ROSWERA 15mg film tableta

Liječenje hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili sa miješanom dislipidemijom (tipa IIb), dodatno uz dijetu, kad je odgovor na nju i na druge nefarmakološke načine liječenja (npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase) neadekvatan.

Kod odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, dodatno uz dijetu i druge postupke za snižavanje nivoa lipida (npr. LDL-afereza) ili u slučaju kada takva terapija nije odgovarajuća.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata za koje je ocijenjeno da imaju visok rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Lijek Roswera je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosjetljivi na rosuvastatin ili na neku pomoćnu supstancu lijeka,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, takođe i kod onih sa nerazjašnjenim upornim povećanjem transaminaza u serumu ili povećanjem vrijednosti transaminaza u serumu iznad trostruke gornje granice normalnih vrijednosti,
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manje od 30 ml/min),
• kod pacijenata sa miopatijom,
• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5),
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,
• tokom trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju.

Primjena doze od 40 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa predispozicijskim faktorima za miopatiju odnosno rabdomiolizu. Ti faktori su:

• umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina manje od 60 ml/min),
• hipotiroidizam,
• postojanje nasljednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,
• ranija pojava mišićne toksičnosti pri primjeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u plazmi,
• pripadnost azijskim narodima,
• istovremena primjena fibrata.

(Vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana ″dipstick″ metodom, pretežno tubularnog porijekla, primijećena je kod pacijenata koji su uzimali veće doze rosuvastatina, naročito 40 mg; kod većine pacijenata bila je prolazna ili periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procjenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju doze od 30 mg ili 40 mg.

Efekti na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija, i rijetko rabdomioliza kod pacijenata kod kojih je rosuvastatin primjenjivan u svim dozama, naročito kod primjene doza >20 mg. Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamička interakcija se ne može isključiti, te treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni ovih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u postmarketinškom periodu je stopa prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primjenom rosuvastatina, veća pri dozi od 40 mg.

Određivanje kreatin kinaze

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK-creatin kinase) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku (više od petostruke gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj parametar treba ponoviti za 5 do 7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrijednosti CK više od petostruke gornje granice normalnih vrijednosti, terapiju ne treba započinjati.

Prije liječenja

Lijek Roswera, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba veoma oprezno primjenjivati kod pacijenata sa predispozicijskim faktorima za miopatiju odnosno rabdomiolizu. Ti faktori su:

• oslabljena funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• nasljedne mišićne bolesti u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,
• anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primjeni drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata;
• zloupotreba alkohola,
• starost preko 70 godina,
• stanja kod kojih se može povećati vrijednost rosuvastatina u plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2),
• istovremena primjena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku (više od petostruke gornje granice normalnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju.

Za vrijeme liječenja

Pacijente treba savjetovati da u slučaju pojave neobjašnjivih bolova, slabosti ili grčeva u mišićima, naročito ako je to povezano i sa opštim lošim osjećanjem ili povišenom tjelesnom temperaturom, odmah obavijeste svog ljekara. Kod ovih pacijenata treba izmjeriti CK i prekinuti terapiju ako su vrijednosti CK izrazito povećane (na više od petostruke gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi neprijatni i uzrokuju svakodnevne teškoće (čak i ako su vrijednosti CK jednaka petostrukoj gornjoj granici normalnih vrijednosti ili manja). Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK se vrate na normalnu vrijednost, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje lijeka Roswera ili alternativnog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjim dozama, uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrijednosti CK kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Bilo je vrlo rijetkih izvještaja imuno posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) u toku ili nakon primjene statina, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički karakteriše proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim serumskim kreatin kinazama, koje se manifestuju i nakon prekida terapije statinima.

Miastenija gravis

Prijavljeno je u nekoliko slučajeva da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Roswera treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primijenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod manjeg broja pacijenata koji su se istovremeno primali rosuvastatinom uporedo sa drugom terapijom. Ipak, primijećena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su uzimali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze istovremeno sa fibratima (npr. gemfibrozilom), ciklosporinom, nikotinskom kiselinom, azolnim antimikoticima, inhibitorima proteaze ili makrolidnim antibioticima. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije ako se primjenjuje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se kombinacija lijeka Roswera i gemfibrozila ne preporučuje. Potrebno je pažljivo procijeniti korist od daljih promjena nivoa lipida zbog istovremenog uzimanja lijeka Roswera i fibrata ili niacina, u odnosu na moguće rizike njihove primjene. Istovremeno uzimanje doze od 30 mg ili 40 mg i fibrata je kontraindikovano (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin ne smije da se primjenjuje istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, ili u roku od 7 dana od dana prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gdje se upotreba sistemske fusidinske kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tokom trajanja liječenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (vidjeti dio 4.5). Pacijentima treba savjetovati da potraže savjet ljekara ukoliko imaju bilo kakve simptome slabosti mišića, bola ili osjetljivosti. Liječenje statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kad je potrebna produžena primjena sistemske fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, istovremenu primjenu rosuvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti samo od slučaja do slučaja, a pod strogim medicinskim nadzorom.

Lijek Roswera ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ozbiljnim akutnim oboljenjem koje ukazuje na miopatiju ili kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj insuficijencije bubrega kao posljedicu rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veća operacija, ozljeda, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolisani napadi).

Uticaj na jetru

Lijek Roswera treba, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, oprezno primjenjivati kod pacijenata koji konzumiraju velike količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Preporučena je provjera funkcije jetre prije liječenja i nakon tri mjeseca liječenja. Ako je nivo transaminaza u serumu veći od trostruke najveće granice normalnih vrijednosti, treba prekinuti terapiju lijekom Roswera ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih ozbiljnih hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povišenih vrijednostima transaminaza u jetri) je veće pri dozi od 40 mg.

Kod pacijenta sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je posljedica hipotireoidizma ili nefrotskog sindroma, prije početka liječenja lijekom Roswera treba liječiti primarnu bolest.

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju da je izloženost Azijata veća nego kod bijelaca (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska raspoloživost rosuvastatina je primijećena kod osoba koje primaju rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Potrebno je razmotriti korist od snižavanja nivoa lipida pomoću rosuvastatina kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su na terapiji inhibitorima proteaza i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi pri započinjanju doziranja i titriranju doze rosuvastatina kod pacijenata liječenih inhibitorima proteaze. Istovremena primjena sa određenim inhibitorima proteaze se ne preporučuje, osim u slučaju kada je doza rosuvastatina prilagođena (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Tokom primjene nekih statina, prijavljeni su izuzetno rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Mogu se pojaviti dispneja, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ako sumnjamo da se kod pacijenta razvila intersticijska bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Diabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao grupa ljekova utiču na povećanje nivoa glukoze kod nekih pacijenata. Zboga toga je neophodno da se sprovede odgovarajuća zaštita od nastanka dijabetesa kod pacijenata kod kojih dolazi do hiperglikemije primjenom statina. Kod ovih pacijenata ne bi trebalo obustaviti primjenu statina, jer smanjenje vaskularnog rizika nadmašuje rizik od nastanka dijabetesa. Kod pacijenata koji imaju faktore rizika (natašte vrijednosti glukoze u krvi 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti kliničke i biohemijske parametre prema nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER, ukupna prijavljena učestalost dijabetesa bila je 2,8% u grupi koja je primala rosuvastatin, i 2,3% u grupi koja je primala placebo, a koji su imali vrijednosti glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (tjelesne visine), tjelesne mase, ITM (indeksa tjelesne mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanerovoj ljestvici kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu od 10 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dvije godine. Nakon dvije godine terapije u studiji nije primijećen uticaj na rast, tjelesnu masu, ITM ili polnu zrelost (vidjeti dio 5.1). Iskustvo iz kliničkih studija kod djece i adolescenata je ograničeno i dugotrajni efekti rosuvastatina nisu poznati.

U kliničkoj studiji kod djece i adolescenata koji su primali rosuvastatin 52 nedjelje, primijećeno je povećanje vrijednosti CK za više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, i simptomi u mišićima nakon vježbanja ili intenzivnije fizičke aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih (vidjeti dio 4.8).

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Ozbiljne neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek praćenu eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija, i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje Roswerom treba odmah prekinuti i razmotriti liječenje drugim lijekom.

Ako je prilikom primjene Roswere pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Roswerom kod ovih pacijenata ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Roswera sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom intolerancijom na galaktozu, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju primjenjivati ovaj lijek.

Uticaj istovremeno korišćenih ljekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina

Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primjena rosuvastatina sa ljekovima koji su inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećane koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti djelove 4.2 , 4.4 i 4.5, Tabela 1).

Ciklosporin

Kod istovremene primjene rosuvastatina i ciklosporina, vrijednost PIK rosuvastatina bila je prosječno sedam puta veća nego kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata koji se istovremeno liječe ciklosporinom (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena nije promijenila koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze

Iako je tačan mehanizam interakcija nepoznat, istovremena primjena inhibitora proteaze i rosuvastatina može jako povećati raspoloživost rosuvastatina (vidjeti Tabelu 1). U ispitivanju farmakokinetike na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira), dovela je u stanju ravnoteže do približno trostrukog povećanja PIK, odnosno do sedmostrukog povećanja Cmax vrijednosti rosuvastatina. Zbog toga se istovremena primjena rosuvastatina u kombinaciji sa nekim inhibitorima proteaze može uzeti u obzir samo poslije pažljivog razmatranja podešavanja doze lijeka Roswera na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi ljekovi koji snižavaju koncentraciju lipida

Kod istovremenog uzimanja rosuvastatina i gemfibrozila za dva puta su se povećale Cmax i PIK rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Iako podaci o međusobnom djelovanju ukazuju da ne treba očekivati značajnije farmakokinetske interakcije sa fenofibratom, moguće su farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje snižavaju nivo lipida (1 g na dan ili više), kod istovremenog uzimanja sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze povećavaju vjerovatnoću pojave miopatije, što je vjerovatno posljedica toga da uzrokuju miopatiju i kod samostalnog uzimanja. Doza od 40 mg je kontraindikovana za istovremeno davanje sa fibratom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Ti pacijenti se moraju početi liječiti dozom od 5 mg.

Ezetimib

Kod istovremenog uzimanja 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba došlo je do povećanja PIK rosuvastatina 1,2 puta (vidjeti Tabelu 1). Neželjena dejstva zbog farmakodinamske interakcije između lijeka Roswera i ezetimiba nije moguće isključiti (vidjeti dio 4.4).

Antacid

Kod istovremenog davanja rosuvastatina i suspenzije antacida koja je sadržala aluminijum i magnezijum hidroksid, koncentracija rosuvastatina u plazmi smanjila se za približno 50 %. Ovaj efekat je bio manje izrazit ako su antacid davali dva sata nakon uzimanja rosuvastatina. Klinički značaj te interakcije do sada nije ispitan.

Eritromicin

Kod istovremenog uzimanja rosuvastatina i eritromicina, za 20 % se smanjila PIK0-4 rosuvastatina i za 30 % njegova Cmax. Interakcija može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva kojeg uzrokuje eritromicin.

Enzimi citohroma P450

Rezultati studija in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije niti inhibitor niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga je slabi supstrat za te izoenzime.

Prema tome, ne očekuju se interakcije koje mogu biti posljedica metabolizma posredovanog citohromom P450. Nema klinički važnih interakcija između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doziranja rosuvastatina (vidjeti Tabelu 1):

Kada je potrebno da se rosuvastatin koristi istovremeno sa drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju njegovu raspoloživost, potrebno je prilagoditi dozu rosuvastatina. Rosuvastatin treba primijeniti u dozi od 5 mg jednom dnevno, ukoliko očekivano povećanje raspoloživosti (PIK) nije veće od 2 puta ili više. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina treba da je podešena tako da očekivana raspoloživost rosuvastatina ne premašuje nivo kada se lijek primijeni u dozi od 40mg/dan bez interakcija sa drugim ljekovima, na primjer 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (1,9 puta veće) i 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavirom/atazanavirom / (3,1 puta veće).

Ukoliko ljekovi uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje od 2 puta, nije potrebno snižavanje početne doze, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišenog nivoa vrijednosti kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Sljedeći ljekovi/kombinacije nemaju klinički značajan uticaj na izloženost rosuvastatinu (AUC) u toku istovremene primjene: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana; Flukonazol 200 mg OD, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana; Ketokonazol 200 mg BID, 7 dana, Rifampin 450 mg OD, 7 dana; Silimarin 140 mg TID, 5 dana.

Efekti rosuvastatina na istovremeno korišćene ljekove

Antagonisti vitamina K

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili postepeno povećanje doze rosuvastatina kod pacijenata kod kojih se istovremeno primjenjuju antagonisti vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulansi) može dovesti do povećanja vrijednosti INR (International Normalised Ratio). Vrijednost INR se može smanjiti ako prekinemo terapiju lijekom Roswera ili ako se smanji njegova doza. U takvim situacijama preporučuje se praćenje vrijednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST)

Kod istovremene primjene rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dolazi do povećanja PIK vrijednosti etinilestradiola i norgestrela za 26 % odnosno 34 %. Ovo povećanje vrijednosti u plazmi treba uzeti u obzir kod određivanja doze oralnih kontraceptiva.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o pacijentima kod kojih su istovremeno primjenjivani rosuvastatin i HST; stoga se sličan efekat ne može isključiti. Ipak, ova kombinacija je u velikoj mjeri korišćena kod žena u kliničkim studijama i dobro su je podnosile.

Ostali ljekovi

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina

Ispitivanja interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline nisu sprovedena. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom primjenom sistemske fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska i/ili farmakokinetska) još je nepoznat. Prijavljeni su izvještaji o rabdomiolizi (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju. Ako je liječenje sistemskom fusidinskom kiselinom neophodno, primjenu rosuvastatina treba prekinuti tokom trajanja primjene fusidinske kiseline. Takođe vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo u populaciji odraslih. Obim interakcija kod pedijatrijske populacije je nepoznat.

Lijek Roswera je kontraindikovan za vrijeme trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja tokom primjene ovog lijekom zatrudni, terapiju odmah mora prekinuti.

Dojenje

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o izlučivanju u majčino mlijeko kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava nije vjerovatno da rosuvastatin utiče na ovu sposobnost. Za vrijeme terapije treba uzeti u obzir da se tokom vožnje motornih vozila ili rada sa mašinama može pojaviti vrtoglavica.

Specifičnog liječenja u slučaju predoziranja nema. Nakon uzimanja prevelike doze, pacijenta treba liječiti simptomatski i ako je potrebno uvesti odgovarajuće suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkcije jetre i vrijednost CK. Malo je vjerovatno da hemodijaliza može da koristi.

Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA07.

Mehanizam djelovanja

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, koji je prekurzor holesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za sniženje nivoa holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičkih LDL receptora na površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, i na taj način smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamski efekti

Rosuvastatin snižava povišeni nivo LDL-holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida i povećava nivo HDL-holesterola. Takođe snižava vrijednosti apolipoproteina B, non- HDL holesterola, VLDL-holesterola,VLDL triglicerida, i povećava nivo apolipoproteina A-I (vidjeti Tabelu 3). Rosuvastatin smanjuje sljedeće odnose: holesterol LDL/HDL, ukupni holesterol/ HDL-holesterol, non-HDLholesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne vrijednosti)

Terapeutski efekat je postignut tokom prve nedjelje nakon početka liječenja, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto nakon dvije nedjelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon četiri nedjelje i nakon toga se više ne mijenja.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Rosuvastatin je efikasan u liječenju odraslih sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili uzrast, i kod posebnih grupa pacijenata kao što su na primjer dijabetičari, ili kod pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu kliničkog ispitivanja faze III, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrijednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS;1998.) u liječenju kod većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrijednošću LDL-holesterola oko 4,8 mmol/l); 80 % pacijenta koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne vrijednosti LDL–holesterol (< 3 mmol/l).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su primjenjivane doze od 20 mg do 80 mg rosuvastatina. Sve doze su imale povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi.

Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg na dan (12 nedjelja terapije), vrijednost LDL-holesterola je smanjena za 53 %. Ciljnu vrijednost LDL-holesterola (< 3 mmol/l), kako je određuju smjernice EAS, dostiglo je 33 % pacijenata.

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procjena odgovora na terapiju dozama od 20 mg do 40 mg. Vrijednost LDL-holesterola se u cijeloj populaciji prosječno redukovala za 22 %.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, rosuvastatin je tokom kombinovanog liječenja fenofibratom dodatno doprinio efikasnom sniženju vrijednosti triglicerida, a u kombinaciji sa niacinom povišenju vrijednosti HDL-holesterola (vidjeti dio 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenata između 45 i 70 godina, sa niskim rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingam rizik<10% za 10 godina), sa prosječnom vrijednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ali sa subkliničkom aterosklerozom (detektovanom na osnovu debljine karotidne intima medije (CIMT)) su randomizovani u grupu koja je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno ili placebo grupu, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne CIMT vrijednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na placebo, za -0,0145 mm godišnje [95% interval povjerenja -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promjena u odnosu na početne vrijednosti je bila -0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri primjeni rosuvastatina, u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12% godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost između smanjenja vrijednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima nizak rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (vidjeti dio 4.2).

U studiji „Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji: Intervencijska studija procjene rosuvastatina“ (JUPITER), vršena je procjena uticaja rosuvastatina na pojavu većih kardiovaskularnih događaja kod 17.802 muškaraca (50 godina ili više) i žena (60 godina ili više).

Ispitanici su randomizirani u grupu koja je primala placebo (n=8901) ili u grupu koja je primala 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (n=8901) i praćeni su prosječno 2 godine. Koncentracija LDL-holesterola u grupi koja je primala rosuvastatin se smanjila za 45 % (p<0,001) u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

U post hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom, sa početnom procjenom rizika prema Framingamskoj ljestvici više od 20 % (1.558 ispitanika), ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p = 0,028) pri primjeni rosuvastatina u poređenju s placebom. Smanjenje apsolutnog rizika izraženo kao stopa događaja na 1000 pacijenata bilo je 8,8. Ukupni mortalitet se u toj grupi sa velikim rizikom nije promijenio (p = 0,193). U post hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom (ukupno 9302 ispitanika) sa polaznom ocjenom rizika SCORE 5 % ili više (zbog uključivanja ispitanika starijih od 65 godina) nije došlo do statistički značajnog smanjivanja kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p = 0,0003) pri primjeni rosuvastatina u poređenju s placebom. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijenata bila je 5,1. Ukupni mortalitet u ovoj grupi sa visokim rizikom nije se promijenio (p = 0,076).

U studiji JUPITER, 6,6 % ispitanika koji su primali rosuvastatin i 6,2 % onih koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih dejstava. Najčešća neželjena dejstva koja su uzrokovala prekid liječenja bila su: mijalgija (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), bolovi u abdomenu (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) i osip (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). Najčešća neželjena dejstva čija je stopa veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bila: infekcije urinarnog trakta (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nazofaringitis (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), bolovi u leđima (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) i mijalgija (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj multicentričnoj, placebo kontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji (n = 176, 97 dječaka i 79 djevojčica) praćenoj 40-nedjeljnom otvorenom fazom sa titriranjem doze rosuvastatina (n = 173, 96 dječaka i 77 djevojčica), pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina (sa stepenom od II do V prema Taneru, djevojčice kod kojih je prošlo najmanje 1 godina od prve menstruacije) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom primali su 5, 10 ili 20 mg rosuvastatina ili placeba dnevno 12 nedjelja, a zatim su svi primali rosuvastatin svaki dan 40 nedjelja. Kod uključivanja u studiju, približno 30 % pacijenata bilo je uzrasta od 10 do 13 godina, a raspodjela po stepenima prema Taneru bila je: 17 % II stepena, približno 18 % III, približno 40 % IV i približno 25 % V.

Nivo LDL-holesterola se kod pacijenata koji su primali 5 mg rosuvastatina snizio za 38,3 %, sa 10 mg za 44,6 %, i sa 20 mg za 50,0 %, u poređenju sa 0,7 % kod pacijenata koji su primali placebo.

Na kraju 40-nedjeljnog otvorenog titriranja doze do postizanja ciljne vrijednosti do maksimalnih 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenta (40,5 %) postiglo je ciljne vrijednosti LDL- holesterola manje od 2,8 mmol/l.

Nakon 52 nedjelje terapije, u studiji nije primijećen uticaj na rast, tjelesnu masu, ITM ili polnu zrelost (vidjeti dio 4.4). Ovo ispitivanje (n = 176) nije bilo adekvatno za poređenje rijetkih neželjenih dejstava lijeka.

Rosuvastatin je takođe ispitivan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrijednosti, u kojoj je učestvovalo 198 djece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dječaka i 110 djevojčica Taner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Nakon 24 mjeseca terapije rosuvastatinom, srednje procentno smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrijednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je -43% (početna vrijednost: 236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Za svaku uzrastnu grupu, srednje procentno smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrijednost bilo je: -43% u uzrastnoj grupi 6 do < 10 godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45% u uzrastsnoj grupi 10 do <14 godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl) i -35% u uzrastnoj grupi 14 do <18 godina (početna vrijednost: 241mg/dl, 24. mjesec: 153 mg/dl).

Primjenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i statistički značajna promjena u odnosu na početnu vrijednost za sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske promjenljive: HDL-holesterol, ukupni holesterol, ne-HDL-holesterol, LDL-holesterol/HDL-holesterol, ukupni holesterol/HDL-holesterol, trigliceridi/HDL-holesterol, ne-HDL-holesterol/HDL-holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-1. Svaka od ovih promjena bila je u smjeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala se tokom 2 godine.

Nakon 24 mjeseca liječenja nije uočen uticaj na rast, tjelesnu masu, BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u dvostruko slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj ukrštenoj studiji (engl. cross-over) u dozi od 20 mg jedanput dnevno u poređenju sa placebom, kod 14 djece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu uvodnu dijetalnu fazu u trajanju od 4 nedjelje, tokom koje su pacijenti liječeni rosuvastatinom u dozi od 10 mg, ukrštenu fazu koja se sastojala od 6-nedjeljnog perioda liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojem je prethodio ili nakon kojeg je slijedio 6-nedjeljni period liječenja placebom, zatim fazu održavanja u trajanju od 12 nedjelja tokom koje su svi pacijenti liječeni rosuvastatinom u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su pri uključivanju u ispitivanje bili liječeni ezetimibom ili bili na aferezi, nastavili su to liječenje tokom cijelog ispitivanja.

Statistički značajna (p=0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3%, 85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) uočena je nakon 6 nedjelja liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u poređenju sa placebom. Uočene su statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1%, p=0,003), ne-HDL holesterola (22,9%, p=0,003), i ApoB-a (17,1%, p=0,024). Takođe su uočene redukcije triglicerida, LDL holesterola/HDL holesterola, ukupnog holesterola/HDL holesterola, ne-HDL holesterola/HDL holesterola, te ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedjelja liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u poređenju sa placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 nedjelja liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6 nedjelja liječenja placebom, održana je i tokom 12 nedjelja kontinuiranog liječenja. Kod jednog pacijenta došlo je do dodatnog smanjenja vrijednost LDL holesterola (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i ne-HDL holesterola (7,4%) nakon 6 nedjelja liječenja sa 40 mg rosuvastatina nakon povećanja doze.

U otvorenoj produženoj fazi liječenja sa 20 mg rosuvastatina do 90 nedjelja kod 9 od tih pacijenata se smanjenje LDL holesterola održalo u rasponu od -12,1% do -21,3%.

Kod 7 pacijenata dječjeg i adolescentskog uzrasta prikladnog za procjenu (uzrast od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, koji su učestvovali u otvorenom ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze, procenat redukcije LDL holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%) i ne-HDL holesterola (21,0%) nakon 6 nedjelja liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan sa onim uočenim u gore spomenutom ispitivanju kod djece i adolescenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rosuvastatin u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mješovite) dislipidemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.2 za primjenu u pedijatriji).

Resorpcija

Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi se postiže približno pet sati nakon oralne primjene. Apsolutna biološka raspoloživost je oko 20 %.

Distribucija

Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima u jetri, koja je primarno mjesto sinteze i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 l. Na proteine plazme se veže približno 90 %, uglavnom za albumin.

Metabolizam

Rosuvastatin se slabo metaboliše (približno 10 %). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam pomoću citohroma P450. Glavni izoenzim koji učestvuje je CYP2C9, a drugi manje važni su 2C19, 3A4 i 2D6. Glavni metaboliti su N-desmetilni i laktonski metabolit. N-desmetilni metabolit je približno 50 % manje aktivan od rosuvastatina, a laktonski oblik je klinički neaktivan. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90 % aktivnosti inhibicije cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Fecesom (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance) se u nepromijenjenom obliku izlučuje oko 90 % doze rosuvastatina, a ostatak se izlučuje urinom. Približno 5 % se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Plazmatsko poluvrijeme eliminacije je približno 19 sati. Povećanjem doze ne produžava se poluvrijeme eliminacije. Geometrijski srednji klirens iz plazme je oko 50 l/h (koeficijent varijacije 21,7 %). Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, tako i kod preuzimanja rosuvastatina u jetri učestvuje membranski transport OATP-holesterola. Ovaj transport je važan u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Linearnost

Sistemska izloženost rosuvastatina povećava se srazmjerno veličini doze.

Farmakokinetski parametri se ne mijenjaju nakon višekratnog dnevnog doziranja.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol

Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost lijeku kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je slična ili niža nego kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (vidjeti u nastavku „Pedijatrijska populacija“).

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju da je srednja vrijednost PIK i i Cmax kod pripadnika azijskih naroda (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca, Korejaca) približno dva puta veća nego kod pripadnika bijele rase. Kod azijsko-indijske populacije dolazi do povećanja srednje vrijednosti PIK i Cmax za 1,3 puta. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu pokazane klinički značajne razlike u farmakokinetičkim svojstvima između pripadnika bijele i crne rase.

Insuficijencija bubrega

U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja bubrežne funkcije, pokazalo se da blago do umjereno oboljenje bubrega nije imala uticaja na plazmatske koncentracije rosuvastatina ili njegovog N-desmetilnog metabolita. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min), plazmatska koncentracija rosuvastatina je tri puta veća nego kod zdravih dobrovoljaca, a N-desmetilnog metabolita 9 puta veća. Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže bila je kod pacijenata na hemodijalizi približno za 50 % veća nego kod zdravih dobrovoljaca.

Insuficijencija jetre

U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i manje. Kod dva pacijenta, sa Child-Pugh skorom 8 i 9, sistemska izloženost bila je najmanje dva puta veća u odnosu na pacijente sa nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam

Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili 6-17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost lijeku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili niža u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidljiva u odnosu na primijenjenu dozu i vrijeme, u dvogodišnjem periodu.

Pretklinički podaci na osnovu standardnih studija o bezbjednosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi. Specifični testovi uticaja na hERG nisu vršeni.

Neželjena dejstva nisu uočena u kliničkim studijama, ali su se javila kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sljedeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze primijećene su histopatološke promjene na jetri (koje su vjerovatno posljedica farmakološkog djelovanja rosuvastatina) kod miševa, pacova i, u manjoj mjeri sa uticajem na žučnu kesu, kod pasa (ali ne i kod majmuna). Pored toga, primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri velikim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom veličinom i težinom i preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većom od terapijske izloženosti.

Jezgro:

Laktoza

Celuloza mikrokristalna

Krospovidon

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Obloga (film) tablete:

Laktoza monohidrat

Titan dioksid (E171)

Makrogol 6000

Butilovani metakrilat kopolimer, osnovni

Nije primjenjivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 28 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) za jačinu od 15 mg i 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) za jačinu od 30 mg i Uputstvo za lijek.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Roswera

• Aktivna supstanca je rosuvastatin. Svaka film tableta sadrži 15 mg ili 30 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin kalcijuma.
• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza; celuloza mikrokristalna; krospovidon; magnezijum stearat i silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Obloga (film) tablete: laktoza monohidrat; titan dioksid (E171); makrogol 6000 i butilovani metakrilat kopolimer, osnovni.

Kako izgleda lijek Roswera i sadržaj pakovanja

15 mg film tablete: bijele, okrugle, lagano obostrano izbočene film tablete sa ukošenim ivicama i utisnutim brojem 15 na jednoj strani.

30 mg film tablete: bijele, obostrano izbočene film tablete kapsulastog oblika sa podionom crtom na obje strane. Podiona crta služi kako bi se olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio u jednake doze.

Lijek Roswera je dostupan u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 28 film tableta (2 blistera sa po 14 tableta za jačinu od 15 mg i 4 blistera sa po 7 tableta za jačinu od 30 mg).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

Roswera, 15 mg, film tableta, blister, 28 (2x14) film tableta: 2030/25/523 - 5741 od 03.02.2025. godine

Roswera, 30 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/25/522 - 5742 od 03.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

Lijek Roswera ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na rosuvastatin ili bilo koji sastojak lijeka Roswera,
• ako ste trudni ili dojite; ako tokom uzimanja lijeka Roswera zatrudnite, lijek odmah prestanite uzimati i posavjetujte se sa ljekarom: žene bi trebalo da primjenom odgovarajuće kontracepcije izbjegavaju da tokom uzimanja lijeka Roswera zatrudne,
• ako imate bolest jetre,
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima,
• ako imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima,
• ako uzimate kombinaciju ljekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (ljekovi koji se koriste za terapiju virusne infekcije jetre zvane hepatitis C)
• ako uzimate lijek ciklosporin (upotrebljava se na primjer nakon transplantacije organa).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se ljekaru.

Pored toga, ne smijete uzimati lijek Roswera u dozi od 30 mg ili 40 mg (najveća doza):

• ako imate umjerene probleme sa bubrezima (ako sumnjate, porazgovarajte sa ljekarom),
• ako imate problema sa tireoidnom (štitnom) žlijezdom,
• ako ste imali ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima, ili u ličnoj ili porodičnoj anamnezi problem sa mišićima, ili ste imali probleme sa mišićima prilikom uzimanja drugih ljekova za snižavanje nivoa holesterola,
• ako redovno konzumirate velike količine alkohola,
• ako ste pripadnik azijskih naroda (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog porijekla),
• ako za snižavanje holesterola uzimate druge ljekove koji se zovu fibrati.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

• Ako imate probleme sa bubrezima.
• Ako imate probleme sa jetrom.
• Ako ste imali ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima ili u ličnoj ili porodičnoj anamnezi problem sa mišićima, ili ste imali probleme sa mišićima prilikom uzimanja drugih ljekove za snižavanje nivoa holesterola. Odmah se obratite ljekaru, naročito ako se ne osjećate dobro ili imate povišenu tjelesnu temperaturu. Takođe, kažite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko osjećate konstantnu mišićnu slabost.
• Ako redovno konzumirate velike količine alkohola.
• Ako imate problem sa tireoidnom (štitnom) žlijezdom.
• Ako uzimate druge ljekove koji se zovu fibrati radi snižavanja holesterola. Molimo da pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste već uzimali druge ljekove za liječenje povišenog holesterola.
• Ako uzimate ljekove protiv infekcije HIV-om, npr. ritonavir sa lopinavirom i/ili atazanavirom. Molimo Vas da pročitate poglavlje Primjena drugih ljekova.
• Ako uzimate ili ste uzimali tokom posljednjih 7 dana lijek koji se zove fusidinska kiselina (lijek protiv bakterijske infekcije), oralno ili injekcijom. Istovremena primjena fusidinske kiseline i lijeka Roswera može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza); molimo Vas da pročitate poglavlje Primjena drugih ljekova.
• Ako ste stariji od 70 godina (jer ljekar mora odrediti odgovarajuću početnu dozu lijeka Roswera primjerenu za Vas).
• Ako imate ozbiljne respiratorne probleme.
• Ako ste porijeklom iz Azije (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog porijekla) jer ljekar mora odabrati ispravnu početnu dozu lijeka Roswera primjerenu za Vas.
• Ako Vam se nekada javio jak osip na koži ili ljuštenje kože, plihovi i/ili čireve u ustima nakon uzimanja lijeka Roswera ili sličnih ljekova.
• Ako imate ili ste imali miasteniju (bolest opšte slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni odnosi li se na Vas):

• Nemojte uzimati lijek Roswera u dozi od 30 mg i 40 mg (najviša doza) i razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije početka uzimanja bilo koje doze lijeka Roswera.

Kod malog broja pacijenata statini mogu imati uticaja na jetru, što je moguće ustanoviti jednostavnim testom koji pokazuje povišene vrijednosti jetrenih enzima u krvi. Zbog toga će ljekar redovno vršiti kontrolu putem testova krvi (funkcionalno testiranje jetre) prije i za vrijeme terapije lijekom Roswera.

Za vrijeme liječenja ovim lijekom, Vaš ljekar će pažljivo pratiti imate li šećernu bolest ili rizik za razvoj šećerne bolesti. Veća je vjerovatnoća rizika za razvoj šećerne bolesti ako imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni pritisak.

Teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), prijavljene su kod liječenja Roswerom. Prestanite da uzimate lijek Roswera i odmah potražite pomoć ljekara ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

• Ako je pacijent dijete mlađe od 6 godina: lijek Roswera se ne smije davati djeci mlađoj od 6 godina.
• Ako je pacijent mlađi od 18 godina. Roswera tablete od 30 mg i 40 mg nisu prikladne za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali ili biste mogli uzeti neki drugi lijek, takođe ako ste ga dobili bez recepta.

Ako uzimate neke od sljedećih ljekova, obavijestite o tome ljekara:

• ciklosporin (propisuju ga na primjer nakon transplantacije organa),
• varfarin, klopidrogel ili tikagrelor (ili bilo koji drugi lijek protiv zgrušavanja krvi),
• fibrate (na primjer gemfibrozil, fenofibrat) ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za snižavanje nivoa holesterola (na primjer ezetimib),
• ljekove koji olakšavaju varenje (za neutralisanje želudačne kiseline),
• eritromicin (antibiotik),
• fusidinska kiselina (antibiotik; pogledajte pogledajte niže u Uputstvu i dio “ Upozorenja i mjere opreza“),
• oralni kontraceptivi (kontracepcijske tablete),
• regorafenib (koristi se za liječenje kancera),
• darolutamide (koristi se za liječenje kancera),
• hormonsko supstituciono liječenje,
• bilo koji od sledećih ljekova koji se koriste za liječenje virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekcije, pojedinačno ili u kombinaciji (pogledajte „Upozorenja i mjere opreza:“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir.

Lijek Roswera može uticati na dejstvo ovih ljekova ili oni mogu uticati na dejstvo lijeka Roswera.

Ako je potrebno da oralno uzimate fusidinsku kiselinu za liječenje bakterijske infekcije, moraćete da privremeno prestanete da uzimate ovaj lijek. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da nastavite sa uzimanjem lijeka Roswera. Uzimanje lijeka Roswera sa fusidinskom kiselinom može rijetko dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Pogledajte više informacija u vezi sa rabdomiolizom u dijelu 4.

Uzimanje lijeka Roswera sa hranom ili pićem

Lijek Roswera se može uzimati nezavisno od obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne uzimajte lijek Roswera ako ste trudni ili ako dojite. Ako tokom liječenja lijekom Roswera zatrudnite, odmah prekinite sa terapijom i posavjetujte se sa ljekarom. Žene korišćenjem odgovarajuće kontracepcije treba da izbjegavaju da zatrudne tokom liječenja lijekom Roswera.

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Roswera na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Kod većine ljudi uzimanje lijeka Roswera ne utiče na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Neki ljudi tokom liječenja lijekom Roswera mogu osjetiti vrtoglavicu.

Ako osjetite vrtoglavicu, posavjetujte se sa ljekarom prije ovih radnji.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Roswera

Lijek Roswera sadrži laktozu. Ako imate netoleranciju na neke šećere, prije upotrebe ovog lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje i način upotrebe

Ako uzimate lijek Roswera u terapiji povišenog holesterola:

Početna doza:

Terapiju lijekom Roswera treba početi dozom 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, čak i ako ste ranije uzimali veću dozu bilo kojeg drugog statina. Ljekar će Vam početnu dozu odrediti na osnovu:

• nivoa holesterola,
• stepena rizika od pojave srčanog ili moždanog udara, i
• prisustva nekog faktora rizika koji može povećati Vašu osjetljivost na moguća neželjena dejstva.

Sa svojim ljekarom ili farmaceutom provjerite koja početna doza lijeka Roswera Vam najviše odgovara.

Ljekar može odlučiti da Vam propiše najmanju dozu 5 mg:

• ako ste pripadnik azijskih naroda (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog porijekla),
• ako ste stariji od 70 godina,
• ako imate umjerene probleme sa bubrezima,
• ako postoji rizik od pojave bola u mišićima (miopatija).

Povećanje doze i maksimalna dnevna doza

Ljekar može odlučiti da postupno povećava Vašu dozu do najviše doze od 40 mg jednom dnevno kako bi se postigle odgovarajuće vrijednosti holesterola. Vremenski razmak između svakog povećanja doze mora biti 4 nedjelje. Maksimalna dnevna doza lijeka Roswera je 40 mg. Ona se propisuje samo pacijentima s visokim nivoom holesterola i sa visokim rizikom nastanka srčanog ili moždanog udara, kod kojih s nižim dozama nije postignuto dovoljno sniženje nivoa holesterola.

Ako uzimate lijek Roswera zbog smanjenja rizika od pojave srčanog infarkta ili moždanog udara ili sličnih zdravstvenih problema:

Preporučena doza je 20 mg na dan. Ipak, Vaš ljekar može odlučiti da smanji dozu ako imate neki od gore pomenutih faktora rizika.

Primjena kod djece i adolescenata

Doziranje kod djece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina)

Raspon doza kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina je 5 do 20 mg jednom dnevno. Uobičajena početna doza je 5 mg dnevno, a Vaš ljekar može postepeno povećati dozu kako bi pronašao odgovarajuću dozu lijeka Roswera za Vas. Maksimalna dnevna doza lijeka Roswera je 10 ili 20 mg za djecu uzrasta od 6 do 17 godina u zavisnosti od stanja bolesti koja se liječi. Uzmite svoju dozu jednom dnevno. Djeca ne smiju da koriste tablete lijeka Roswera od 30 i 40 mg.

Način primjene

Tabletu progutati cijelu sa malo tečnosti.

Lijek Roswera uzimajte jednom dnevno. Može se uzimati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Trudite se da lijek uzimate svaki dan u isto vrijeme, da ga ne biste zaboravili.

Redovne provjere holesterola

Važno je da odlazite na redovne ljekarske preglede i kontrolišete vrijednost holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat i da se holesterol održava u okviru normalnih vrijednosti.

Ljekar može odlučiti da Vam poveća dozu kako biste uzimali dozu koja Vam najviše odgovara.

Ako ste uzeli više lijeka Roswera nego što je trebalo

Konsultujte se sa ljekarom ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ukoliko je potrebno da primite neku drugu terapiju, recite medicinskom osoblju da uzimate lijek Roswera.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Roswera

Sljedeću dozu uzmite u predviđeno vrijeme.

Ne uzimajte dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Roswera

Ako želite da prestanete da uzimate lijek Roswera, posavjetujte se sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate lijek Roswera, može doći do ponovnog porasta nivoa holesterola.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom lijek Roswera, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Roswera može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Važno je znati koja su moguće neželjena dejstva. Ona su obično blaga i nestaju nakon kraćeg vremena.

Odmah prestanite sa primjenom lijeka Roswera i odmah potražite medicinsku pomoć ako se pojavi neka od sljedećih alergijskih reakcija:

• otežano disanje, sa ili bez oticanja lica, usana, jezika i/ili ždrijela
• oticanje lica, usana, usta i/ili ždrijela što može dovesti do otežanog gutanja
• uporan svrab (praćen otokom)

Takođe prestanite uzimati lijek Roswera i odmah se posavjetujte sa ljekarom ako imate:

• Neobjašnjive bolove u mišićima, koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićima se češće javljaju kod djece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, kod veoma malog broja pacijenata su se javili neprijatni simptomi u mišićima; a veoma rijetko se oni mogu razviti u stanje poznato kao rabdomioliza, koje je potencijalno opasno po život.
• Sindrom nalik lupusu (uključujući svrab, poremećaje sa zglobovima i efekte na krvne ćelije).
• Rupturu mišića.
• Crvenkaste fleke u nivou kože, u obliku mete ili kružne fleke na trupu, često sa plihovima u sredini, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi povišena tjelesna temperatura i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom).
• Osip koji zahvata veliku površinu, visoku tjelesnu temperaturu i uvećane limfne čvorove (DRESS sindrom ili reakcija preosjetljivosti na lijek).

Česta neželjena dejstva (kod 1 do 10 pacijenata na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• bol u želucu
• zatvor
• mučnina
• bol u mišićima
• malaksalost
• vrtoglavica
• povišene vrijednosti proteina u urinu – što se obično reguliše samo po sebi, bez potrebe da se prekine sa terapijom lijeka Roswera tableta (samo doza od 40 mg)
• dijabetes - veća je vjerovatnoća ako imate visoke nivoe šećera i masti u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas nadzirati dok uzimate ovaj lijek.

Povremena neželjena dejstva (kod 1 do 10 pacijenata na 1000 pacijenata):

• svrab, osip ili neka druga reakcija na koži
• povišene vrijednosti proteina u urinu – što se obično reguliše samo po sebi, bez potrebe da se prekine sa terapijom lijeka Roswera (samo kod doza od 5 mg do 20 mg).

Rijetka neželjena dejstva (kod 1 do 10 pacijenata na 10.000 pacijenata):

• ozbiljne alergijske reakcije – znakovi uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili ždrijela, otežano gutanje i disanje, uporan svrab kože (praćen otokom); ako mislite da imate alergijsku reakciju, odmah potražite medicinsku pomoć
• oštećenje mišića kod odraslih – iz predostrožnosti odmah prestanite uzimati lijek Roswera i odmah se konsultujte sa ljekarom ukoliko Vam se pojave neobjašnjivi bolovi, koji traju duže vrijeme nego što je uobičajeno
• jake bolove u stomaku (zapaljenje pankreasa)
• povišene vrijednosti enzima jetre u krvi
• smanjenje krvnih pločica, što povećava rizik od krvarenja ili modrica (trombocitopenija)

Veoma rijetka neželjena dejstva (kod rjeđe od 1 pacijenta na 10 000 pacijenata):

• žutica (žuta koža i beonjače)
• hepatitis (zapaljenje jetre)
• tragovi krvi u urinu
• oštećenje nerava u nogama i rukama (npr. utrnulost)
• bol u zglobovima
• gubitak pamćenja
• povećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija)

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti su:

• dijareja (meke stolice)
• kašalj
• kratak dah
• edemi (oticanje)
• poremećaji sna, uključujući nesanicu i noćne more,
• seksualni poremećaji
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratki dah ili groznicu
• povreda tetiva
• stalna slabost mišića
• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)
• okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića)

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.