DOXORUBICIN EBEWE 50mg/25ml koncentrat za rastvor za infuziju

Doksorubicin je indikovan za terapiju sljedećih karcinoma:

• Mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC),
• Kancera dojke,
• Rekurentnog karcinoma jajnika,
• Intravezikalnu profilaksu recidiva površinskog karcinoma bešike nakon transuretralne resekcije (TUR),
• Sistemsko liječenje lokalno uznapredovalog ili metastaziranog karcinoma bešike,
• Neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje osteosarkoma,
• Uznapredovalog sarkoma mekih tkiva kod odraslih,
• Ewing-ovog sarkoma,
• Hodgkin-ovog limfoma,
• Non-Hodgkin-ovog limfoma visokog stepena malignosti,
• Indukciju i konsolidovano liječenje akutne limfatične leukemije,
• Akutne mijeloblastične leukemije,
• Uznapredovalog rekurentnog karcinoma endometrijuma,
• Wilms-ovog tumora (stepena II kod jako malignih varijanti, kod svih uznapredovalih stepena [III-IV]),
• Uznapredovalog papilarnog/folikularnog karcinoma tireoidne žlijezde,
• Anaplastičnog karcinoma tireoidne žlijezde,
• Uznapredovalog neuroblastoma.

Doksorubicin se često koristi u kombinovanim režimima hemoterapije s drugim citostatskim ljekovima.

Doksorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju trebalo bi primijeniti samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara s velikim iskustvom u citotoksičnom liječenju.

Takođe, pacijent se za vrijeme liječenja mora pažljivo i često nadzirati (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog rizika od smrtonosne kardiomiopatije, rizike i koristi za svakog pojedinog pacijenta treba procijeniti prije svake primjene.

Doksorubicin je namijenjem samo za intravensku ili intravezikalnu primjenu.

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primjenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim ljekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lijek propisan.

Intravenska (i.v.) primjena

Doksorubicin se može primijeniti intravenski kao bolus u trajanju od nekoliko minuta, ili kao kratka infuzija do 1 sat, ili kao kontinuirana infuzija do 24 sata (vidjeti i odjeljak 6.3). U monoterapiji, doza se takođe može podijeliti i primijeniti tokom 2-3 uzastopna dana. Rastvor se primjenjuje u infuziji rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili rastvora glukoze 50 mg/ml (5%) kroz 2 do 15 minuta, a infuzija slobodno teče. Ova tehnika umanjuje rizik od tromboflebitisa ili perivenske ekstravazacije koje mogu dovesti do teškog lokalnog celulitisa, vezikacije i nekroze tkiva. Direktna intravenska injekcija se ne preporučuje zbog rizika od ekstravazacije koja se može javiti čak i kod adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle (vidjeti i odjeljak 6.6)

Doza doksorubicina zavisi od režima doziranja, opšteg statusa te prethodnog liječenja pacijenta. Plan primjene doksorubicina može varirati prema indikaciji (solidni tumori ili akutna leukemija) i prema njegovoj primjeni u specifičnom režimu liječenja (kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim ljekovima ili kao dio multidisciplinarnih postupaka koji uključuju kombinaciju hemoterapije, hirurških zahvata i radioterapije i hormonskog liječenja).

Monoterapija: Doza se obično računa na osnovu površine tijela (mg/m2). Prema tome je doza od 60-75 mg/m2 površine tijela preporučena svake tri nedjelje kada se doksorubicin koristi kao monoterapija.

Kombinovani režim: Kada se doksorubicinhlorid primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim ljekovima preklapajućih toksičnosti, kao što je i.v. ciklofosfamid u visokoj dozi ili srodne supstance antraciklina, kao što su daunorubicin, idarubicin i/ili epirubicin, doza doksorubicina mora se smanjiti na 30-60 mg/m2 svake 3-4 nedjelje.

Kod pacijenata koji ne mogu primiti punu dozu (npr. u slučaju imunosupresije, stariji pacijenti), alternativna doza je 15-20 mg/m2 površine tijela nedjeljno. Kako bi se izbjegla kardiomiopatija, preporučuje se da se ne premaši ukupna kumulativna doza doksorubicina (uključujući srodne supstance, kao što je daunorubicin) od 450-550 mg/m2 površine tijela. Ako pacijent s istovremenom bolešću srca prima zračenje medijastinuma i/ili srca, kod ranijeg liječenja s alkilirajućim supstancama ili istovremenog liječenja s potencijalno kardiotoksičnim ljekovima i kod visokorizičnih pacijenata (s arterijskom hipertenzijom >5 godina, ranijim koronarnim, valvularnim ili miokardijalnim oštećenjem, starost preko 70 godina), ne bi trebalo premašiti maksimalnu ukupnu dozu od 400 mg/m2 površine tijela, pa bi kod ovih pacijenata trebalo nadzirati funkciju srca (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaj funkcije jetre

U slučajevima oštećene funkcije jetre, dozu treba smanjiti prema sljedećem:

Bilirubin u serumu Preporučena doza

20-50 mikromola/l ½ normalne doze

>50-85 mikromola/l ¼ normalne doze

Doksorubicin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (>85 mikromola/l) (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije).

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima renalne insuficijencije s GFR-om manjim od 10 mg/min., trebalo bi primijeniti 75% izračunate doze.

Pedijatrijska populacija

S obzirom na značajan rizik od kardiotoksičnosti uzrokovane doksorubicinom u djetinjstvu, potrebno je pratiti određene maksimalne kumulativne doze koje zavise od starosti pacijenta.

Kod djece (uzrasta ispod 12 godina) 300 mg/m2 se obično smatra maksimalnom kumulativnom dozom, dok je kod adolescenata (uzrasta iznad 12 godina) maksimalna kumulativna doza određena na 450 mg/m2. Maksimalne kumulativne doze za odojčad još nijesu određene, ali se pretpostavlja da je podnošljivost lošija. Zbog povećanog rizika od kardiotoksičnosti, posebno kasne toksičnosti, doza se kod djece mora smanjiti. Treba predvidjeti mijelotoksičnost, s najnižim vrijednostima 10 do 14 dana nakon početka liječenja.

Gojazni pacijenti

Kod gojaznih pacijenata možda bi trebalo razmotriti smanjenje početne doze ili produženo vrijeme između doza (vidjeti odjeljak 4.4).

Intravezikalna primjena

Doksorubicin se može primijeniti intravezikalnom instilacijom za liječenje površinskog karcinoma bešike i za sprječavanje relapsa nakon transuretralne resekcije (TUR). Preporučena doza za intravezikalno liječenje površinskog karcinoma bešike je 30-50 mg u 25-50 ml fiziološkog rastvora po instilaciji. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Rastvor bi trebalo zadržati u bešici kroz 1-2 sata. Za to vrijeme, pacijent bi se trebao okretati za 90° svakih 15 minuta. Kako bi se izbjeglo neželjeno razrjeđivanje urinom, pacijenta treba obavijestiti da ništa ne pije kroz vrijeme od 12 sati prije instilacije (ovo će smanjiti stvaranje mokraće na oko 50 ml/sat). Instilacija se može ponavljati u razmacima od 1 nedjelje do 1 mjeseca, zavisno od toga da li je postupak terapijski ili profilaktički.

Napomena:

Načini primjene S-liposomalnog doksorubicina i (konvencionalnog) doksorubicina za infuziju su različiti. Ove dvije formulacije ne mogu se koristiti kao zamjena.

Preosjetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci lijeka.

Za intravensku primjenu lijeka:

• dugotrajna (perzistentna) mijelosupresija ili stomatitis koji su se pojavili za vrijeme prethodnog citotoksičnog liječenja i/ili zračenja,
• teško oštećenje funkcije jetre,
• teške aritmije, oštećena funkcija srca, raniji srčani infarkt, akutna upalna bolest srca,
• Opšta infekcija,
• Prethodno liječenje antraciklinima u maksimalnim kumulativnim dozama,
• Povećana sklonost krvarenju,
• Dojenje.

Za intravezikalnu primjenu lijeka:

• Invazivni tumori koji su prodrijeli kroz bešiku (više od stepena T1),
• Infekcije urinarnog trakta,
• Upala bešike,
• Problemi s kateterizacijom, npr. uretralna stenoza,
• Hematurija,
• Dojenje.

Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citotoksičnih ljekova.

Prije početka primjene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od akutne toksičnosti prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Sljedeći kontrolni testovi se preporučuju prije liječenja doksorubicinom ili za vrijeme njega:

• Rendgen pluća i grudnog koša i EKG,
• Redovno nadziranje funkcije srca (LVEF-a npr. EKG-om, ultrazvučnom kardiografijom i radionuklidnom ventrikulografijom),
• Dnevni pregledi usne duplje i ždrijela zbog promjena na sluznici,
• Analiza krvi: hematokrit, trombociti, diferencijalna slika bijelih krvnih ćelija, AST, ALT, LDH, bilirubin, mokraćna kiselina.

Kontrola liječenja

Prije početka liječenja se preporučuje kontrola funkcije jetre primjenom konvencionalnih testova, kao što su AST, ALT, ALP te bilirubin, kao i kontrola funkcije bubrega.

Kontrola funkcije lijeve komore

Trebalo bi uraditi analizu LVEF-a primjenom ultrazvuka ili scintigrafije srca, kako bi se optimizovalo stanje srca pacijenta. Ovu kontrolu bi trebalo uraditi prije početka liječenja i nakon svake akumulirane doze od oko 100 mg/m2.

Srčana funkcija

Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod liječenja antaciklinima koji se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.

Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promjenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa.

Ovi simptomi obično ukazuju na akutnu prolaznu toksičnost. Smanjenje i proširenje QRS-kompleksa izvan normalnih granica može ukazivati na doksorubicinom indukovanu kardiomiopatiju. Kod pacijenata s normalnim vrijednostima LVEF-a na početku liječenja (=50%), 10%-tno smanjenje apsolutnih vrijednosti ili pad ispod granice od 50% po pravilu ukazuje na poremećenu funkciju srca, te se u toj situaciji mora pažljivo razmotriti liječenje doksorubicinom.

Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 mjeseca poslije terapije, ali i još kasnije, mjesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti, kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antracikilinima, i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze.

Prije početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primjene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procjenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumijeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede, naročito kod primjene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procjenu ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Vjerovatnoća pojave CHF, procijenjena na oko 1%-2% poslije primjene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.

Kardiotoksičnost uz doksorubicin se može javiti kod nižih kumulativnih doza, a funkciju srca treba pažljivo nadzirati ako kod pacijenata postoje drugi potencijalni faktori rizika za kardiotoksičnost (kardiovaskularna bolest u anamnezi, ranije liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima, ranija ili istovremena radioterapija područja medijastinuma/srca, te istovremena primjena ljekova koji djeluju na smanjivanje kontraktilnosti srca, uključujući ciklofosfamid i fluorouracil).

Vjerovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.

Hematološka toksičnost.

Doksorubicin može uzrokovati mijelosupresiju (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se pojavi teška mijelosupresija, doksorubicin se ne smije koristiti; tada je potrebno smanjenje doze ili odložiti primjenu. Mora se paziti kako bi se osiguralo brzo i efikasno liječenje teške infekcije i/ili epizode krvarenja. Postojeće infekcije treba izliječiti prije početka liječenja doksorubicinom.

Treba utvrditi hematološki profil prije i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih ćelija (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze lijeka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najniže vrijednosti između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrijednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija.

Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su liječeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim ljekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije od 1-3 godine.

Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti.

Doksorubicin je pokazao genotoksične i mutagene efekte u in vitro i in vivo testovima (vidjeti odjeljke 4.6 i 5.3).

Gastrointestinalna toksičnost.

Preporučuje se antiemetska profilaksa. Doksorubicin ne bi trebalo koristiti u slučaju upale, ulceracije ili dijareje.

Hepatička funkcija.

Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu prije i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens lijeka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (vidjeti odjeljak 4.2. Doziranje i način primjene, Poremećaj funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (vidjeti odjeljak 4.3. Kontaindikacije).

Sindrom liziranja tumorskih ćelija.

Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija („tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.

Radioterapija

Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih je ranije sprovedena, sprovodi se ili se planira radioterapija. Ako se koristi doksorubicin koncentrat za rastvor za infuziju, ovi pacijenti imaju poseban rizik od lokalnih reakcija u području zračenja (fenomen „recall“). S time u vezi je prijavljena pojava teške, ponekad smrtonosne hepatotoksičnosti (oštećenje jetre). Ranije zračenje medijastinuma povećava rizik od kardiotoksičnosti doksorubicina. Kumulativna doza od 400 mg/m2 se posebno u ovom slučaju ne smije premašiti.

Terapije karcinoma

Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih terapija karcinoma. Prijavljena je egzacerbacija ciklofosfamidom indukovanog hemoragijskog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina. Kao i s drugim citotoksičnim supstancama, tromboflebitis i tromboembolijski događaji, uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu), su prijavljeni uz primjenu doksorubicina (vidjeti odjeljak 4.8).

Vakcine

Vakcine se ne preporučuju (vidjeti odjeljak 4.5). Za vrijeme liječenja doksorubicinom pacijenti moraju izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv dječje paralize.

Ostalo.

Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih osoba (tj. >130% idealne tjelesne težine) (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenta treba obavijestiti da urin može biti crvenkast, naročito u prvom uzorku nakon primjene, no to nije razlog za alarm. Osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene može značiti ekstravazaciju u manjem opsegu. Ako se sumnja na ekstravazaciju ili se ona pojavi, injekciju treba prekinuti i započeti u drugom krvnom sudu. Hlađenje tog mjesta tokom 24 sata može umanjiti neprijatnost. Pacijenta treba pažljivo nadzirati tokom nekoliko nedjelja. Neophodne mogu biti hirurške mjere (vidjeti odjeljak 4.8).

Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene

Intravezikalna primjena.

Primjena doksorubicina intraveziklanim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osjećaj u predjelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usljed masivnih intravezikalnih tumora).

Intravezikalna primjena je kontraindikovana za tumore koji su prodrijeli kroz bešiku (preko T1). Intravezikalni način primjene se ne smije pokušati kod pacijenata s invazivnim tumorima koji su prodrijeli kroz zid bešike, infekcijama urinarnog trakta, upalnim stanjima bešike.

Lijek Doxorubicin Ebewe sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što odgovara esencijalnom

„slobodnom natrijumu“.

Kardiotoksičnost doksorubicina je pojačana ranijom ili istovremenom primjenom drugih antraciklina, ili drugih potencijalno karditoksičnih ljekova (npr. fluorouracil, ciklofosfamid ili paklitaksel) ili ljekova koji utiču na funkciju srca (kao što su antagonisti kalcijuma). Kada se doksorubicin koristi s gore navedenim ljekovima, funkcija srca se mora pažljivo pratiti.

Primjena trastuzumaba u kombinaciji s antraciklinima (kao što je doksorubicin) je povezana s velikim rizikom od kardiotoksičnosti. Trastuzumab i antraciklini se trenutno ne smiju koristiti u kombinaciji, osim u dobro kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje se funkcija srca nadzire. Kada se antraciklini koriste nakon završetka liječenja trastuzumabom, rezultat može biti povećan rizik od kardiotoksičnosti. Ako je moguće, između završetka liječenja trastuzumabom i početka liječenja antraciklinima trebao bi biti dovoljno dug razmak (do 22 nedjelje). Pažljiva kontrola funkcije srca je imperativ. (Prethodno) liječenje ljekovima koji utiču na funkciju kostne srži (npr. citostatskim supstancama, sulfonamidima, hloramfenikolom, fenitoinom, derivatima amidopirina, antiretrovirusnim ljekovima) može dovesti do teškog poremećaja hematopoeze. Ako je neophodno, doza doksorubicina se mora promijeniti. Toksični efekti doksorubicina mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom).

Promjene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, njegovu farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost. Hepatotoksičnost doksorubicina može biti pojačana drugim vrstama hepatotoksičnog liječenja (npr. 6-merkaptopurinom).

Doksorubicin se metabolizuje putem citohroma P450 (CYP450) te je supstrat za transporter Pgp. Istovremena primjena inhibotora CYP450 i/ili Pgp-a može dovesti do povišenih koncentracija doksorubicina u plazmi te time povećane toksičnosti. Obrnuto, istovremena primjena induktora CYP450, kao što su rifampicin i barbiturati, može sniziti nivo doksorubicina u plazmi te smanjiti efikasnost.

Ciklosporin, inhibitor CYP3A4 i Pgp-a, povećava PIK doksorubicina i doksorubicinola za 55% odnosno 350%. Predlaže se 40%-tno smanjenje doze doksorubicina u ovoj kombinaciji.

Cimeditin je takođe pokazao da smanjuje klirens iz plazme i povećava PIK doksorubicina.

Primijenjen malo prije doksorubicina, paklitaksel može smanjiti klirens i povećati koncentracije doksorubicina u plazmi. Neki podaci ukazuju na to da je ova interakcija manje izražena kada se doksorubicin primjenjuje prije paklitaksela.

Resorpcija antikonvulziva (npr. karbamazepina, fenitoina, valproata) je smanjena kada se primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom.

Povišene koncentracije doksorubicina u serumu su prijavljene nakon istovremene primjene doksorubicina i ritonavira.

Toksični učinci terapije doksorubicinom mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom).

Nekroze debelog crijeva uz masivno krvarenje i teške infekcije povezane s kombinovanim liječenjem citarabinom.

Klozapin može povećati rizik od hematološke toksičnosti doksorubicina i njenu ozbiljnost.

Izražena nefrotoksičnost amfotericina B se može javiti za vrijeme liječenja doksorubicinom.

Budući da se doksorubicin brzo metabolizuje i uglavnom eliminiše bilijarnim sistemom, istovremena primjena poznatih hepatotoksičnih hemoterapeutika (npr. merkaptopurina, metotreksata, streptozocina) mogla bi potencijalno pojačati toksičnost doksorubicina kao rezultat smanjenog klirensa lijeka. Doza doksorubicina se mora promijeniti ako je neophodna istovremena terapija hepatotoksičnim ljekovima.

Doksorubicin je snažna radio-senzitivna supstanca, a fenomen „recall“ indukovan njime može biti opasan po život. Svako ranije, istovremeno ili buduće liječenje zračenjem može pojačati kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost doksorubicina. Ovo se takođe odnosi i na istovremeno liječenje kardiotoksičnim ili hepatotoksičnim ljekovima.

Doksorubicin može uzrokovati egzacerbacije hemoragijskog cistitisa uzrokovanog ranijim liječenjem ciklofosfamidom.

Liječenje doksorubicinom može dovesti do povišenih nivoa mokraćne kiseline u serumu; stoga može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za smanjenje mokraćne kiseline.

Doksorubicin može smanjiti oralnu bioraspoloživost digoksina.

Za vrijeme liječenja doksorubicinom, pacijente ne bi trebalo aktivno vakcinisati te bi takođe trebali izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv dječje paralize.

Doksorubicin veže heparin i fluorouracil. Stoga su moguće precipitacije i gubitak djelovanja obije supstance. Vidjeti odjeljak 6.2 za više informacija.

Žene u reproduktivnom dobu

Doksorubicin je u in vitro i in vivo testovima bio genotoksičan i mutagen (vidjeti odjeljak 5.3).

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Muškarci i žene koji su seksualno aktivni a primaju terapiju doksorubicinom trebali bi koristiti efikasne mjere kontracepcije. Muškarci i žene bi takođe trebali koristiti efikasnu kontracepciju do 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Doksorubicin ne bi trebao koristiti tokom trudnoće. Generalno bi citostatike tokom trudnoće trebalo primjenjivati samo za strogu indikaciju, te nakon procjene koristi za majku naspram mogućih rizika za fetus. Doksorubicin je u ispitivanjima na životinjama pokazao embrio-, feto- i teratogene učinke (vidjeti odjeljak 5.3).

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja doksorubicinom (vidjeti odjeljak 4.3).

Plodnost

Doksorubicin može uzrokovati neplodnost kod žena za vrijeme primjene lijeka. Doksorubicin može uzrokovati amenoreju (vidjeti odjeljak 4.8). Čini se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka liječenja, ali se može pojaviti prijevremena menopauza.

Doksorubicin je mutagen i može indukovati hromozomske promjene u ljudskim spermatozoidima. Oligospermija ili azospermija mogu biti trajne; međutim prijavljeno je u nekim slučajevima da se broj spermatozoida vratio na normalni nivo. Ovo se može javiti i nekoliko godina nakon završetka liječenja.

Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, upravljanje vozilima i rukovanja mašinama moraju se izbjegavati.

Liječenje doksorubicinom često uzrokuje neželjena dejstva, a neka od njih su ozbiljna i zahtijevaju pažljivi nadzor pacijenta. Na učestalost i vrstu neželjenog dejstva utiče brzina primjene i doza. Supresija kostne srži akutno je neželjeno dejstvo koje limitira dozu, ali je najčešće prolazno. Kliničke posljedice toksičnosti kostne srži/hematološke toksičnosti izazvane doksorubicinom mogu biti groznica, infekcije, sepsa/septikemija, septički šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Mučnina i povraćanje, kao i alopecija, su opaženi kod skoro svih pacijenata. Intravezikalna primjena može uzrokovati sljedeća neželjena dejstva: hematurija, iritacija mokraćnog mjehura i uretre, strangurija i polakisurija. Ove reakcije su obično umjerene težine i kratkog trajanja. Intravezikalna primjena doksorubicina može ponekad uzrokovati hemoragijski cistitis; to može uzrokovati smanjenje kapaciteta mokraćnog mjehura. Ekstravazacija može dovesti do teškog celulitisa, pojave vezikula, tromboflebitisa, limfangitisa i nekroze lokalnog tkiva koja ponekad može zahtijevati hirurške mjere (uključujući presađivanje kože).

Procjena učestalosti: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do ≤1/10 ); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*) Mijelosupresija je jedna od neželjenih reakcija koja limitira dozu i može biti ozbiljna. Uglavnom se manifestuje kao pad broja leukocita. Leukopenija je bila opažena kod oko 75% pacijenata s dovoljnom rezervom koštane srži koji su bili liječeni s 60 mg/m2 površine tijela svaki 21 dan. Iako povremeno, prijavljene su takođe trombocitopenija, neutropenija i anemija. Superinfekcije (vrlo često) i krvarenja su isto tako opaženi vezano uz pojavu supresije koštane srži. Mijelosupresija generalno dostiže vrhunac 10 do 14 dana nakon primjene doksorubicina i u većini slučajeva se povlači između 21. i 28. dana. Ako se jave, trombocitopenija ili anemija se pojave u istom vremenu, no obično su manje ozbiljne. (vidjeti odjeljak 4.4).

**) Doksorubicin je kardiotoksičan. Rizik od izraženosti kardiotoksičnih neželjenih reakcija je povećan za vrijeme radioterapije sredoprsja ili nakon nje, nakon prethodnog liječenja potencijalno kardiotoksičnim ljekovima (npr. antraciklinima, ciklofosfamidom) i kod starijih pacijenata (iznad 60 godina) te kod pacijenata s izraženom arterijskom hipertenzijom. (vidjeti odjeljak 4.4). Kardiotoksični efekat doksorubicina može se manifestovati na dva načina:

Akutno

Akutne neželjene reakcije većinom se javljaju tokom prvih 24 do 48 sata nakon početka liječenja, ne zavise od doze i obilježene su sljedećim simptomima: prolaznom aritmijom (često) posebno sinusnom tahikardijom (često) te supraventrikularnim i ventrikularnim ekstrasistolama. One su (vrlo rijetko) obilježene nespecifičnim promjenama u EKG-u (promjene ST segmenta, niska voltaža i produženi QT intervali). Ove promjene su uopšteno reverzibilne, a njihova pojava nije kontraindikacija za ponovljenu primjenu doksorubicina. Međutim, aritmije opasne po život takođe se mogu javiti za vrijeme primjene doksorubicina ili nekoliko sati nakon nje; u izolovanim slučajevima je prijavljena akutna insuficijencija lijeve komore, perikarditis ili smrtonosni sindrom perikarditisa-miokarditisa.

Odloženo

Odložene neželjene reakcije zavise od doze, kumulativne organotoksičnosti koja je generalno ireverzibilna i često opasna po život. One su često izražene kao kongestivna (dilatativna) kardiomiopatija sa znakovima insuficijencije lijeve komore unutar nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja. Kardiotoksičnost se međutim po prvi put može manifestovati čak godinama nakon završetka liječenja; incidencija se povećava s ukupnom kumulativnom dozom. (vidjeti odjeljak 4.4).

***) Emetogeni potencijal doksorubicina je velik; relativno ozbiljna mučnina i povraćanje javljaju se u oko 80% pacijenata prvi dan liječenja, ali takođe i kasnije. (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Akutno predoziranje doksorubicinom može dovesti do mijelosupresije (posebno leukopenije i trombocitopenije) generalno 10 – 14 dana nakon predoziranja, gastrointestinalnih toksičnih efekata (posebno mukozitisa) te akutnih promjena na srcu koji se mogu javiti tokom 24 sata. Liječenje uključujuje intravenske antibiotike, transfuziju granulocita i trombocita, te liječenje gastrointestinalnih simptoma i efekata na srce. Mora se razmotriti premještaj pacijenta u sterilnu jedinicu i primjena hematopoetskog faktora rasta. Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg dokazane su kao smrtonosne. Hronično predoziranje, uz kumulativnu dozu koja prelazi 550 mg/m2, povećava rizik od kardiomiopatije i može dovesti do insuficijencije srca koja se mora liječiti konvencionalnim načinom. Odložena insuficijencija srca može se javiti do šest mjeseci nakon predoziranja. Liječenje hemodijalizom vjerovatno nije od koristi kod intoksikacije doksorubicinom, jer doksorubicin ima vrlo velik volumen distribucije, a samo 5% primijenjene doze se eliminiše putem bubrega.

Farmakoterapijska grupa:

Antraciklini i srodne supstance

ATC kod:

L01DB01

Doksorubicin je antraciklinski antibiotik. Mehanizam djelovanja nije potpuno razjašnjen. Smatra se da doksorubicin iskazuje svoje antineoplastično dejstvo putem citotoksičnog mehanizma djelovanja, posebno interkalacijom u DNK, inhibicijom enzima topoizomeraze II te stvaranjem reaktivnih radikala kiseonika (ROS-reactive oxygen species). Svi oni imaju štetno dejstvo na sintezu DNK: interkalacija molekula doksorubicina dovodi do inhibicije polimeraze RNK i DNK putem ometanja prepoznavanja baze i specifičnosti sekvence. Inhibicija topoizomeraze II stvara pojedinačne i dvostruke lomove u spirali DNK. Cijepanje DNK takođe potiče od hemijske reakcije s jako reaktivnim kiseonikovim vrstama, kao što je hidroksilni radikal OH˙. Posljedice su mutageneza i aberacije hromozoma.

Čini se da je posebnost toksičnosti doksorubicina povezana prvenstveno s proliferativnom aktivnošću normalnog tkiva. Zbog toga su kostna srž, gastrointestinalni trakt i polne žlijezde glavna normalna tkiva koja budu oštećena.

Važan razlog neuspjeha liječenja doksorubicinom i drugim antraciklinima je razvoj rezistencije. U pokušaju da se prevaziđe ćelijska rezistencija na doksorubicin, zbog ćelijske membrane kao primarnog cilja, razmatrala se primjena antagonista kalcijuma kao što je verapamil. Verapamil inhibira spore kanale prenosa kalcijuma i može pojačati ćelijski unos doksorubicina. Kombinacija doksorubicina i verapamila povezana je s teškim kardiotoksičnim dejstvima.

Raspodjela

Nakon intravenske injekcije, klirens doksorubicina iz krvi je brz, a raspodjela u tkiva, uključujući pluća, jetru, srce, slezinu, limfne čvorove, kostnu srž i bubrege, široka. Volumen raspodjele je oko 25 l/kg. Procenat vezivanja za proteine je 60-70%. Doksorubicin ne prelazi krvno-moždanu barijeru, iako visoki novoi u likvoru mogu biti postignuti kod metastaza u mozgu ili leukemične cerebralne diseminacije. Doksorubicin se brzo raspodjeljuje u ascites, gdje postiže veće koncentracije nego u plazmi. Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko.

Eliminacija

Eliminacija doksorubicina iz krvi je trifazična s poluvremenima od 12 minuta (raspodjela), 3,3 sata i oko 30 sati. Doksorubicin se brzo metabolizuje u jetri. Glavni metabolit je farmakološki aktivan doksorubicinol. Ostali metaboliti su deoksirubicin aglikon, glukuronid i konjugat sulfata. Oko 40 do 50% doze se eliminiše putem žuči tokom 7 dana, od čega se oko polovina izluči kao nepromijenjen lijek, a ostatak kao metaboliti. Samo 5-15% primijenjene doze se eliminiše urinom.

Posebne populacije

Budući da je eliminacija doksorubicina uglavnom putem jetre, oštećenje funkcije jetre rezultiraće slabijom eliminacijom, te posljedično povećanom retencijom i akumulacijom u plazmi i tkivima. Iako je renalno izlučivanje slabiji put izlučivanja doksorubicina, teško oštećenje funkcije bubrega može uticati na ukupnu eliminaciju. U ispitivanju kod gojaznih pacijenata (>130% idealne tjelesne težine), klirens doksorubicina je bio smanjen, a poluvrijeme eliminacije smanjeno u odnosu na kontrolnu grupu s normalnom tjelesnom težinom.

Ispitivanja na životinjama iz literature pokazuju da doksorubicin utiče na plodnost, da je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen. Drugi podaci ukazuju da je doksorubicin mutagen.

Hlorovodonična kiselina, 10% (za podešavanje pH)

Natrijum hlorid

Voda za injekcije.

Treba izbjegavati kontakt sa bilo kojim rastvorom baznih pH vrijednosti jer to može dovesti do hidrolize lijeka.

Doksorubicin se ne smije miješati sa heparinom i 5-fluorouracilom jer mogu nastati precipitati pa se ne preporučuje miješanje doksorubicina sa drugim ljekovima.

Neotvorene bočice: 2 godine.

Tečnost izvucite iz bočice neposredno prije upotrebe. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba odmah upotrijebiti.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Fizička i hemijska stabilnost je dokazana do 24h na temperaturi od 2°-8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i način korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda vidjeti dio 6.3.

Bočica od tamnog stakla tipa I (Ph.Eur.), sa zatvaračem od halobutil gume, obloženim fluoropolimerom i sa aluminijumskom kapicom, pakovana u složivu kartonsku kutiju.

Veličina pakovanja:

1 bočica od 5 ml sadrži 10mg doksorubicin hidrohlorida

1 bočica od 25 ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida

Isključivo za jednokratnu upotrebu.

Rukovati prema uputstvima za citostatike.

Zbog toksične prirode supstance treba poštovati sljedeće preporuke u smislu zaštitnih mjera:

• osoblje treba da dobro poznaje tehniku rukovanja,
• trudnice ne smiju da rukuju sa ovim lijekom,
• neophodno je da osoblje nosi zaštitnu opremu: zaštitne naočare, mantile, rukavice i maske za jednokratnu upotrebu,
• svi predmeti korišćeni za čišćenje ili aplikaciju lijeka, uključujući i rukavice, moraju se odložiti u posebne kese za toksični otpad i spaliti na visokoj temperaturi (700°C).

U slučaju zadesnog kontakta sa kožom ili očima treba iste odmah obilno isprati vodom ili sapunom i vodom, ili rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim je neophodno potražiti ljekarsku pomoć.

Prosipanje ili curenje treba tretirati razblaženim rastvorom natrijum hipohlorita (1% hlorita), po mogućstvu tako što će se potopiti preko noći a zatim isprati vodom.

Svi materijali upotrijebljeni za čišćenje moraju se odstraniti kao što je ranije navedeno.

Preporučuje se da se kao infuzioni rastvor koristi 0,9% natrijum hlorid, 5% glukoza, ili intravenska infuzija natrijum hlorida i glukoza (vidjeti odjeljak 4.2).

Postoje različite šeme za doziranje, ali se preporučuje da se lijek koristi samo pod nadzorom ljekara koji se bave citotoksičnom terapijom.

Doxorubicin Ebewe pripada grupi ljekova za liječenje karcinoma zvanih antraciklini.

Doxorubicin Ebewe se koristi za liječenje sljedećih vrsta karcinoma:

• mikrocelularnog karcinoma pluća,
• karcinoma bešike,
• karcinoma dojke,
• karcinoma krvi,
• karcinoma limfmog sistema (Hodgkin-ov i non-Hodgkin-ov limfom),
• karcinoma kostne srži,
• karcinoma tireoidne žlijezde,
• karcinoma mekih tkiva (kod odraslih),
• karcinoma koji se ponovno pojavio u jajnicima ili u sluznici koja oblaže matericu,
• određenih vrsta karcinoma bubrega koji pogađaju djecu (Wilms-ov tumor),
• određenih vrsta uznapredovalog karcinoma nervnih ćelija koji pogađaju djecu (neuroblastom).

Doxorubicin Ebewe se takođe može koristiti i u kombinaciji s drugim ljekovima za liječenje karcinoma.

Lijek Doxorubicin Ebewe ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na doksorubicin ili bilo koji drugi sastojak lijeka Doxorubicin Ebewe,
• ako ste alergični na ljekove iz grupe antraciklina ili antracenediona,
• ako dojite.

Molimo da se obratite svom ljekaru ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas.

Doxorubicin Ebewe ne smijete primiti u venu ako:

• Vam je rečeno da nakon ranijeg liječenja karcinoma imate trajno smanjeno stvaranje krvnih ćelija (Vaša kostna srž ne radi dobro),
• ste nakon ranijeg liječenja karcinoma ima tešku upalu ili čireve u ustima,
• imate određenih problema sa srcem,
• imate sklonost krvarenju,
• patite od bilo kakve upale,
• Vaša jetra ne radi dobro,
• ste ranije primili doksorubicin ili druge antracikline do maksimalne kumulativne doze.

Molimo da se obratite svom ljekaru ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas.

Doxorubicin Ebewe ne smijete primiti u mokraćnu bešiku ako:

• imate tumor koji je urastao u zid mokraćne bešike,
• imate infekciju urinarnog trakta,
• imate upalu mokraćne bešike,
• imate krv u mokraći,
• imate problema s primjenom u mokraćnu bešiku (npr. začepljenje uretre).

Molimo da se obratite svom ljekaru ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas.

Kada uzimate lijek Doxorubicin Ebewe, posebno vodite računa:

i obavijestite svog ljekara prije liječenja ako

• jeste ili ste možda trudni, (vidjeti i dio o trudnoći i dojenju dolje)
• ste ranije liječeni zračenjem,
• pokušavate zatrudnjeti, ćete vjerojatno željeti zatrudnjeti u budućnosti ili želite postati otac,
• imate problema s bubrezima,
• imate ili ste ikada imali bilo kakve probleme sa srcem.

Doksorubicin Ebewe jako smanjuje stvaranje krvnih ćelija u kostnoj srži. To Vas može učiniti sklonijim infekcijama ili krvarenju.

Obavijestite svog ljekara u slučaju groznice ili drugog znaka infekcije ili u slučaju krvarenja.

Vakcinacija se ne preporučuje. Mora se izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv dječje paralize.

Doxorubicin Ebewe treba primijeniti samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara s iskustvom u liječenju karcinoma. Pacijent se takođe mora pažljivo i često nadzirati, npr. krvna slika i testiranje funkcije srca, jetre i bubrega.

Ako imate osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu infuzije, odmah obavijestite ljekara ili drugo medicinsko osoblje. Ovakav bol se može javiti ako lijek iscuri iz vene te će Vam tada trebati odgovarajuće liječenje.

Primjena drugih ljekova

Molimo da obavijestite svog ljekara ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge ljekove, uključujući i ljekove koji se izdaju bez recepta. To je posebno važno u slučaju:

• drugih ljekova za liječenje karcinoma, npr. antraciklina (daunorubicina, epirubicina, idarubicina, trastuzumaba), ciklofosfamida, citarabina, cisplatina, flurouracila, taksana (npr. paklitaksela), merkaptopurina, metotreksata, streptomicina,
• ciklosporina (koristi se kod transplantacije organa i tkiva),
• ljekova za liječenje bolesti srca (kardioaktivnih ljekova), npr. blokatora kalcijumovih kanala i digoksina,
• ljekova koji smanjuju nivo mokraćne kiseline u Vašoj krvi,
• cimeditina (koristi se za liječenje gorušice i čira na želucu),
• živih vakcina (npr. polio(mijelitis)),
• fenitoina, fenobarbitona i drugih barbiturata (koriste se za liječenje epilepsije),
• hloramfenikola i sulfonamida (ljekova protiv infekcije),
• amfotericina B (lijeka protiv gljivične infekcije),
• ljekova protiv virusnih infekcija, kao što je ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a),
• klozapina (antipsihotik),
• derivata amidopirina (protiv bolova i upale).

Primjena lijeka Doxorubicin Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Pitajte ljekara ili farmaceuta za savjet prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Poznato je da doksorubicin prolazi kroz posteljicu i šteti nerođenom plodu u ispitivanjima na životinjama, stoga ne biste smjeli da primate doksorubicin ako ste trudni. Odmah obavijestite svog ljekara ako ste trudni ili mislite da ste trudni.

Žene ne bi smjele da zatrudne za vrijeme liječenja lijekom Doxorubicin Ebewe ili do 6 mjeseci nakon liječenja. Muškarci moraju preduzeti odgovarajuće mjere opreza kako bi osigurali da njihove partnerke ne zatrudne za vrijeme liječenja doksorubicinom, kao i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Polno aktivni muškarci i žene bi stoga trebali da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme liječenja i do 6 mjeseci nakon njega.

Muškarci bi takođe trebali potražiti savjet o odlaganju sperme zaleđivanjem prije liječenja zbog mogućnosti nepovratne neplodnosti uzrokovane liječenjem doksorubicinom.

Ako razmišljate o očinstvu nakon liječenja, molimo razgovarajte o tome s Vašim ljekarom.

Lijek se izlučuje u majčino mlijeko. Nemojte dojiti za vrijeme liječenja doksorubicinom.

Uticaj lijeka Doxorubicin Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, savjetuje Vam se da ne upravljate motornim vozilima i ne rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Doxorubicin Ebewe

Lijek Doxorubicin Ebewe sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Ukoliko Vam je propisan lijek Doxorubicin Ebewe, dobićete ga isključivo od ljekara sa iskustvom u davanju hemoterapije.

Način i putevi primjene

Vaš lijek će biti primijenjen intravenskom infuzijom, u krvni sud, kako specijalista odredi. Nemojte sami primjenjivati lijek. Bićete pod redovnim nadzorom za vrijeme liječenja i nakon njega. Ako bolujete od površinskog karcinoma mokraćne bešike, moguće je da ćete lijek primiti u mokraćnu bešiku. Ovaj lijek treba razrijediti prije primjene.

Primjena u venu

Doza se obično računa prema površini tijela. Doxorubici

n Ebewe može biti primijenjen npr. jednom nedjeljno, svake tri nedjelje ili čak u većim razmacima. Doza i učestalost, uz vrstu bolesti i Vaše opšte stanje, takođe zavise od drugih ljekova za liječenje karcinoma. Vaš ljekar će odlučiti koliku dozu ćete primiti.

Primjena u mokraćnu bešiku

Doza je 30-50mg doksorubicina u 25-50ml fiziološkog rastvora. Rastvor treba da ostane u mokraćnoj bešici tokom 1-2 sata. Za to vrijeme trebate da se okrenete za 90° svakih 15 minuta. Ne biste smjeli piti ništa 12 sati prije primjene u mokraćnu bešiku kako bi se izbjeglo neželjeno razrjeđivanje lijeka mokraćom. Primjena u mokraćnu bešiku se može ponoviti u razmacima od 1 nedjelje do 1 mjeseca. Vaš ljekar će Vas savjetovati koliko često će biti potrebno.

Ako ste uzeli više lijeka Doxorubicin Ebewe nego što je trebalo

Kako će lijek primjenjivati Vaš ljekar, malo je vjerojatno da ćete dobiti preveliku dozu.

Međutim, ako ste zabrinuti, morate odmah obavijestiti ljekara ili medicinsku sestru. Akutno predoziranje pogoršava neželjena dejstva, kao što su ranice u ustima, smanjen broj bijelih krvnih ćelija i trombocita u krvi, te može dovesti do problema sa srcem. U slučaju predoziranja trebalo bi da primite odgovarajuće liječenje prema odluci ljekara. Poremećaji srca mogu se pojaviti do šest mjeseci nakon predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Doxorubicin Ebewe

Vaš ljekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lijek, tako da nije vjerovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu lijeka.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Doxorubicin Ebewe

Vaš ljekar će odlučiti o trajanju liječenja lijekom Doxorubicin Ebewe. Ako se liječenje prekine prije završenih ciklusa liječenja, dejstvo terapije doksorubicinom može biti smanjeno. Pitajte ljekara za savjet ako želite da prekinete liječenje.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom lijeka Doxorubicin Ebewe, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Doxorubicin Ebewe, kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• Osjećate vrtoglavicu, groznicu, nedostatak daha sa stezanjem u grudima ili stezanjem grla ili imate osip koji svrbi. Ova vrsta alergijske reakcije može biti veoma ozbiljna.
• Anemiju (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca) zbog koje se možete osjećati umorno i letargično.
• Broj bijelih krvnih zrnaca (koja se bore protiv infekcije) takođe se može smanjiti što povećava mogućnost nastanka infekcije i povišene temperature (groznice). U nekim slučajevima je moguća pojava sepse/septikemije.
• Lijek može uticati na krvne pločice (ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi), što može izazvati da Vam se lakše javljaju modrice i krvarenje. Veoma je važno da zatražite savjet ljekara ukoliko se to desi.

Vrlo česte neželjene reakcije (kod više od 1 na 10 pacijenata)

• mučnina, povraćanje, bol u stomaku, probavne smetnje, dijareja
• upala sluznice, npr. u ustima ili jednjaku
• gubitak kose (obično reverzibilan), crvenilo kože, preosjetljivost kože na vještačku ili prirodnu svjetlost (fotosenzibilnost)
• crvena obojenost mokraće jedan ili dva dana nakon primjene. To je normalno i nije razlog za brigu.
• supresija kostne srži (nedostatak krvnih ćelija) uključujući smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (što uzrokuje infekciju), trombocita (što uzrokuje krvarenje i nastanak modrica) i crvenih krvnih ćelija (anemija; koža može biti blijeda, može se javiti slabost ili nedostatak daha)
• teške komplikacije sa srcem (kardiotoksičnost), kao što su oštećenje srčanog mišića ili brz, spor ili nepravilan puls. Neželjene reakcije se mogu javiti nedugo nakon početka liječenja ili se mogu pojaviti nekoliko godina kasnije.
• groznica.

Česte neželjene reakcije (kod više od 1 na 100 pacijenata, ali manje od 1 na 10 pacijenata)

• bakterijska infekcija
• bakterijska infekcija krvi
• srčane aritmije (nepravilan puls, brz puls, spor puls), smanjena količina krvi koja prolazi kroz srce, pogoršanje funkcije srčanog mišića (kardiomiopatija) koje može biti opasno po život
• krvarenje (hemoragija)
• poremećaj prehrane (anoreksija)
• lokalna alergijska reakcija na mjestu zračenja
• svrab
• otežano ili bolno mokrenje, upala mokraćne bešike nakon primjene u mokraćnu bešiku, ponekad uz nadraženost mokraćne bešike, krv u mokraći, bolno mokrenje, češće mokrenje ili smanjenu količinu mokraće.

Povremene neželjene reakcije (kod više od 1 na 1000 pacijenata, ali manje od 1 na 100 pacijenata)

• akutni karcinom krvi (određene vrste leukemije)
• upala vene
• krvarenje u želucu ili crijevima
• čirevi na sluznici ustiju, grla, jednjaka, želuca i crijeva
• čirevi i moguće izumiranje ćelija/tkiva ravnog crijeva kada se Doksorubicin Ebewe primjenjuje u kombinaciji s lijekom citarabinom
• dehidratacija

Rijetke neželjene reakcije (kod više od 1 na 10 000 pacijenata, ali manje od 1 na 1000 pacijenata)

• upala spojnice oka (konjunktivitis)
• koprivnjača, osip na koži i crvenilo
• tamnija područja na koži i noktima; gubitak noktiju (oniholiza)
• teške alergijske reakcije sa šokom ili bez njega, uključujući osip na koži, svrab, groznicu (anafilaktička reakcija)
• drhtavica
• omaglica
• sekundarna leukemija (karcinom krvi koji se razvija nakon liječenja drugog karcinoma), kada se Doksorubicin Ebewe koristi u kombinaciji s drugim ljekovima za liječenje karcinoma koji oštećuju DNK
• sindrom lize tumora (komplikacije hemoterapije zbog razgradnje produkata umirućih ćelija karcinoma, koje mogu na primjer uticati na krv i bubrege)
• reakcije na mjestu injekcije uključujući crvenilo, osip i bol, upalu vene (flebitis), zadebljanje ili otvrdnuće zida vene (fleboskleroza)
• osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene povezan s curenjem lijeka iz vene. To može dovesti do izumiranja lokalnih ćelija tkiva stoga je potrebno odgovarajuće liječenje, a u nekim slučajevima i hirurške mjere.

Vrlo rijetke neželjene reakcije (kod manje od 1 na 10 000 pacijenata)

• navala vrućine u lice
• promjene u funkciji srca (nespecifične promjene u EKG-u), izolovani slučajevi po život opasnog nepravilnog pulsa (aritmije), zastoj srca, upala srčane maramice/srčanog mišića, gubitak nervnih impulsa u srcu
• stvaranje ugrušaka u krvnoj žili
• promjena boje (pigmentacija) u sluznici usta
• oticanje i gubitak osjećaja u šakama i stopalima (akralni eritem), stvaranje plihova, oštećenje tkiva posebno na dlanovima i tabanima koje uzrokuje crvenilo, oticanje, plihove, osjećaj bockanja ili žarenja gdje je lijek iscurio u tkiva (palmo-plantarni sindrom eritrodisestezije)
• akutna insuficijencija bubrega
• abnormalno visoki nivoi mokraćne kiseline u krvi
• izostanak menstruacije
• problemi s plodnošću kod muškaraca (manjak ili nedostatak aktivne sperme).

Neželjene reakcije nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

• pojačano stvaranje suza
• kašalj ili otežano disanje zbog naglog suženja disajnih puteva
• upala pluća
• toksičnost jetre koja se ponekad može pogoršati do trajnog oštećenja tkiva jetre (ciroza)
• prolazni porast enzima jetre
• masni djelovi kože, bez dlaka ili krastavi (aktinička keratoza)
• jaki bolovi i oticanje zglobova
• slabost
• oštećenje zračenjem (na koži, plućima, grlu, jednjaku, želucu i sluznici crijeva, srcu) koje već zarasta, može se ponovno pojaviti nakon primjene doksorubicina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Neotvorene bočice: 2 godine.

Tečnost izvucite iz bočice neposredno prije upotrebe. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba odmah upotrijebiti.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Fizička i hemijska stabilnost je dokazana do 24h na 2-8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i način korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti lijek Doxorubicin Ebewe poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi od 2-8°C u frižideru, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Doxorubicin Ebewe

Aktivna supstanca je: doksorubicin hidrohlorid.

1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2mg doksorubicin hidrohlorida.

Doxorubicin Ebewe, 1x10mg/5ml: jedna bočica od 5ml sadrži 10mg doksorubicin hidrohlorida

Doxorubicin Ebewe, 1x50mg/25ml: jedna bočica od 25ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida

Pomoćne supstance su:

Hlorovodonična kiselina, 10% (za podešavanje pH)

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Kako izgleda lijek Doxorubicin Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: Rastvor je bistar, crvene boje.

Bočica od tamnog stakla tipa I (Ph.Eur.), sa zatvaračem od halobutil gume, obloženim fluoropolimerom i sa aluminijumskom kapicom, pakovana u složivu kartonsku kutiju.

Veličina pakovanja:

1 bočica od 5ml sadrži 10mg doksorubicin hidrohlorida

1 bočica od 25ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Fareva Unterach GmbH

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2016. godine

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Doxorubicin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/5ml, bočica, 1x5ml: 2030/16/216 – 1860 od 08.04.2016. godine

Doxorubicin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/25ml, bočica, 1x25ml: 2030/16/217 – 1861 od 08.04.2016. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Uputstvo za primjenu/rukovanje

Doksorubicin je potentna citotoksična supstanca koju mogu propisivati, pripremati i primjenjivati samo stručnjaci koji su obučeni za bezbjedno korištenje lijeka.

Za preporuku doziranja i načina primjene vidjeti odjeljak 4.2 Sažetka karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Sljedeće smjernice treba pratiti kod rukovanja, pripreme i uklanjanja doksorubicina.

Samo za jednokratnu primjenu.

Pratiti uputstva za rukovanje citotoksičnim ljekovima.

Zbog toksične prirode ove supstance, preporuke za zaštitu su sljedeće:

• Osoblje treba biti stručno osposobljeno za rukovanje.
• Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.
• Osoblje koje rukuje doksorubicinom mora nositi zaštitnu odjeću: naočare, odijela, jednokratne rukavice i maske.
• Svi predmeti korišćeni za primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se odložiti u kese za otpad visokog rizika i spaliti na visokoj temperaturi (700°C).
• Mjesto curenja ili prolijevanja lijeka potrebno je tretirati razrijeđenim rastvorom natrijum hipohlorita (1% raspoloživog hlorita), po mogućnosti namakanjem preko noći i zatim isprati vodom.
• Sav materijal korišćen za čišćenje treba ukloniti kao što je gore navedeno.
• Slučajan kontakt s kožom ili očima treba odmah tretirati obilnim ispiranjem vodom, ili sapunom i vodom, ili rastvorom natrijum bikarbonata: potražiti ljekarsku pomoć.

Preporučeni rastvori za infuziju su intravenska infuzija 0,9% natrijum hlorida, intravenska infuzija 5% glukoze ili intravenska infuzija natrijum hlorida i glukoze. Budući da postoje različiti režimi doziranja, primjena se preporučuje samo po uputstvima osoba s iskustvom u citotoksičnoj terapiji.

Inkompatibilnosti

Doksorubicin se ne smije miješati s heparinom i 5-fluorouracilom jer može nastati precipitat te se zbog degradacije ne preporučuje miješanje doksorubicina sa drugim ljekovima. Treba izbjegavati kontakt s bilo kojim rastvorom alkalnog pH jer će to dovesti do hidrolize lijeka.

Primjena:

Doksorubicin je namijenjem samo za intravensku ili intravezikalnu primjenu.

Čuvanje i rok upotrebe

Lijek u originalnom pakovanju: 2 godine

Rastvor izvući iz bočice neposredno prije primjene.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost dokazana je do 24 sata na temperaturi od 2-8°C. S mikrobiološke tačke gledišta, lijek bi trebalo odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah i ako razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima, vrijeme i način čuvanja prije primjene je odgovornost korisnika i ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2–8°C).

Bočicu čuvati u kutiji zbog zaštite od svjetlosti.

Napomena:

Načini primjene S-liposomalnog doksorubicina i (konvencionalnog) doksorubicina kao onog u Doxorubicin Ebewe koncentratu za rastvor za infuziju su različiti. Ove dvije formulacije ne mogu se koristiti kao zamjena jedna drugoj.