičnosti doksorubicina na koštanu srž/krv mogu biti povišena telesna temperatura, infekcije, sepsa/septikemija, septički šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Mučnina i povraćanje, kao i alopecija, primećeni su kod gotovo svih pacijenata.

Prijavljeni su sledeći neželjeni događaji vezani za lečenje doksorubicinom:

Sledeće neželjene reakcije, prijavljene tokom terapije doksorubicinom, navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti:

Veoma česta (≥1/10) Česta (≥1/100 to <1/10)

Povremena (≥1/1000 to <1/100) Retka (≥1/10000 to <1/1000) Veoma retka (<1/10000),

nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Infekcije i infestacije Benigne i maligne neoplazme

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskogsistema Poremećaji metabolizam i ishrane Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Česta Sepsa, septikemija

Supresija koštane srži, leukopenija i neutropenija

Anoreksija

Kardiomiopatija (2%: npr. smanjenje LVEF-a), dispneja;

Povremena

Dehidratacija

Retka

Sekundarna akutna mijeloidna leukemija kada se kombinuje sa antineoplastici ma koji oštećuju DNK (videti odeljak 4.4), sindrom liziranja tumorskih ćelija

Anafilaktičke reakcije

Konjuktivitis

Nepoznata

Akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloblastna leukemija

Trombocitopenija, anemija

Hiperurikemija (videti odeljak 4.4)

Keratitis i lakrimacija Aritmija, asimptomatsko smanjenje ejekcione francije leve komore i kongestivno otkazivanje srca

Kardiotoksičnost se može manifestovati u vidu tahikardije uključujući supraventrikularnu tahikardiju i EKG promene. (npr. sinusna tahikardija, tahiaritmija, ventrikularna tahikardija, bradikardija, atrioventrikularni blok i blok grane snopa).

Vaskularni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Mučnina: povraćanje; mukozitis /stomatitis dijareja

Alopecija

Tokom intravezikalne primene leka mogu se javiti lokalne reakcije (hemijski cistitis), tj. disurija, urinarna frekvencija, nokturija, stranguria, hematurija,

Flebitis

Gastrointestinalna hemoragija,

bol u abdomenu: ulceracija sluzokože usta, farinksa, ezofagusa i gastrointestinalnog trakta može se pojaviti u kombinaciji sa citarabinom; prijavljene su ulceracija i nekroza debelog creva, naročito

cekuma (videti odeljak 4.5)

Svrab, lokalna hiperosetljivost u polju zračenja (reakcija na ozračenom mestu)

Urtikarija, egzantema, lokalne eritematske reakcije duž vene u koju je data injekcija, hiperpigmen-tacija kože i noktiju, oniholiza

Preporučuje se rutinsko EKG praćenje i treba biti oprezan sa pacijentima sa oštećenom srčanom funkcijom. Tromboflebitis; Tromboembolizam; naleti vrućine, šok Ezofagitis, gastrične erozije, kolitis hiperpigmentacija sluzokože usta

Bronhospazam, radijacioni pneumonitis

Hipoksija tkiva, akralni eritem i palmar-plantarna dizestezija, fotosenzitivnost

akutno otkazivanje bubrega

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka

Hepatobilijarni poremećaji

Hirurške i medicinske procedure

nekroza zida bešike)

Anafilaktičke reakcije, drhtavica, povišena telesna temperatura, vrtoglavica

Amenoreja, oligospermija, azoospermija (videti odeljak 4.4)

Osećaj bockanja ili žarenja na mestu primene leka (videti odeljak 4.4) slabost/malaksa-lost, astenija, jeza

Hepatotoksičnost, prolazno povećanje enzima jetre Ekstravazacija može dovesti do teških celulitisa, vezifikacije i lokalne nekroze tkiva, što može zahtevati hirurške zahvate(uključujući graftove kože) (videti odeljak 4.4)

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg doksorubicina imale su fatalne efekte.

Akutno predoziranje doksorubicinom može dovesti do mijelosupresije (posebno leukopenije i trombocitopenije), uglavnom 10-15 dana nakon predoziranja, kao i do akutnih kardijalnih alteracija, koje se mogu javiti u roku od 24 sata. Lečenje uključuje intravensku primenu antibiotika, transfuziju granulocita i trombocita i negu reverzne barijere i terapiju srčanih efekata. Potrebno je razmotriti premeštanje pacijenta u sterilnu sobu i upotrebu hemopoetskog faktora rasta.

Akutno predoziranje doksorubicinom za posledicu će takođe imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promene se generalno javljaju ubrzo nakon primene leka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri nedelje.

Hronično predoziranje kumulativnom dozom većom od 550 mg/m2 povećava rizik od kardiomiopatije i može dovesti do otkazivanja srca.

Do odloženog otkazivanja srca može doći i do šest meseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo posmatrati i ako se pojave znakovi srčanog zastoja, lečiti ih uobičajenim linijama terapija.

Farmakoterapijska grupa:Citotoksični antibiotici i srodne supstance; antraciklini i srodne supstance

ATC šifra: L01DB01

Doksorubicin je antraciklinski antibiotik. Mehanizam delovanja nije u potpunosti razjašnjen. Pretpostavlja se da doksorubicin-hidrohlorid ispoljava svoj antineoplastični efekat pomoću citotoksičnih mehanizama delovanja, naročito interkalacije u DNK, inhibicije enzima topoizomeraze II, kao i stvaranja reaktivnih vrsta kiseonika (ROS). Sve ovo ima štetan uticaj na sintezu DNK: interkalizacija molekula doksorubicina dovodi do inhibicije RNK i DNK polimeraze usled poremećaja u prepoznavanju baze i specifičnosti sekvence. Inhibicija topoizomeraze II stvara jednostruke i dvostruke provale DNK heliksa. Cepanje DNK takođe potiče iz hemijske reakcije sa visoko reaktivnim vrstama kiseonika poput hidroksilnog radikala OH•. Posledice su mutageneza i hromozomske aberacije.

Čini se da je specifičnost toksičnosti doksorubicina prvenstveno povezana sa proliferativnom aktivnošću normalnog tkiva. Tako su obično glavna oštećenja tkiva koštanesrži, gastrointestinalnogtrakta i gonada. Važan uzrok neuspeha u lečenju doksorubicinom i drugim antraciklinima je razvoj rezistencije. U pokušaju da se prevaziđe ćelijska rezistencija na doksorubicin, razmatrana je upotreba antagonista kalcijuma, poput verapamila, jer je glavni cilj ćelijska membrana. Verapamil inhibira spori transport kalcijuma i može poboljšati ćelijsko preuzimanje doksorubicina. Kombinacija doksorubicina i verapamila povezana je sa teškim kardiotoksičnim efektima.

Distribucija

Nakonprimene intravenske injekcije, doksorubicin se brzo uklanja iz krvi i široko se distribuira u tkiva uključujući: pluća, jetru, srce, slezinu, limfne čvorove, koštanu srž i bubrege. Zapremina distribucije je oko 25 litara. Stepen vezivanja proteina je 60-70%.

Doksorubicin ne prelazi krvno-moždanu barijeru, mada se veće koncentracije u likvoru mogu dostići ako postoje metastaze u mozgu ili leukemijske moždane diseminacije. Doksorubicin se brzo distribuira uascites, gde dostiže veće koncentracije nego u plazmi. Doksorubicin se izlučuje u majčino mleko.

Izlučivanje

Eliminacija doksorubicina iz krvi je trofazna sa srednjim poluvremenom eliminacijeod 12 minuta (distribucija), 3,3 sata i oko 30 sati. Doksorubicin podležebrzom metabolizmu u jetri. Glavni metabolit je farmakološki aktivan doksorubicinol. Ostali metaboliti su dezoksirubicin aglikon, glukuronidni i sulfatni konjugati. Oko 40% do 50% doze izluči se u žuči u roku od 7 dana, od čega se polovina izluči u nepromenjenom obliku leka, a ostatak kao metaboliti. Samo 5%-15% primljene doze eliminiše se mokraćom. Farmakokinetika kod posebnih populacija

Pošto se doksorubicin eliminiše uglavnom putemjetre, oštećenje funkcije jetre ima za posledicu sporije izlučivanje, a samim tim i povećano zadržavanje i nakupljanje u plazmi i tkivima. U ovim slučajevima uglavnom se savetuje smanjenje doze.

Iako je bubrežna ekskrecija neznatan put eliminacije doksorubicina, teško oštećenje funkcijebubrega može uticati na potpunu eliminaciju i može biti potrebno smanjenje doze.

U jednoj studiji sa gojaznim pacijentima (> 130% idealne telesne mase), klirens doksorubicina je smanjen i poluvreme eliminacije je povećanou poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata normalne telesne mase. Prilagođavanjedoze može biti potrebno kod gojaznih pacijenata.

Kod pacijenata koji boluju od kancera doksorubicin se redukuje do adriamicinola, koji je aktivno citotoksično sredstvo. Čini se da ovo smanjenje katalizuju citoplazmatske NADPH-zavisne aldo-keto reduktaze koje se nalaze u svim tkivima i imaju važnu ulogu u određivanju ukupne farmakokinetike doksorubicina.

Mikrosomske glikozidaze prisutne u većini tkiva razdvajaju doksorubicin i adriamicinol u neaktivne aglikone. Aglikoni mogu zatim da se podvrgnu 0-demetilaciji, praćenoj konjugacijom sa sulfatnim ili glukuronidnim estrima i izlučivanjem u žuči.

Ispitivanja na životinjama iz literature pokazuju da doksorubicin utiče na plodnost, da je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen. Ostali podaci pokazuju da je doksorubicin mutagen.

Natrijum-hlorid;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije.

Doksorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije. Doksorubicin ne treba mešati sa 5-fluorouracilom jer može doći do degradacije. Treba izbegavati produženi kontakt sa bilo kojim alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize leka. Dok ne budu dostupne detaljne informacije o kompatibilnosti, doksorubicin se ne sme mešati sa drugim lekovima koji nisu navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 18 meseci

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: Lektreba upotrebiti odmah nakon otvaranja bočice.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Potvrđena je hemijska i fizička stabilnost proizvoda u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za injekciju i 5% rastvoru dekstroze za injekciju do 28 dana na temperaturi 2 °C –8 °C i do 7 dana na temperaturi do25 °C kada se pripremi u staklenim kontejnerima koji su zaštićeni od svetlosti, u koncentraciji 0,05 mg/mL i 1,60 mg/mL.

Sa mikrobiološkog gledišta lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i način korišćenja su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da prođe duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja razblaženog leka videti odeljak 6.3.

Doxorubicinum Accord, 2 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5 mL

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog cevastog stakla tipa I, zapremine 7 mL, sa hlorbutil gumenim čepom sive boje, aluminijumskom kapicomi ružičastim plastičnim poklopcem sa utisnutim “FLIP OFF”. Pakovanje sadržiplastično postoje i obloženo je plastičnom steznom folijom koja pruža dodatnu zaštitu tokom transporta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Doxorubicinum Accord, 2 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 25 mL

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnogstakla tipa I, zapremine 30 mL, sa hlorbutil gumenim čepom sive boje, aluminijumskom kapicomi ružičastim plastičnim poklopcem sa utisnutim “FLIP OFF”. Pakovanje sadrži plastično postoje i obloženo je plastičnom steznom folijom koja pruža dodatnu zaštitu tokom transporta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Doksorubicin je snažan citotoksičan lek kojitreba da propisuju, pripremaju iprimenjuju samo dobro obučeni zdravstveni radnici sa iskustvom u bezbednoj primeni citotoksičnih lekova. Sledeće smernice treba poštovati prilikomrukovanja, pripremeiodlaganja doksorubicina.

Priprema

1. Osobljetreba da budedobroobučenoza procedurerukovanja.

2. Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom.

3. Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavicei masku za jednokratnu upotrebu.

4. Svi predmeti korišćeni za aplikaciju leka ili čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem na temperaturi od 700 °C.

5. Sav korišćeni materijal za čišćenje treba odložiti na prethodno opisani način. 6. Uvek treba oprati ruke posle skidanja zaštitnih rukavica.

Kontaminacija

1. U slučaju dodira leka sa kožom ili sluzokožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijumbikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože. Za prolazan osećaj peckanja kože može se koristiti blaga krema.

2. U slučaju dodira leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko dobroispirati vodom najmanje 15 minuta ili normalnim 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za injekcije natrijum-hlorida . Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara opšte prakse ili oftalmologa.

3. U slučaju prosipanja ili curenja leka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%) ili najjednostavnije fosfatnim puferom (pH> 8) dok se rastvor ne obezboji. Koristiti krpu/sunđer koji se čuva u namenskom prostoru. Dvaput isprati vodom. Staviti sve krpe u plastičnu kesu i zavariti pre slanja na spaljivanje.

Primena:

Intravenska (IV) primena doksorubicina se mora sprovesti veoma pažljivo i preporučuje se da se rastvor daje kroz tubus intravenskom infuzijom natrijum-hlorid rastvora za injekcije 9 mg/mL (0,9%) ili dekstroznog rastvora za injekcije 50 mg/mL (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika minimizira rizik od razvoja tromboze ili paravenske ekstravazacije, što može dovesti do teških celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva, a takođe obezbeđuje ispiranje vene nakon primene.

Ostaci leka, kao i sav materijal koji je korišćen za razblaživanje i primenu, moraju se uništiti u skladu sa standardnim bolničkim procedurama primenjivim na citotoksična sredstva, uz poštovanje važećih zakona koji se odnose na odlaganje opasnog otpada.

Odlaganje

Isključivo za jednokratnu upotrebu. Postupati prema smernicama za rukovanje citotoksičnim lekovima. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.