REVLIMID 10mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Revlimid kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su podvrgnuti autolognoj transplataciji matičnih ćelija.

Revlimid u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (vidjeti dio 4.2) je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji nijesu prikladni za transplantaciju.

Revlimid u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za tretman multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindromi

Lijek Revlimid kao monoterapija je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Revlimid kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktarnim mantl ćelijskim limfomom (engl. mantle cell lymphoma) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Revlimid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitijelo) je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom (1.- 3.a stepena).

Terapija lijekom Revlimid treba da bude pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju kancera.

Za sve dolje opisane indikacije:

• Doza se modifikuje prema kliničkim i laboratorijskim nalazima (vidjeti dio 4.4).
• Prilagođavanja doze tokom terapije i ponovnog početka terapije se preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procijenjeno da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, treba razomotriti upotrebu faktora rasta u terapiji pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 h od propuštanja doze, pacijent može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 h od propuštanja doze u normalno vrijeme, pacijent ne bi trebalo da uzme dozu, ali sljedeću dozu može uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1., 8., 15. i 22. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja lijeka.

• Koraci u redukciji doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
Doza -1	20 mg	20 mg
Doza -2	15 mg	12 mg
Doza -3	10 mg	8 mg
Doza -4	5 mg	4 mg
Doza -5	2,5 mg	Nije primjenljivo

ª Upravljanje redukcijom doze za oba proizvoda se može nezavisno obavljati

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
padne na < 25 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom do kraja ciklusaa
vrati se na ≥ 50 x 109/L	U sljedećem ciklusu nastaviti tretman sljedećom manjom dozom

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, davanje lenalidomida treba prekinuti bar do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada ABN	Preporučeni toka
prvi put padnena < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 1 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti tretman lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti tretman lenalidomidom
za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom

a po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida

Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sljedećeg većeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa.)

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega slijedi lenalidomid u

kombinaciji sa deksametazonom do napredovanja bolesti kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Početno liječenje: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Liječenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne smije započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog

21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1.3 mg/m2 tjelesne površine), dva puta nedeljno, 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i prilagođavanju doze ljekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 nedjelje početnog liječenja).

Nastavak liječenja: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije

Nastavite sa primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u redukciji doze

	Lenalidomida
Početna doza	25 mg
Doza -1	20 mg
Doza -2	15 mg
Doza -3	10 mg
Doza -4	5 mg
Doza -5	2,5 mg

ª Upravljanje redukcijom doze za svaki lijek se može obavljati nezavisno.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
padne na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - 1 jednom dnevno
za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija

Kada ABN	Preporučeni toka
prvi put padne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 1 x 109/L, kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom
za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sljedećom manjom dozom jednom dnevno.

a po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi održavanje lenalidomidom kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom lenalidomida na sljedeći način: oralno 10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do progresije bolesti.

• Koraci u redukciji doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Doza -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Doza -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Doza -3	2,5 mg	Nije primjenljivo	0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
prvi put padne na < 25 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 25 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom i melfalanom dozom -1
za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -2 ili -3) jednom dnevno.

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija

Kada ABN	Preporučeni toka
prvi put padne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti tretman lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti tretman lenalidomidom
za svaki sljedeći pad na < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom jednom dnevno.

ª po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida.

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (eng. autologous stem cell transplantation ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih ćelija bez dokaza napredovanja bolesti. Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, u kontinuitetu (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.), do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako se dobro podnosi.

• Koraci u redukciji doze

	Početna doza (10 mg)	Ako je doza povećana (15 mg)a
Doza -1	5 mg	10 mg
Doza -2	5 mg (1.-21. dan svakih 28 dana)	5 mg
Doza -3	Nije primjenljivo	5 mg (1.-21. dan svakih 28 dana)
	Ne dozirati ispod 5 mg ( 1.-21. dan svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako se dobro podnosi.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
padne na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom -1 jednom dnevno
za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Kada ABN	Preporučeni toka
padne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom -1 jednom dnevno
za svaki sljedeći pad ispod  0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sljedećom manjom dozom jednom dnenvo

a po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa, u prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana. Ljekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da procijeni koju dozu deksametazona treba primijeniti, imajući u vidu stanje pacijenta i status njegove bolesti.

• Koraci u redukciji doze

Početna doza	25 mg
Doza -1	15 mg
Doza -2	10 mg
Doza -3	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
prvi put padne na < 30 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom dozom -1
za svaki sljedeći pad na 30 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -2 ili -3) jednom dnevno. Dozu ne smanjivati na manje od

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok
prvi put padne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti tretman lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti tretman lenalidomidom
za svaki sljedeći pad na < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -1, -2 ili -3) jednom dnevno. Dozu ne smanjivati na manje od 5 mg dnevno.

a po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 0,5  x 109/L i / ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.

• Koraci u redukciji doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-1	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Doza-2	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Doza-3	2,5 mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
padne na < 25 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L bar dva puta u trajanju od ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vrati na ≥ 50 x 109/L u bilo kom trenutku	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -1, -2 ili -3)

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok
padne na < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom

Obustavljanje lenalidomida

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 mjeseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima transfuziju, povećanjem vrednosti hemoglobina za 1g/dL, treba obustaviti liječenje lenalidomidom.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.

• Koraci u redukciji doze

Početna doza	25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-1	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-2	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-3	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-4	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-5	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana1

1 U državama gdje je dostupna kapsula od 2,5 mg.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
padne na < 50 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku bar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 60 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -1)
za svaki sljedeći pad ispod 50 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku bar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 60 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -2, -3, -4 ili -5). Ne primjenjivati doze niže od doze-5.

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok
padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili	Prekinuti tretman lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku bar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 1 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -1)
za svaki sljedeći pad ispod 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili pad na < 1 x 109/L uz groznicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥1 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -2, -3, -4, -5). Ne primjenjivati doze niže od doze -5.

Folikularni limfom (FL)

Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1 x 109/L, i/ili broj trombocita < 50 x 109/L, osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg peroralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedjelje u ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa za cikluse od 2. do 5.

• Koraci u redukciji doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-1	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-2	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-3	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba, vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok
padne na < 50 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku bar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -1)
za svaki sljedeći pad ispod 50 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku bar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -2, -3). Ne primjenjivati doze niže od doze-3.

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok
padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili	Prekinuti tretman lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku bar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 1 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -1)
za svaki sljedeći pad ispod 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili pad na < 1 x 109/L uz groznicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 109/L	Prekinuti tretman lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku bar svakih 7 dana
vrati se na ≥1 x 109/L	Nastaviti tretman lenalidomidom sljedećom manjom dozom (doza -2, -3). Ne primjenjivati doze niže od doze -3.

a po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)

Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (TLS)

Tokom prve nedjelje prvog ciklusa ili duži period ukoliko je klinički indikovano, svi pacijenti trebaju da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema smjernicama ustanove) i trebaju biti dobro hidrirani (peroralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, pacijentima treba sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih pretraga krvi jednom nedjeljno tokom prvog ciklusa i kako je klinički indikovano.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim sindromom lize tumora ili klinički manifestovanim sindromom lize tumora 1. stepena, primjena lenalidomida se može nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci ljekara, doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa lenalidomidom. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje u skladu sa lokalnim standardima njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija.

Pacijent će biti hospitalizovan u zavisnosti od odluke ljekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestovanim sindromom lize tumora 2. do 4. stepena, primjenu lenalidomida treba prekinuti i jednom nedjeljno sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih pretraga ili kako je klinički indikovano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita.

O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje ljekar. Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stepen, nastavite sa primjenom lenalidomida u sljedećoj nižoj dozi prema odluci ljekara (vidjeti dio 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci ljekara, može da se nastavi primjena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) 1. ili 2. stepenabez prekida ili promjene doze. Prema odluci ljekara, može se primijeniti terapija sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora. 3. ili 4. stepena potrebno je prekinuti liječenje lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se reakcija razbuktavanja tumora vrati na na nivo ≤ 1, nastavite terapiju lenalidomidom na istom nivou doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. ili 2. stepena (vidjeti dio 4.4).

Sve indikacije

Za druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procijeni da su povezane sa lenalidomidom, treba prekinuti terapiju i nastaviti je sljedećom manjom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju ljekara, vrati na ≤ 2.stepena.

Kod kožnog osipa 2. ili 3. stepena treba razmotriti prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili na reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) terapiju lenalidomidom treba obustaviti i ne treba je nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

• Pedijatrijski pacijenti

Revlimid ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine, iz bezbjednosnih razloga (vidjeti dio 5.1).

• Stariji

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su dati u odjeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primjenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godina i kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (vidjeti dio 5.1).

Pošto je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti bubrežnu funkciju.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni za transplataciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u odnosu na mlađu populaciju. Ovi pacijenti su u većoj mjeri prekidali terapiju zbog netolerancije (3. i 4. stepena neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primijećena razlika u ukupnoj bezbjednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lječenih lenalidomidom, nije primjećena razlika u ukupnoj bezbjednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupna stopa neželjenih događaja slična je kod pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije primijećena razlika u ukupnoj efikasnosti između dvije starosne grupe.

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje (vidjeti dio 4.4). Trebalo bi pažljivo izabrati dozu i savjetuje se praćenje bubrežne funkcije.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom, nije potrebno prilagođavanje doze. Sljedeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umjereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u posljednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze 3 sa pacijentima u posljednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

Multipli mijelom

Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećena funkcija bubrega	10 mg jednom dnevno1
Ozbiljno oštećena funkcija bubrega	7,5 mg jednom dnevno2
Posljednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primijeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U državama gdje je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Mijelodisplastični sindromi

Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećena funkcija bubrega (30  CLcr < 50 mL/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)
	Doza-1*	2,5 mg jednom dnevno
	Doza-2*	2,5 mg svaki drugi dan
Ozbiljno oštećena funkcija bubrega	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Doza-1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Doza-2*	2,5 mg dva puta nedjeljno
Posljednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Doza-1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Doza-2*	2,5 mg dva puta nedjeljno

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procijeni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

Mantl ćelijski limfom

Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećena funkcija bubrega	10 mg jednom dnevno1
Ozbiljno oštećena funkcija bubrega	7,5 mg jednom dnevno2
Poslednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primjeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U državama gdje je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Folikularni limfom

Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećena funkcija bubrega	10 mg jednom dnevno1,2
Ozbiljno oštećena funkcija bubrega	5 mg jednom dnevno
Posljednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primjeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent podnosi terapiju.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi liječenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se procijeni da je povezana sa lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju tretmana, kako je opisano iznad.

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primjene

Oralna primjena.

Revlimid kapsule treba uzimati oralno u otprilike isto vrijeme dana određenog za uzimanje lijeka. Kapsule ne treba otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cijele, najbolje sa vodom, sa ili bez hrane.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija, navedenih u odjeljku 6.1.
• Trudnoća
• Primjena kod žena u reproduktivnom periodu ako nijesu ispoštovani svi uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6.)

Kada se lenalidomid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije započinjanja terapije za dodatne informacije, potrebno je konsultovati njima pripadajuće Sažetke karakteristika lijeka.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (vidjeti dio 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:

• Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja)
• Prijevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije
• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija
• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

Savjetovanje

Kod žena koje mogu da rađaju, lenalidomid je kontraindikovan ako nije ispoštovano sljedeće:

• Žena razumije kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete
• Žena razumije potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedjelje prije započinjanja tretmana, tokom cijelog tretmana i najmanje 4 nedjelje nakon završetka tretmana.
• Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, ona mora da postupa po savjetu o efikasnoj kontracepciji
• Žena mora da bude sposobna da se prilagodi mjerama za efikasnu kontracepciju
• Žena je informisana i razumije potencijalne posljedice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati ljekaru ako postoji rizik od trudnoće
• Žena razumije potrebu da započne terapiju čim joj se lenalidomid izda nakon negativnog testa na trudnoću
• Žena razumije potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće najmanje svake 4 nedjelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda
• Žena potvrđuje da razumije opasnosti i potrebne mjere opreza povezane sa upotrebom lenalidomida.

Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci pokazuju da je lenalidomid tokom tretmana prisutan u sjemenoj tečnosti u ekstremno niskim nivoima, a da ga nije moguće detektovati u sjemenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.2). Kao mjeru opreza i uzimajući u obzir specijalne populacije produženim vremenom eliminacije kao što je bubrežna insuficijencija, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da zadovolje sljedeće uslove:

• Da razumiju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju polne odnose sa trudnom žemom ili ženom koja može da rađa
• Da razumiju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a ne koristi efikasnu kontracepciju (čak iako je muškarac imao vazektomiju), tokom trajanja tretmana i najmanje 7 dana nakon prekida doziranja i/ili prestanka tretmana.
• Da razumiju da je potrebno odmah da obavijeste nadlježnog ljekara ako, u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja lijeka Revlimid, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se partnerka uputi na ljekara specijalistu ili ljekara sa iskustvom u teratologiji radi procjene i savjetovanja.

Kod žena koje mogu da rađaju, ljekar koji propisuje lijek mora da osigura da:

• Pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo razumijevanja
• Pacijentkinja je prihvatila navedene uslove.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti najmanje jedan efikasan metod kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije tretmana, tokom tretmana i najmanje 4 nedjelje nakon završetka tretmana lenalidomidom čak i u slučajevima prekida doziranja, osim ako pacijent apsolutno i kontinuirano ne apstinira što se potvrđuje na mjesečnoj osnovi. Ukoliko pacijent nije na efikasnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja kontracepcije mora se za savjet uputiti na odgovarajuće obučenog zdravstvenog radnika.

Sljedeći primjeri se mogu smatrati pogodnim metodom kontracepcije:

• Implant
• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS)
• Depo preparat medroksiprogesteron acetata
• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda
• Polni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena sa dvije negativne analize sjemena
• Tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinovanoj terapiji i u manjem obimu kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, kombinovane pilule za oralnu kontracepciju se ne preporučuju (takođe vidjeti dio 4.5). Ukoliko pacijent trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od gore navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji još 4-6 nedjelja nakon prekida primjene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremenog tretmana deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su udruženi sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja, kao i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usljed povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog gubitka krvi koji može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osjetljivosti od 25 mIJ/mL moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno ispod. Ovaj zahtjev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje lijeka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja lijeka

Prije početka tretmana

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti tokom konsultacija, u vrijeme kada je lenalidomid propisan ili 3 dana prije posjete ljekaru ukoliko je pacijentkinja koristila efikasnu kontracepciju bar 4 nedjelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak tretmana

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedjelje, uključujući i najmanje 4 nedjelje nakon završetka tretmana, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod ljekara po recept ili 3 dana prije posjete ljekaru.

Dodatne mjere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lijek drugoj osobi i da po završetku tretmana neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu za bezbjedno uklanjanje.

Pacijenti ne bi trebalo da doniraju krv ili spermu tokom terapije (uključujući i tokom prekida doze) i najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterima ili kapsulama. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka

Kako bi pomogli pacijentima da izbjegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, Nosilac dozvole za lijek će zdravstvenim radnicima obezbijediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savjet o kontracepciji prije početka terapije i dati smjernice o potrebi za testovima za utvrđivanje trudnoće.

Ljekar koji propisuje lijek mora informisati muške i ženske pacijente o očekivanom riziku od teratogenosti i striktnim mjerama za prevenciju trudnoće, kako je specificirano u Programu prevencije trudnoće i dati pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru (knjižicu) za pacijenta, karticu pacijenta i/ili drugo ekvivalentno sredstvo u skladu sa nacionalnim sistemom za kartice pacijenata. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije je uspostavljen u saradnji sa svakim odgovarajućim nacionalnim vlastima. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica pacijenata i/ili drugog ekvivalentnog sredstva za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire moguća neodobrena (off-label) upotreba na nacionalnoj teritoriji. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje lijeka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu na ljekarski recept se može propisati terapija za najviše 4 nedjelje prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim ostalim pacijentima terapija za najviše 12 nedjelja.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika i u prvih 12 mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti i treba pokušati da se minimiziraju svi promjenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je udružena sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno prevencija tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od tromboze dubokih vena primjećen je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom, monoterapija lenalidomidom je bila udružena sa smanjenim rizikom od tromboze dubokih vena (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na kombinovanoj terapiji lenalidomidom– vidjeti djelove 4.5 i 4.8.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona je bila povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularih događaja) i primjećena je u manjem obimu sa lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednozonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na monoterapiji lenalidomidom nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na kombinovanoj terapiji lenalidomidom.

Posljedično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promjenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primjena eritropoetskih agenasa ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata. Stoga, eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dl treba prekinuti primjenu eritropoetskih agenasa.

Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijentima treba naložiti da se jave ljekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su otežano disanje, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lijekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika. Odluku o primjeni antitrombotičkih profilaktičkih mjera treba donijeti na osnovu pažljive procjene postojećih individualnih faktora rizika pacijenta.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, tretman se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, tretman lenalidomidom se može nastaviti originalnom dozom nakon procjene koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom tretmana lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata liječenih lenalidomidom, zabilježeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Potrebno je procijeniti pacijente na moguće znakove i simptome osnovne kardiopulmonalne bolesti prije početka i tokom liječenja lenalidomidom.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitnu formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odrede na početku, svake nedjelje prvih 8 nedjelja tretmana lenalidomidom i zatim mjesečno kako bi se pratila pojava citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedjelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi nedjeljno tokom prve 3 nedjelje 1.ciklusa (28 dana), svake 2 nedjelje tokom ciklusa od 2. do 4. ciklusa, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno prekinuti primjenu/ redukovati dozu (vidjeti dio 4.2). U slučaju neutropenije, ljekar bi trebalo da razmotri upotrebu faktora rasta u tretmanu pacijenta. Pacijente treba posavjetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

Istovremena primjena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim agensima treba da se sprovodi uz oprez.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT liječeni terapijom održavanja lenalidomodom

Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon visokih doza melfalana i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaji iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Uopšte je neutropenija 4.stepena opažena povećanom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procjenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena pri sličnoj učestalosti kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obje studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% naspram 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2)

Trombocitopenija 3. i 4. stepena je primijećena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procjenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u IFM 2005-02. Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji)

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Manja učestalost neutropenije 4. stepena je primijećena u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% naspram 5,9%) u studiji SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% naspram 0,4%). Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primijećena sa većom učestalošću u grupi RVd nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Neutropenija Stepena 4 opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tokom 18 ciklusa od četiri nedjelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija Stepena 3 i 4 opažena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom; pacijenti koji nijesu pogodni za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je slijedio lenalidomid MPR+R i pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je slijedio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata liječenih sa MPp+p; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 rijetko su opažene (1,7% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom udružena je sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata liječenih sa MPp+p; vidjeti dio 4.8).

• Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je udružena sa višom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8). Rijetko su primjećene epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je udružena sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (vidjeti dio 4.8).

• Mantl ćelijski limfom

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je udružena sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (vidjeti dio 4.8).

• Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom je povezana sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena, češće su opažene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlijezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlijezde provjeri na početku i prati tokom terapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva ozbiljnu perifernu neuropatiju.

Tokom primjene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomida kao monoterapije, ili dugotrajne primjene lenalidomida za liječenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma, nije opažen porast u pojavi perifernih neuropatija.

Kombinacija lenalidomida sa intravenski primijenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8 i Sažetka karakteristika lijeka bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (TFR), uključujući i smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). Rizik od TLS i TFR imaju pacijenti sa velikim opterećenjem tumorima prije tretmana. Kada se tim pacijentima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mjere opreza.

• Mantl ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). Kod pacijenata sa TFR 1. ili 2. stepena u ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, simptomi TFR su liječeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje TFR treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinačnog pacijenta (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

• Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TFR. Razbuktavanje tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). Kod pacijenata sa TFR Stepena 1 ili 2, simptomi TFR su liječeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje TFR treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pacijenta pojedinačno (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena TLS. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih pretraga jednom nedjeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

• Mantl ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedjelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Neželjeni događaji

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu liječenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Stoga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR vidjeti dio 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje uključuju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije uključujući SJS, i TEN i DRESS kod pacijenata liječenih lenalidomidom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je da ljekari koji propisuju lijek upoznaju pacijente sa znacima i simptomima navedenih reakcija, i da u slučaju razvoja simptoma hitno traže medicinsku pomoć. Primjena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS a terapija ne treba da se nastavlja nakon prestanka koji je uslijedio zbog ovakvih reakcija. Prekid ili obustavljanje primjene lenalidomida treba razmotriti kod drugih reakcija na koži u zavisnosti od njihove ozbiljnosti.

Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom tretmana talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida.

Pacijenti sa istorijom teškog osipa povezanog sa primjenom talidomida ne treba da primaju lenalidomid.

Intolerancija na laktozu

Revlimid kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Drugi primarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima je primijećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (second primary malignancies - SPM) kod prethodno liječenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju, primijećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnih sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primijećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 mjeseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina), primijećen je porast stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence hematoloških SPM bila je 0,00 – 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao SPM 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave sekundarnih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvijek nije u potpunosti okarakterisan, trebalo bi imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe Revlimida u ovom slučaju.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, prije svega AML, MDS imaligniteta B-ćelija (uključujući Hodžkinov limfom) je bila 1,31 (na 100 osoba – godina) za grupu sa lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba – godina za grupu sa placebom (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina, kod pacijenata koji nijesu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi sa lenalidomidom i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi sa placebom (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nijesu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir prije započinjanja terapijelenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i ASCT. Ljekar treba pažljivo da procjeni pacijente prije i tokom tretmana, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano.

Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS niskog ili srednjeg-1 rizika

• Kariotip

Polazne promjenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procijenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju bolesti u AML (38,6%). Procijenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom del (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa del (5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću.

Usled toga, odnos koristi i rizika primjene lenalidomida kod MDS udruženog sa del (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

• TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS del 5q nižeg rizika i povezana je sa većim rizikom od progresije u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrijednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procjene p53 proteina kao zamene za mutacijski TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (vidjeti dio 4.8).

Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma

Kod mantl ćelijskog limfoma, prepoznati su rizici za AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primijećen povećan rizik od drugih primarnih maligniteta u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM za AML su se pojavili kod 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u upoređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidni tumor kao SPM (osim nemelanomskih oblika raka kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59 mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci).

Nemelanomski oblici raka kože prepoznati su rizici, a obuhvataju karcinome skvamoznih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave SPM-ova. Kada se odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za pacijenta i rizik od SPM-ova.

Oštećena funkcija jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mješoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lijekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišeni početni nivoi enzima jetre i moguće liječenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se razmotriti primjena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbjegli nivoi u plazmi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa ljekovima za koje je utvrđeno da su povezani s disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, i sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3. stepena javile su se u prisutnosti neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim pacijentima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što prije potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (engl. hepatitis B virus, HBV).

Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali fatalan ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena rijetko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B . Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se prvo utvrdi prije početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa ljekarom sa iskustvom u liječenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, pri primjeni lenalidomida. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Obično su ovi slučajevi bili prijavljeni kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom hemoterapijom. Ljekari treba da prate pacijente u redonim intervalima i uzmu u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znakovima ili simptomima. Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

Evaluacija za utvrđivanje PML-a treba da se zasniva na neurološkom pregledu, magnetnoj rezonanci mozga i analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virus JC (JCV), metodom lančane reakcije polimeraze (PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je dodatno praćenje i procjenjivanje pacijenta.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML potvrđen,primjena lenalidomida se mora trajno prekinuti.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena, ozbiljna neželjena dejstva, obustava liječenja) je bila viša kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid davan u kombinaciji. Mora se pažljivo procijeniti sposobnost pacijenata za podnošenje lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrijednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≥2 ili CLcr < 60 mL/min (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabilježena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nijesu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid, u različitim testiranim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje redukovana efikasnost ljekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primjenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umjeren induktor enzima CYP3A4 i vjerovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom tretmana. Moraju se preduzeti efikasne mjere za sprječavanje trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primjena ponovljenih 10 mg doza lenalidomida nije imala uticaj na kinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primjene (istovremeni tretman deksametazonom). Deksametazon je slab do umjeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom tretmana.

Digoksin

Istovremena primjena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala digoksin u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti (confidence interval) od 90 % CI [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u uslovima kliničke upotrebe (veće doze lenalidomida i istovremena primjena deksametazona). Stoga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom tretmana.

Statini

Ukoliko se statini primjenjuju sa lenalidomidom, rizik od rabdomiolize je povećan, što može biti jednostavno aditivni efekat. Pojačan klinički i laboratorijski monitoring je opravdan naročito tokom prvih nedjelja liječenja.

Deksametazon

Istovremena primjena jednokratne ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).

Interakcije sa P-glikoprotein (P-gp) inhibitorima

In vitro, lenalidomid je substrat za P-gp, ali nije P-gp inhibitor. Istovremena primjena ponovljenih doza jakog P-gp inhibitora hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umjerenog P-gp inhibitora/substrata temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primjena lenalidomida ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće(vidjeti dio 4.4) osim u slučaju da postoji pouzdan dokaz da pacijent nema potencijal da može da rađa.

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efikasan metod kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijent uputiti ljekaru specijalisti ili ljekaru sa iskustvom u teratologiji radi procjene i savjetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji dobija lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi ljekaru specijalisti ili ljekaru sa iskustvom u teratologiji radi procjene i savjetovanja.

Lenalidomid je tokom tretmana prisutan u sjemenoj tečnosti u izuzetno niskim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u sjemenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ovog lijeka kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu kategorije pacijenata poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja tretmana, za vrijeme privremenog prekida doziranja i 1 nedjelju nakon prestanka tretmana ukoliko je njihova partnerka trudna ili može da zatrudni, a ne primjenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne urođene defekte.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične kao što su one opisane kod talidomida (vidjeti dio 5.3). Stoga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mlijeko. Stoga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

U studijama fertilnosti kod pacova sa lenalidomidom u dozi do 500 mg/kg (približno 200 do 500 puta humane doze od 25 mg, odnosno 10 mg zasnovano na površini tijela) nijesu nastali neželjeni efekti na fertilnost i nije bilo toksičnosti za roditelje.

Lenalidomid ima minimalni ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Umor, ošamućenost, pospanost, vrtoglavica i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Stoga je potrebna pažnja kod upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji si bili prošli ASCT liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥5%) sa terapijom održavanja lenalidomidom u odnosu na placebu su bila:

• pneumonija (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02
• i infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, češće primijećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija (60,8%), brnhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primijećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61.6%]), dijereja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U studiji SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥5%) u kombinaciji lenalidomida sa intravenski primijenjenim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom su bila su:

• Hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).

Neželjena dejstva primijećena češće u kombinaciji lenalidomida sa bortezomibom i deksametazonom

u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcijemija (50,0%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

• Pneumonija (9,8%)
• Renalna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)

Neželjena dejstva primijećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), bila su:

• Febrilna neutropenija (6,0%)
• Anemija (5,3%).

Neželjena dejstva primijećena češće pri primjeni MPR+R ili MPR+p u odnosu na sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dvije placebo-kontrolisane studije faze 3, učestvovalo je 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primijećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

• Venska tromboembolija (tromboza dubokih ven i plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)
• Neutropenija 4. stepena (vidjeti dio 4.4).

Primijećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primjene lenalidomida i deksametazona nego kod primjene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grč mišića (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Ukupan bezbjednosni profil lenalidomidakod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze 2 i jedne studije faze 3 (vidjeti dio 5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze 3, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom duplo slijepe faze studije.

Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedjelja terapije lenalidomidom.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

• Vensku tromboemboliju (tromboza dubokih venai plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)
• Neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4).

Najčešće primijećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze3 češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).

Mantl ćelijski limfom

Ukupan bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenata uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze 2 MCL-002 (vidjeti dio 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće primjećena (sa razlikom od najmanje 2 postotna boda) u grupi liječenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:

• Neutropenija (3,6%)
• Plućna embolija (3,6%)
• Dijareja (3,6%).

Najčešće primjećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedjelja).

Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu liječenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Folikularni limfom

Ukupan bezbjednosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 294 pacijenta iz randomizovane, kontrolisane studije Faze 3 NHL-007. Osim toga u tabelu 5 su uključene neželjene reakcije zabilježene u dodatnom ispitivanju NHL-008.

U ispitivanju NHL-007, najčešće opažene ozbiljne neželjene reakcije (sa razlikom od najmanje 1 procenta) u grupi liječenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bile su:

• febrilna neutropenija (2,7%)
• plućna embolija (2,7%)
• pneumonija (2,7%).

Neželjene reakcije koje su u ispitivanju NHL-007 opažene češće (učestalost veća za najmanje 2%) u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bile su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primijećena kod pacijenata liječenih zbog multiplog mijeloma su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1.000 i <1/100); rijetka (≥1/10.000 i <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000), nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju u tabeli ispod prema najvećoj učestalosti primijećenoj u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su prošli ASCT liječenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nijesu podešeni prema većoj dužini tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (vidjeti dio 5.1)

Tabela 1: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih terapijom održavanja lenalidomidom

Klase Sistema organa/Preferirani termin	Sva neželjena dejstva ljekova/Učestalost	Neželjena dejstva lijeka
Infekcije i infestacije	Veoma česta	Veoma česta
Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Česta
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Veoma česta	Veoma česta
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma česta	Česta
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta	Česta
Vaskularni poremećaji	Česta	Česta
Respiratorni, torakalni i medijstinalni poremećaji	Veoma česta	Česta
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta	Česta
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma česta	Česta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma česta	Česta
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva	Veoma česta
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma česta	Česta

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su prošli ASCT

* Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva ljekova

^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava

a “Pneumonije” kombinovani ND termin uključuje sljedeće PTs: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzorkuje Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsiella-om, legionella-om, mikoplazmom, pneumokokne paneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj pluća, pneumonitis

b “Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sljedeće PT: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sljedeće preferirane termine (PTs): periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “ Tromboza dubokih vena” kombinovani ND termin uključuje sljedeće PT: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM

Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom liječen kombinovanom terapijom. Podaci nijesu podešeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (vidjeti dio 5.1).

Tabela 2:Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom

Klase sistema organa	Sva neželjena dejstva ljekova/ Učestalost	Neželjena dejstva lijeka
Infekcije i infestacije	Veoma česta	Česta
Maligne, benigne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Povremena	Česta
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Veoma česta	Veoma česta
Imunološki poremećaji	Povremena
Endokrinološki poremećaji	Česta
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma česta	Česta
Psihijatrijski poremećaji	Veoma česta	Česta
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta	Veoma česta
Poremećaji na nivou oka	Veoma česta	Česta
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu	Česta
Kardiološki poremećaji	Česta	Česta
Vaskularni poremećaji	Veoma česta	Veoma česta
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma česta	Česta
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta	Česta
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma Česta	Česta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma česta	Česta
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Veoma česta	Česta
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema	Veoma česta	Povremena
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki	Česta
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma česta	Veoma česta
Ispitivanja	Veoma česta
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Česta

◊◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazon, ili sa melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva ljekova

* Karcinom skvamoznih ćelija kože prijavljen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno liječenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjim kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju

Sljedeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantl ćelijski limfom liječen monoterapijom.

Tabela 3:Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom#

Klase sistema organa	Sva neželjena dejstva ljekova/ Učestalost	Neželjena dejstva lijeka
Infekcije i infestacije	Veoma česta	Veoma česta
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Veoma česta	Veoma česta
Endokrinološki poremećaji	Veoma Česta
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma česta	Česta
Psihijatrijski poremećaji		Česta
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta
Kardiološki poremećaji		Česta
Vaskularni poremećaji	Česta	Česta
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma česta
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta	Česta
Hepatobilijarni poremećaji	Česta	Česta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma česta	Česta
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Veoma česta	Česta
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema		Česta
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma česta	Česta
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije		Česta

^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma

~Promjene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni događaj u studiji faze 3 za mijelodisplastični sindrom; nijesu prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena

Algoritam primjenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika lijeka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze 3 su uključena u EU Sažetak karakteristika lijeka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je provjerena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze 2 i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze 2 bila veća nego u studiji faze 3, neželjeno dejstvo je uključeno u Sažetak karakteristika lijeka prema učestalosti kojom se javilo u studiji faze 2.

# Algoritam koji se primjenjuje za mijelodisplastične sindrome:

• Studija faze3 za mijelodisplastične sindrome (duplo slijepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba u pogledu početne šeme doziranja se javila kod bar 2 ispitanika)
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 2%
• Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%
• Studija faze 2 za mijelodisplastične sindrome
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
• Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom

Tabela 4:Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom

Klase sistema organa	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva lijeka 3. i 4. stepena/učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma česta	Česta
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Česta	Česta
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Veoma česta	Veoma česta
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma česta	Česta
Psihijatrijski poremećaji	Česta
Poremećaji nervnog sistema	Česta	Česta
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu	Česta
Kardiološki poremećaji		Česta
Vaskularni poremećaji	Česta	Česta
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma česta	Česta
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma česta	Česta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma česta	Česta
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Veoma česta	Česta
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema		Česta
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma česta	Česta

^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mantl ćelijskog limfoma

Algoritam koji se primjenjuje za mantl ćelijski limfom:

• Kontrolisana studija faze 2 za mantl ćelijski limfom
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe bar 2%
• Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja kod ≥1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe bar 1%
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe bar 1%
• Studija faze 2 na jednoj grupi za mantl ćelijski limfom
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika
• Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju FL

Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih studija (NHL-007 and NHL-008) u kojima su pacijenti sa folikularnim limfomom primali lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom.

Tabela 5: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom.

Klase sistema organa	Sva neželjena dejstva ljekova/učestalost	Neželjena dejstva lijeka 3. i 4. stepena/učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma česta	Česta
Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Veoma česta	Česta
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Veoma česta	Veoma česta
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma česta	Česta
Psihijatrijski poremećaji	Česta
Poremećaji nervnog sistema	Veoma česta	Česta
Kardiološki poremećaji	Povremena
Vaskularni poremećaji	Česta	Česta
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma Česta	Česta
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma Česta	Česta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva	Veoma Česta	Česta
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva	Veoma Česta	Česta
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema		Česta
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma Česta	Česta
Ispitivanja	Veoma Česta

^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava

Algoritam koji se primjenjuje za folikularni limfom:

Kontrolisano ispitivanje Faze 3:

oNeželjeni događaji u studiji NHL-007: Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika koji su liječeni lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih događaja bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala

lenalidomid nego u kontrolnoj grupi (bezbjednosna populacija).

oNeželjeni događaji Stepena 3 i 4 u studiji NHL-007: Svi neželjeni događaji Stepena 3 i 4 koji proizilaze iz liječenja kod ≥1% ispitanika koji su liječeni lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi (bezbjednosna populacija).

oOzbiljni neželjeni događaji u studiji NHL-007: Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod najmanje 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi (bezbjednosna populacija).

Ispitivanje folikularnog limfoma s jednom grupom, Faze 3:

oNeželjeni događaji u studiji NHL-008: Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika

oNeželjeni događaji 3. i 4. Stepena u studiji NHL-008: Svi neželjeni događaji 3. i 4. Stepena koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod ≥1% ispitanika

oOzbiljni neželjeni događaji u studiji NHL-008: Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod ≥1% ispitanika

◊Neželjeni događaji koji su prijavljeni kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma

+ Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije

* Osip uključuje sljedeće PT: osip i makulopapularni osip

**Leukopenija uključuje PT: leukopenija i smanjeni broj leukocita

***Limfopenija uključuje PT: limfopenija i smanjeni broj limfocita

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet

Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primijećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sljedeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabela 6:Neželjena dejstva lijeka nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena kod pacijenata liječenih lenalidomidom

Klase sistema organa	Sva neželjena dejstva ljekova/ Učestalost	Neželjena dejstva lijeka
Infekcije i infestacije	Nije poznata	Nije poznata Virusne infekcije, uključujući herpes zoster i reaktivaciju virusa hepatitisa B
Maligne, benigne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)		Rijetka
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Nije poznata
Imunološki poremećaji	Rijetko	Rijetko
Endokrinološki poremećaji	Česta
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Povremena	Rijetko
Gastrointestinalni poremećaji		Nije poznata
Hepatobilijarni poremećaji	Nije poznata	Nije poznata
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva		Povremena

^vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava

Opis izabranih neželjenih dejstava

Teratogeneza

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima koje su opisane kod talidomida (vidjeti dio 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Neutropenija i trombocitopenija

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom je prijavljena kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom koja je bila na terapiji održavanja placebom u obje studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% naspram 0% u IFM 2005-02.

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u IFM 2005-02.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena opažena je u manjem obimu u grupi RVd u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% naspram 5,9%) u studiji SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (0,0% naspram 0,4%).

Trombocitopenija stepena 3 ili 4 opažena je u većem obimu u grupi RVd nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT (15%). Febrilna neutropenija 4. stepena opažena je rijetko (0,6% za Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju sa MPT (11.1%).

• Novodijagnostikovan multipli: mijelom pacijenti koji nijesu pogodni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% MPR+R/MPR+p u poređenju sa za MPp+p (13,7%).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa višom incidencom neutropenije Stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Rijetko su primijećene epizode febrilne neutropenije Stepena 4 (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

• Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen sa višom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% kod pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze 3). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primijećene kod 2,2% pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je udružen sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (37% kod pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze 3).

• Pacijenti sa mantl ćelijskim limfomom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom, lenalidomid je udružen sa višom incidencom neutropenije Stepena 3 i 4 (43,7% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 33,7% kod pacijenata u kontrolnoj grupi u studiji faze 2). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primećene kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenta u kontrolnoj grupi.

• Pacijenti sa folikularnim limfomom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je sa višom stopom neutropenije 3. i 4. stepena (50,7% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 12,2% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije Stepena 3. ili 4. bili su reverzibilni nakon prekida primjene, smanjenja doze i/ili suportivnih mjera sa faktorima rasta. Osim toga, rijetko je primijećena febrilna neutropenija (2,7% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom je takođe povezana i s većom incidencom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (1,4% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije je povezan sa upotrebom kombinacije lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom na monoterapiji lenalidomidom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena eritropoetskih agenasa ili prethodna istorija duboke venske tromboze, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata.

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoza).

Alergijske reakcije i teške kožne rakcije

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje uključuju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije uključujući SJS, i TEN i DRESS su prijavljene kod primjene lenalidomida. U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa istorijom teškog osipa povezanog sa primjenom talidomida ne bi trebalo da primaju lenalidomid (vidjeti odeljak 4.4).

Druge primarne maligne bolesti U kliničkim ispitivanjima kod prethodno liječenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija

• Multipli mijelom

Primijećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon HDM i ASCT (vidjeti dio 4.4). Ovaj porast nije primijećen u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

• Mijelodisplastični sindromi

Polazne promjenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku i TP53 mutaciju su povezane sa progresijom u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju del (5q) abnormalnost (vidjeti dio 4.4). Procijenjeni kumulativni dvogodišnji rizik od progresije u AML kod pacijenata sa izolovanom del (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa del (5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procijenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53, niža stopa progresije u AML je primijećena kod pacijenata koji su dostigli transfuzijsku nezavisnost (transfusion independence – TI) (11,1%) u odnosu na one kod kojih nije postignut odgovor (34,8%).

Poremećaji jetre

Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mješoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Primijećeni su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primjene lenalidomida sa statinima.

Poremećaji funkcije štitaste žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (vidjeti dio 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlijezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju MCL-002, TFR je nastala kod približno 10% pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procijenjeni kao događaji povezani sa liječenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim MIPI u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U ispitivanju MCL-002, TLS je prijavljen kod po jednog pacijenta iz obje liječene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, TFR imalo je približno 10% ispitanika; svi prijavljeni slučajevi bili su ozbiljnosti 1. ili 2. stepena i za sve je procijenjeno da su povezani sa liječenjem. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa. U ispitivanju MCL-001 nijesu prijavljeni slučajevi TLS (vidjeti dio 4.4).

U studiji NHL-007, TFR je zabilježena kod 19/146 (13,0%) pacijenata iz grupe lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7%) pacijenata iz grupe placebo/rituksimab. Većina TFR-a

(18 od 19) zabilježenih u grupi lenalidomid/rituksimab razvila se tokom prva dva ciklusa liječenja. Kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab zabilježen je TFR Stepena 3, dok to nije zabilježeno niti kod jednogpacijenta u grupi lenalidomid/rituksimab. U studiji NHL-008, TFR je razvilo 7/177 (4,0%) pacijenata sa folikularnim limfomom (3 slučaja bila su težine 1. stepena, 4slučaja 2. stepena); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U studiji NHL-007, TLS se pojavio Stepena kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab te ni kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena. U studiji NHL-008, TLS se pojavio kod 1 pacijenta bolesnika sa folikularnim limfomom (0,6%). Ovaj jedan događaj bila je ozbiljna neželjena reakcija 3. stepena. U studiji NHL-007 nijedan pacijent nije morao prekinuti terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TRS ili TLS.

Gastrointestinalni poremećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičnih komplikacija i mogu biti udružene sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema posebnih iskustava u tretmanu pacijenata sa kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog-raspona neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja, savjetuju se suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX04

Mehanizam djelovanja

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros, faktore transkripcije limfocita, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i imunomodulatorni efekti.

Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući MM tumorske plazma ćelije, tumorske ćelije folikularnog limfoma i one sa delecijom hromozoma 5), pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i ćelijama prirodnim ubicama (Natural Killer - NK) i povećava broj NK, T i NK T ćelija. Kod MDS sa del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon tako što povećava apoptozu del (5q) ćelija.

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ADCC (ćelijska citotoksičnost zavisna od antitijela), i direktnu apoptozu tumora u ćelijama folikularnog limfoma.

Mehanizam djelovanja lenalidomida takođe uključuje dodatna djelovanja kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i formiranje mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina od strane CD34+ matičnih ćelija hematopoeze i inhibira produkciju proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) od strane monocita.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost lenalidomida su procijenjeni u šest ispitivanja faze 3 kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma i dva ispitivanja faze 3kod relapsa refraktarnog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze 3 i jednog ispitivanja faze 2 kod mijelodisplastičnih sindroma i jedne studije faze 2 kod mantl ćelijskog limfoma, i jednom ispitivanju faze 3 zatim jednom ispitivanju faze 3b kod iNHL-a, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostikovani multipli mijelom

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT

Efikasnost i bezbjednost terapije održavanja lenalidomidom je ispitivana u dvije faze 3 multicentrične, radnomizovane, dvostruko slijepe, parelelne, placebo kontrolisane studije: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potreban tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalnog liječenjae su bili prikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 kroz 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebom. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti) i tretman je nastavljen do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije (Progression free survival - PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, bilo koja da se dogodila prvo; statistička snaga studije nije bila dovoljna da se ukupno preživljavanje uzme kao parametar praćenja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent na lenalidomid i 229 na placebo. U objema grupama su balansirani demografski podaci i karakteristike povezane s bolešću.

Po preporukama komisije koja je radila monitoring podataka, nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS studija više nije bila slijepa. Nakon što studija nije više bila slijepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid prije progresije bolesti.

Rezultati PFS nakon što studija nije više bila slijepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 17. decembra 2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62% no smanjenje ruzika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 mjeseci (95% CI NE, NE) u grupi sa lenalidomidom naspram 19,0 mjeseci (95% CI 16,2, 25,6) u grupi sa placebom.

Korist od PFS je opažen i u podgrupi pacijenata sa CR i u podgrupi pacijenata koji nijesu dostigli CR.

Rezultati studije, koristeći prekid od 01. februara 2016, su prikazani u tabeli 7.

Tabela 7: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

	Lenalidomid(N = 231)	Placebo(N = 229)
PFS prema procjeni istraživača
Medijanaa PFS vremena, mjeseci (95% CI)b	56,9 (41,9 :71,7)	29,4 (20,7 : 35,5)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Medijanaa PFS2 vremena, mjeseci (95% CI)b	80,2 (63,3, 101,8)	52,8 (41,3;64,0)
HR [95% CI]c ; p-vrijednostd	0,61 (0,48, 0,78); <0,001
Ukupno preživljavanje
Medijanaa OS vremena, mjeseci (95% CI)b	111,0 (101,8, NE)	84,2 (71,0, 102,7)
8-godišnja stopa preživljavanja, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95% CI]c ; p-vrijednostd	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Praćenje
Medijanaf (min, max), mjeseci: svi preživjeli pacijenti	81,9 (0,0;119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval pouzdanosti; HR = pokazatelj hazarda; max = maximum; min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije;

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier procjeni.

b 95% CI o medijani.

c Model zasnovan na Cox proporcionalnim hazardama upoređujući funkcije hazarda udružene sa grupom sa indikovanim tretmanom

d p-vrijednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan-Meier-ove krive razlika između grupa sa indikovanog tretmana.

e Eksploratorni parametar praćenja (PFS2). Lenalidomid, koji su primili pacijenti iz grupe sa placebom koji su bili prešli u grupu sa lenalidomidom prije progresije bolesti nakon što studija više nije bila slijepa, nije se smatrao terapijom drugog reda..

f Praćenje medijane nakon ASCT za sve preživjele subjekte.

Prekidi podataka: 17 dec 2009 i 01 feb 2016

IFM 2005-02

Pacijenti mlađi od 65 godina za vrijeme postavljanja dijagnoze koji su prošli ASCT i koji su dostigli najmanje stabilan odgovor na bolest u vrijeme hematološkog oporavka su bili prikladni. Pacijenti su randomizovani u omjeru 1:1 kako bi primali ili terapiju održavanja linalidomidom ili placebo (10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana 28 dnevnih ciklusa s povećanjem na 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja je ograničavala dozu) poslije 2 ciklusa konsolidacije sa lenalidomidom 25 mg dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Planirano je da tretman bude nastavljen do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja je bio PFS definisan kao vrijeme od randomizacije do datuma progresije ili smrti, bilo koja da se dogodi prva: studija nije dizajnirana da prati parametar ukupnog preživljavanja. Ukupno 614 pacijenata je bilo randomizovano: 307 pacijenata za lenalidomid i 307 pacijenata za placebo.

Po preporukama komisije koja je radila monitoring podataka, nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS, studija više nije bila slijepa. Nakon što studija nije više bila slijepa, pacijenti koji su primali placebo nijesu prešli na lenalidomid prije progresije bolesti. Grupa sa lenalidomidom je prekinuta, kao proaktivna mjera bezbjednosti, nakon što je primijećen disbalans u SPM (vidjeti dio 4.4).

Rezultati PFS prilikom otkrivanja slijepe šifre u studiji, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 7. jula 2010. (31,4 mjeseca praćenja) pokazali su 48%-no smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41, 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 mjeseci (95% CI 35,7, 42,4) u grupi sa lenalidomidom naspram 22,8 mjeseci (95% CI 20.7, 27.4) u grupi sa placebom.

Korist od PFS je bila manja u podgrupi pacijenata sa CR u odnosu na podgrupu pacijenata koji nijesu dostigli CR.

Ažurirani PFS, koristeći prekid od 01. februara 2016. (96,7 mjeseci praćenja) nastavlja da ukazuje na prednost PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 44,4 mjeseca (39,6; 52,0) u grupi sa lenalidomidom naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,2; 27,3) u grupi sa placebom. Za PFS2, opaženi HR je bio 0,8 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijana ukupnog PFS2 je bila 69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi sa lenalidomidom naspram 58,4 mjeseca (95% CI 51,1; 65,0) u grupi sa placebom. Za OS, opaženi HR je bio 0,9: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0.355) za lenalidomid naspram placeba. Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 mjeseci (95% CI 88,8; NE) u grupi sa lenalidomidom naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7; 108,4) u grupi sa placebom.

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju matičnih ćelija

U studiji SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu, kao početno liječenje, nakon čega je slijedila kontinuirana primjena Rd sve do napredovanja bolesti, kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nijesu bili prikladni za transplantaciju ili su bili prikladni, ali nisu planirani za skoru transplantaciju.

Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom, bortezomibom, deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan, oralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2

tjelesne površine, intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg na dan, oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedjelje). Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/ na dan, oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan

ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedjelje). Pacijenti iz obje grupe nastavili su da uzimaju Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg na dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Liječenje se trebalo nastaviti do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od

ukupno 523 pacijenta uključena u ispitivanje, 263 paciijenata je bilo randomizovano na RVd, a 260 pacijenata na Rd. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata bile su dobro uravnotežene između grupa.

Prema procjeni IRAC-a, rezultati PFS-a u vrijeme primarne analize, sa zaključnim datumom podataka od 5. Novembra 2015. (praćenje 50,6 mjeseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, u korist RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U grupi RVd medijana ukupnog PFS-a bila je 42,5 mjeseca (95% CI 34,0; 54,8) naspram 29,9 mjeseci (95% CI 25,6; 38,2) u grupi Rd. Korist je opažena bez obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. Decembra 2016., pri čemu je medijana vremena praćenja kod svih preživjelih pacijenata bila 69,0 mjeseci, su prikazani u tabeli 8. Korist u prilog RVd-a opažena je bez obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Tabela 8. Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

	Početno liječenje
	RVd	Rd
PFS prema procjeni ispitivača  (mjeseci)
Medijanaa vremena PFS-a, mjeseci (95% CI)b	41.7 (33.1, 51.5)	29.7 (24.2, 37.8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0.76 (0.62, 0.94); 0.010
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)b	89.1 (76.1, NE)	67.2 (58.4, 90.8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0.72 (0.56, 0.94); 0.013
Odgovor – n (%)
Ukupni odgovor: CR, VGPR, or PR	199 (75.7)	170 (65.4)
≥ VGPR	153 (58.2)	83 (31.9)
Praćenje (mjeseci)
Medijanae (min, max): all patients	61.6 (0.2, 99.4)	59.4 (0.4, 99.1)

CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; max = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b Dvostrani 95% CI oko medijana vremena.

c Na osnovu nestratifikovanog Cox-og modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funksije hazarda povezane sa terapijskim grupama (RVd:Rd).

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu.

e medijana praćenja se računala od datuma randomizacije.

Podaci zaključeni=1.Decembra 2016.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), sa zaključnim datumom podataka od 1. Maja 2018,

(medijana praćenja preživjelih ispitanika 84,2 mjeseca) nastavljaju pokazivati prednost u OS u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Udio živih ispitanika nakon 7 godina bio je

54,7% u grupi RVd naspram 44,7% u grupi Rd.

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (MM-020) na 3 grupe pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, nijesu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog cijene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 razdoblja različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedjelje, grupa Rd18]) sa melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedjelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) i zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, nisku dozu aspirina).

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenta, od toga je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo randomizovano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenta prije ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Ukupno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.

U tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) sa datumom zaključenja podataka 03.03.2014. dobijeni u obnovljenoj analizi, u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike bila 45,5 mjeseci.

Tabela 9: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

	Rd(N = 535)	Rd18(N = 541)	MPT(N = 547)
PFS prema procjeni ispitivača  (mjeseci)
Medijanaa vremena PFS-a, mjeseci (95% CI)b	26,0 (20,7, 29,7)	21,0 (19,7, 22,4)	21,9 (19,8, 23,9)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,69 (0,59, 0,80); < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61, 0,83); < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86, 1,14); 0,866
PFS2e  (mjeseci)
Medijanaa vremena PFS2-a, mjeseci (95% CI)b	42,9 (38,1, 47,4)	40,0 (36,2, 44,2)	35,0 (30,4, 37,8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,74 (0,63, 0,86); < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78, 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69, 0,93); 0,004
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)b	58,9 (56,0, NE)	56,7 (50,1, NE)	48,5 (44,2, 52,0)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,75 (0,62, 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75, 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69, 0,99); 0,034
Praćenje (mjeseci)
Medijanaf (min, max): svi pacijenti	40,8 (0,0, 65,9)	40,1 (0,4, 65,7)	38,7 (0,0, 64,2)
Odgovor mijelomag n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Ukupni odgovor: CR, VGPR, ili PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trajanje odgovora  (mjeseci)h
Medijanaa (95% CI)b	35,0 (27,9, 43,4)	22,1 (20,3, 24,0)	22,3 (20,2, 24.9)

AMT = terapija protiv mijeloma; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; d = niska doza deksametazona; HR = hazard ratio; IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (International Myeloma Working Group); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procjenu odgovora (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan 18 ciklusa; SE = standardna greška; T = talidomid; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor; vs = prema

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b 95% CI oko medijana.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu Kaplan-Meierove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni parametar praćenja (PFS2)

f Medijana je univarijantna statistička mjera bez prilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procjena odgovora tokom faze liječenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora. Datum zaključenja podataka bio je 24. maj 2013).

h Podaci zaključeni 24. maja 2013.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi održavanje lenalidomidom kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (MM-015) na 3 grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju je terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR) sa ili bez terapije održavanja lenalidomidom do progresije bolesti, poređena sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti ( 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primjenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan,oralno od 1.do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima) kao terapija indukcije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nijesu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su sa monoterapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od toga je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenata prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 grupe; naročito, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U tabeli 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013., gdje je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosila 62,4 mjeseca.

Tabela 10: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

	MPR+R (N = 152)	MPR+p(N = 153)	MPp +p(N = 154)
PFS prema procjeni ispitivača  (mjeseci)
Medijanaa vremena PFS-a, mjeseci (95% CI)	27,4 (21,3, 35,0)	14,3 (13,2, 15,7)	13,1 (12,0, 14,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27, 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35, 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60, 1,01); 0,059
PFS2  (mjeseci) ¤
Medijanaa vremena PFS2, mjeseci (95% CI)	39,7 (29,2, 48,4)	27,8 (23,1, 33,1)	28,8 (24,3, 33,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54, 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59, 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71, 1,19); 0,051
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)	55,9 (49,1, 67,5)	51,9 (43,1, 60,6)	53,9 (47,3, 64,2)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70, 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65, 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79, 1,45); 0,67
Praćenje (mjeseci)
Medijana (min, max): svi pacijenti	48,4 (0,8, 73,8)	46,3 (0,5, 71,9)	50,4 (0,5, 73,3)
Odgovor mijeloma prema procjeni ispitivača n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 ( 64,7)	75 (48,7)
Stabilna bolest (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odgovor se ne može procijeniti (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trajanje odgovora (CR+PR) prema procjeni ispitivača - mjeseci
Medijanaa (95% CI)	26,5 (19,4, 35,8)	12,4 (11,2, 13,9)	12,0 (9,4, 14,5)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = hazard ratio; M = melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon; PD = progresivna bolest; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor.

ª Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.

¤ PFS2 (eksploratorni parametar praćenja) definisan je za sve pacijente (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti svih randomizovanih pacijenata.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostikovanog multiplog mijeloma

Otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze 3 (ECOG E4A03) je sprovedena na 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta su randomizovana da primaju lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 da primaju lenalidolid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/standardnu dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus deksametazon 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno na 1., 8., 15. i 22. dan svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/mala doza deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) su imali bar jedan prekid doziranja u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U naknadnoj analizi, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, pri medijani praćenja od 72,3 nedjelje, primijećena je niža smrtnost u lenalidomid/mala doza deksametazona grupi 6,8% (15/220) u poređenju sa lenalidomid/standardna doza deksametazona grupom 19,3% (43/223).

Međutim, kod dužeg praćenja, razlika u ukupnom preživljavanju u korist male doze deksametazona, ima tendenciju pada.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Efikasnost i bezbjednost lenalidomida je procijenjena u dvije multicentrične, randomizovane, duplo slijepe, placebo-kontrolisane studije faze3 sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili prethodnu terapiju. Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su dobijali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6% su imali 65 ili više godina. Od 704 pacijenta, koliko ih je ispitivano u MM-009 i MM-010 studijama, 44,6% su imali 65 ili više godina.

U obje studije, pacijenti iz lenalidolid/deksametazon (len/deks) grupe su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz placebo/deksametazon (placebo/deks) grupe su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obje grupe su uzimali 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana, u prva 4 ciklusa terapije.

Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U obje studije tretman je trajao do progresije bolesti. U obje studije, bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze u zavisnosti od kliničkih i laboratorijskih nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obje studije je bio vrijeme do progresije bolesti (time to progression, TTP). U MM-009 studiji je procjenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u len/deks grupi i 176 u placebo/deks grupi, a u MM-010 studiji ukupno je procjenjivan 351 pacijent; 176 u len/deks grupi i 175 u placebo/deks grupi.

U obje studije, osnovne demografske karakteristike i karakteristike povezane sa bolešću bile su uporedive među len/deks i placebo/deks grupama. Obje populacije pacijenata su imale prosječnu starost 63 godine i uporediv odnos muškaraca i žena. Funkcionalni status pacijenta (ECOG performance status) je bio uporediv između obje grupe, kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Na osnovu primarnog parametra praćenja efikasnosti (TTP), planirana privremena analiza obje studije je pokazala da je len/deks bio statistički značajno bolji od samog deksametazona (p < 0,00001) pri medijani praćenja od 98,0 nedjelja. Stope potpunog odgovora i ukupnog odgovora u len/deks grupi su takođe bile značajno više nego u deksametazon/placebo grupi u obje studije. Rezultati ovih analiza su sledstveno doveli do otvaranja šifara u obje studije kako bi se pacijentima u deks/placebo grupi omogućilo da dobiju terapiju kombinacijom len/deks.

Analiza produženog praćenja efikasnosti je sprovedena sa medijanom praćenja od 130,7 nedjelja. U Tabeli 11 su sumirani rezultati analize praćenja efikasnosti – zbirno za studije MM-009 i MM-010.

U ovoj zbirnoj analizi produženog praćenja, medijana TTP-a je iznosilla 60,1 nedjelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedjeljom (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti je bila 48,1 nedjelju (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 20,0 nedjelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon. Medijana trajanja terapije je iznosila 44,0 nedjelja (min: 0,1; max: 254,9) za lenalidomid/deksametazon i 23,1 nedjelju (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora (CR), parcijalnog odgovora (PCR) i ukupnog odgovora (CR+PCR) su ostale značajno više u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obje studije. Medijana ukupnog preživljavanja u zbirnoj analizi produženog praćenja je 164,3 nedjelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 136,4 nedjelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenta randomizovanog u placebo/deks grupu, njih 170 primilo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon otvaranja šifara, zbirna analiza ukupnog preživljavanja je pokazala statistički značajnu prednost u preživljavanju za len/deks u poređenju sa placebo/deks (hazard ratio = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i stoga se javlja u dvije optički aktivne forme S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smješa. Lenalidomid je generalno bolje rastvorljiv u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Kod zdravih dobrovoljaca, primijenjen oralno na prazan stomak, lenalidomid se brzo resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu od 0,5 do 2 sata nakon doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod krive (PIK) se povećavaju proporcionalno sa porastom doze. Ponovljeno doziranje nije dovelo do znatne akumulacije lijeka. Relativne koncentracije u plazmi S- i R- enantiomera iznose približno 56% odnosno 44%.

Kod zdravih dobrovoljaca, primjena uz visokokaloričan obrok bogat mastima smanjuje stepen resorpcije, što dovodi do smanjenja površine ispod krive koncentracija/vrijeme (PIK) od približno 20% i smanjenja Cmax u plazmi od 50%. Međutim, u glavnim studijama multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije, u kojima je utvrđena efikasnost i bezbjednost lenalidomida, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primjenjivati sa ili bez hrane.

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da je stepen oralne resorpcije lenalidomida sličan kod MM i MDS pacijenata.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme je bilo slabo sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u humanoj sjemenoj tečnosti (< 0,01% doze) nakon primjene 25 mg dnevno, a nije ga moguće detektovati u sjemenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4.).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati iz humanih in vitro metaboličkih studija pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše putem citohrom P450 enzima, što ukazuje da nije vjerovatno da primjena lenalidomida sa ljekovima koji inhibiraju citohrom P450 enzim dovede do metaboličkih interakcija ljekova kod ljudi. In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga, nije vjerovatno da lenalidomid uzrokuje bilo kakve klinički značajne interakcije ljekova kada se primjeni sa supstratima ovih enzima.

In vitro studije ukazuju da lenalidomid nije supstrat proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke (BCRP), proteinskih transportera koji uzrokuju multirezistenciju (MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskih anjona (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnih transportera organskih anjona 1B1 (OATP1B1), transportera organskih katjona (OCT) OCT1 i OCT2, proteina koji istiskuju ljekove i toksine (MATE) MATE1 i transportera organskih katjona novih (OCTN) OCNT1 i OCTN2.

In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na pumpu za žučne soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Lenalidomid se u najvećoj mjeri izlučuje putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega je bilo 90%, uz 4% lenalidomida eliminisanog putem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše pošto se 82% doze izlučuje urinom nepromijenjeno. Hidroksilenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida prelazi stopu glomerularne filtracije i stoga se zaključuje da se vrši najmanje aktivna sekrecija do određenog stepena.

Kod doza od 5 do 25 mg na dan, poluvrijeme eliminacije je približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i varira od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom.

Stariji pacijenti

Kliničke studije posvećene ispitivanju farmakokinetike lenalidomida kod starijih pacijenata nijesu sprovedene. Populaciona farmakokinetička analiza je uključila pacijente čija je starost bila od 39 do 85 godina i pokazuje da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Pošto je vjerovatnije da stariji pacijenti imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti bubrežnu funkciju.

Oštećena funkcija bubrega

Farmakokinetika lenalidomida je proučavana kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usljed stanja koja nijesu maligna. U ovoj studiji, korišćene su dvije metode za klasifikaciju bubrežne funkcije: mjerenje urinarnog klirensa kreatinina tokom 24 sata i procijena klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem renalne funkcije (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens lenalidomida što dovodi do povećanja PIK. PIK se povećala za približno 2,5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem bubrega, ozbiljnim oštećenjem bubrega i posljednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem bubrega. Poluvrijeme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Cmax je bila slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% lijeka iz tijela se uklanja tokom jednokratne četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u dijelu 4.2.

Oštećena funkcija jetre

Populaciona farmakokinetička analiza je uključila pacijente sa blago oštećenom funkcijom jetre (N=16, ukupni bilirubin >1 do ≤1,5 x gornja normalna granica (ULN) ili AST > ULN) i ukazuje da blago oštećena funkcija jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umjereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom jetre.

Drugi intrinzički faktori

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da tjelesna masa (33-135 kg), pol, rasa i vrsta hematološkog maligniteta (MM, MDS ili MCL) nemaj klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima kojima je dat lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, malrotirani i/ili nedostajući djelovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomstva ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Različiti visceralni efekti (promjena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih fetusa.

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primjene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primjena 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedjelja izazvala je reverzibilno, sa tretmanom povezano, povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (no observed adverse effect level - NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti. Ponovljena oralna primjena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 20 nedjelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen gubitak tijelesne mase, redukovan broj crvenih i bijelih krvnih zrnaca i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primjena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promjene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih zrnaca je uočena pri 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja PIK.

In vitro (bakterijske mutacije, ljudski limfociti, limfom miša, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (mikronukleus pacova) studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidom nijesu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunićima je oralno dato 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno lijeka lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je uočen pri 10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislocirani bubrezi su uočeni pri 20 mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primijećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su uočene promjene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri 10 i 20 mg/kg/dnevno.

Sadržaj kapsule:

Laktoza bezvodna

Celuloza mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat

Omotač kapsule:

Revlimid 2,5 mg i 10 mg, kapsula, tvrda

Želatin

Titan dioksid (E171)

Indigo karmin (E132)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Revlimid 5mg i 25 mg, kapsula, tvrda

Želatin

Titan dioksid (E171)

Revlimid 15 mg, kapsula, tvrda

Želatin

Titan dioksid (E171)

Indigo karmin (E132)

Mastilo za štampu:

Šelak

Propilen glikol (E1520)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Kalijum hidroksid

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Polivinilhlorid (PVC) / polihlorotrifluoroetilen (PCTFE) / aluminijumski blister sa 7 kapsula, tvrdih.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg/25 mg, kapsula, tvrda

Pakovanje sadrži 21 kapsulu (ukupno 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih).

Kapsule ne treba otvarati niti lomiti. Ako prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu odmah treba temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa mukoznim membranama, one se moraju temeljno isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe trebalo bi vratiti farmaceutu za bezbjedno uklanjanje u skladu sa važećim propisima.

Zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterima ili kapsulama. Rukavice nakon toga treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se može nepropusno zatvoriti i zbrinuti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 4.4).

Šta je lijek Revlimid

Revlimid sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lijek pripada grupi ljekova koji utiču na rad Vašeg imunološkog sistema.

Za šta se koristi lijek Revlimid

Revlimid se primjenjuje kod odraslih za liječenje:

• multiplog mijeloma
• mijelodisplastičnih sindroma
• mantl ćelijskog limfoma
• folikularnog limfoma

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određenu vrstu bijelih krvnih zrnaca, nazvanih plazma ćelije. Ove ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i počinju da se nekontrolisano dijele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se obično ne može izliječiti. Međutim, znaci i simptomi mogu znatno da se smanje ili da nestanu na određeno vreme. Ovo se naziva „odgovor”.

Novodijagnostikovani multipli mijelom - kod pacijenata koji su imali translantaciju koštane srži Revlimid se koristi sam kao terapija održavanja nakon što su se pacijenti koji su imali transplantaciju koštane srži dovoljno oporavili.

Novodijagnostikovani multipli mijelom – kod pacijenata koji ne mogu da imaju transplantaciju koštane srži

Revlimid se uzima sa drugim ljekovima. Među njima mogu biti:

• hemoterapijski lijek pod nazivom ‘bortezomib’
• lijek protiv zapaljenja pod nazivom ‘deksametazon’
• hemoterapijski lijek pod nazivom ‘melfalan’ i
• imunosupresivni lijek pod nazivom ‘prednizon’.

Ove druge ljekove ćete primiti na početku liječenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo Revlimid.

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umjerene do teške probleme sa bubrezima – ljekar će Vas pažljivo pregledati prije početka liječenja.

Multipli mijelom – pacijenti koji su imali prethodnu terapiju

Revlimid se uzima zajedno sa lijekom protiv zapaljenja pod nazivom ‘deksametazon’.

Revlimid može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je odložio povratak multiplog mijeloma nakon liječenja.

Mijelodisplastični sindrom (MDS)

MDS obuhvata više različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju abnormalne i ne funkcionišu pravilno. Kod pacijenata se može javiti mnoštvo različitih znakova i simptoma uključujući nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), potreba za transfuzijom krvi i rizik od infekcija.

Revlimid se upotrebljava sam za liječenje odraslih pacijenata kojim je dijagnostikovan MDS, ukoliko su zadovoljeni svi sljedeći uslovi:

• potrebne su Vam redovne transfuzije krvi za liječenje niskih nivoa crvenih krvnih zrnaca (anemija zavisna od transfuzija)
• imate abnormalnost ćelija koštane srži koja se zove „izolovana citogenetska abnormalnost – delecija 5q”. To znači da Vaše tijelo ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija.
• druge prethodno korišćene terapije, nijesu pogodne za Vas ili kod Vas nijesu dovoljno uspješne.

Revlimid može povećati broj zdravih crvenih krvnih zrnaca koje tijelo stvara tako što redukuje broj abnormalnih ćelija:

• Ovo može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da transfuzije uopšte neće biti potrebne.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Mantl ćelijski limfom (MCL) je rak dijela imunološkog sistema (limfnog tkiva). On zahvata vrstu bijelih krvnih ćelija pod nazivom B-limfociti ili B-ćelije. MCL je bolest u kojoj B-ćelije nekontrolisano rastu i koncentrišu se u limfnom tkivu, koštanoj srži ili krvi.

Lijek Revlimid se primjenjuje sam za liječenje odraslih pacijenata prethodno liječenih drugim ljekovima.

Folikularni limfom (FL)

Folikularni limfom vrsta je sporo rastućeg raka koji zahvata B-limfocite. To je vrsta bijelih krvnih ćelija koja pomaže tijelu u borbi protiv infekcija. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom može se nakupiti preveliki broj B-limfocita u krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezini.

Revlimid se zajedno s još jednim lijekom pod nazivom rituksimab, uzima za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom.

Kako Revlimid djeluje

Revlimid djeluje tako što utiče na imunološki sistem i direktno napada rak. Djeluje na više različitih načina:

• zaustavljajući razvoj ćelija raka
• zaustavljajući rast krvnih sudova u tumorskom tkivu
• stimulišući dio imunološkog sistema da napada ćelije raka.

Prije nego što započnete liječenje lijekom Revlimid, morate pročitati Uputstva za lijek za svaki lijek koji ćete uzimati u kombinaciji sa Revlimidom.

Lijek Revlimid ne smijete koristiti:

• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, pošto se očekuje da Revlimid bude štetan za nerođeno dijete (vidjeti dio 2, „Primjena lijeka Revlimid u periodu trudnoće, dojenja i kontracepcije – informacije za žene i muškarce“).
• ako ste u stanju da zatrudnite, a ne pridržavate se svih neophodnih mjera kako biste sprječili trudnoću (vidjeti dio 2, „Primjena lijeka Revlimid u periodu trudnoće, dojenja i kontracepcije – informacije za žene i muškarce“). Ako ste u stanju da zatrudnite, Vaš ljekar će prilikom svakog propisivanja recepta zabilježiti da su preduzete neophodne mjere i o tome Vam izdati potvrdu.
• ako ste alergični na lenalidomid ili na bilo koji drugi sastojak lijeka naveden u odjeljku 6. Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom ljekaru za savjet.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzeti lijek Revlimid. Provjerite sa sa vašim ljekarom ako nijeste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije uzimanja lijeka Revlimid obavijestite ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru:

• ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – imate povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom liječenja
• ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što je kašalj ili groznica
• ako imate ili ste prethodno imali virusne infekcije, naročito infekciju virusom hepatitisa B, varicella zoster, HIV. Ako ste u nedoumici posavjetujte se sa ljekarom. Terapija lijekom Revlimid može izazvati ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji nose virus. Ovo ima za posljedicu vraćanje infekcije. Vaš ljekar bi trebalo da provjeri da li ste ikada imali infekciju virusom hepaititisa B.
• ako imate probleme sa bubrezima – ljekar Vam tada može prilagoditi dozu lijeka Revlimid
• ako ste imali srčani udar, ako ste bilo kada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate visok krvni pritisak ili visok nivo holesterola
• ako ste prilikom uzimanja talidomida (još jednog lijeka koji se koristi za terapiju multiplog mijeloma) imali alergijsku reakciju kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili teškoće sa disanjem
• ako ste ranije imali kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma kao što su: proširen osip, crvenilo kože, visoka tjelesna temperatura, simptomi slični gripu, povišene vrijednosti enzima jetre, poremećaji krvi (eozinofilija) uvećanje limfnih čvorova - to su znaci teških reakcija kože koja se naziva reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, koja je takođe poznata i kao DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek (vidjeti i odeljak 4 “Moguća neželjena dejstva”).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, kažite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije početka liječenja.

U bilo kom trenutku za vrijeme ili nakon liječenja, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako:

• Vam se pojavi zamagljen vid, gubitak vida ili dvostruka slika, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promjene u načinu hodanja ili problemi sa ravnotežom, utrnulost koja ne prolazi, smanjen osjećaj ili gubitak osjećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Sve to mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog oštećenja mozga, poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako ste imali ove simptome prije početka liječenja Revlimidom, obavijestite Vašeg ljekara o svim promjenama ovih simptoma.
• osjetite nedostatak vazduha, umor, vrtoglavicu, bol u grudima, ubrzane otkucaje srca ili oticanje

nogu ili članaka. To mogu biti simptomi ozbiljnog stanja koje se naziva plućna hipertenzija

(vidjeti dio 4).

Testovi i ispitivanja

Prije i tokom terapije lijekom Revlimid imaćete redovne testove krvi. Ovo je potrebno pošto Revlimid može da izazove pad broja ćelija krvi koje pomažu odbranu od infekcija (bijela krvna zrnca) i pomažu zgrušavanje krvi (krvne pločice). Vaš ljekar će da traži od Vas da uradite test krvi:

• prije terapije
• svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja terapije
• onda nakon toga bar jednom mjesečno.

Možda će Vam se obaviti procjena znakova srčano-plućnih problema prije i tokom liječenja lenalidomidom.

Za pacijente sa MDS koji uzimaju Revlimid

Ako imate MDS, postoji veća mogućnost da ćete dobiti uznapredovalo stanje koje se zove akutna mijeloidna leukemija (AML). Dodatno, nije poznato kako lijek Revlimid utiče na mogućnost da dobijete AML. Zbog toga Vaš ljekar može da uradi testove kako bi provjerio znake koji mogu da daju bolju prognozu vjerovatnoće da Vi dobijete AML tokom terapije lijekom Revlimid.

Za pacijente sa MCL koji uzmaju Revlimid

Vaš ljekar će da traži da uradite test krvi:

• prije terapije
• svake nedjelje prvi 8 nedjelja (2 ciklusa) terapije
• onda svake 2 nedjelje u 3. i 4. ciklusu (vidjeti dio 3 „Terapijski ciklus“ za više informacija)
• nakon ovoga, na početku svakog ciklusa i
• najmanje svakog mjeseca

Za pacijente sa FL koji uzimaju Revlimid

Vaš ljekar će da traži da uradite test krvi:

• prije terapije
• svake nedjelje tokom prve 3 nedjelje (1 ciklus) terapije
• onda svake 2 nedjelje u 2., 3. i 4. ciklusu. (vidjeti dio 3 „Terapijski ciklus“ za više informacija)
• nakon ovoga, na početku svakog ciklusa i
• najmanje svakog mjeseca

Vaš ljekar će provjeriti ako imate veliku ukupnu količinu tumora u tijelu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju neuobičajene nivoe hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega (stanje koje se zove sindrom lize tumora)

Ljekar će možda provjeriti da li imate promjene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš ljekar može prilagoditi Vašu dozu lijeka Revlimid ili obustaviti Vašu terapiju u zavisnosti od rezultata testova krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, ljekar će možda takođe procijeniti liječenje prema Vašoj starosti i drugim zdravstvenim stanjima koja već imate.

Doniranje krvi

Ne bi trebalo da donirate krv tokom terapije i još najmanje 7 dana nakon prestanka terapije.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Revlimid kod djece i adolescenata ispod 18 godina.

Stariji pacijenti koji imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umjerene do teške probleme sa bubrezima – ljekar će Vas pažljivo pregledati prije početka liječenja.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek. Ovo je potrebno zato što Revlimid može da utiče na to kako neki drugi ljekovi djeluju. Takođe, neki drugi ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka Revlimid.

Kažite svom ljekaru ili medicinskoj sestri, naročito ako uzimate sljedeće ljekove:

• neke ljekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće kao što su oralni kontraceptivi, pošto mogu prestati da djeluju
• neke ljekove koji se koriste kod problema sa srcem - kao što je digoksin
• neke ljekove koji se koriste za razređivanje krvi - kao što je varfarin

Plodnost, trudnoća i dojenje – informacije za žene i muškarce

Trudnoća

Žene koje uzimaju lijek Revlimid

• Lijek Revlimid ne smijete koristiti ako ste trudni, pošto se očekuje da Revlimid bude štetan po nerođeno dijete.
• Ne smijete da zatrudnite dok uzimate Revlimid. Iz tog razloga, morate koristiti efikasne metode kontracepcije ako ste žena koja može da rađa (vidjeti ispod dio „Kontracepcija”).
• Ukoliko zatrudnite tokom vaše terapije lijekom Revlimid, morate prekinuti terapiju i odmah obavijestiti svog ljekara.

Muškarci koji uzimaju lijek Revlimid

• Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lijek Revlimid, morate odmah obavijestiti svog ljekara. Preporučuje se da Vaša partnerka zatraži ljekarski savjet.
• Takođe, morate koristiti efikasne metode kontracepcije (vidjeti ispod dio „Kontracepcija”)

Dojenje

Ne smijete da dojite dok uzimate lijek Revlimid, pošto nije poznato da li Revlimid prelazi u majčino mlijeko.

Kontracepcija

Žene koje uzimaju Revlimid

Prije započinjanja liječenja, provjerite sa svojim ljekarom da li ste u stanju da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije vjerovatno.

Ako ste u stanju da zatrudnite

• radićete test za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom Vašeg ljekara (prije svake terapije, najmanje svake 4 nedjelje tokom terapije i najmanje 4 nedjelje nakon završetka terapije), osim u slučaju da je potvrđeno da su jajovodi presječeni i zapečaćeni da bi se spriječio put jajnoj ćeliji do materice (podvezivanje jajovoda)

I

• morate koristiti efikasan metod kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije terapije, tokom terapije i još najmanje 4 nedjelje nakon završetka terapije. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o odgovarajućoj metodi kontracepcije.

Muškarci koji uzimaju Revlimid

Lenalidomid prolazi u sjemenu tečnost. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili u stanju da zatrudni, a ne koristi efikasne metode kontracepcije, morate koristiti kondom tokom terapije i najmanje 7 dana nakon završetka terapije, čak iako ste imali vazektomiju. Ne bi trebalo da donirate spermu tokom liječenja i najmanje 7 dana nakon završetka liječenja.

Uticaj lijeka Revlimid na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite ili rukujete mašinama ukoliko osjećate ošamućenost, umor, pospanost, vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon uzimanja lijeka Revlimid.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Revlimid

Revlimid sadrži laktozu. Ukoliko Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Revlimid treba da Vam da ljekar sa iskustvom u liječenju multiplog mijeloma, MDS, MCL ili FL.

• Kada se Revlimid koristi u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne mogu da imaju transplantaciju koštane srži ili su prethodno imali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim ljekovima (vidjeti dio 1 ”ŠTA JE LIJEK REVLIMID I ČEMU JE NAMIJENJEN“).
• Kada se Revlimid koristi u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju kotane srži ili u terapiji pacijenata sa MDS ili MCL, uzima se sam.
• Kada se Revlimid koristi u terapiji folikularnog limforma, uzima se sa još jednim lijekom koji se naziva „rituksimab“.

Lijek Revlimid uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lijek Revlimid u kombinaciji sa drugim ljekovima, u uputstvima za te ljekove potražite dodatne informacije o tome kako se koriste i kako djeluju.

Ciklusi liječenja

Revlimid uzima se na određene dane tokom 3 nedjelje (21 dan).

• Svako razdoblje od 21 dan naziva se ‘ciklus liječenja’.
• Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više ljekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lijek.
• Nakon završetka svakog 21-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi 'ciklus' tokom sljedećih 21 dan.

ILI

Revlimid uzima se na određene dane tokom 4 nedjelje (28 dana).

• Svako razdoblje od 28 dana naziva se ‘ciklus liječenja’.
• Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više ljekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lijek.
• Nakon završetka svakog 28-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi 'ciklus' tokom sljedećih 28 dana.

Koliko lijeka Revlimid uzeti

Prije nego što započnete liječenje, ljekar će Vam reći:

• koliko lijeka Revlimid treba da uzmete
• koliko drugih ljekova treba da uzmete u kombinaciji sa lijekom Revlimid, ako je potrebno
• na koje dane ciklusa liječenja treba da uzmete svaki od tih ljekova.

Kako i kada uzeti Revlimid

• Kapsule progutati cijele, najbolje sa vodom.
• Kapsule ne treba otvarati, lomiti ili žvakati. Ako prašak iz slomljene kapule Revlimida dođe u kontakt sa kožom, odmah temeljno oprati kožu vodom i sapunom.
• Zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi porodice prilikom rukovanja blisterima ili kapsulama moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice nakon toga treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se može nepropusno zatvoriti, i zbrinuti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama.
• Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane.
• Revlimid treba uzimati u otprilike isto vrijeme dana određenog za uzimanje lijeka.

Uzimanje ovog lijeka

Kada vadite kapsulu iz blistera:

• da bi ste je istisnuli kroz foliju pritisnite kapsulu samo na jednom kraju.
• nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

INCLUDEPICTURE "cid:[email protected]" \* MERGEFORMATINET

Trajanje terapije lijekom Revlimid

Revlimid se uzima u terapijskim ciklusima, svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (vidjeti iznad ” Terapijski ciklus”). Cikluse terapije treba da nastavite dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više lijeka Revlimid nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Revlimid nego što Vam je propisano, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Revlimid

Ako ste zaboravili da uzmete Revlimid u uobičajeno vrijeme i

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite Vašu kapsulu.
• prošlo je više od 12 sati: nemojte uzeti kapsulu. Uzmite Vašu narednu kapsulu u uobičajeno vrijeme narednog dana.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Revlimid može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate lijek Revlimid i odmah se obratite Vašem ljekaru - možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko liječenje:

• koprivnjača, osipi, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih vrsta alergijskih reakcija koje se nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija.
• ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip u jednom dijelu ali se širi po cijelom tijelu sa obimnim gubitkom kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza).
• proširen osip, visoka tjelesna temperatura, povišene vrijednost enzima jetre, poremećaji krvnih parametara (eozinofilija), uvećanje limfnih čvorova uključujući i ostale organe (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima koja je takođe poznata i kao DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Pogledajte takođe dio 2.

Odmah se obratite Vašem ljekaru, ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Groznica, jeza, zapaljenje grla, kašalj, rane u ustima ili bilo koji drugi simptom infekcije (uključujući onu u krvotoku, tzv. sepsu)
• Krvarenje ili modrice u odsustvu povrede
• Bol u grudima ili bol u nozi
• Otežano disanje
• Bol u kostima, slabost mišića, konfuzija ili umor koji se mogu javiti usljed povećanog nivoa kalcijuma u krvi

Revlimid može da smanji broj bijelih krvnih zrnaca koja se bore protiv infekcije, kao i broj krvnih ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi (trombocita) što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa ili pojava modrica.

Revlimid takođe može da izazove krvne ugruške u venama (trombozu).

Ostala neželjena dejstva

Važno je naglasiti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da terapija lijekom Revlimid može povećati ovaj rizik. Stoga, Vaš ljekar će pažljivo da procijeni korist i rizike prilikom propisivanja lijeka Revlimid.

Veoma česta neželjena dejstva (koja se mogu javiti kod više od 1 od 10 pacijenata):

• Pad broja crvenih krvnih zrnaca što može da izazove anemiju koja dovodi do umora i slabosti
• Osipi, svrab
• Grčevi mišića, slabost u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima, bol u udovima
• Generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu
• Slabost, umor
• Groznica i simptomi nalik gripu uključujući groznicu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uvetu, kašalj i jezu
• Neosjetljivost, osjećaj mravinjanja ili pečenja po koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, drhtanje
• Smanjenje apetita, poremećaj ukusa
• Povećanje boli, veličine tumora ili crvenila oko tumora
• Gubitak težine
• Zatvor, proliv, mučnina, povraćanje, bol u želucu, gorušica
• Niski nivoi kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi
• Oslabljena aktivnost štitne žlijezde
• Bol u nozi (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili otežano disanje (koje može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se zove plućna embolija)
• Infekcije svih vrsta, uključujući infekcije sinusa koji okružuju nos, infekciju pluća i gornjeg respiratornog trakta
• Kratak dah
• Zamućen vid
• Zamućenje oka (katarakta)
• Problemi sa bubrezima, što uključuje nepravilan rad bubrega ili nemogućnost održavanja normalne funkcije
• Poremećeni rezultati ispitivanja jetre
• Povišeni rezultati ispitivanja jetre
• Promjene nivoa proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis)
• Porast nivoa šećera u krvi (dijabetes)
• Sniženje nivoa šećera u krvi
• Glavobolja
• Krvarenje iz nosa
• Suva koža
• Depresija, promjene raspoloženja, teškoće sa spavanjem
• Kašalj
• Pad krvnog pritiska
• Nejasan osjećaj tjelesne nelagode, loše osjećanje
• Bolno zapaljenje sluzokože usta, suva usta
• Dehidratacija

Česta neželjena dejstva (koja se mogu javiti kod najviše 1 od 10 pacijenata):

• Razaranje crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija)
• Određeni tipovi tumora kože
• Krvarenje desni, želuca ili crijeva
• Povećan krvni pritisak, usporeni, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca
• Porast količine supstance koja nastaje normalnom i abnormalnom razgradnjom crvenih krvnih ćelija
• Porast vrste proteina koji ukazuje na upalu u tijelu
• Tamnija boja kože, promjena boje kože koja je posljedica krvarenja ispod kože, obično zbog modrice; oticanje kože ispunjene krvlju; modrica
• Porast koncentracije mokraćne kiseline u krvi
• Kožne erupcije, crvenilo kože, pucanje, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača
• Pojačano znojenje, noćno znojenje
• Otežano gutanje, grlobolja, narušen kvalitet glasa ili promjene glasa
• Curenje nosa
• Stvaranje znatno više ili znatno manje urina nego što je uobičajeno ili nemogućnost kontrole mokrenja
• Pojava krvi u urinu
• Kratak dah naročito u ležećem položaju (što može biti simptom srčane insuficijencije)
• Otežano postizanje erekcije
• Šlog, nesvjestica, vrtoglavica (problem s unutrašnjim uhom koji dovodi do osjećaja da se sve okreće), privremeni gubitak svijesti
• Bol u grudnom košu koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili želudac, osjećaj oznojenosti i nedostatka vazduha, osjećaj mučnine ili povraćanje, što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda)
• Mišićna slabost, nedostatak energije
• Bol u vratu, bol u grudima
• Jeza
• Oticanje zglobova
• Usporen ili blokiran protok žuči iz jetre
• Niski nivoi fosfata ili magnezijuma u krvi
• Otežan govor
• Oštećenje jetre
• Poremećena ravnoteža, otežano kretanje
• Gluvoća, zujanje u ušima (tinitus)
• Bol nerva, neugodan i neprirodan osjećaj naročito na dodir
• Preveliki nivo gvožđa u organizmu
• Žeđ
• Zbunjenost
• Zubobolja
• Padovi koji mogu rezultovati povredom

Povremena neželjena dejstva (koja se mogu javiti kod najviše 1 od 100 pacijenata):

• Krvarenje u lobanji
• Problemi u cirkulaciji
• Gubitak vida
• Gubitak seksualne želje (libida)
• Izlučivanje velikih količina urina sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom)
• Žuta pigmentacija kože, sluznice ili očiju (žutica), blijeda boja stolice, tamno obojena mokraća, svrab kože, osip, bol ili oticanje trbuha – to mogu biti simptomi oštećenja jetre (otkazivanje jetre)
• Bol u trbuhu, nadutost ili proliv što mogu biti simptomi zapaljenja debelog crijeva (zvanog kolitis i cecitis)
• Oštećenje bubrežnih ćelija (nekroza bubrežnih tubula)
• Promjena boje kože, osjetljivost na sunčevu svjetlost
• Sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja. Ove komplikacije prouzrokovane su proizvodima raspada umirućih ćelija raka i mogu uključivati sljedeće: promjene u biohemijskom sastavu krvi, povišene vrijednosti kalijuma, fosfora i mokraćne kiseline te snižene vrijednosti kalcijuma što posljedično vodi do promjena u funkciji bubrega, srčanih otkucaja, do napada i ponekad smrti
• Porast krvnog pritiska u krvnim sudovima koji snabdijevaju pluća (plućna hipertenzija)

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• Iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem dijelu stomaka i/ili leđima, koji se održava nekoliko dana, koji može biti praćen mučninom, povraćanjem, groznicom i ubrzanim pulsom -ovo mogu biti simptomi zapaljenja pankreasa.
• Šištanje, kratak dah ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani upalom tkiva u plućima.
• Primijećeni su rijetki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, slabost ili oticanje) koji mogu da dovedu do problema sa bubrezima (rabdomioliza), neki od njih kada se Revlimid primijeni sa statinima (vrsta lijeka za snižavanje holesterola).
• Stanje koje zahvata kožu, uzrokovano upalom malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis).
• Raspadanje zida želuca ili crijeva. Ovo može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Kažite Vašem ljekaru ako imate jak bol u stomaku, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u radu crijeva.
• Virusne infekcije, uključujući herpes zoster (poznat kao i „zoster“, virusna bolest koja izaziva bolne kožne osipe sa plikovima) i vraćanje infekcije virusom hepatitisa B (koji može uzrokovati žutu prebojenost kože i očiju, urin tamnobraon boje, bol u stomaku na desnoj strani, groznicu i osjećaj mučnine ili malaksalosti)
• Odbacivanje transplantiranih organa (kao što su bubreg, srce).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji iza „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakva oštećenja pakovanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Revlimid

Revlimid, 2,5 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 2,5 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: laktoza bezvodna (vidjeti dio 2), celuloza mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat;
• Omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171), indigo karmin (E132) i gvožđe oksid, žuti (E172);
• Mastilo za štampu: šelak, propilen glikol (E1520), gvožđe oksid, crni (E172) i kalijum hidroksid.

Revlimid, 5 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: laktoza bezvodna (vidjeti dio 2), celuloza mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat;
• Omotač kapsule: želatin i titan dioksid (E171);
• Mastilo za štampu: šelak, propilen glikol (E1520), gvožđe oksid, crni (E172) i kalijum hidroksid.

Revlimid, 10 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: laktoza bezvodna (vidjeti dio 2), celuloza mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat;
• Omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171), indigo karmin (E132) i gvožđe oksid, žuti (E172);
• Mastilo za štampu: šelak, propilen glikol (E1520), gvožđe oksid, crni (E172) i kalijum hidroksid.

Revlimid, 15 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: laktoza bezvodna (vidjeti dio 2), celuloza mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat;
• Omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171) i indigo karmin (E132);
• Mastilo za štampu: šelak, propilen glikol (E1520), gvožđe oksid, crni (E172) i kalijum hidroksid.

Revlimid, 25 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Svaka kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: laktoza bezvodna (vidjeti dio 2), celuloza mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat;
• Omotač kapsule: želatin i titan dioksid (E171);
• Mastilo za štampu: šelak, propilen glikol (E1520), gvožđe oksid, crni (E172) i kalijum hidroksid.

Kako izgleda lijek Revlimid i sadržaj pakovanja

Revlimid 2,5 mg kapsule, tvrde su plavo-zelene/bijele kapsule, sa oznakom “REV 2.5 mg”.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Revlimid 5 mg kapsule, tvrde su bijele kapsule, sa oznakom “REV 5 mg”.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Revlimid 10 mg kapsule, tvrde su plavo-zelene/svjetložute kapsule, sa oznakom “REV 10 mg”.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Revlimid 15 mg kapsule, tvrde su svijetloplave/bijele kapsule, sa oznakom “REV 15 mg”.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Revlimid 25 mg kapsule, tvrde su bijele kapsule, sa oznakom “REV 25 mg”.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Amicus Pharma d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Celgene Distribution B.V.,

Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Revlimid, kapsula, tvrda, 2,5 mg, blister, 21 kapsula, tvrda: 2030/24/6891 - 5930 od 24.12.2024. godine

Revlimid, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 21 kapsula, tvrda: 2030/24/6888 - 5931 od 24.12.2024. godine

Revlimid, kapsula, tvrda, 10 mg, blister, 21 kapsula, tvrda: 2030/24/6892 - 5933 od 24.12.2024. godine

Revlimid, kapsula, tvrda, 15 mg, blister, 21 kapsula, tvrda: 2030/24/6890 - 5934 od 24.12.2024. godine

Revlimid, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 21 kapsula, tvrda: 2030/24/6889 - 5935 od 24.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine