LENALIDOMIDE GRINDEKS 10mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lijek Lenalidomide Grindeks je kao monoterapija indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (MM) kod kojih je sprovedena transplantacija autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lijek Lenalidomide Grindeks je u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksmetazonom, ili melfalanom i prednizonom (pogledati dio 4.2) indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom (MM) koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lijek Lenalidomid Grindeks u kombinaciji sa deksametazonom, indikovan je za liječenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja.

Folikularni limfom

Lijek Lenalidomide Grindeks u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitijelo), je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Liječenje lijekom Lenalidomide Grindeks treba da bude pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni terapije protiv kancera.

Za sve indikacije koje su dolje opisane:

• Doziranje se mijenja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (pogledati dio 4.4).
• Prilagođavanja doza tokom liječenja ili ponovnog početka liječenja se preporučuju za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stepena ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procijenjuje da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od propuštene doze, pacijent ne smije da uzima dozu nego treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

• Primjena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1.0 x 109/L i/ili ako je broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom dok ne dođe do progresije bolesti ili do intolerancije (nepodnošenja terapije).

• Koraci u smanjivanju doze

a Smanjivanje doze za oba lijeka može se sprovoditi nezavisno.

• Trombocitopenija

a Ako se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose limiting toxicity - DLT) pojave poslije 15. dana ciklusa, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Apsolutni broj neutrofila, (ABN) - neutropenija

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida se može ponovo uvesti pri sljedećeg višeg nivoa doze (sve do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti tokom najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥ 1.5 x 109/L uz broj trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, poslije čega slijedi terapija lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju

Početno liječenje: lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Liječenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ne smije se započeti ako je ABN < 1.0 x 109/L i/ili je broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje subkutanom injekcijom (1.3 mg/m2 tjelesne površine) dva puta nedjeljno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu doziranja i prilagođavanju doze ljekova koji se daju uz lenalidomid, pogledati dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Preporučuje se do 8 21-dnevnih ciklusa terapija (24 nedjelje inicijalne terapije).

Nastavak liječenja: lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

Nastaviti sa primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u smanjivanju doze

a Smanjivanje doze se može sprovoditi za svaki lijek nezavisno.

• Trombocitopenija

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, poslije čega slijedi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1.5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg, jednom dnevno oralno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0.18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, liječe se sljedećom monoterapijom lenalidomidom: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doza

aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G- CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

• Trombocitopenija

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon adekvatnog hematološkog oporavka nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o progresiji bolesti. Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ukoliko je ABN < 1.0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno jednom dnevno bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) sve do progresije bolesti ili intolerancije liječenja. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno jednom dnevno, ako postoji tolerancija.

• Koraci u smanjivanju doze

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg, oralno, jednom dnevno, ako postoji tolerancija.

• Trombocitopenija

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Multipli mijelom poslije najmanje jedne prethodne terapije

Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1.0 x 109/L, i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili je, u zavisnosti od infiltracije koštane srži plazma ćelijama, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg, oralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije, a potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Ljekari koji propisuju lijek trebaju pažljivo da procijene koju dozu deksametazona treba primijeniti, uzimajući u obzir zdravstveno stanje pacijenta i stadijum bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

• Trombocitopenija

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Folikularni limfom (FL)

Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1.0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L, osim kod sekundarne infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedjelje u prvom ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) i prvog dana svakog 28-dnevnog ciklusa od drugog do petog ciklusa liječenja.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza- nivo 1	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza- nivo 2	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza- nivo 3	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
padne na < 50 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku (engl. Complete
vrat se na	≥ 50 x 109/L	nastaviti liječenje lenalidomidom primjenom sljedećeg nižeg nivoa doze (dozom - nivo 1)
svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati
	CBC barem svakih 7 dana
vrati se na ≥ 50 x 109/L	nastaviti liječenje lenalidomidom primjenom

• Apsolutni broj neutrofila, (ABN) - neutropenija

Kada se ABN	Preporučeni tok liječenjaa
padne na < 1.0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati CBC barem svakih 7 dana
vrati se na ≥ 1.0 x 109/L	nastaviti liječenje lenalidomidom primjenom sljedećeg nižeg nivoa doze (doza – nivo 1)
svaki sljedeći put padne ispod 1.0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1.0 x 109/L sa povišenom tjelesnom temperaturom ≥ 38.5°C ili padne na < 0.5 x 109/L	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati CBC barem svakih 7 dana
vrati se na ≥ 1.0 x 109/L	nastaviti liječenje lenalidomidom primjenom sljedećeg nižeg nivoa doze (dozom – nivo 2, - nivo

a Prema odluci ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF).

Folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Tokom prve nedjelje prvog ciklusa terapije ili duže ukoliko je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime TLS profilaksu (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lijek prema nacionalnim smjernicama) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedjeljno tokom prvog ciklusa terapije i prema kliničkoj indikaciji.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim TLS-om ili klinički manifestnim TLS-om stepena 1, primjena lenalidomida se može nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci ljekara, može smanjiti doza za jedan nivo i nastaviti sa primjenom lenalidomida. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje u skladu sa lokalnim standardima njege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrijednosti elektrolita. Terapija rasburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Hospitalizacija pacijenta će zavisiti od procjene ljekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS-om stepena 2 do 4, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedjeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje u skladu sa lokalnim standardima njege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrijednosti elektrolita. Terapija rasburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procjene ljekara. Kad se TLS smanji do stepena 0, nastaviti sa primjenom narednog nižeg nivoa doze lenalidomida prema procjeni ljekara (pogledati dio 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora (engl. Tumour flare reaction, TFR)

Prema odluci ljekara, pacijenti sa 1 ili 2 stepenom reakcije razbuktavanja tumora mogu nastaviti primjenu lenalidomida bez prekida ili promjene doze. Prema odluci ljekara, može se primijeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAID), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ 1. stepena, može se nastaviti terapija lenalidomidom pri istom doznom nivou do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu liječiti prema smjernicama za liječenje TFR stepena 1 i 2 (pogledati dio 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se procijeni da su povezane sa lenalidomidom, liječenje bi trebalo privremeno prekinuti, a u skladu sa odlukom ljekara bi ga trebalo ponovno započeti isključivo primjenom sljedećeg nižeg nivoa doze kada se toksičnost smanji na ≤ 2. stepena.

Privremeni ili trajan prekid terapije lenalidomidom trebalo bi razmotriti u slučaju kožnog osipa 2. ili 3. stepena. Primjena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Primjena lenalidomida se ne smije nastaviti nakon povlačenja ovih reakcija.

Posebne populacije

• Pedijatrijski pacijenti

Lijek Lenalidomide Grindeks ne smije da se primjenjuje kod djece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine iz bezbjednosnih razloga (pogledati dio 5.1).

• Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2. Lenalidomid je primjenjivan tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine (pogledati dio 5.1).

S obzirom na to da u slučaju starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi voditi računa prilikom izbora doze, a preporučuje se i praćenje funkcije bubrega.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nisu prikladni za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji imaju 75 godina ili su stariji, treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmotre mogućnosti za primjenu terapije (pogledati dio 4.4).

U slučaju pacijenata starijih od 75 godina koji su podvrgnuti terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom dnevno, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji imaju 75 godina ili su stariji, a podvrgnuti su terapiji lenalidomidom, zabilježena je veća učestalost pojave ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do prekida liječenja.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili liječenje kombinovanom terapijom lenalidomidom nego što je to bio slučaj kod mlađe populacije pacijenata. Kod tih pacijenata je učestalost prekida liječenja zbog intolerancije liječenja (neželjeni događaji 3. ili 4. stepena i ozbiljni neželjeni događaji) bila veća u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

Pacijenti sa multiplim mijelomom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Procenat pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabilježena sveukupna razlika u bezbjednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kod starijih pacijenata.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom koji se liječe lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupna stopa neželjenih dejstava slična je kod pacijenata od 65 godina i starije u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije uočena ukupna razlika u efikasnosti između te dvije starosne grupe.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogli bi slabije da podnose liječenje (pogledati dio 4.4). Zbog toga je potrebno biti oprezan pri odabiru doze, a savjetuje se i praćenje funkcije bubrega.

Nije potrebno prilagođavati doze u slučaju pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom ili folikularnim limfomom.

Prilagođavanje doza navedeno u nastavku preporučuje se na početku liječenja i tokom liječenja u slučaju pacijenata sa umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (CLcr < 30 ml/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

1Doza se nakon 2 ciklusa može povećati na 15 mg jednom dnevno ako pacijent ne odgovara na terapiju, a dobro je podnosi.

2Tamo gdje je lenalidomid dostupan u dozi od 7.5 mg.

Folikularni limfom

1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent podnosi terapiju.

2Za pacijente sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog liječenja neutropenije 3. ili 4. stepena ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena. Toksičnost za koju se procijenjuje da je povezana sa lenalidomidom, ne treba primjenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan.

3Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti isključeni su iz ispitivanja.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, naknadno prilagođavanje doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da se temelji na individualnoj toleranciji pacijenta, kako je opisano u prethodnom dijelu teksta.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, te ne postoje posebne preporuke za doziranje.

Način primjene

Oralna upotreba.

Lijek Lenalidomide Grindeks, kapsule, bi trebalo uzimati oralno, otprilike u isto vrijeme svakog dana predviđenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule bi trebalo progutati cijele, po mogućnosti sa vodom, sa hranom ili bez nje i izbjegavati direktan kontakt sa kapsulom.

Preporučuje se da se prilikom vađenja kapsule iz blistera pritisne samo jedan kraj kapsule, pošto se tako smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Trudnoća.
• Primjena kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove navedene u Programu prevencije trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije početka liječenja potrebno je pročitati informacije navedene u odgovarajućim sažecima karakteristika ljekova.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za ljude, koja izaziva teške, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod djece. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onim koje su opisane u slučaju talidomida (pogledati djelove 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Svi pacijenti moraju da ispune uslove iz Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje nijesu u reproduktivnom periodu:

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjava bar jedan od sljedećih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili u periodu dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal);

• prevremena insuficijencija ovarijuma koju je potvrdio specijalista ginekolog;

• prethodna bilateralna salpingo-ovarijektomija ili histerektomija;

• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza materice.

Savjetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko se ispune svi sljedeći zahtjevi:

• Žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete.

• Razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedjelje prije započinjanja liječenja, tokom cjelokupnog trajanja liječenja, kao i još najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja.

• Čak i ako žena u reproduktivnom periodu ima amenoreju, mora da se pridržava svih savjeta vezanih za efikasnu kontracepciju.

• Žena mora da bude u stanju da se pridržava efikasnih mjera kontracepcije.

• Informisana je i shvata sve moguće potencijalne posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju da postoji rizik od trudnoće.

• Shvata potrebu da se liječenje započne odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.

• Shvata potrebu i prihvata da se podvrgava testiranju na trudnoću najmanje svake 4 nedjelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda.

• Potvrđuje da razumije rizike i neophodne mjere opreza povezane sa primjenom lenalidomida.

Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom liječenja i da se ne može detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prestanka uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (pogledati dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata kod kojih je prisutno produženo vrijeme eliminacije kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispunjavaju sljedeće uslove:

• Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu.

• Shvataju potrebu za upotrebom kondoma ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasne mjere kontracepcije (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom liječenja i još najmanje 7 dana nakon prekida primjene doze i/ili prestanka liječenja.

• Shvataju da u slučaju da im partnerka zatrudni za vrijeme njihovog liječenja lijekom Lenalidomide Grindeks ili ubrzo nakon obustave primjene lijeka Lenalidomide Grindeks treba odmah da obavijeste nadležnog ljekara, kao i to da se preporučuje da se partnerka obrati ljekaru specijalizovanom za teratologiju ili sa iskustvom u oblasti teratologije zbog procjene i savjetovanja.

Kod žena u reproduktivnom periodu, propisivač mora da osigura:

• da se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivou razumijevanja.

• da je pacijentkinja razumjela prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti barem jednu djelotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja, tokom liječenja, i tokom još najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja lenalidomidom, čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja će se potvrđivati svakog mjeseca. Ako u slučaju neke pacijentkinje nije utvrđen djelotvoran način kontracepcije, pacijentkinju bi trebalo uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku kako bi dobila savjet u vezi sa kontracepcijom i počela da primjenjuje kontracepciju.

Sljedeće metode kontracepcije mogu se smatrati odgovarajućim:

• implant.

• intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS).

• depo preparat medroksiprogesteron acetata.

• sterilizacija podvezivanjem jajovoda.

• polni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi na osnovu dvije negativne analize sperme.

• tablete koje inhibiraju ovulaciju koje sadrže samo progesteron (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, a u manjoj mjeri kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane oralne tablete za kontracepciju (takođe pogledati dio 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno primjenjuje kombinovanu oralnu kontracepciju, trebalo bi je prevesti na neku od prethodno navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji i narednih 4 do 6 nedjelja nakon prekida primjene kombinovane oralne kontracepcije. Djelotvornost steroidnih kontraceptivnih sredstava može da bude smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (pogledati dio 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom povezani su sa povećanim rizikom od infekcije u vrijeme postavljanja, kao i sa nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Trebalo bi uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme postavljanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može da ugrozi pacijentkinje koje pate od neutropenije ili trombocitopenije.

Testiranje na trudnoću

U skladu sa lokalnom praksom, kod žena u reproduktivnom periodu moraju se sprovesti testovi za utvrđivanje trudnoće osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, pod medicinskim nadzorom, kako je to opisano u nastavku. Ovaj zahtjev uključuje i žene u reproduktivnom period koje primjenjuju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću bi trebalo obaviti istoga dana kada se propisuje i izdaje lijek. Lenalidomid treba izdati ženama u reproduktivnom periodu u roku od 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod nadzorom ljekara treba sprovesti tokom konsultacija, kada se propisuje lenalidomid, ili najviše 3 dana prije posjete ljekaru koji ga propisuje, ako je pacijentkinja počela da primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 nedjelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod nadzorom ljekara treba ponavljati barem svake 4 nedjelje, uključujući najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan posjete ljekaru tokom koje se propisuje lijek ili 3 dana prije posjete ljekaru koji propisuje lijek.

Dodatne mjere opreza

Pacijenti moraju da budu upozoreni da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi, kao i da bi sve neiskorišćene kapsule trebalo da vrate svom farmaceutu po završetku terapije kako bi bio bezbjedno odložen.

Pacijenti ne smiju da doniraju krv, sjemenu tečnost ili spermu tokom liječenja (uključujući i vrijeme privremenog prekida) i još najmanje 7 dana nakon prekida liječenja lenalidomidom.

Zdravstveni radnici i njegovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kada rukuju blisterima ili kapsulama. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne bi trebalo da rukuju blisterima ili kapsulama (pogledati dio 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka

Kako bi pomogli pacijentima da izbjegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lijek će zdravstvenim radnicima obezbijediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savjet o kontracepciji prije početka terapije i dati smjernice o potrebi za testiranjem na trudnoću. Ljekar koji propisuje lijek mora informisati pacijente i pacijentkinje o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente (brošura, kartica za pacijenta) i/ili neki drugi ekvivalentni materijal u skladu sa sadržajem kartica za pacijenta koje su odobrene na nacionalnom nivou. U saradnji sa nacionalnim regulatornim tijelom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog materijala za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka, i prikupljanje detaljnih podataka o indikacijama, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba lijeka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label use). U idealnom slučaju, testiranje za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba uslijediti u roku od 7 dana od propisivanja lijeka i nakon negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 nedjelje terapije u skladu sa odobrenim indikacijama i režimima doziranja (pogledati dio 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedjelja.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda je prijavljen kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika, i tokom prvih 12 mjeseci primjene lijeka u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijenti koji imaju poznate faktore rizika – uključujući i prethodno dijagnostikovanu trombozu – moraju da budu pažljivo praćeni, a moraju se preduzeti i mjere kako bi se pokušalo smanjivanje svih promjenljivih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije je u manjem obimu zabilježen prilikom primjene kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom monoterapija lenalidomidom bila je povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su liječeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji (pogledati djelove 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), dok je rizik u manjoj mjeri zabilježen kod kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su liječeni lenalidomidom u monoterapiji nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su liječeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Kao posljedica toga, pacijenti sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući i prethodno dijagnostikovanu trombozu – treba pažljivo pratiti. Moraju se preduzeti i mjere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primjena eritropoetskih ljekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja takođe može da poveća rizik od tromboze kod tih pacijenata. Zbog toga, eritropoetske ljekove ili druge ljekove koji mogu da povećaju rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, bi trebalo primjenjivati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dl, trebalo bi obustaviti liječenje eritropoetskim ljekovima.

Pacijentima i ljekarima se savjetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba posavjetovati da potraže pomoć ljekara ako primijete simptome poput nedostatka vazduha, bola u grudima i oticanja ruku ili nogu. Trebalo bi preporučiti primjenu profilaktičkih antitrombotika, posebno kod pacijenata kod kojih postoje dodatni faktori rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotičkih profilaktičkih mjera trebalo bi donijeti nakon pažljive procjene postojećih faktora rizika za svakog pojedinačnog pacijenata.

Ako se kod pacijenta jave bilo kakvi tromboembolijski događaji, liječenje se mora prekinuti i početi sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Pošto se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i sve komplikacije tromboembolijskog događaja budu zbrinute, može se opet započeti terapija lenalidomidom sa početnom dozom, u zavisnosti od procjene odnosa koristi i rizika. Pacijent bi trebalo da nastavi sa primjenom antikoagulantne terapije do kraja liječenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki sa smrtnim ishodom, kod pacijenata liječenih lenalidomidom. Prije započinjanja i tokom terapije lenalidomidom potrebno je pregledati pacijente kako bi se utvrdilo prisustvo znakova i simptoma osnovne kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja liječenja lenalidomidom i nakon toga svakog mjeseca, treba obaviti analizu kompletne krvne slike, uključujući broj leukocita sa diferencijalnom formulom, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi jednom nedjeljno tokom prve 3 nedjelje 1. ciklusa (28 dana), svake 2 nedjelje od 2. do 4. ciklusa, a poslije toga na početku svakog ciklusa. Može biti potreban prekid i/ili smanjenje doze lenalidomida (pogledati dio 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu faktora rasta u liječenju pacijenta.

Pacijentima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode (povišene tjelesne temperature).

Pacijentima i ljekarima se savjetuje da pažljivo prate da li će doći do pojave znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije (tačkasta krvarenja) i epistaksu (krvarenje iz nosa), posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji bi mogli da povećaju sklonost ka krvarenju (pogledati dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istovremene primjene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim ljekovima.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjene reakcije u istraživanju CALGB 100104 obuhvatale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Tokom druge analize identifikovani su događaji koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U istraživanju IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabilježena je sa većom učestalošću u grupama podvrgnutim terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u dva istraživanja kojima je procijenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT-u (32.1% prema 26.7% [16.1% prema 1.8% nakon početka terapije održavanja] u istraživanju CALGB 100104 odnosno 16.4% prema 0.7% u istraživanju IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom liječenja dovela je do prestanka primjene lenalidomida kod 2.2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno kod 2.4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u oba istraživanja (0.4% prema 0.5% [0.4% prema 0.5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0.3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima bi trebalo savjetovati da odmah prijave febrilne epizode, pošto će možda biti potrebno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu (pogledati dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u istraživanjima kojima je procijenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT-u (37.5% prema 30.3% [17.9% prema 4.1% nakon početka terapije održavanja] u istraživanju CALGB 100104 i 13.0% prema 2.9% u istraživanju IFM 2005-02). Pacijentima i ljekarima se savjetuje da obrate pažnju da li će doći do pojave znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije (tačkasta krvarenja) i epistakse (krvarenje iz nosa), posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (pogledati dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Tokom istraživanja SWOG S0777 primijećena je manja učestalost pojave neutropenije 4. stepena u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) u poređenju sa grupom koja je primala Rd terapiju kao komparator (2.7% prema 5.9%). Slične učestalosti pojave febrilne neutropenije 4. stepena prijavljene su i u grupi RVd i grupi Rd (0.0% prema 0.4%). Pacijentima bi trebalo savjetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu (pogledati dio 4.2).

Primijećena je veća učestalost pojave trombocitopenije 3. ili 4. stepena u grupi RVd u poređenju sa grupom koja je primala Rd terapiju kao komparator (17.2% prema 9.4%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabilježena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom (Rd) nego u grupi koja je primala komparator (8.5% za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tokom 18 ciklusa od četiri nedjelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, pogledati dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabilježene u grupi koja je primala komparator (0.6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0.7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, pogledati dio 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8.1% prema 11.1%).

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (34.1% u grupi pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je slijedio placebo [MPR+p], u poređenju sa 7.8% pacijenata liječenih MPp+p; pogledati dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena su zabilježene veoma rijetko (1.7% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0.0 % kod pacijenata liječenih primjenom MPp+p; pogledati dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40.4% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13.7% kod pacijenata liječenih primjenom MPp+p; pogledati dio 4.8).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali najmanje jednu prethodnu terapiju povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (5.1% kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0.6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; pogledati dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena rijetko su zabilježene (0.6% kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0.0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; pogledati dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. i 4. stepena (9.9%, odnosno 1.4% kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2.3% i 0.0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; pogledati dio 4.8).

• Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena češće su primijećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (pogledati dio 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlijezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlijezde provjeri na početku i prati tokom liječenja.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije zabilježeno povećanje učestalosti pojave periferne neuropatije prilikom liječenja lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom, ili monoterapijom lenalidomida, ili kod dugotrajne primjene lenalidomida za liječenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma.

Kombinacija lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mielomom povezana je sa većom učestalošću pojave periferne neuropatije. Učestalost je bila niža kada se bortezomib primjenjivao subkutano. Za dodatne informacije pogledati dio 4.8 i Sažetak karakteristika lijeka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora (TLS) i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.8). Pacijenti sa rizikom od TLS i TFR su ​​oni pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom prije liječenja. Treba biti oprezan kada se ovim pacijentima uvodi lenalidomid. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa liječenja ili povećanja doze, i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

• Folikularni limfom

514223014541500Preporučuje se pažljiv nadzor i procjena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata koji su imali TFR 1. i 2. stepena, simptomi reakcije razbuktavanja tumora liječeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinačnog pacijenta (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedjeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Tokom primjene lenalidomida prijavljene su alergijske reakcije koje obuhvataju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stivens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (vidjeti dio 4.8). Ljekari koji propisuju lijek moraju da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primjena lenalidomida se mora prekinuti u slučaju pojave angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne smije nastaviti nakon prekida do koga je došlo zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti i u slučaju drugih oblika kožnih reakcija, u zavisnosti od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa liječenjem talidomidom ne smiju da primaju lenalidomid.

Drugi primarni maligniteti

Porast učestalosti pojave drugih primarnih malignih oboljenja (engl. second primary malignancies - SPM) zabilježen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno liječenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3.98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1.38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih oboljenja bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML)) bila je 4.9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1.75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0.36 na 100 osoba-godina).

Zabilježeno je da je učestalost pojave solidnih tumora kao drugih primarnih malignih oboljenja, 2.12 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1.57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0.74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 mjeseci, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja (0.16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0.79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 mjeseci (1.58 na 100 osoba-godina), zabilježen je porast učestalost pojave solidnih tumora kao drugih primarnih malignih oboljenja od 1.3 puta, u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1.19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom ili deksametazonom, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja bila je 0.00 – 0.16 na 100 osoba-godina, a učestalost pojave solidnih tumora 0.21 – 1.04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od drugih primarnih malignih oboljenja povezanih sa upotrebom lenalidomida relevantan je takođe u pogledu pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik još nije potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene i same primjene lijeka Lenalidomide Grindeks u takvim okolnostima.

Učestalost pojave hematoloških malignih oboljenja, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hočkin-ov limfom), bila je 1.31 na 100 osoba-godina za grupu koja je liječena lenalidomidom i 0.58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1.02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0.60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nijesu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Učestalost pojave solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1.36 na 100 osoba-godina za grupe koje su liječene lenalidomidom i 1.05 na 100 osoba-godina za grupe koje su primale placebo (1.26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0.60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nijesu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija).

Prije početka liječenja lenalidomidom mora se uzeti u obzir rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja, bilo da se on primjenjuje u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Ljekari moraju pažljivo da procijenjuju pacijente prije i tokom liječenja upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih oboljenja, i započnu liječenje prema potrebi.

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U relapsnoj/refraktornoj studiji indolentnog ne-Hočkin-ovog limfoma (engl. Indolent Non-Hodgkin Lymphoma, iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primijećen povećani rizik od SPM-a u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML-a kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0.29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0.29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških tumora i solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti (osim nemelanomskih oblika kancera kože) iznosila je 0.87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1.17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30.59 mjeseci (raspon 0.6 do 50.9 mjeseci).

Nemelanomski oblici kancera kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih (pločastih) ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Ljekari bi trebalo da prate pacijente zbog razvoja SPM-a. Pri razmatranju liječenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od SPM-a.

Poremećaji funkcije jetre

Kod pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji prijavljivani su slučajevi insuficijencije jetre, uključujući i smrtne slučajeve: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mješoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizmi teške jatrogene hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako su u nekim slučajevima faktori rizika mogli da budu prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrijednosti enzima jetre i moguće liječenje antibioticima.

Obično su prijavljivane poremećene vrijednosti funkcionalnih testova jetre koji su uglavnom bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida uzimanja terapije. Kada se parametri vrate na početne vrijednosti, može se razmatrati liječenje nižim dozama.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega važno je prilagoditi dozu kako bi se izbjegle povećane vrijednosti u plazmi koje bi mogle da povećaju rizik od većih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno kada u istoriji bolesti postoje dokazi o prošle ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid istovremeno uzima sa ljekovima za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući i pneumoniju. Učestalost pojava infekcija zabilježena prilikom primjene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom bila je veća nego prilikom primjene MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, kao i prilikom terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3. stepena javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika od infekcija trebalo bi pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena tjelesna temperatura itd.) što prije potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući i ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid liječenja lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju.

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status s obzirom na virus hepatitisa B trebalo bi ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Pacijentima za koje se testiranjem ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju sa ljekarom specijalistom iz ove oblasti. Potreban je oprez kada se lenalidomid primjenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi HBV virusom, uključujući i pacijente koji su anti-HBc pozitivni (engl. hepatitis B virus core antigen, anti-HBsAg) ali i one koji su HBsAg negativni (engl. hepatitis B surface antigen, HbsAg).

Te pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom cijelog toka terapije zbog pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prilikom primjene lenalidomida zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Ti slučajevi su najčešće bili zabilježeni kod pacijenata koji su uzimali istovremeno deksametazon, ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Ljekari bi trebalo da u redovnim intervalima prate pacijente i razmotre PML za diferencijalnu dijagnostiku kod pacijenata sa novim ili pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijente bi, takođe, trebalo posavjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli da uoče simptome kojih pacijent sam nije svjestan.

Evaluacija za utvrđivanje PML-a bi trebalo da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, magnetnoj rezonanci mozga i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (engl. polimerase chain reaction, PCR), ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativan nalaz JCV ne isključuje PML. Ukoliko ne može da se postavi alternativna dijagnoza, trebalo bi razmotriti dodatno praćenje i evaluaciju pacijenata.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, lenalidomid se mora trajno ukinuti.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Veća učestalost pojave intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava liječenja) zabilježena je kod pacijenata starijih od 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 ml/min kada se lenalidomid primjenjuje u kombinaciji. Mora se pažljivo procijeniti sposobnost pacijenata za podnošenje lenalidomida primjenjivanog u kombinaciji, vodeći pritom računa o njihovoj starosti i o vrijednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 ml/min (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost pojave katarakte zabilježena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremenskog perioda. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lijek Lenalidomide Grindeks sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrijum

Jedna kapsula ovog lijeka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. „suštinski” je bez natrijuma.

U slučaju pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom trebalo bi oprezno upotrebljavati eritropoetske ljekove ili druge ljekove koji mogu da povećaju rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije sprovedeno istraživanje interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednoj in vitro studiji sa humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se pri primjeni samog lenalidomida ne očekuje indukcija koja bi dovela do smanjene efikasnosti ljekova, uključujući i hormonske kontraceptive. Međutim, poznato je da deksametazon djeluje kao slabi do umjereni induktor CYP3A4, i vjerovatno može uticati i na druge enzime, kao i na transportere. Ne može se isključiti mogućnost da će efikasnost oralnih kontraceptiva biti smanjena tokom liječenja. Moraju se preduzeti efikasne mjere za sprječavanje trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaja na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istovremena primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primjene (istovremeno liječenje sa deksametazonom). Deksametazon je slab do umjeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Tokom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istovremena primjena digoksina sa lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom dnevno, povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0.5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90% [0.52%- 28.2%]. Nije poznato da li će dejstvo biti različito u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istovremeno liječenje sa deksametazonom). Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primjenjuju istovremeno sa lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedjelja liječenja.

Deksametazon

Istovremena primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značaj na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp, ali nije inhibitor P-gp. Istovremena primjena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primjena lenalidomida ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (pogledati dio 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mjere kontracepcije. Ukoliko žena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i pacijentkinja mora da se uputi na pregled i savjetovanje kod ljekara koji je specijalizovan za oblast teratologije ili je iskusan u toj oblasti. Ukoliko partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se partnerka uputi na pregled i savjetovanje kod ljekara koji je specijalizovan za oblast teratologije ili je iskusan u toj oblasti.

Lenalidomid je tokom liječenja prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama, a kod zdravih ispitanika ne može se detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove aktivne supstance (pogledati dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata sa produženim vremenom eliminacije, poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid trebalo bi da upotrebljavaju kondome tokom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i nedjelju dana nakon završetka liječenja, ako im je partnerka trudna ili je u reproduktivnom periodu, a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane u slučaju talidomida (pogledati dio 5.3). Zbog toga je teratogeno dejstvo lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga bi dojenje trebalo prekinuti za vrijeme liječenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu tjelesne površine) nije pokazalo neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima mali ili umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upotrebe lenalidomida zabilježeni su umor, omaglica, somnolencija, vrtoglavica i zamućen vid. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom vožnje ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za utvrđivanje neželjenih dejstava u istraživanju CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 obuhvatala su događaje nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu da budu veće od stvarno zabilježenih u periodu terapije održavanja. U istraživanju IFM 2005-02 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su češće primijećena (≥ 5%) prilikom primjene terapije održavanja lenalidomidom nego prilikom primjene placeba su bile:

• pneumonija (10.6% kombinovani termin), na osnovu IFM 2005-02;

• infekcija pluća (9.4% [9.4% nakon početka terapije održavanja]), na osnovu CALGB 100104.

U istraživanju IFM 2005-02, neželjena dejstva zabilježena češće prilikom primjene terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa primjenom placeba bila su: neutropenija (60.8%), bronhitis (47.4%), dijareja (38.9%), nazofaringitis (34.8%), mišićni spazam (33.4%), leukopenija (31.7%), astenija (29.7%), kašalj (27.3%), trombocitopenija (23.5%), gastroenteritis (22.5%) i pireksija (20.5%).

U istraživanju CALGB 100104, neželjena dejstva zabilježena češće prilikom primjene terapije održavanja lenalidomidom nego prilikom primjene placeba bila su: neutropenija (79.0% [71.9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72.3% [61.6%]), dijareja (54.5% [46.4%]), osip (31.7% [25.0%]), infekcija gornjeg respiratornog trakta (26.8% [26.8%]), umor (22.8% [17.9%]), leukopenija (22.8% [18.8%]) i anemija (21.0% [13.8%]).

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelom koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U istraživanju SWOG S0777, ozbiljna neželjena dejstva koja su zabilježena češće (≥ 5%) prilikom primjene terapije lenalidomidom u kombinaciji sa intravenskom primjenom bortezomiba i deksametazona nego prilikom terapije lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bile su:

• hipotenzija (6.5%), infekcija pluća (5.7%), dehidratacija (5.0%).

Neželjena dejstva koja su zabilježena češće prilikom primjene lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nego prilikom primjene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom su bila: umor (73.7%), periferna neuropatija (71.8%), trombocitopenija (57.6%), konstipacija (56.1%), hipokalcijemija (50.0%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva koja su zabilježena češće (≥ 5%) prilikom primjene lenalidomida u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego prilikom primjene kombinacije melfalana, prednizona i talidomida (MPT) bila su:

• pneumonija (9.8%);

• bubrežna insuficijencija (uključujući akutnu insuficijenciju) (6.3%).

Neželjena dejstva zabilježena češće prilikom primjene Rd ili Rd18 nego prilikom primjene MPT bila su: dijareja (45.5%), umor (32.8%), bol u leđima (32.0%), astenija (28.2%), insomnija (27.6%), osip (24.3%), smanjen apetit (23.1%), kašalj (22.7%), pireksija (21.4%) i mišićni spazam (20.5%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva koja su zabilježena češće (≥ 5%) prilikom primjene kombinacije melfalana, prednizona i lenalidomida nakon čega je uslijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili prilikom primjene kombinacije melfalana, prednizona i lenalidomida nakon čega je slijedila primjena placeba (MPR+p), nego prilikom primjene kombinacije melfalana, prednizona i placeba nakon čega je slijedila primjena placeba (MPp+p), a bila su:

• febrilna neutropenija (6.0%);

• anemija (5.3%).

Neželjena dejstva koja su zabilježena češće prilikom primjene MPR+R ili MPR+p nego prilikom primjene MPp+p bila su: neutropenija (83.3%), anemija (70.7%), trombocitopenija (70.0%), leukopenija (38.8%), konstipacija (34.0%), dijareja (33.3%), osip (28.9%), pireksija (27.0%), periferni edem (25.0%), kašalj (24.0%), smanjen apetit (23.7%) i astenija (22.0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dvije placebom kontrolisane studije faze III, 353 pacijenata sa multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent kombinaciji placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva koja su češće zabilježena prilikom primjene kombinacije lenalidomid/deksametazon nego prilikom primjene kombinacije placebo/deksametazon, bila su:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (pogledati dio 4.4);

• neutropenija 4. stepena (pogledati dio 4.4).

Zabilježena neželjena dejstva, koje su se u objedinjenim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javljale prilikom primjene terapije lenalidomidom i deksametazonom nego terapije placebom i deksametazonom, bile su: umor (43.9%), neutropenija (42.2%), zatvor (40.5%), proliv (38.5%), grčevi u mišićima (33.4%), anemija (31.4%), trombocitopenija (21.5%) i osip (21.2%).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima zasniva se na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze II i jednu studiju faze III (pogledati dio 5.1). U fazi II svih 148 pacijenata liječeno je lenalidomidom. Tokom dvostruko slijepe faze studije faze III, 69 pacijenata primalo je lenalidomid 5 mg, 69 pacijenata lenalidomid 10 mg, a 67 pacijenata primalo je placebo.

Većina neželjenih dejstava je imala tendenciju javljanja tokom prvih 16 nedjelja terapije lenalidomidom.

Ozbiljne neželjene reakcije uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (pogledati dio 4.4);

• neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (pogledati dio 4.4)

U studiji faze III najčešće zabilježena neželjena dejstva, češće u grupama koje su primale lenalidomid u poređenju sa kontrolnom grupom, bila su: neutropenija (76.8%), trombocitopenija (46.4%), dijareja (34.8%), konstipacija (19.6%), mučnina (19.6%), pruritus (25.4%), osip (18.1%), umor (18.1%) i mišićni spazam (16.7%).

Mantle ćelijski limfom

Sveukupni bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom zasniva se na podacima za ukupno 254 pacijenata koji su bili uključeni u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze II MCL-002.

Osim toga, u Tabeli 4 prikazana su i neželjena dejstva na ljekove iz dodatne studije MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u studiji MCL-002 češće zabilježena (sa razlikom od najmanje 2 procentna boda) u grupi liječenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:

• neutropenija (3.6%);

• plućna embolija (3.6%);

• dijareja (3.6%).

Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su se u istraživanju MCL-002 pojavljivala češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50.9%), anemija (28.7%), dijareja (22.8%), umor (21.0%), konstipacija (17.4%), pireksija (16.8%) i osip (uključujući i alergijski dermatitis) (16.2%).

U studiji MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (u roku od 20 nedjelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku liječenja, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedjelje podaci za iste grupe iznosili su 32/81 (39.5%), odnosno 6/28 (21%) (pogledati dio 5.1).

Tokom 1. ciklusa liječenja, u grupi koja je primala lenalidomid obustavljena je terapija kod 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom, u poređenju sa 1/28 (4%) pacijenata u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave liječenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije sa prečnikom ≥ 3 cm.

Folikularni limfom

Sveukupni bezbjedonosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 pacijenta iz randomizovane, kontrolisane studije faze III NHL-007. Osim toga, u Tabeli 5 su uključena neželjena dejstva iz podržavajuće studije NHL- 008.

Ozbiljna neželjena dejstva uočena najčešće (sa razlikom od najmanje 1 procentualnog boda) u ispitivanju NHL-007 u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2.7%)
• plućna embolija (2.7%)
• pneumonija (2.7%)

U studiji NHL-007 neželjena dejstva češće uočena u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom placebo/rituksimab (sa najmanje 2% većom učestalošću među grupama) bila su neutropenija (58.2%), dijareja (30.8%), leukopenija (28.8%), konstipacija (21.9%), kašalj (21.9%) i umor (21.9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata liječenih zbog multiplog mijeloma navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava je definisana u skladu sa sljedećom klasifikacijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U tabelama koje slijede, neželjene reakcije su navedene u okviru odgovarajuće kategorije prema najvećoj učestalosti zabilježenoj u nekoj od glavnih kliničkih studija.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju kod multiplog mijeloma (MM)

Tabela u nastavku izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima su pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom i sprovedenom transplantacijom autolognih matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nijesu bili prilagođeni za duže trajanje liječenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na grupe koje su primale placebo u pivotalnim studijama multiplog mijeloma (pogledati dio 5.1).

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata u slučaju da se predoziraju lenalidomidom, iako su u istraživanjima raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u istraživanjima pojedinačnih doza neki pacijenti su bili izloženi i dozama do 400 mg. Osnovna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim istraživanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja, savjetuje se suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX04

Mehanizam dejstva

Lenalidomid se direktno vezuje za cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se vezuje za oštećeno mjesto dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomida vezivanjem za cereblon regrutira proteine supstrate Aiolos i Ikaros, limfocitne transkripcione faktore, što vodi do njihove ubikvinacije i naknadne degradacije, koja za rezultat ima citotoksična i imunomodulatorna dejstva.

Konkretno, lenalidomid inhibira proliferaciju i pojačava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma i one sa delecijom hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T-ćelijama i ćelijama prirodnim ubicama (engl. Natural Killer, NK) i povećava broj NK ćelija, T ćelija i NK T ćelija.

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku citotoksičnost zavisno od antitijela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu apoptozu tumora u ćelijama folikularnog limfoma.

Mehanizam dejstva lenalidomida takođe uključuje dodatna djelovanja kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i formiranje mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina u monocitima (npr. TNF-α i IL-6).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida je procijenjena u šest studija faze III kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma i u dvije studije faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze II kod mijelodisplastičnog sindroma i jednog ispitivanja faze III i faze IIIb kod iNHL, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostikovani multipli mijelom

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija

Efikasnost i bezbjednost terapije održavanja lenalidomidom procijenjivana je u dvije multicentrične randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze 3 na dvije paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Kao podobni za studiju bili su određeni pacijenti stari između 18 i 70 godina sa aktivnim multiplim mijelomom koji zahtijeva liječenje i bez progresije poslije početne terapije.

Unutar 90-100 dana poslije transplantacije autolognih matičnih ćelija, pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe koje su kao terapiju održavanja primale ili lenalidomid ili placebo. Doza održavanja iznosila je 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana tokom ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa (sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja bi ograničavala dozu), s tim da je liječenje trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se dogodilo prije; ova studija nije pokrenuta da bi se utvrdili parametri praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu koja je primala lenalidomid i 229 pacijenata u grupu koja je primala placebo. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću bili su uravnoteženi u obje grupe.

Nakon prelaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti, po preporuci Komisije za praćenje podataka studija više nije bila slijepa. Nakon što je studija prestala da bude slijepa, pacijentima iz placebo grupe je bilo dozvoljeno da pređu u grupu koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka, 17. decembra 2009. godine (praćenje u trajanju od 15.5 mjeseci), pokazali su da primjena lenalidomida smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti za 62% (HR = 0.38; 95% CI 0.27; 0.54; p < 0.001). Medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti bila je 33.9 mjeseci (95% CI NP, NP) u grupi koja je primala lenalidomid, u odnosu na 19.0 mjeseci (95% CI 16.2; 25.6) u grupi koja je primala placebo.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti zabilježena je i u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom, kao i u podgrupi pacijenata koji nijesu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, za koju su podaci zaključeni dana 1. februara 2016. godine, prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier procjeni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda udružene sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrijednost se zasniva na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meierove krive rizika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz placebo grupe koji su prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid prije progresije bolesti, nakon što studija više nije bila slijepa, nije se smatrao terapijom druge linije.

f Praćenje medijane nakon ASCT kod svih preživelih ispitanika.

Podaci zaključeni: 17. decembra 2009. i 01. februara 2016.

IFM 2005-02

Pacijenti mlađi od 65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija i koji su postigli najmanje jedan stabilan odgovor u vrijeme hematološkog oporavka smatrani su podobnim za studiju. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako se nije pojavila toksičnost koja bi ograničila dozu), poslije 2 ciklusa konsolidacije lenalidomidom (25 mg na dan, od 1. do 21. dana tokom 28-dnevnog ciklusa). Liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja ishoda je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), definisano kao vrijeme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se dogodilo prije; ova studija nije pokrenuta da bi se utvrdili parametri praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno je praćeno 614 pacijenata: 307 pacijenata u grupi koja je primala lenalidomid i 307 pacijenata u placebo grupi.

Nakon prelaska praga za prethodno planiranu interim analizu preživljavanja bez progresije bolesti, po preporuci Komisije za praćenje podataka studija više nije bila slijepa. Nakon što studija više nije bila slijepa, pacijenti iz placebo grupe nijesu prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti. Grupa sa pacijentima koji su primali lenalidomid prekinula je ispitivanje, što je bila proaktivna mjera bezbjednosti nakon što je uočen disbalans vezan za druge primarne maligne bolesti (pogledati dio 4.4).

Rezultati PFS nakon što studija više nije bila slijepa, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 7. jula 2010. (praćenje u trajanju od 31.4 mjeseca) pokazali su da primjena lenalidomida smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti za 48% (HR = 0.52; 95% CI 0.41; 0.66; p < 0.001). Medijana ukupnog PFS bila je 40.1 mjesec (95% CI 35.7; 42.4) u grupi koja je dobijala lenalidomid, prema 22.8 mjeseci (95% CI 20.7; 27.4) u grupi koja je dobijala placebo.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti bila je manja u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom nego u grupi pacijenata koji nijesu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani podaci koji se odnose na PFS, do zaključnog datuma podataka 1. februara 2016. (96.7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti: HR = 0.57 (95% CI 0.47; 0.68; p < 0.001). Medijana ukupnog PFS bila je 44.4 mjeseca (39.6; 52.0) u grupi koja je primala lenalidomid prema 23.8 mjeseci (95% CI 21.2; 27.3) u grupi koja je primala placebo. Za PFS2, zabilježen HR bio je 0.80 (95% CI 0.66; 0.98; p = 0.026) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog PFS2 bila je 69.9 mjeseci (95% CI 58.1; 80.0) u grupi koja je primala lenalidomid prema 58.4 mjeseca (95% CI 51.1; 65.0) u grupi koja je primala placebo. Za OS, zabilježen HR bio je 0.90: (95% CI 0.72; 1.13; p = 0.355) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog vremena preživljavanja bila je 105.9 mjeseci (95% CI 88.8; NP) u grupi koja je dobijala lenalidomid prema 88.1 mjeseci (95% CI 80.7; 108.4) u grupi koja je primala placebo.

• Primjena lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju matičnih ćelija

U studiji SWOG S0777 procijenjivano je dodavanje bortezomiba na osnovnu, početnu terapiju lenalidomidom i deksametazonom, praćeno kontinuiranom primjenom Rd terapije do progresije bolesti, kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji prethodno nijesu liječeni, a koji ili nisu prikladni za transplantaciju, ili su prikladni za transplantaciju ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih ćelija.

Pacijenti u grupi koja je primala lenalidomid, bortezomib i deksametazon (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1.3 mg/m2 tjelesne površine intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg/dan oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana tokom ponavljajućih 21-dnevnih ciklusa, pri čemu ih je bilo najviše osam (24 nedjelje). Pacijenti u grupi koja je primala lenalidomid i deksametazon (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno, od 1. do 21. dana, a deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno 1., 8., 15. i 22. dana tokom ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa, pri čemu ih je bilo najviše šest (24 nedjelje). Pacijenti u obje grupe kontinuirano su dobijali Rd terapiju: lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno 1., 8., 15. i 22. dana tokom ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa. Liječenje je trebalo da se nastavlja do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja ishoda je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U studiju su bila uključena ukupno 523 pacijenta, pri čemu 263 pacijenata randomizovano u RVd grupu, dok se u grupi podvrgnutoj Rd terapiji nalazilo 260 randomizovanih pacijenata. Početni demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću bili su uravnoteženi u obje grupe.

Rezultati u vezi sa PFS, prema procjeni Nezavisne komisije za stručnu procjenu odgovora IRAC (engl. Independent Response Adjudication Committee), u trenutku primarne analize, do zaključnim datumom podataka 5. novembra 2015. godine (praćenje tokom 50.6 mjeseci), pokazali su da je primjenom RVd terapije smanjen rizik od progresije bolesti ili smrti za 24% (HR = 0.76; 95% CI 0.61, 0.94; p = 0.010). Medijana ukupnog PFS bila je 42.5 mjeseci (95% CI 34.0, 54.8) u grupi sa RVd terapijom, naspram 29.9 mjeseci (95% CI 25.6, 38.2) u grupi sa Rd terapijom. Korist koja je uočena nije bila u zavisnosti od toga da li su pacijenti ispunjavali uslove za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati studije, sa zaključnim datumom podataka od 1. decembra 2016. godine, pri čemu je medijana ukupnog vremena preživljavanja pacijenata bila 69.0 mjeseci, prezentovani su u Tabeli 8. Korist u prilog RVd grupe primijećena je bez obzira na ispunjavanje uslova za transplantaciju matičnih ćelija.

Tabela 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.

b Obostrani 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojima se upoređuju funkcije hazarda udružene sa navedenim terapijskim grupama (RVd: Rd)

d p-vrijednost se zasniva na nestratifikovanom log-rang testu.

e Medijana praćenja je izračunata od datuma randomizacije.

Podaci zaključeni 01.decembra 2016. godine.

Ažurirani podaci koji se odnose na OS, sa zaključnim datumom podataka od 01. maja 2018. godine (medijana vremena praćenja za preživele ispitanike 84.2 mjeseca) i dalje pokazuju prednost u OS-u u korist terapije RVd: HR = 0.73 (95% CI 0.57, 0.94; p = 0.014). Odnos pacijenata koji su preživeli nakon 7 godina je bio 54.7% u RVd grupi prema 44.7% u Rd grupi.

• Primjena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjivane su u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (MM-020) na 3 grupe pacijenata koji su bili stari najmanje 65 godina ili stariji, i onih koji su bili mlađi od 65 godina ali nijesu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog troškova ili iz drugih razloga. U studiji (MM-020) poređena je terapija lenalidomidom i deksametazonom (Rd) koja je primjenjivana tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do 18 28-dnevnih ciklusa [72 nedjelje, grupa Rd18]) sa terapijom melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) koja je primjenjivana u najviše 12 42-dnevna ciklusa (72 nedjelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u jednu od tri terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II u odnosu na stadijum III) i zemlji porijekla.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je primjenjivan jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega pacijenata (pogledati dio 4.2). Pacijenti stariji od 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom studije, svi pacijenti primili su profilaktičku antikoagulantnu terapiju (heparin niske molekularne mase, varfarin, heparin, nisku dozu aspirina).

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U istraživanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenata, od kojih je 535 pacijenata randomizovano u grupu Rd, 541 pacijent bio je randomizovan u grupu Rd18, dok je 547 pacijenata bilo randomizovano u grupu MPT. Demografski podaci i karakteristike pacijenata vezane za bolest prije studije bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Generalno, ispitanici uključeni u studiju su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupnog broja pacijenata obuhvaćenih istraživanjem 41% imalo je ISS stadijum III, a 9% je imalo tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 ml/min). Medijana starosti u sve 3 grupe iznosila je 73 godine.

U Tabeli 9. prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) do zaključnog datuma 3. marta 2014. godine, koji su dobijeni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike bila 45.5 mjeseci.

Tabela 9. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); HR = odnos rizika (engl. hazard ratio); IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = nezavisna komisija za stručnu procjenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); PR = djelimičan odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd primjenjivano do dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd primjenjivano ≤ 18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = veoma dobar djelimičan odgovor (engl. very good partial response); vs. = naspram (engl. versus).

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meier-ove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorna krajnja tačka (PFS2)

f Medijana je univarijantna statistička mjera bez prilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procjena odgovora tokom faze liječenja u studiji (za definicije svake kategorije odgovora, zaključni datum podataka bio je 24. maja 2013.).

h Podaci zaključeni 24. maja 2013.

• Primjena lenalidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III (MM-015) kod 3 grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali vrijednost kreatinina u serumu < 2.5 mg/dl. Tokom istraživanja je upoređivana terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR) uz terapiju održavanja lenalidomidom do progresije bolesti ili bez nje, sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Pacijenti su bili stratifikovani prema starosti, tokom randomizacije (≤ 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ovim istraživanjem je ispitivana primjena kombinovane terapije MPR (melfalan 0.18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) kao indukcione terapije, do najviše 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog intolerancije na lijek, nastavili su sa terapijom održavanja sa početnom dozom lenalidomida od 10 mg oralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U istraživanje je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od kojih je 152 bilo randomizovano u grupi MPR+R, 153 pacijenata je bilo randomizovano u grupi MPR+p, a 154 pacijenata u grupi MPp+p. Demografski podaci i karakteristike pacijenata vezane za bolest prije početka istraživanja bile su dobro izbalansirane u sve 3 grupe; posebno treba naglasiti da je približno 50% pacijenata uključenih u svaku od grupa imalo sljedeće karakteristike: ISS stadijum III i vrijednost klirensa kreatinina < 60 ml/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U Tabeli 10 prikazani su rezultati istraživanja u kojima su analizirani podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka koji je bio u aprilu 2013. godine, pri čemu je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62.4 mjeseca.

Tabela 10. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = odnos rizika; M = melfalan; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = djelimičan odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stabile disease); VGPR = veoma dobar djelimičan odgovor.

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier-ovoj procijeni

¤ PFS2 (eksploratorna krajnja tačka) definisana je za sve pacijente (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti kod svih randomiziranih pacijenata.

Dodatne pomoćne studije novodijagnostikovanog multiplog mijeloma

Jedna otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) obuhvatila je 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta bila su randomizovana u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 pacijenata u grupu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani u grupu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dnevno od 1. do 4., 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakih 28 dana tokom prva četiri ciklusa. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona – 40 mg/dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakih 28 dana. U grupi lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 pacijenata (9.1%) imalo je makar jedan prekid doze u poređenju sa 65 pacijenata (29.3%) u grupi lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi u populaciji pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, sa medijanom praćenja od 72.3 nedjelje, uočena je manja smrtnost od 6.8% (15/220) u grupi koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona u poređenju sa grupom koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona gdje je smrtnost bila 19.3% (43/223).

Međutim, prilikom dužeg praćenja uočeno je da razlika u ukupnom preživljavanju u korist terapije lenalidomid/niska doza deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom poslije najmanje jedne prethodne terapije

Efikasnost i bezbjednost lenalidomida procijenjivane su u dvije multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III u paralelnim grupama (MM-009 i MM-010) liječenim lenalidomidom i deksametazonom nasuprot primjene samog deksametazona kod prethodno liječenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Od 353 pacijenata obuhvaćenih studijama MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45.6% bilo je starosti 65 godina ili više. Od ukupno 704 pacijenata koji su obuhvaćeni studijama MM-009 i MM-010, 44.6% je bilo starosti 65 godina ili više.

U obje studije, pacijenti liječeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom prva 4 ciklusa terapije, pacijenti u obje terapijske grupe dobijali su 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa. U obje studije bilo je predviđeno da se liječenje nastavi do progresije bolesti. U obje studije bila su dopuštena prilagođavanja doza na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obje studije bilo je vrijeme do progresije bolesti. U studiji MM-009 učestvovalo je ukupno 353 pacijenata; 177 pacijenata bilo je u grupi koja je primala len/deks, a 176 u grupi koja je primala placebo/deks. U studiji MM-010 učestvovao je ukupno 351 pacijent; 176 pacijenata bilo je u grupi koja je primala len/deks, a 175 u grupi koja je primala placebo/deks.

Početne demografske karakteristike i karakteristike povezane sa bolešću pacijenata u grupama koje su primale len/deks i placebo/deks u obje studije bile su uporedive. Obje grupe pacijenata imale su medijanu starosti od 63 godine, a odnos muškaraca i žena bio je uporediv. Procjena opšteg tjelesnog stanja pacijenata u obje grupe prema ECOG skali bila je uporediva, kao i broj i vrste njihovih prethodnih terapija.

Prethodno planirane interim analize za oba istraživanja pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0.00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni parametar praćenja efikasnosti, vrijeme do progresije bolesti (medijana vremena praćenja u trajanju od 98 nedjelja). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno više nego u grupi koja je primala placebo/deks, u obje studije. Rezultati tih analiza kasnije su doveli do toga da obje studije prestanu da budu slijepe, kako bi se omogućilo da pacijenti koji su primali placebo/deks budu liječeni kombinacijom len/deks.

Produženo praćenje analize efikasnosti sprovedeno je sa medijanom praćenja od 130.7 nedjelja. U Tabeli 11 dat je sažetak rezultata analiza praćenja efikasnosti – objedinjene studije MM-009 i MM-010.

U ovoj objedinjenoj analizi produženog praćenja, medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 60.1 nedjelju (95% CI: 44.3; 73.1) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks (N = 353) nasuprot 20.1 nedjelje (95% CI: 17.7; 20.3) kod pacijenata liječenih placebom/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 48.1 nedjelju (95% CI: 36.4; 62.1) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 20.0 nedjelja (95% CI: 16.1; 20.1) kod pacijenata liječenih placebom/deks. Medijana trajanja liječenja iznosila je 44.0 nedjelje (min: 0.1, max: 254.9) za len/deks i 23.1 nedjelje (min: 0.3; max: 238.1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora, djelimičnog odgovora i ukupnog odgovora u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno više nego u grupi koja je primala placebo/deks, u obje studije. Medijana ukupnog preživljavanja u analizama produženog perioda praćenja objedinjenih studija iznosila je 164.3 nedjelje (95% CI: 145.1; 192.6) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 136.4 nedjelje (95% CI: 113.1; 161.7) kod pacijenata liječenih placebom/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala placebo/deks 170 primalo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon što studija više nije bila slijepa, objedinjene analize ukupnog preživljavanja pokazale su statistički značajnu prednost preživljavanja za len/deks u poređenju sa grupom koja je primala placebo/deks (HR = 0.833; 95% CI = [0.687; 1.009], p = 0.045).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zato može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smješa. Lenalidomid je uopšteno rastvorljiviji u organskim rastvaračima, ali ispoljava najveću rastvorljivost u 0.1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se kod zdravih ispitanika brzo resorbuje poslije oralne primjene u uslovima gladovanja - natašte, a maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže između 0.5 i 2 sata nakon primjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih ispitanika, vrijednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive koncentracija/vrijeme (PIK) proporcionalno se povećavaju sa povećanjem doze. Višestruke doze ne dovode do značajne akumulacije lijeka. Relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida u plazmi iznose približno 56% odnosno 44%.

Primjena lijeka sa istovremenim unosom punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih ispitanika smanjuje obim resorpcije što dovodi do približno 20% smanjenja vrijednosti površine ispod krive koncentracija/vrijeme (PIK) i 50% smanjenja vrijednosti Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim studijama multiplog mijeloma koje su sprovedene radi registracije lijeka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbjednost lenalidomida, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Zbog toga se lenalidomid može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Farmakokinetičke analize ispitanika ukazuju na to da je stopa oralne resorpcije lenalidomida slična kod svih pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i onih sa mantle ćelijskim limfomom.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0.01% primljene doze) nakon primjene 25 mg/dan, a lijek se više ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja (pogledati dio 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro studija metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše enzimima citohroma P450, što upućuje na to da nije vjerovatno da će primjena lenalidomida sa ljekovima koji inhibiraju enzime citohroma P450 dovesti do metaboličkih interakcija ljekova kod ljudi. In vitro studije ukazuju na to da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga nije vjerovatno da će istovremena primjena lenalidomida sa supstratima tih enzima prouzrokovati bilo kakve klinički značajne interakcije ljekova.

In vitro studije ukazuju na to da lenalidomid nije supstrat humanog proteina rezistencije na kancer dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), proteina transportera rezistencije na više ljekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. organic anion transporter, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. organic cation transporter, OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1 i OCTN2.

In vitro studije ukazuju na to da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Najveći dio lenalidomida se eliminiše putem mokraće. Udeo izlučivanja putem bubrega u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminisano je putem stolice.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje preko urina u nepromijenjenom stanju. U izlučenoj dozi 4.59% otpada na hidroksilenalidomid, a 1.83% na N-acetil-lenalidomid. Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije, te se zato makar do izvesne mjere izlučuje i u aktivnom obliku.

Pri primjeni doza od 5 do 25 mg/dan, poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih ispitanika i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom.

Stariji pacijenti

Nijesu sprovedene posebne kliničke studije koje bi procijenile farmakokinetiku lenalidomida kod starijih pacijenata. Analize populacione farmakokinetike uključivale su pacijente čija je starost bila u opsegu od 39 do 85 godina i one ukazuju na to da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća da je funkcija bubrega smanjena, trebalo bi voditi računa o izboru doze, a preporučljivo je i praćenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika sa funkcijom bubrega koja je bila oštećena usljed stanja koja nijesu bila maligne prirode. U ovoj studiji korišćene su dvije metode za klasifikaciju funkcije bubrega: vrijednosti klirensa kreatinina u urinu mjerene tokom 24 sata, i vrijednost klirensa kreatinina procijenjena prema Cockcroft-Gault-ovoj formuli. Rezultati pokazuju da se vrijednosti ukupnog klirensa kreatinina lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubrežne funkcije (< 50 ml/min), što dovodi do povećanja vrijednosti PIK. U poređenju sa grupom sastavljenom od ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih sa blago oštećenom funkcijom bubrega, vrijednost PIK povećala se približno 2.5 puta kod ispitanika sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta kod onih sa teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti. Poluvrijeme eliminacije lenalidomida povećalo se sa približno 3.5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 ml/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 ml/min. Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promijenilo reapsorpciju lenalidomida nakon oralne primjene. Vrijednost Cmax bila je slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30% lijeka u tijelu eliminiše se tokom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučena prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega opisana su u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacione farmakokinetike obuhvatile su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1.5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični faktori

Farmakokinetičke analize stanovništva pokazuju da tjelesna masa (33- 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološkog maligniteta (multipli mijelom, mijelodisplastični sindorm ili mantle ćelijski limfom) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studije embriofetalnog razvoja su sprovedene na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0.5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ove studije ukazuju na to da je lenalidomid izazivao eksterne malformacije, uključujući neprohodan anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, nepravilno oblikovani, zarotirani i/ili ekstremiteti kojima nedostaje određeni dio, oligodaktilija i/ili polidaktilija) kod potomaka ženki majmuna koje su primale aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Kod pojedinih fetusa uočena su i različita dejstva na unutrašnje organe (promjena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, malformisana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal da izazove akutnu toksičnost; minimalne letalne doze kod glodara nakon oralne primjene bile su > 2000 mg/kg/dan. Ponovljena oralna primjena doza od 75, 150 i 300 mg/kg/dan kod pacova u trajanju do 26 nedjelja dovela je do reverzibilnog porasta mineralizacije pijelona bubrega u slučaju primjene sve tri doze, a ta pojava je bila najizraženija kod ženki. Smatra se da je nivo neuočljivog neželjenog dejstva (engl. no observed adverse effect level (NOAEL)) manji od 75 mg/kg/dan i približno je 25 puta veći od dnevne doze izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti. Ponovljena oralna primjena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 nedjelja dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak tjelesne mase, smanjeni broj eritrocita, leukocita i trombocita, krvarenje u više organa, zapaljenje gastrointestinalnog trakta, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srži). Ponovljena oralna primjena doza od 1 i 2 mg/kg dnevno kod majmunima u trajanju do 1 godine dovela je do reverzibilnih promjena u celularnosti koštane srži, blagog pada odnosa mijeloidnih i eritroidnih ćelija i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita zabilježena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju približno istoj dozi za ljude na osnovu poređenja PIK vrijednosti.

Studije mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, testovi na humanim limfocitima, limfomima miševa i ćelijama embriona sirijskog hrčka) i in vivo (na mikronukleusnim ćelijama pacova) nijesu otkrile nikakva dejstva koja bi bila u vezi sa primjenom lijeka, ni na genetskom, kao ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti u vezi sa lenalidomidom nijesu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti prethodno su sprovedene na kunićima. Tokom tih studija kunićima su davane doze od 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno oralno. Odsutnost srednjeg režnja pluća zavisna od doze lijeka zabilježeno je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a dislokacija bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dnevno. Iako su te pojave zabilježene pri maternalno toksičnim dozama, mogle bi se pripisati direktnom dejstvu. Promjene u mekom tkivu i skeletu fetusa takođe su zabilježene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

Sadržaj kapsule, tvrde

Laktoza

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Kroskarmeloza natrijum (E468)

Magnezijum stearat (E470b)

Omotač kapsule, tvrde

Lenalidomide Grindeks, 10 mg, kapsula, tvrda

Titan dioksid (E171)

Želatin

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Brilijant plavo FCF (FD&C Blue 1) (E133)

Lenalidomide Grindeks, 25 mg, kapsula, tvrda

Titan dioksid (E171)

Želatin

Mastilo za štampu

Šelak (E904)

Propilen glikol (E1520)

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Kalijum hidroksid (E525)

Amonijak, koncentrovani rastvor (E527)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Aclar/PVC//Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ukoliko prašak lenalidomid iz kapsule, tvrde dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ukoliko lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljno isprati vodom.

Zdravstveni radnici i njegovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kada rukuju blisterima ili kapsulama. Rukavice treba pažljivo skinuti, kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u plastičnu polietilensku vreću koja se može zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Ruke zatim treba dobro oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da bi mogle biti trudne ne treba da rukuju blisterima ili kapsulama (pogledati dio 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Lenalidomide Grindeks

Lijek Lenalidomid Grindeks sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lijek pripada grupi ljekova koji utiču na način rada Vašeg imunološkog sistema.

Za šta se koristi lijek Lenalidomide Grindeks

Lijek Lenalidomide Grindeks se primjenjuje kod odraslih za liječenje:

• multiplog mijeloma
• folikularnog limfoma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka (kancera) koja pogađa određene vrste bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju plazma ćelije. Te ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dijele. To može oštetiti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se generalno ne može izliječiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti mogu u velikoj mjeri da se smanje ili da se povuku na neko vrijeme. To se naziva „odgovor“.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih je sprovedena transplantacija koštane srži

Lijek Lenalidomide Grindeks se primjenjuje samostalno kao terapija održavanja nakon odgovarajućeg oporavka pacijenta nakon transplantacije koštane srži.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

Lijek Lenalidomide Grindeks se uzima sa drugim ljekovima. Među njima mogu biti:

- hemioterapijski lijek pod nazivom ''bortezomib''

- antiinflamatorni lijek pod nazivom ''deksametazon''

- hemioterapijski lijek pod nazivom ''melfalan'' i

- imunosupresivni lijek pod nazivom ''prednizon''.

Ove druge ljekove ćete primiti na početku liječenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lijek Lenalidomide Grindeks.

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umjerene do teške probleme sa bubrezima – Vaš ljekar će Vas pažljivo pregledati prije nego što započnete liječenje.

Multipli mijelom – kod pacijenata koji su prethodno liječeni

Lijek Lenalidomide Grindeks se uzima zajedno sa antiinflamatornim lijekom pod nazivom ''deksametazon''.

Lijek Lenalidomide Grindeks može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je lijek Lenalidomide Grindeks odložio povratak multiplog mijeloma nakon liječenja.

Folikularni limfom (FL)

Folikularni limfom je vrsta spororastućeg kancera (raka) koji zahvata B-limfocite. To je vrsta bijelih krvnih ćelija koje pomažu da se Vaše tijelo bori protiv infekcija. Kod pacijenata sa folikularni limfom može se nakupiti preveliki broj B-limfocita u krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezini.

Lijek Lenalidomide Grindeks se uzima zajedno sa još jednim lijekom pod nazivom „rituksimab“ za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom.

Kako lijek Lenalidomide Grindeks djeluje

Lijek Lenalidomide Grindeks djeluje na imunološki sistem i direktno napada ćelije raka. Djeluje na više različitih načina:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka;

• zaustavljanjem rasta krvnih sudova raka;

• podsticanjem dijela imunološkog sistema da napada ćelije raka;

Prije nego što započnete terapiju lijekom Lenalidomide Grindeks morate da pročitate Uputstva o lijeku za svaki lijek koji ćete uzimati u kombinaciji sa lijekom Lenalidomide Grindeks.

Lijek Lenalidomide Grindeks ne smijete koristiti:

• ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću jer se očekuje da će lijek Lenalidomide Grindeks štetno djelovati na nerođeno dijete (pogledajte dio 2 „Plodnost, trudnoća i dojenje“);
• ako možete da ostanete u drugom stanju, osim ako ste preduzeli sve potrebne mjere za sprječavanje trudnoće (pogledajte dio 2 „Plodnost, trudnoća i dojenje“). Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, Vaš ljekar će prilikom svakog propisivanja lijeka zabilježiti da su preduzete sve neophodne mjere i daće Vam tu potvrdu;
• ako ste alergični (preosjetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka navedenih u dijelu 6. Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se svom ljekaru za savjet.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ne smijete uzimati lijek Lenalidomide Grindeks. Provjerite sa ljekarom ako nijeste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Lenalidomide Grindeks ukoliko:

• ste u prošlosti imali krvne ugruške – u tom slučaju ste izloženi većem riziku od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom liječenja;
• imate bilo kakve znake infekcije kao što su kašalj ili groznica-povišena tjelesna temperatura;
• imate ili ste ikada ranije imali virusnu infekciju, posebno: infekciju virusom hepatitisa B, varičelu zoster ili HIV. Ako nijeste sigurni, obratite se Vašem ljekaru. Terapija lijekom Lenalidomide Grindeks može da izazove ponovnu aktivaciju virusa kod pacijenata koji su nosioci virusa, što dovodi do ponovne pojave infekcije. Vaš ljekar bi trebalo da provjeri da li ste ikada imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B;
• imate problema sa bubrezima – Vaš ljekar može da Vam prilagodi dozu lijeka Lenalidomide Grindeks;
• ste imali srčani udar, ako ste ikada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni pritisak ili visok nivo holesterola;
• ste imali alergijsku reakciju tokom uzimanja talidomida (još jedan lijek koji se koristi za liječenje multiplog mijeloma), poput osipa, svraba, oticanja, vrtoglavice ili poteškoća sa disanjem;
• ste ikada ranije imali kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma: prošireni osip, crvenilo kože, povišenu tjelesnu temperaturu, simptome slične gripu, povećane vrijednosti enzima jetre, povećan broj krvnih ćelija eozinofila (eozinofilija), uvećane limfne čvorove – to su znakovi teške reakcije na koži koja se naziva reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS) ili sindrom preosjetljivosti na lijek (pogledajte takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru prije početka liječenja.

U bilo kojem trenutku za vrijeme ili nakon liječenja, odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko:

• Vam se pojavi zamagljen vid, gubitak vida ili duple slike, poteškoće pri govoru, slabost u rukama ili nogama, promjene u načinu hodanja ili problemi sa ravnotežom, utrnulost koja ne prolazi, smanjenu osjetljivost ili gubitak osjećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Sve to mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog oštećenja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ukoliko ste imali ove simptome prije početka liječenja lijekom Lenalidomide Grindeks, obavijestite svog ljekara o svim promjenama simptoma;
• osjetite nedostatak vazduha, umor, vrtoglavicu, bol u grudima, ubrzane otkucaje srca ili oticanje nogu ili gležnjeva. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog stanja koje se naziva plućna hipertenzija (pogledajte dio 4).

Testovi i analize

Prije i tokom liječenja lijekom Lenalidomide Grindeks redovno ćete biti podvrgavani analizama krvi, zato što lijek Lenalidomide Grindeks može da izazove pad broja krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcija (leukociti) i pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti).

Vaš ljekar će od Vas tražiti da analize krvi obavite:

• prije liječenja;
• svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja liječenja;
• zatim najmanje svaki mjesec nakon toga.

Možda ćete biti ispitivani na znake kardiopulmonalnih problema prije i tokom liječenja sa lenalidomidom.

Za pacijente sa folikularnim limfomom koji uzimaju lijek Lenalidomide Grindeks

Vaš ljekar će od Vas zatražiti da uradite laboratorijske analize krvi:

• prije liječenja;
• svake nedjelje tokom prve 3 nedjelje (1 ciklus) liječenja;
• zatim svake dvije nedjelje u 2. i 4. ciklusu (pogledajte dio 3 „Ciklus liječenja“ za više informacija);
• zatim na početku svakog ciklusa;
• najmanje svaki mjesec.

Vaš ljekar može da provjeri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u tijelu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju pojavu neuobičajene vrijednosti hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega (ovo stanje se naziva „sindrom lize tumora”).

Vaš ljekar će možda provjeriti da li imate promjene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš ljekar će možda morati da Vam prilagodi dozu lijeka Lenalidomide Grindeks ili da prekine liječenje na osnovu rezultata laboratorijskih analiza krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš ljekar će možda takođe procijeniti Vaše liječenje na osnovu Vaših godina i drugih zdravstvenih stanja koja već imate.

Doniranje krvi

Ne smijte da donirate tokom liječenja i još nedjelju dana nakon završetka liječenja.

Djeca i adolescenti

Lijek Lenalidomide Grindeks se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i osobe koje imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umjerene do teške probleme sa bubrezima - ljekar će Vas pažljivo pregledati prije početka liječenja.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To je potrebno zbog toga što lijek Lenalidomide Grindeks može da utiče na dejstvo drugih ljekova. Isto tako, drugi ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Lenalidomide Grindeks.

Posebno je važno da obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• neke ljekove za sprječavanje trudnoće, poput oralnih kontraceptivnih sredstava, zato što bi mogli da prestanu da djeluju;
• neke ljekove za liječenje srčanih problema – poput digoksina;
• neke ljekove za razrjeđivanje krvi – poput varfarina.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce

Trudnoća

Za žene koje uzimaju lijek Lenalidomide Grindeks

• Ne smijete da uzimate lijek Lenalidomide Grindeks ako ste trudni, zato što se očekuje da će naškoditi nerođenom djetetu.

• Ne smijete da zatrudnite dok uzimate lijek Lenalidomide Grindeks. Zbog toga, morate da primjenjujete efikasne metode kontracepcije, ako ste žena koja može da ostane u drugom stanju (pogledajte dio „Kontracepcija“).

• Ukoliko ostanete u drugom stanju tokom primjene terapije lijekom Lenalidomide Grindeks, morate da prekinete liječenje i odmah obavijestiti svog ljekara.

Za muškarce koji uzimaju lijek Lenalidomide Grindeks

• Ako Vaša partnerka ostane u drugom stanju dok ste Vi na terapiji lijekom Lenalidomide Grindeks, odmah obavijestite svog ljekara.

Preporučuje se da i Vaša partnerka potraži medicinski savjet.

• Takođe, i Vi morate da primjenjujete efikasne metode kontracepcije (pogledajte dio „Kontracepcija“).

Dojenje

Ne smijete da dojite dok uzimate lijek Lenalidomide Grindeks, zbog toga što nije poznato da li se lijek Lenalidomide Grindeks izlučuje u majčino mlijeko.

Kontracepcija

Za žene koje uzimaju lijek Lenalidomide Grindeks

Provjerite sa svojim ljekarom prije početka liječenja da li možete da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije vjerovatno.

Ako postoji mogućnost da zatrudnite

• bićete podvrgnuti testiranju na trudnoću pod nadzorom Vašeg ljekara (prije svake terapije, barem svake 4 nedjelje tokom terapije i još najmanje 4 nedjelje nakon završetka terapije), osim u slučaju kada je potvrđeno da su jajovodi podvezani i zatvoreni, kako bi se spriječilo da jajna ćelija dospije u matericu (sterilizacija podvezivanjem jajovoda);

OSIM TOGA

• morate da koristite efikasne metode kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja, tokom liječenja i još barem 4 nedjelje nakon završetka liječenja. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju lijek Lenalidomide Grindeks

Lijek Lenalidomide Grindeks prolazi u ljudsku sjemenu tečnost. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili može da ostane u drugom stanju, a ne upotrebljava efikasne metode kontracepcije, morate da koristite kondome tokom liječenja i još najmanje 7 dana nakon završetka liječenja, čak i u slučaju da ste bili podvrgnuti vazektomiji. Ne smijete da donirate sjemenu tečnost ili spermu tokom liječenja i još najmanje 7 dana nakon završetka liječenja.

Uticaj lijeka Lenalidomide Grindeks na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili rukovati mašinama ako osjećate omaglicu, umor, pospanost, vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon primjene lijeka Lenalidomide Grindeks.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lenalidomide Grindeks

Lijek Lenalidomide Grindeks sadrži laktozu

Lijek Lenalidomide Grindeks sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Lenalidomide Grindeks sadrži natrijum

Jedna kapsula ovog lijeka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. „suštinski” je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Lenalidomide Grindeks moraju da Vam daju zdravstveni radnici sa iskustvom u liječenju multiplog mijeloma ili folikularnog limfoma.

• Kada se lijek Lenalidomide Grindeks koristi za liječenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne mogu da budu podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili su primali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim ljekovima (pogledajte dio 1. „Za šta se koristi lijek Lenalidomide Grindeks“).
• Lijek Lenalidomide Grindeks uzima se sam ako se koristi za liječenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji koštane srži.
• Kada se lijek Lenalidomide Grindeks koristi za liječenje folikularnog limfoma, koristi se zajedno sa drugim lijekom pod nazivom rituksimab.

Lijek Lenalidomide Grindeks uvijek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lijek Lenalidomide Grindeks u kombinaciji sa drugim ljekovima, u uputstvima za te ljekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kakva su im dejstva.

Terapijski ciklus

Lijek Lenalidomide Grindeks se uzima određenim danima tokom 3 nedjelje (21 dan).

• Svaki period od 21 dana naziva se „terapijski ciklus“.

• U zavisnosti od određenog dana ciklusa, uzimaćete jedan ili više ljekova. Međutim, tokom nekih dana nećete uzimati nijedan lijek.

• Nakon završetka svakog ciklusa od 21 dana, započećete novi „ciklus“ koji će trajati narednih 21 dan.

ILI

Lijek Lenalidomide Grindeks se uzima određenim danima tokom 4 nedjelje (28 dana).

• Svaki period od 28 dana naziva se „terapijski ciklus“.

• U zavisnosti od određenog dana ciklusa, uzimaćete jedan ili više ljekova. Međutim, tokom nekih dana nećete uzimati nijedan lijek.

• Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započećete novi „ciklus“ koji će trajati narednih 28 dana.

Koliko lijeka Lenalidomide Grindeks uzeti

Prije nego što započnete liječenje, ljekar će Vam reći:

• koliko lijeka Lenalidomide Grindeks treba da uzmete;

• koliko drugih ljekova treba da uzmete u kombinaciji sa lijekom Lenalidomide Grindeks, ako bi uopšte trebalo da ih uzimate;

• kojih dana tokom terapijskog ciklusa morate da uzimate svaki od tih ljekova.

Kako i kada uzimati lijek Lenalidomide Grindeks

• Kapsule progutajte cijele, po mogućnosti sa vodom.

• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz prelomljene kapsule lijeka Lenalidomide Grindeks dođe u dodir sa kožom, odmah temeljno isperite taj dio kože vodom i sapunom.

• Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi porodice treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se spriječio dodir sa kožom, staviti u plastičnu polietilensku vreću koja se može zatvoriti i odložiti u skladu sa nacionalnim propisima. Ruke zatim treba dobro oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da bi mogle biti trudne ne treba da rukuju blisterima ili kapsulama.

• Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

• Lijek Lenalidomide Grindeks mora se uzimati otprilike u isto vrijeme, svakoga dana određenog za uzimanje lijeka.

Uzimanje lijeka

Vađenje kapsule iz blistera:

• da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju;

• kapsulu nemojte da pritiskate na sredini zato što na taj način možete da je slomite.

Trajanje liječenja lijekom Lenalidomide Grindeks

Lijek Lenalidomide Grindeks se uzima u terapijskim ciklusima, a svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (pogledajte „Terapijski ciklus“ u prethodnom dijelu teksta). Terapijske cikluse treba nastaviti sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete sa uzimanjem lijeka.

Ako ste uzeli više lijeka Lenalidomide Grindeks nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka Lenalidomide Grindeks nego što Vam je propisano, odmah obavijestite svog ljekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lenalidomide Grindeks

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lenalidomide Grindeks u svoje uobičajeno vrijeme, a:

• prošlo je manje od 12 sati – odmah uzmite kapsulu;
• prošlo je više od 12 sati - nemojte uzimati kapsulu. Uzmite narednu kapsulu u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Lenalidomide Grindeks može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prekinite sa uzimanjem lijeka Lenalidomide Grindeks i odmah javite se ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitno medicinsko liječenje:

• koprivnjača, osip, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih vrsta alergijskih reakcija koje se nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija
• ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip na jednom području, a zatim se proširiti uz opsežan gubitak kože po cijelom tijelu (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza)
• proširen osip, povišena tjelesna temperatura, povećane vrijednosti enzima jetre, poremećaji krvi (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, koja je poznata i kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Pogledajte takođe dio 2.

Obavijestite svog ljekara odmah ako primijetite bilo koji od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• povišena tjelesna temperatura, jeza, bol u grlu, kašalj, čireve u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije, uključujući i infekciju u krvotoku (sepsa)
• krvarenje ili pojavu modrica koje nijesu izazvane povredama
• bol u grudima ili u nogama
• nedostatak vazduha
• bol u kostima, mišićna slabost, smetenost ili umor koji mogu biti posljedica velike koncentracije kalcijuma u krvi.

Lijek Lenalidomide Grindeks može da smanji broj bijelih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije, a takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica.

Lijek Lenalidomide Grindeks takođe može uzrokovati stvaranje krvnih ugrušaka u venama (tromboza).

Ostala neželjena dejstva

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka, a taj rizik može da se poveća tokom terapije lijekom Lenalidomide Grindeks. Zbog toga će Vaš ljekar pažljivo da procijeni koristi i rizike liječenja prilikom propisivanja lijeka Lenalidomide Grindeks.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• pad broja crvenih krvnih ćelija što može da izazove anemiju koja dovodi do umora i slabosti
• osip, svrab
• grčevi u mišićima, mišična slabost, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima, bolovi u rukama i nogama
• generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu
• slabost, zamor
• povišena tjelesna temperatura i simptomi nalik gripu, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu, kašalj i jezu
• utrnulost, osjećaj mravinjanja ili osjećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, omaglica, tremor (nevoljno drhtanje)

smanjen apetit, poremećaj čula ukusa

• pojačana bol, povećanje veličine tumora, ili crvenilo oko tumora
• gubitak tjelesne mase
• zatvor, proliv, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, gorušica
• niske koncentracije kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi
• smanjena funkcija štitaste žlijezde
• bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se naziva plućna embolija)
• sve vrste infekcija uključujući infekcije sinusa koji se nalaze oko nosa, infekcije pluća i gornjih disajnih puteva
• nedostatak vazduha
• zamagljen vid
• zamućenje oka (katarakta)
• problemi sa bubrezima koji uključuju nepravilan rad bubrega ili nemogućnost održavanja normalne funkcije
• poremećeni rezultati funkcionalnih testova jetre
• porast vrijednosti rezultata analiza za praćenje funkcije jetre
• promjene koncentracije proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis)
• porast vrijednosti šećera u krvi (dijabetes)
• smanjenje vrijednosti šećera u krvi
• glavobolja
• krvarenje iz nosa
• suva koža
• depresija, promjene raspoloženja, teškoće sa spavanjem
• kašalj
• pad krvnog pritiska
• nejasan osjećaj tjelesne nelagode, osjećaj neprijatnosti
• pojava ranica u ustima zbog upale, suva usta
• dehidratacija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• razaranje crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija)
• određene vrste tumora kože
• krvarenje iz desni, želuca ili crijeva
• povišeni krvni pritisak, usporen, ubrzan ili nepravilan rad srca
• povećanje koncentracije supstance u krvi, kao rezultat normalne i abnormalne razgradnje crvenih krvnih ćelija
• povećanje koncentracije određene vrste proteina što ukazuje na postojanje zapaljenja u tijelu
• tamna prebojenost kože, promjena boje kože koja je posljedica krvarenja ispod kože, obično uzrokovana modricama, otok kože usljed nakupljanja krvi ispod kože, modrice
• povećanje vrijednosti mokraćne kiseline u krvi
• erupcije na koži, crvenilo kože, pucanje, ljušćenje ili perutanje kože, koprivnjača
• svrab, povećano znojenje, noćno znojenje
• otežano gutanje, bol u grlu, narušen kvalitet glasa ili promjene glasa
• curenje nosa
• stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je to uobičajeno ili nemogućnost kontrole mokrenja
• krv u mokraći
• nedostatak vazduha, posebno u ležećem položaju (što može biti simptom slabljenja funkcije srca)
• poteškoće u postizanju erekcije
• moždani udar, nesvjestica, vrtoglavica (problem sa unutrašnjim uhom koji dovodi do osjećaja da se sve okreće), privremeni gubitak svijesti
• bol u grudima koji se širi na ruke, vrat, vilicu, leđa ili stomak, osjećaj znojenja i nedostatka vazduha, osjećaj mučnine ili povraćanje, što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda)
• mišićna slabost, nedostatak energije
• bol u vratu, bol u grudima
• osjećaj jeze
• oticanje zglobova
• usporen ili blokiran protok žuči iz jetre
• niske koncentracije fosfata ili magnezijuma u krvi
• poteškoće u govoru
• oštećenje funkcije jetre
• poremećaj ravnoteže, poteškoće pri kretanju
• gluvoća, zujanje u ušima (tinitus)
• nervni bol, neprijatan i neprirodan osjećaj, posebno na dodir
• povećana koncentracija gvožđa u tijelu
• žeđ
• smetenost
• zubobolja
• pad koji može rezultirati povredom.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje unutar lobanje
• problemi sa cirkulacijom
• gubitak vida
• gubitak seksualnog nagona (libida)
• prekomjerno mokrenje sa bolom u kostima i slabošću, što mogu da budu simptomi poremećaja bubrega (Fankoni-jev sindrom)
• žuta prebojenost kože, sluzokoža ili beonjača očiju (žutica), blijeda boja stolice, tamno obojeni urin, svrab na koži, osip, bol ili oticanje stomaka - to mogu biti simptomi oštećenja jetre (insuficijencija jetre)
• bol u stomaku, nadutost ili proliv, što mogu da budu simptomi zapaljenja debelog crijeva (kolitis ili cekitis)
• oštećenje bubrežnih ćelija (nekroza bubrežnih tubula)
• promjene boje kože, osjetljivost na sunčevu svjetlost
• sindrom lize tumora - metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja. Te su komplikacije uzrokovane razgradnim proizvodima ćelija raka i mogu uključivati sljedeće: promjene u biohemijskom sastavu krvi; povećane koncentracije kalijuma, fosfora i mokraćne kiseline, a smanjena koncentracija kalcijuma što posljedično dovodi do promjena u funkciji bubrega, poremećaja rada srca, napada, a ponekad i smrtnog ishoda
• povišenje krvnog pritiska u krvnim sudovima koji snabdijevaju pluća krvlju (plućna hipertenzija).

Nepoznata učestalost neželjenih dejstava (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem dijelu stomaka i/ili leđa, koji se nastavlja tokom nekoliko dana, a može da bude praćen mučninom, povraćanjem, povišenom tjelesnom temperaturom i ubrzanim pulsom – ti simptomi mogu biti izazvani zapaljenjem pankreasa
• zviždanje u grudima, otežano disanje ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani zapaljenjem tkiva pluća
• zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja i razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može da dovede do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih javili su se kada je lijek Lenalidomide Grindeks primjenjivan zajedno sa statinom (vrsta ljekova namijenjena za smanjenje nivoa holesterola u krvi)
• stanje koje zahvata kožu izazvano zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom tjelesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis)
• oštećenje zida želuca ili crijeva, što može da dovede do veoma ozbiljne infekcije. Obavijestite Vašeg ljekara ako osjećate jak bol u stomaku, povišenu tjelesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u radu crijeva
• virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusno oboljenje koje na koži izaziva bolan osip sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitisa B (koja može izazvati žutu prebojenost kože i beonjača očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani stomaka, povišenu tjelesnu temperaturu i mučninu ili povraćanje)
• odbacivanje presađenog organa (kao što je bubreg ili srce).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakve znake oštećenja ili neovlašćenog rukovanja pakovanjem lijeka.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Lenalidomide Grindeks

Lenalidomide Grindeks, 10 mg, kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg lenalidomida (u obliku lenalidomid amonijum hlorida).
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (pogledati dio 2), celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat.

Omotač kapsule, tvrde: želatin, titan dioksid (E171), brilijant plavo FCF (FD&C Blue 1) (E133) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu: šelak (E904), propilen glikol (E1520), kalijum hidroksid (E525), gvožđe (III) oksid, crni (E172) i amonijak, koncentrovani rastvor (E527).

Lenalidomide Grindeks, 25 mg, kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg lenalidomida (u obliku lenalidomid amonijum hlorida).
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (pogledati dio 2), celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat.

Omotač kapsule, tvrde: želatin i titan dioksid (E171).

Mastilo za štampu: šelak (E904), propilen glikol (E1520), kalijum hidroksid (E525), gvožđe (III) oksid, crni (E172) i amonijak, koncentrovani rastvor (E527).

Kako izgleda lijek Lenalidomide Grindeks i sadržaj pakovanja

Lenalidomide Grindeks, 10 mg, kapsula, tvrda

Kapsula, tvrda sa odštampanom oznakom “L10” crnim mastilom na tijelu kapsule. Tijelo kapsule je blijedožute, a kapa svijetlozelene boje. Sadržaj kapsule je bijeli ili skoro bijeli prašak.

Lenalidomide Grindeks, 25 mg, kapsula, tvrda

Bijela kapsula, tvrda sa odštampanom oznakom “L25” crnim mastilom na tijelu kapsule. Sadržaj kapsule je bijeli ili skoro bijeli prašak.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Aclar/PVC//Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Upustvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Rhei Life d.o.o. Beograd – Dio Stranog Društva Podgorica,

Vladike Visariona Borilovića 10, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Akciju Sabiedriba „Grindeks“,

Krustpils iela 53, Riga, LV-1057, Letonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Lenalidomide Grindeks, kapsula, tvrda, 10 mg: 2030/24/5046 – 6313 od 03.10.2024. godine

Lenalidomide Grindeks, kapsula, tvrda, 25 mg: 2030/24/5049 – 6314 od 03.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine