LENALIDOMIDE ACCORD 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lijek Lenalidomide Accord kao monoterapija indikovan je za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (MM) kod kojih je vršena transplantacija autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lijek Lenalidomide Accord u kombinovanoj terapiji s deksametazonom ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (vidjeti dio 4.2) indikovan je za liječenje odraslih pacijenata s prethodno neliječenim multiplim mijelomom (MM) koji nijesu prikladni za transplantaciju.

Lijek Lenalidomide Accord je u kombinaciji s deksametazonom indikovan u liječenju multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Lijek Lenalidomide Accord kao monoterapija indikovan je za liječenje odraslih pacijenata s anemijom zavisnom od transfuzije zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani s citogenetskom abnormalnosti koja se ogleda kao izolovana delecija 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neodgovarajuće.

,,Mantle“ ćelijski limfom (engl. Mantle cell lymphoma, MCL )

Lijek Lenalidomide Accord kao monoterapija indikovan je za liječenje odraslih pacijenata s relapsom ili refraktornim, ,,mantle“ ćelijskim limfomom (engl. mantle cell lymphoma, MCL) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lijek Lenalidomide Accord u kombinaciji s rituksimabom (antitijelo protiv CD20) indikovan je za liječenje odraslih pacijenata s prethodno liječenim folikularnim limfomom (FL) (gradus 1.do 3.a).

Liječenje lenalidomidom treba da nadgleda ljekar iskusan u primjeni antitumorske terapije.

Za sve indikacije opisane u nastavku:

Doziranje se mijenja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Prilagođavanje doza tokom liječenja ili ponovog početka liječenja preporučuje se za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom.

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu faktora rasta kod zbrinjavanja pacijenata.

Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštanja doze, pacijent može da uzme dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, pacijent ne smije da uzme dozu nego treba da uzme sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme narednog dana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih ćelija bez dokaza progresije.

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) <1,0 x 109/l i/ili broj trombocita <75 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno bez prekida (od 1. do 28.dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg peroralno jednom dnevno, ako je pacijent podnosi.

Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg) a
1. nivo doze	5 mg	10 mg
2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)	5 mg
3. nivo doze	Nije primjenjivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
	Doza ne smije biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg peroralno jednom na dan ako je pacijent podnosi.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
Padne na <30 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥30 x 109/l	Liječenje lenalidomidom nastaviti pri 1. nivou doze jednom dnevno
Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Povrat na ≥30 x 109/l	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok liječenjaa
Padne na < 0,5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l	Liječenje lenalidomidom nastaviti pri 1. nivou doze jednom dnevno
Za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Povrat na ≥ 0,5 x 109/l	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kojeg nivoa doza, prema ljekarskoj odluci može se dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/l i/ili broj trombocita

< 50 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu da nastave terapiju lenalidomidom i deksametazonom do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja.

Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
1. nivo doze	20 mg	20 mg
2. nivo doze	15 mg	12 mg
3. nivo doze	10 mg	8 mg
4. nivo doze	5 mg	4 mg
5. nivo doze	2,5 mg	Nije primjenjivo

a Smanjivanje doze za oba lijeka može se vršiti nezavisno.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
Padne na < 25 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 50 x 109/l	U sljedećem ciklusu liječenje nastaviti pri sljedećem nižem nivou doze

ª Ako se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, dozu lenalidomida treba privremeno prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok liječenja a
Prvi put padne na < 0,5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 1 x 109/l, a neutropenija je jedina	Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi
Kada ABN	Preporučeni tok liječenja a
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l uz prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim neutropenije	Nastaviti s lenalidomidom pri 1. nivou doze jednom dnevno
Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kojeg nivoa doza, prema ljekarskoj odluci dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovo uvesti pri sljedećem višem nivou doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥ 1,5 x 109/l uz broj trombocita ≥ 100 x 109/l na početku novog ciklusa).

Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nakon čega slijedi lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Početno liječenje: lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Liječenje lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ne smije se započeti ako je

ABN < 1,0 x 109/l i/ili broj trombocita < 50 x 109/l.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 tjelesne površine) dva puta nedjeljno 1, 4, 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i prilagođavanju doze ljekova koji se kombinuju s lenalidomidom, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 nedjelje početnog liječenja).

Nastavak liječenja: lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti

Nastavite s primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s deksametazonom. Liječenje treba da se nastavi do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida
Početna doza	25 mg
Nivo doze -1	20 mg
Nivo doze -2	15 mg
Nivo doze -3	10 mg
Nivo doze -4	5 mg
Nivo doze -5	2,5 mg

ª Smanjivanje doze može se vršiti za svaki lijek posebno.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
padne na < 30 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
vrati se na ≥ 50 x 109/l	liječenje lenalidomidom nastaviti pri nivou
Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
povratak na ≥ 50 x 109/l	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok liječenja a
prvi put padne na < 0,5 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
vrati se na ≥ 1 x 109/l, a neutropenija je jedina	liječenje lenalidomidom nastaviti pri početnoj
vrati se na ≥ 0,5 x 109/l uz prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim neutropenije	liječenje lenalidomidom nastaviti pri nivou doze -1 jednom dnevno
Za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/l	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem
a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kojeg nivoa doza, prema ljekarskoj odluci dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi održavanje lenalidomidom kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 75 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno peroralno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg peroralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu završiti kombinovanu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom lenalidomidom na sljedeći način: 10 mg peroralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti.

Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
1. nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
2. nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
3. nivo doze	2,5 mg	Nije primjenjivo	0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kojeg nivoa doza, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
Prvi put padne na < 25 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 25 x 109/l	Nastaviti s lenalidomidom i melfalanom pri 1. nivou doze
Svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 30 x 109/l	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok liječenja a
Prvi put padne na < 0,5 x 109/lª	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l, a neutropenija je jedina	Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l uz prisutne druge	Nastaviti s lenalidomidom pri 1. nivou doze jednom dnevno
Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kojeg nivoa doza, prema ljekarskoj odluci dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/l, i/ili broj trombocita < 75 x 109/l ili je, zavisno od infiltracije koštane srži plazma ćelijama, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Ljekari koji propisuju lijek treba pažljivo da procijene koju dozu deksametazona primijeniti, uzimajući u obzir pacijentovo zdravstveno stanje i stadijum bolesti.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
1. nivo doze	15 mg
2. nivo doze	10 mg
3. nivo doze	5 mg

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
Prvi put padne na < 30 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 30 x 109/l	Nastaviti sa lenalidomidom pri 1. nivou doze
Svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 30 x 109/l	Nastaviti sa lenalidomidom pri sljedećem nižem nivou

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok liječenja a
Prvi put padne na < 0,5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l, a neutropenija je	Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti zavisne od doze, osim neutropenije	Nastaviti s lenalidomidom pri 1. nivou doze jednom
Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0,5 x 109/l	Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem nivou

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kojeg nivoa doza, prema ljekarskoj odluci dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 0,5 x 109/l, i/ili broj trombocita < 25 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Nivo doze -1	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Nivo doze -2	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Nivo doze -3	2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana svakih 28 dana

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
padne na < 25 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
vrati se na ≥ 25 x 109/l do < 50 x 109/l u	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem nivou

broj trombocita oporavi na ≥ 50 x 109/l

u bilo kojem trenutku

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok liječenja
padne na < 0,5 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom
vrati se na ≥ 0,5 x 109/l	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem nivou

Obustava liječenja lenalidomidom

Liječenje lenalidomidom treba da se obustavi kod pacijenata kod kojih se ne postigne makar minimalan eritroidni odgovor unutar 4 mjeseca od početka terapije, dokazan kao najmanje 50%-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili porast hemoglobina od 1 g/dl ako pacijent ne prima transfuziju.

,,Mantle“ ćelijski limfom

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u

ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
Nivo doze -1	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
Nivo doze -2	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
Nivo doze -3	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
Nivo doze -4	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
Nivo doze -5	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana1

1 U zemljama u kojima su dostupne kapsule od 2,5 mg.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
padne na < 50 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku makar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 60 x 109/l	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem nivou doze (nivo doze -1)
svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku makar svakih 7 dana

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok liječenja
padne na < 1 x 109/l u trajanju od najmanje 7 dana ili	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku makar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 1 x 109/l	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem
svaki sljedeći put padne ispod 1 x 109/l u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1 x 109/l uz povišenu tjelesnu temperaturu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥1 x 109/l nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem

nivou doze (nivo doze -2, -3, -4 ili -5); ne

primjenjivati doze niže od nivoa -5

Folikularni limfom

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/l i/ili broj trombocita

< 50 x 109/l osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedjelje u 1. ciklusu 1 (1, 8, 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Nivo doze -1	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Nivo doze -2	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Nivo doze -3	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba, vidjeti odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok liječenja
padne na < 50 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku makar svakih 7 dana
vrati se na ≥ 50 x 109/l	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem
svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku makar svakih 7 dana

Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN	Preporučeni tok liječenjaª
padne na < 1,0 x 109/l u trajanju od najmanje 7 dana ili	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i
vrati se na ≥ 1,0 x 109/l	nastaviti s lenalidomidom pri sljedećem nižem
svaki sljedeći put padne ispod 1,0 x 109/l u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/l uz povišenu tjelesnu temperaturu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/l	privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kojeg nivoa doza, prema ljekarskoj odluci dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF)

,,Mantle“ ćelijski limfom ili folikularni limfom

Sindrom lize tumora

Tokom prve nedjelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da primaju profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema smjernicama ustanove) i biti dobro hidrirani (peroralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, pacijentima treba vršiti panel biohemijskih laboratorijskih analiza krvi jednom nedjeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

Kod pacijenata s laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora 1. stepena, primjena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci ljekara, doza može smanjiti za jedan nivo te nastaviti s lenalidomidom. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Pacijent će biti hospitalizovan zavisno od odluke ljekara.

Kod pacijenata s klinički manifestnim sindromom lize tumora 2. do 4. stepena, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedjeljno vršiti panel biohemijskih laboratorijskih analiza ili kako je klinički indikovano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje ljekar. Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stepen, nastavite s primjenom lenalidomida u sljedećoj nižoj dozi prema odluci ljekara (vidjeti dio 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci ljekara, može se nastaviti sa primjenom lenalidomida kod pacijenata s reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) 1. ili 2. stepena bez prekida ili promjene doze. Prema odluci ljekara, može se primijeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata s reakcijom razbuktavanja tumora 3. ili 4. stepena, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se reakcija vrati na ≤ 1. stepena, nastavite terapiju lenalidomidom pri istom nivou doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se vršiti prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena (vidjeti dio 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom, liječenje treba privremeno prekinuti, pa se smije ponovo započeti samo pri sljedećem nižem nivou doze kad se toksičnost smanji na ≤ 2. stepena, zavisno od odluke ljekara.

Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju kožnog osipa 2. ili 3. stepena. Liječenje lenalidomidom se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kad se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Nakon obustave zbog tih reakcija, liječenje se ne smije ponovo započeti.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lijek Lenalidomide Accord se ne smije primjenjivati kod djece i adolescenata, uzrasta od rođenja pa do 18.godine, zbog bezbjednosnih razloga (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2. Lenalidomid se primjenjivao u

kliničkim ispitivanjima pacijenata s multiplim mijelomom starosti do 91 godine, kod pacijenata s

mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom

starosti do 88 godina (vidjeti dio 5.1).

S obzirom na to da je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi brigu o odabiru doze pa je razumno pratiti funkciju bubrega.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju

Pacijente s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom uzrasta od 75 godina i starije treba pažljivo

pregledati prije nego što se razmotri liječenje (vidjeti dio 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom uzrasta od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabilježena je veća incidencija ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su dovela do obustave liječenja.

Pacijenti s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili liječenje kombinovanom terapijom lenalidomidom nego mlađa populacija pacijenata. Kod tih pacijenata je bila veća stopa obustave liječenja zbog nepodnošenja liječenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena i ozbiljna neželjena dejstva) u poređenju s pacijentima < 75 godina.

Pacijenti s multiplim mijelomom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Procenat pacijenata s multiplim mijelomom uzrasta od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između populacija koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije primijećena sveukupna razlika u bezbjednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom, nije primijećena sveukupna razlika u bezbjednosti ili efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

,,Mantle“ ćelijski limfom

Kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom nije primijećena sveukupna razlika u bezbjednosti i efikasnosti između pacijenata uzrasta od 65 godina ili starijih i onih mlađih od 65 godina.

Folikularni limfom

Ukupna stopa neželjenih događaja kod pacijenata s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom, slična je kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina i kod onih mlađih od 65 godina. Nije uočena opšta razlika u efikasnosti između te dvije starosne grupe.

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se prvenstveno izlučuje putem bubrega; pacijenti s većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje (vidjeti dio 4.4). Zato je potrebno voditi računa o odabiru doze pa se savjetuje praćenje funkcije bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doza za pacijente s blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, ,,mantle“ ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom. Sljedeće prilagođavanje doza preporučuje se na početku liječenja i tokom liječenja za pacijente s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III s pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (Clcr < 30 ml/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne odgovara na liječenje i podnosi liječenje.

2 U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Mijelodisplastični sindromi

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega	Početna doza	5 mg jednom dnevno
	Nivo doze -1*	2,5 mg jednom dnevno
	Nivo doze -2*	2,5 mg jednom svaki drugi dan
Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min, nije potrebna dijaliza)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Nivo doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Nivo doze -2*	2,5 mg dva puta nedjeljno
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Nivo doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Nivo doze -2*	2,5 mg dva puta nedjeljno

*Koraci za preporučeno sniženje doze tokom liječenja i ponovnog započinjanja liječenja zbog zbrinjavanja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

,,Mantle“ ćelijski limfom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.
1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne odgovara na liječenje i podnosi liječenje.
Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1, 2
Teško oštećenje funkcije bubrega	nema podataka3
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	nema podataka3
¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent podnosi liječenje.

Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne izmjene doze lenalidomida kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega treba zasnivati na podnošljivosti liječenja svakog pojedinog pacijenta, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre

Primjena lenalidomida nije zvanično ispitivana kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primjene

Peroralna primjena.

Lijek Lenalidomid Accord treba uzimati peroralno, otprilike u isto vrijeme svakoga dana predviđenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba gutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje

rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća.

Žene koje su u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije

trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji s drugim ljekovima, prije početka liječenja potrebno je pročitati informacije navedene u odgovarajućim Sažecima karakteristika lijeka.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznata, za ljude teratogena aktivna supstanca koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije kod djeteta. Lenalidomid je kod majmuna indukovao malformacije slične onima opisanim kod talidomida (vidjeti djelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat lenalidomida na ljude.

Svi pacijenti moraju ispuniti uslove Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da

pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje nijesu u reproduktivnom periodu

Smatra se da je pacijentkinja ili partnerka pacijenta u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjava bar

jedan od sljedećih kriterijuma:

uzrast ≥ 50 godina te prirodno amenoroična tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije protiv karcinoma ili u periodu dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal)

prerana insuficijencija jajnika koje je potvrdio specijalista ginekologije

prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza materice.

Savjetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan za žene u reproduktivnom periodu, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

Žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete.

Razumije potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja i tokom cjelokupnog trajanja liječenja kao i najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja.

Čak i ako žena u reproduktivnom periodu ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za efikasnu kontracepciju.

Žena mora da bude u stanju da se pridržava mjera efikasne kontracepcije.

Informisana je i shvata moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.

Shvata potrebu započinjanja liječenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa

na trudnoću.

Shvata potrebu i prihvata da se podvrgne testiranju na trudnoću najmanje svake 4 nedjelje osim u

slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda.

Potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom lenalidomida.

Za muške pacijente koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom liječenja pa se ne može detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja supstanci kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu posebne populacije s produženim vremenom eliminacije poput pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sljedeće uslove:

Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose s trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu.

Shvataju potrebu za upotrebom kondoma u slučaju polne aktivnosti s trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu koja ne primjenjuje efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom liječenja i još najmanje 7 dana nakon prekida doze i/ili prestanka liječenja.

Shvataju da u slučaju da partnerka zatrudni za vrijeme njegovog liječenja lenalidomidom ili kratko nakon što je prestao uzimati lenalidomid, treba odmah obavijestiti nadležnog ljekara i da se preporučuje da se partnerka uputi ljekaru specijalizovanom za teratologiju ili s iskustvom u teratologiji zbog procjene i savjeta.

Propisivač mora osigurati za žene u reproduktivnoj dobi:

da se pacijentkinja pridržava uslova Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivou razumijevanja

da je pacijentkinja razumjela prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju primjenjivati najmanje jednu efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja, tokom liječenja i tokom najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja lenalidomidom pa čak u slučaju prekida liječenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekinutu apstinenciju koja će se potvrđivati mjesečno. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna kontracepcija, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi da je primjenjuje.

Sljedeće metode kontracepcije se smatraju efikasnima:

• implantat
• intrauterini uložak za otpuštanje levonorgestrela
• depo preparat medroksiprogesteronacetata
• podvezivanje jajovoda
• polni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi sa dvije negativne analize sperme
• tablete samog progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, a u manjoj mjeri kod pacijenata s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i ,,mantle“ ćelijskim limfomom na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti takođe dio 4.5). Ako pacijentkinja trenutno primjenjuje kombinovanu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih efikasnih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedjelja nakon prekida liječenja kombinovanim oralnim kontraceptivima. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tokom istovremenog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovnim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar se uopšteno ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti pacijentkinju s neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, testovima na trudnoću osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, moraju se ljekarskim nadzoru podvrgnuti žene u reproduktivnom periodu kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene u reproduktivnom periodu koje primjenjuju apsolutnu i neprekinutu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba da dođe u toku 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod ljekarskim nadzorom treba vršiti tokom konsultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana prije posjete ljekaru propisivaču kada pacijentkinja primjenjuje efikasnu kontracepciju najmanje 4 nedjelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u vrijeme početka liječenja lenalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod ljekarskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedjelje, uključujući najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba vršiti na dan posjete ljekaru prilikom kojeg se propisuje lijek ili 3 dana prije posjete propisivaču.

Dodatne mjere opreza

Pacijente treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi i da sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu po završetku liječenja radi bezbjednog odlaganja.

Pacijenti ne smiju donirati krv tokom liječenja ili tokom najmanje 7 dana nakon prekida liječenja

lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu.

Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).

Edukacioni materijali, ograničenja propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao pacijentima u izbjegavanju fetalne izloženosti lenalidomidu, nosilac dozvole će zdravstvene radnike snabdjeti edukacionim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka liječenja i ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Pacijente i pacijentkinje propisivač mora upoznati s očekivanim teratogenim rizikom i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajuću edukacionu brošuru za pacijente, karticu za pacijenta i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sistemom kartica za pacijente uvedenim na nacionalnom nivou. U saradnji sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Taj sistem uključuje kartice za pacijenta i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje detaljnih podataka povezanih s indikacijom, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba lijeka izvan odobrenih indikacija. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba uslijediti unutar 7 dana od propisivanja i nakon negativnog testa na trudnoću sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu se na jedan recept može propisati terapija za najviše 4 nedjelje prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedjelja.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih s prethodno utvrđenim faktorima rizika i u prvih 12 mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom. Pacijente s utvrđenim faktorima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Događaji venske i arterijske tromboembolije

Kod pacijenata s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije zabilježen je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i ,,mantle“ ćelijskim limfomom, monoterapija lenalidomidom bila je povezana s manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego što je to kod pacijenata s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a zabilježena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u monoterapiji nego što je to kod pacijenata s multiplim mijelomim liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Kao posljedica toga pacijente s poznatim faktorima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primjena eritropoetskih ljekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može takođe povećati trombotski rizik kod tih pacijenata. Eritropoetske ljekove ili druge ljekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba zato primjenjivati oprezno kod pacijenata s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dl, treba obustaviti liječenje eritropoetskim ljekovima.

Pacijentima i ljekarima se savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže ljekarsku pomoć ako razviju simptome poput nedostatka vazduha, bolova u grudima, oticanja ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebno kod pacijenata s dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotskih profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene postojećih faktora rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Ako pacijent iskusi bilo kakve tromboembolijske događaje, liječenje se mora prekinuti i početi sa standardnom antikoagulacionom terapijom. Nakon što je pacijent stabilizovan na antikoagulansimam i nakon što su sve komplikacije tromboembolijskog događaja zbrinute, može se opet početi s liječenjem lenalidomidom u početnoj dozi zavisno od procjene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi antikoagulacionu terapiju tokom liječenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata liječenih lenalidomidom zabilježeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Prije početka i tokom terapije lenalidomidom potrebno je procijeniti pacijente s obzirom na moguće znake i simptome pridružene kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja liječenja lenalidomidom i nakon toga svaki mjesec, treba obaviti analize kompletne krvne slike, uključujući broj bijelih krvnih ćelija s diferencijalnim brojem ćelija, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom kontrolu treba vršiti svake 2 nedjelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata s folikularnim limfomom, kontrolu treba vršiti jednom nedjeljno tokom prve 3 nedjelje 1. ciklusa (28 dana), svake 2 nedjelje od 2. do 4. ciklusa, a poslije toga na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu lenalidomida (vidjeti dio 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata.

Pacijente treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode.

Pacijentima i ljekarima savjetuje se da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistaksu, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istovremene primjene lenalidomida s drugim mijelosupresivnim ljekovima.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva u CALGB 100104 obuhvatala su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ACST) kao i događaje iz perioda održavanja. Druga analiza identifikovala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 neželjena dejstva su bila samo iz perioda održavanja liječenja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabilježena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u 2 ispitivanja koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom kod pacijenata s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (32,1 % u poređenju sa 26,7 % [16,1 % u poređenju sa 1,8 % nakon početka terapije održavanja u ispitivanju CALGB 100104 te 16,4 % u poređenju sa 0,7 % u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjen događaj nastao tokom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida kod 2,2 % pacijenata u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4 % pacijenata u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4 % u poređenju sa 0,5 % [0,4 % u poređenju sa 0,5 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3 % u poređenju sa 0 % u ispitivanju IFM 2005-02). Pacijente treba savjetovati da brzo prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u ispitivanjima koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom kod pacijenata s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (37,5 % u poređenju sa 30,3 % [17,9 % u poređenju sa 4,1 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 13,0 % u poređenju sa 2,9 % u ispitivanju IFM 2005-02). Pacijentima i ljekarima se savjetuje da obrate pažnju na pojavu znaka i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebno kod pacijenata koji istovemeno primaju ljekove koji mogu da povećaju sklonost ka krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabilježena je s manjom učestalošću u populaciji koja je primala lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u populaciji koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom) (2,7 % u poređenju sa 5,9 %) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je sa sličnom učestalošću u populaciji RVd i populaciji Rd (0,0 % u poređenju sa 0,4 %). Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je s većom učestalošću u populaciji RVd nego u populaciji koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2 % u poređenju sa 9,4 %).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabilježena je u populaciji koja je primala lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom (Rd) u manjem obimu nego u populaciji koja je primala komparator (8,5 % za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tokom 18 ciklusa od četiri nedjelje], u poređenju s 15 % u populaciji koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa grupom koja je primala komparator (0,6 % u populaciji koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju s 0,7 % u populaciji koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u populaciji koja je primala komparator (8,1 % u poređenju sa 11,1 %).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom neutropenije 4. stepena (34,1 % u populaciji pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je slijedio placebo [MPR+p] u poređenju sa 7,8 % pacijenata liječenih MPp+p; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena rijetko su zabilježene (1,7 % kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju s 0,0 % kod pacijenata liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom kod pacijenata s multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4 % kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju s 13,7 % kod pacijenata liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

Multipli mijelom: pacijenti uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom kod pacijenata s multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju s 0,6 % pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena primijećene su rijetko (0,6 % kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju s 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom kod pacijenata s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 %, odnosno 1,4 % kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju s 2,3 % i 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Liječenje lenalidomidom kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromom povezano je s višom incidencijom 3. i 4. stepena neutropenije i trombocitopenije, u poređenju s pacijentima koji primaju placebo (vidjeti dio 4.8).

,,Mantle“ ćelijski limfom

Liječenje lenalidomidom kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom povezano je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima kontrolne grupe (vidjeti dio 4.8).

Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom kod pacijenata s folikularnim limfomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stepena nego što je to kod pacijenata iz grupe koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena češće su zabilježene u populaciji koja je primala lenalidomid/rituksimab (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se provjera funkcije štitne žlijezde na početku i nadzor tokom liječenja.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za koji se zna da uzrokuje tešku perifernu neuropatiju. Nije zabilježen porast u broju perifernih neuropatija kada se u liječenju novodijagnostikovanog multiplog mijeloma lenalidomid primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primjene lenalidomida.

Kombinacija lenalidomida sa intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata s multiplim mijelomom povezana je s većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8 i Sažetak karakteristika lijeka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid pokazuje antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora. Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora, uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Kada se tim pacijentima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Te pacijente treba pažljivo nadzirati, posebno tokom prvog ciklusa liječenja ili povišenja doze i preduzimati odgovarajuće mjere opreza.

,,Mantle“ ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za ,,mantle“ ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, kod pacijenata s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije liječeni su kortikosteroidima, NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Razbuktavanje tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, simptomi reakcije razbuktavanja tumora liječeni su kortikosteroidima, NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena sindroma lize tumora. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedjeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

,,Mantle“ ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedjelja). Pacijenti s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u populaciji koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj populaciji. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Neželjeni događaji

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom u populaciji koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj populaciji. Glavni razlog te obustave liječenja kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u populaciji liječenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Zato pacijente s velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagođavanje doze kod reakcije razbuktavanja tumora vidjeti dio 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Kod pacijenata liječenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvataju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (vidjeti dio 4.8). Ljekari koji propisuju lijek moraju upozoriti pacijente na znake i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju te simptome. Primjenu lenalidomida treba prekinuti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima i više se ne smije uvoditi nakon prekida zbog tih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika kožnih reakcija, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su imali prethodne alergijske reakcije za vrijeme liječenja talidomidom treba pažljivo nadzirati jer je u literaturi zabilježena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida. Pacijenti s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

Porast drugih primarnih malignih bolesti primijećen je u kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih pacijenata s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju s kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju karcinom bazalnih ili pločastih ćelija kože. Većina invazivnih drugih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu prikladni za transplantaciju, zabilježena stopa incidencije drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom do napredovanja bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidencije od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, zabilježen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tokom 18 mjeseci, stopa incidencije drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tokom 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabilježen je porast stope incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, stopa incidencije hematoloških drugih primarnih malignih bolesti bila je 0,00 – 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti povezanih s lenalidomidom relevantan je takođe u kontekstu NDMM-a nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik nije još potpuno definisan, potrebno ga je uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene i same primjene lenalidomida u takvim okolnostima.

Stopa incidencije hematoloških malignih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B- ćelija (uključujući Hodgkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu na lenalidomidu i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nijesu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija). Stopa incidencije solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupe na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba-godina za grupe na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nijesu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti mora se uzeti u obzir prije početka liječenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih ćelija. Ljekari treba pažljivo da procijene pacijente prije i tokom liječenja upotrebom standardnih skrining testova na pojavu drugih primarnih malignih bolesti i započnu liječenje prema potrebi.

Napredovanje bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg -1 rizika

Kariotip

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su s napredovanjem bolesti u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzije i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika, ispitanici s kompleksnom citogenetikom imali su najviše procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML (38,6%). Procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja bolesti u AML kod pacijenata s izolovanom prisutnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Posljedično tome, odnos koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan s

delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

Status TP53

Mutacija TP53 prisutna je kod 20 do 25% pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q te se povezuje s povećanim rizikom od napredovanja bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata s pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrijednosti snažne nuklearne obojenosti primjenom imunološko-histohemijske procjene proteina p53 kao zamjena za status mutacije TP53) i 3,6% kod pacijenata s negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (vidjeti dio 4.8).

Napredovanje bolesti u druge maligne bolesti kod mantle ćelijskog limfoma

Kod ,,mantle“ ćelijskog limfoma, prepoznati su rizici za AML maligne bolesti B-ćelija i nemelanomske oblike karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Druge primarne maligne bolesti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog ne-Hodginovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije zabilježen povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti u populaciji koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidencije AML-a kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u populaciji koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju s 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidencije hematoloških tumora plus solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti (osim nemelanomskih oblika karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u populaciji koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju s 1,17 na 100 osoba-godina u populaciji koja je primala placebo/rituksimab s medijanom praćenja od 30,59 mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci).

Nemelanomski oblici karcinoma kože prepoznati su rizici, a obuhvataju karcinome pločastih ćelija ili

karcinome bazalnih ćelija kože.

Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave druge primarne maligne bolesti. Kada se odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za pacijenta i rizik od druge primarne maligne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mješoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške jatrogene hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišeni početni nivoi enzima jetre i moguće liječenje antibioticima mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a uopšteno su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se razmišljati o liječenju nižom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima s oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbjegli plazmatski nivoi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno u slučaju prošle ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje s ljekovima za koje je utvrđeno da su povezani s disfunkcijom jetre.

Infekcija uz prisutnu neutropeniju ili bez nje

Pacijenti s multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija zabilježena je uz primjenu lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nijesu prikladni za transplantaciju, i uz održavanje lenalidomidom u poređenju s placebom kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3. stepena događale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente s poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena tjelesna temperatura itd.) što prije potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina.

Reaktivacija virusa

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zoster ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zoster rezultovali su diseminovanim virusom herpes zoster, herpes zoster meningitisom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid liječenja lenalidomidom i odgovarajuće liječenje protiv virusa.

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B. U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuće liječenje protiv virusa.

Status u odnosu na virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Pacijentima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju s ljekarom specijalistom za liječenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primjenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi HBV-om, uključujući pacijente koji su anti- HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te pacijente treba tokom cijele terapije pažljivo pratiti zbog znaka i simptoma aktivne infekcije HBV-om.

Pacijenti s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Viša stopa nepodnošenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena, ozbiljna neželjena dejstva, obustava liječenja) zabilježena je kod pacijenata uzrasta > 75 godina, ISS stepen III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 ml/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Pacijentima se mora pažljivo procijeniti sposobnost podnošenja lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrijednostima ISS stepen III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabilježena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, posebno na duže vrijeme. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prilikom primjene lenalidomida zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve s fatalnim ishodom. PML je zabilježena nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Slučajevi su većinom zabilježeni kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili su ranije liječeni drugom imunosupresivnom hemoterapijom.

Ljekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da uzmu u obzir PML kod diferencijalne dijagnoze kod pacijenata s novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savjetovati da obavijeste partnera ili njegovatelja o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.

Procjena u pogledu PML-a treba da se zasniva na neurološkom pregledu, magnetnoj rezonanciji mozga i analizi cerebrospinalne tečnosti u pogledu DNK pozitivne na JC virus (JCV) pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) ili na biopsiji mozga uz testiranje na JCV. PCR negativna na JCV ne isključuje postojanje PML-a. Može biti opravdano dodatno praćenje i procjena ako nije moguće uspostaviti alternativnu dijagnozu.

Ako se sumnja na PML, potrebno je prekinuti dalju primjenu dok se ne isključi PML. U slučaju da

se PML potvrdi, primjena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Intolerancija na laktozu

Lijek Lenalidomide Accord tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Eritropoetske ljekove ili druge ljekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba upotrebljavati oprezno kod pacijenata s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije vršeno ispitivanje interakcija s oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednom in vitro ispitivanju s ljudskim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zato se indukcija koja dovodi do smanjene efikasnosti ljekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje kod primjene samog lenalidomida. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umjereni induktor CYP3A4 pa je vjerovatno da će takođe uticati na druge enzime, kao i na transportere. Ne može se isključiti da će efikasnost oralnih kontraceptiva možda biti smanjena tokom liječenja. Moraju se preduzeti efikasne mjere kako bi se izbjegla trudnoća (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala efekta na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istovremena primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato postoji li interakcija tokom kliničke primjene (istovremeno liječenje s deksametazonom). Deksametazon je slabi do umjereni induktor enzima i njegov efekat na varfarin nije poznat. Tokom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istovremena primjena s lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14 % uz interval pouzdanosti od 90 % [0,52 % - 28,2 %]. Nije poznato hoće li efekat biti različit u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istovremeno liječenje s deksametazonom). Zato se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primjenjuju s lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Pacijenti se moraju intenzivno klinički i laboratorijski pratiti, posebno tokom prvih nedjelja liječenja.

Deksametazon

Istovremena primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom na dan) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom na dan).

Interakcije s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primjena ponovljenih doza jakog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg).

Istovremena primjena lenalidomida (25 mg) ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće

(vidjeti dio 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu metodu kontracepcije. Ako žena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i pacijentkinja uputiti ljekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se uputi ljekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u izuzezno niskim koncentracijama tokom liječenja pa se ne može detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja supstanci kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu posebne populacije s produženim vremenom eliminacije poput pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid treba da upotrebljavaju kondome tokom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i nedjelju dana nakon završetka liječenja ako im je partnerka trudna ili u reproduktivnom periodu i ne primjenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna prouzrokovao malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dio 5.3). Zato je teratogeni efekat lenalidomida očekivan i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mlijeko. Zato dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od doza za čovjeka od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od doza za čovjeka od 10 mg, na osnovu površine tijela) nijesu pokazala neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Umor, ošamućenost, somnolencija, vrtoglavica i zamagljen vid prijavljeni su kod upotrebe lenalidomida. Zato se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za određivanje neželjenih dejstava iz CALGB 100104.

Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 obuhvatala su događaje nakon HDM/ACST-a kao i događaje iz perioda održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti više od stvarno zabilježenih u periodu terapije održavanja.

U IFM 2005-02 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva zabilježena češće (≥5 %) za lenalidomid u terapiji održavanja nego za placebo bila su sljedeća:

pneumonija (10,6 % kombinovano) iz IFM 2005-02

infekcija pluća (9,4 % [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U ispitivanju IFM 2005-02, neželjena dejstva zabilježena češće pri terapiji održavanja lenalidomidom nego placebom bila su: neutropenija (60,8 %), bronhitis (47,4 %), dijareja (38,9 %), nazofaringitis (34,8 %), mišićni spazam (33,4 %), leukopenija (31,7 %), astenija (29,7 %), kašalj (27,3 %), trombocitopenija (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) i pireksija (20,5 %).

U ispitivanju CALGB 100104, neželjena dejstva zabilježena češće pri terapiji održavanja lenalidomidom nego placebom bila su neutropenija (79,0 % [71,9 % nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3 % [61,6 %]), dijareja (54,5 % [46,4 %]), osip (31,7 % [25,0 %]), infekcija gornjih disajnih puteva (26,8 % [26,8 %]), umor (22,8 % [17,9 %]), leukopenija (22,8 % [18,8 %]) i anemija (21,0 % [13,8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva zabilježena češće (≥ 5 %) pri terapiji lenalidomidom u kombinaciji s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su:

• hipotenzija (6,5 %), infekcija pluća (5,7 %), dehidratacija (5,0 %).

Neželjena dejstva zabilježena češće pri terapiji lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bila su: umor (73,7 %), periferna neuropatija (71,8 %), trombocitopenija (57,6 %), konstipacija (56,1%), hipokalcijemija (50,0

%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva zabilježena češće (≥ 5 %) za lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

• pneumonija (9,8 %)
• insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3 %).

Neželjena dejstva zabilježena češće uz Rd ili Rd18 nego uz MPT bila su: dijareja (45,5 %), umor (32,8 %), bol u leđima (32,0 %), astenija (28,2 %), nesanica (27,6 %), osip (24,3 %), smanjeni apetit (23,1 %), kašalj (22,7 %), pireksija (21,4 %) i mišićni spazam (20,5 %).

Novodijagnostikovani multipli mijelom:pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva zabilježena su češće (≥ 5 %) pri primjeni melfalana, prednizona i lenalidomida nakon čega je slijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primjeni melfalana, prednizona i lenalidomida nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), nego pri primjeni melfalan, prednizon i placeba nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), a bila su:

• febrilna neutropenija (6,0 %)
• anemija (5,3 %).

Neželjena dejstva zabilježena češće uz MPR+R ili MPR+p nego uz MPp+p bila su: neutropenija (83,3 %), anemija (70,7 %), trombocitopenija (70,0 %), leukopenija (38,8 %), konstipacija (34,0 %), dijareja (33,3 %), osip (28,9 %), pireksija (27,0 %), periferni edem (25,0 %), kašalj (24,0 %), smanjeni apetit (23,7 %) i astenija (22,0 %).

Multipli mijelom: pacijenti s najmanje jednom prethodnom terapijom

U dva placebom kontrolisana ispitivanja faze III, 353 pacijenta s multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent kombinaciji placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva, češće zabilježena pri kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego

placebo/deksametazon, bila su:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)
• neutropenija 4. stepena (vidjeti dio 4.4).

Primijećena neželjena dejstva, koja su se u objedinjenim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javila pri primjeni lenalidomida i deksametazona nego pri primjeni placeba i deksametazona, bila su: umor (43,9 %), neutropenija (42,2 %), konstipacija (40,5 %), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima (33,4 %), anemija (31,4 %), trombocitopenija (21,5 %) i osip (21,2 %).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima zasniva se na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jedno ispitivanje faze II i jedno ispitivanje faze III (vidjeti dio 5.1). U fazi II svih 148 pacijenata liječeno je lenalidomidom. Tokom dvostruko slijepe faze ispitivanja faze III, 69 pacijenata primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg a 67 pacijenata primalo je placebo.

Većina neželjenih dejstava imala je tendenciju pojave u prvih 16 nedjelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)
• neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju faze III najčešće zabilježena neželjena dejstva, učestalija u grupama koje su primale lenalidomid u poređenju s kontrolnom grupom, bila su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i mišićni spazam (16,7%).

,,Mantle“ ćelijski limfom

Sveukupni bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom zasniva se na podacima za ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze II MCL-002 (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće zabilježena (s razlikom od najmanje 2 postotna boda) u populaciji liječenoj lenalidomidom u poređenju s kontrolnom grupom bila su:

• neutropenija (3,6%)
• plućna embolija (3,6%)
• dijareja (3,6%).

Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće u populaciji koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj populaciji bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski

dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedjelja). Pacijenti s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u populaciji koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj populaciji. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Tokom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata s velikim opterećenjem

tumorskom masom u populaciji koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj populaciji.

Glavni razlog obustave liječenja kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u populaciji liječenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili

3 lezije ≥ 3 cm.

Folikularni limfom

Ukupni bezbjednosni profil lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom kod pacijenata s prethodno liječenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tabelu 5 uključena su neželjena dejstva zabilježena u potpornom ispitivanju NHL-008.

U ispitivanju NHL-007, najčešće zabilježena ozbiljna neželjena dejstva (s razlikom od najmanje 1 procentnog boda) u populaciji liječenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2,7 %)
• plućna embolija (2,7 %)
• pneumonija (2,7 %).

Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 zabilježena češće (učestalost veća za najmanje 2 %) u populaciji lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2 %), dijareja (30,8 %), leukopenija (28,8 %), konstipacija (21,9 %), kašalj (21,9 %) i umor (21,9 %).

Tabelarni popis neželjenih dejstava

Neželjena dejstva primijećena kod pacijenata liječenih zbog multiplog mijeloma navedena su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U tabelama u nastavku neželjena dejstva su navedena pod odgovarajućom kategorijom prema najvećoj učestalosti zabilježenoj u nekom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju kod pacijenata s multiplim mijelomom

Sljedeća tabela dobijena je iz podataka prikupljenih tokom ispitivanja u kojima su pacijenti s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom i provedenom transplantacijom autolognih matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nijesu bili prilagođeni za duže trajanje liječenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su primale placebo u ključnim ispitivanjima multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1).

Tabela 1. Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s multiplim mijelomom liječenih terapijom održavanja lenalidomidom

Klasifikacija	Klasifikacija sistema organa / preporučeni pojam	Neželjena dejstva lijeka 3. do 4.
Infekcije i infestacije	Veoma često	Veoma često
Benigne, malignne i	Često
Poremećaji krvi i limfnog	Veoma često	Veoma često
Poremećaji metabolizma i	Veoma često	Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Često
Vaskularni poremećaji	Često	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji gastrointestinalnog	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji kože i potkožnog	Veoma često	Često
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često
Opšti poremećaji i reakcije na	Veoma često	Često

◊ Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljna neželjena dejstva kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija

* Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

a “Pneumonija” je kombinovani pojam za neželjena dejstva koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” je kombinovani pojam za neželjena dejstva koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” je kombinovani pojam za neželjena dejstva koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “Duboka venska tromboza” je kombinovani pojam za neželjena dejstva koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava za kombinovanu terapiju kod multiplog mijeloma

Sljedeća tabela dobijena je iz podataka prikupljenih tokom ispitivanja u kojima je multipli mijelom liječen kombinovanom terapijom. Podaci ključnih ispitivanja multiplog mijeloma nijesu bili prilagođeni za duže trajanje liječenja u grupama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa onima koje su primale komparator (vidjeti dio 5.1).

Tabela 2. Neželjena dejstva na lijek prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametrazonom, deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom

Sistem organa / preporučeni pojam	Sva neželjena dejstva / učestalost	Neželjena dejstva na lijek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Često
Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Povremeno	Često
Poremećaji krvi i limfnog	Veoma često	Veoma često neutropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, leukopenije, limfopenija
Poremećaji imunološkog	Povremeno
Endokrini poremećaji	Često
Poremećaji metabolizma i	Veoma često	Često hipokalijemija◊,◊◊, hiperglikemija,
Psihijatrijski poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Veoma često
Poremećaji oka	Veoma često	Često
Poremećaji uha i labirinta	Često
Srčani poremećaji	Često	Često
Vaskularni poremećaji	Veoma često	Veoma često
Poremećaji respiratornog sistema, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji gastrointestinalnog	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji kože i	Veoma često	Često
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	Povremeno
Poremećaji reproduktivnog	Često
Opšti poremećaji i reakcije	Veoma često	Veoma često
Analize	Veoma često
Povrede, trovanja i	Često

◊◊ Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljna neželjena dejstva kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom.

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljna neželjena dejstva kod pacijenata s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom ili melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

* Karcinom pločastih ćelija kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima pacijenata s prethodno liječenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju s kontrolnom grupom.

** Karcinom pločastih ćelija kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima pacijenata s novodijagnostikovanim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju s kontrolnom grupom.

Sažeti tabrlarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju

Sljedeće tabele dobijene su iz podataka prikupljenih tokom glavnih ispitivanja u kojima su mijelodisplastični sindromi i ,,mantle“ ćelijski limfomi liječeni monoterapijom.

Tabela 3. Neželjena dejstva na lijek prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom#

Sistem organa / preporučeni pojam	Sva neželjena dejstva / učestalost	Neželjena dejstva na lijek 3. do 4.
Infekcije i infestacije	Veoma često	Veoma često
Poremećaji krvi i	Veoma često	Veoma često
		Često
Endokrini	Veoma često
Poremećaji	Veoma često	Često
	Često
Psihijatrijski		Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često
Srčani poremećaji		Često
Vaskularni poremećaji	Često	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često
Poremećaji	Veoma često	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Često
Poremećaji kože i	Veoma često	Često
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji bubrega i		Često
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Često
Povrede, trovanja i proceduralne		Često

^Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Štetni događaji prijavljeni kao ozbiljna neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

~ U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma, promijenjeno raspoloženje prijavljeno je kao često ozbiljno neželjeno dejstvo; nije prijavljeno kao neželjeno dejstvo 3. ili 4. stepena.

Algoritam primijenjen da bi neželjena dejstva bila uključena u sažetak karakteristika lijeka (SmPC): sva neželjena dejstva na lijek zabilježena prema algoritmu za ispitivanje faze III uključena su u EU SmPC. Za ta neželjena dejstva na lijek vršena je dodatna provjera njihove učestalosti zabilježena prema algoritmu ispitivanja faze II, i ako je učestalost neželjenih dejstava u fazi II bila viša od one u fazi III, taj je događaj uključen u EU SmPC, a navedena učestalost odgovarala je onoj zabilježenoj u ispitivanju faze II.

# Algoritam primijenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slijepa bezbjednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se pojavi kod najmanje 2 ispitanika)

Sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u populaciji liječenoj lenalidomidom te da je razlika u udjelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%.

Sva neželjena dejstva 3. ili 4. stepena koja su se pojavila zbog liječenja kod 1% ispitanika u populaciji liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.

Sva ozbiljna neželjena dejstva koje su se pojavila zbog liječenja kod 1% ispitanika u populaciji liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.

Ispitivanje faze II mijelodisplastičnih sindroma

Sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo liječeno lenalidomidom.

Sva neželjena dejstva 3. ili 4. stepena koja su se pojavila zbog liječenja kod 1% ispitanika liječenih lenalidomidom.

Sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog liječenja kod 1% ispitanika liječenih lenalidomidom.

Tabela 4. Neželjena dejstva na lijek prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom

Sistem organa / preporučeni pojam	Sva neželjena dejstva / učestalost	Neželjena dejstva na lijek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Često
	Često
Benigne,	Često	Često
maligne i	reakcija razbuktavanja tumora	reakcija razbuktavanja tumora,
neodređene		karcinom pločastih ćelija kože^,◊,
neoplazme		karcinom bazalnih ćelija^,◊
(uključujući ciste i
polipe)
Poremećaji krvi i	Veoma često	Veoma često trombocitopenija^, neutropenija^,◊, anemija◊
	Često	Često
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Često
	Često
Psihijatrijski	Često
Poremećaji nervnog sistema	Često	Često
Poremećaji uha i	Često
Srčani poremećaji		Često
Vaskularni	Često	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često	Često
Poremećaji	Veoma često	Često
	Često
Poremećaji kože i	Veoma često	Često
	Često
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
Poremećaji		Često
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Često

3079750426275500

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Prijavljeni štetni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima ,,mantle“ ćelijskog limfoma. Algoritam primijenjen kod ,,mantle“ ćelijskog limfoma:

• Kontrolisano ispitivanje ,,mantle“ ćelijskog limfoma faze II
• Svi neželjeni događaji nastali tokom liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u populaciji liječenoj lenalidomidom te da je razlika u udjelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 2%.
• Svi štetni događaji 3. ili 4. stepena nastali tokom liječenja kod ≥ 1% ispitanika u populaciji liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom liječenja kod ≥ 1% ispitanika u populaciji liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i kontrolne grupe iznosila najmanje 1,0%.
• Ispitivanje ,,mantle“ ćelijskog limfoma faze II na jednoj populaciji
• Svi neželjeni događaji nastali tokom liječenja kod ≥ 5% ispitanika.
• Svi neželjeni događaji 3. ili 4. nastali tokom liječenja, a zabilježeni su kod 2 ili više ispitanika.
• Svi ozbiljni neželjeni događaji nastali tokom liječenja, a zabilježeni su kod 2 ili više ispitanika.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava kombinovane terapije kod pacijenata s folikularnim limfomom

Sljedeća tabela dobijena je iz podataka prikupljenih tokom glavnih ispitivanja (NHL-007 i NHL-008) u kojima su pacijenti s folikularnim limfomom primali lenalidomid u kombinaciji s rituksimabom.

Tabela 5: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom

Sistem organa / preporučeni pojam	Sve neželjena dejstva / učestalost	Neželjena dejstva lijeka 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i infestacije	Veoma često	Često
Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Veoma često	Često
Poremećaji krvi i	Veoma često	Veoma često
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Često
Psihijatrijski	Često
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Često
	Često
Srčani poremećaji	Povremeno
Vaskularni poremećaji	Često	Često
Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji	Veoma često	Često
	Često
Poremećaji	Veoma često	Često
	Često
Poremećaji kože i	Veoma često	Često
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Često
	Često
Poremećaji bubrega i		Često
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Često
	Često
Analize	Veoma često

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

Algoritam primijenjen kod folikularnog limfoma

Kontrolisano ispitivanje faze III:

• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 – sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog liječenja, s tim da je ≥ 5,0 % ispitanika bilo u populaciji lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0 % veća (%) u populaciji koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj populaciji (sigurnosna populacija).
• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007, 3./4. stepena – svi štetni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog liječenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u populaciji koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0 % veća nego u kontrolnoj populaciji (bezbjednosna populacija).
• Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 – svi ozbiljni štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja, s tim da je najmanje 1,0 % ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u populaciji koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0 % veća nego u kontrolnoj populaciji (bezbjednosna populacija).

Ispitivanje folikularnog limfoma s jednom grupom, faze III:

• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja kod ≥ 5,0 % ispitanika
• Neželjena dejstva 3./4. stepena u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog liječenja i zabilježeni su kod ≥ 1,0 % ispitanika
• Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja i zabilježeni su kod ≥ 1,0 % ispitanika

◊Neželjeni događaji koji su u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma zabilježeni kao ozbiljni.

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lijeka

*Osip uključuje preporučene pojmove: osip i makulopapularni osip

**Leukopenija uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjeni broj leukocita

***Limfopenija uključuje preporučene pojmove: limfopenija i smanjeni broj limfocita

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet

Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primijećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sljedeća tabela dobijena je iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabela 6. Neželjena dejstva na lijek nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena kod pacijenata liječenih

lenalidomidom

Sistem organa /	Sve neželjena dejstva / učestalost	Neželjena dejstva na lijek 3. do 4. stepena / učestalost
Infekcije i	Nepoznato	Nepoznato
infestacije
Benigne,		Rijetko
maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i		sindrom lize tumora
polipe)
Poremećaji krvi i	Nepoznato
Poremećaji imunološkog sistema	Rijetko	Rijetko
Endokrini	Često
Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji	Povremeno	Rijetko
Poremećaji		Nepoznato
Hepatobilijarni poremećaju	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji kože i		Povremeno

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

Opis odabranih neželjenih dejstava

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je kod majmuna prouzrokovao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (vidjeti djelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeni efekat lenalidomida na ljude.

Neutropenija i trombocitopenija

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju s terapijom održavanja placebom (32,1 % u poređenju sa 26,7 % [16,1 % u poređenju sa 1,8 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 16,4 % u poređenju sa 0,7 % u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida kod 2,2 % pacijenata u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4 % pacijenata u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4 % u poređenju sa 0,5 % [0,4 % u poređenju sa 0,5 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 0,3 % u poređenju sa 0 % u ispitivanju IFM 2005-02).

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju s terapijom održavanja placebom (37,5 % u poređenju sa 30,3 % [17,9 % u poređenju sa 4,1 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 13,0 % u poređenju sa 2,9 % u ispitivanju IFM 2005-02).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju s terapijom održavanja placebom (32,1 % u poređenju sa 26,7 % [16,1 % u poređenju sa 1,8 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 16,4 % u poređenju sa 0,7 % u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida kod 2,2 % pacijenata u ispitivanju CALGB 100104 i 2,4 % pacijenata u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4 % u poređenju sa 0,5 % [0,4 % u poređenju sa 0,5 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 0,3 % u poređenju sa 0 % u ispitivanju IFM 2005-02).

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju s terapijom održavanja placebom (37,5 % u poređenju sa 30,3 % [17,9 % u poređenju sa 4,1 % nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 13,0 % u poređenju sa 2,9 % u ispitivanju IFM 2005-02).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5 % za Rd i Rd18, u poređenju s MPT-om (15 %). Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je rijetko (0,6 % u Rd i Rd18 u poređenju s 0,7 % za MPT).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1 % u Rd i Rd18) u poređenju s MPT-om (11,1 %).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je s većom učestalosti neutropenije 4. stepena (34,1 % za MPR+R/MPR+p) u poređenju s MPp+p (7,8 %). Zabilježena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7 % za MPR+R/MPR+p u poređenju s 0,0 % za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom kod pacijenata s novodijagnostikovanom multiplim mijelomom povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4 % u MPR+R/MPR+p) u poređenju s MPp+p (13,7 %).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom kod pacijenata s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju s 0,6 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena primijećene su rijetko (0,6 % kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju s 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom kod pacijenata s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stepena (9,9 %, odnosno 1,4 % kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju s 2,3 % i 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

Pacijenti s mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stepena (74,6% kod pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju s 14,9% pacijenata koji su primali placebo u ispitivanju faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena primijećene su rijetko (2,2% kod pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju s 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo). Lenalidomid je povezan s višom incidencijom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (37% kod pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju s 1,5% pacijenata koji su primali placebo u ispitivanju faze III).

,,Mantle“ ćelijski limfom

Liječenje lenalidomidom kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom povezano je sa višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stepena (43,7% kod pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju s 33,7% pacijenata u kontrolnoj populaciji u ispitivanju faze II). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stepena primijećene su kod 6,0% pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju s 2,4% pacijenata u kontrolnoj populaciji.

Pacijenti s folikularnim limfomom

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je s višom stopom neutropenije 3. ili 4. stepena (50,7 % kod pacijenata liječenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju s 12,2 % pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije 3. ili 4. stepena bili su reverzibilni nakon prekida primjene, smanjenja doze i/ili suportivnih mjera s faktorima rasta. Osim toga, rijetko je zabilježena febrilna neutropenija (2,7 % kod pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7 % pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom povezana je i s većom incidencijom trombocitopenije 3. ili

stepena (1,4 % kod pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0 % pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije povezan je s primjenom kombinacije lenalidomida s deksametazonom kod pacijenata s multiplim mijelomom, a u manjoj mjeri kod pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom srpastih ćelija (vidjeti dio 4.5). Istovremena primjena eritropoetskih ljekova ili prethodna anamneza duboke venske tromboze može takođe povećati trombotski rizik kod tih pacijenata.

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih s poznatim

faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji navedeni su pod nekoliko sistema organa : poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); poremećaji gastrointestinalnog sistema (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Pri primjeni lenalidomida prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvataju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. U literaturi je zabilježena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida. Pacijenti s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju da primaju lenalidomid (vidjeti dio 4.4).

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih pacijenata s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju s kontrolnim grupama, od kojih je većina imala karcinom bazalnih ili pločastih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija

Multipli mijelom

Slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML) zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanih multiplih mijeloma kod pacijenata koji primaju lenalidomid u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih ćelija (vidjeti dio 4.4). Zabilježeni porast nije primijećen u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, u poređenju s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su s napredovanjem bolesti u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu deleciju 5q (vidjeti dio 4.4). Procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata s izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom i 38,6% kod pacijenata s kompleksnim kariotipom.

U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima

procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5% kod pacijenata s pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata s negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata s pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa napredovanja bolesti u AML zabilježena je među pacijentima kod kojih je postignut odgovor u odnosu na nezavisnost od transfuzije (11,1%) u poređenju s onima kod kojih odgovor nije postignut (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljena su sljedeća neželjena dejstva (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oboje s mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mješoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Zabilježeni su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih pojavili su se kada je lenalidomid primjenjivan

sa statinom.

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (vidjeti dio 4.4 Poremećaji

funkcije štitne žlijezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je kod približno 10% pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju s 0% pacijenata u kontrolnoj populaciji. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu, svi su procijenjeni kao događaji povezani s liječenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena.

Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za ,,mantle“ ćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabilježen je kod po jednog pacijenta iz obje liječene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabilježeni slučajevi bili su 1. ili 2. stepena težine i za sve je procijenjeno da su povezani s liječenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu liječenja. U ispitivanju MCL-001 nijesu zabilježeni slučajevi sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora zabilježena je kod 19/146 (13,0 %) pacijenata iz grupe lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1/148 (0,7 %) pacijenata iz grupe placebo/rituksimab.

Većina tih reakcija (18 od 19) zabilježenih u populaciji lenalidomid/rituksimab razvila se tokom prva

dva ciklusa liječenja. Reakcija razbuktavanja tumora bila je kod jednog pacijenta s folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab događaj 3. stepena, dok to nije zabilježeno ni kod jednog pacijenta iz grupe placebo/rituksimab. U ispitivanju NHL-008, reakciju razbuktavanja tumora razvilo je 7/177 (4,0 %) pacijenata s folikularnim limfomom (3 slučaja bila su 1. stepena, 4 slučaja 2. stepena težine); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, sindrom lize tumora pojavio se kod 2 pacijenta s folikularnim limfomom (1,4 %) u populaciji lenalidomid/rituksimab i ni kod jednog pacijenta s folikularnim limfomom u populaciji placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena. U ispitivanju NHL-008, sindrom lize tumora pojavio se kod 1 pacijenta s folikularnim limfomom (0,6 %). Taj jedan događaj bilo je ozbiljno neželjeno dejstvo 3. stepena. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao da prekine terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave reakcije razbuktavanja tumora ili sindroma lize tumora.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije zabilježene su tokom liječenja lenalidomidom. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenta u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u ispitivanjima raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze neki pacijenti bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim ispitivanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja savjetuje se suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, drugi imunosupresivi.

ATC kod: L04AX04

Mehanizam djelovanja

Lenalidomid se direktno veže za cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže za oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros, limfocitne transkripcione faktore, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i imunomodulatorni efekti.

Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih tumora hematopoetskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma I one s delecijama hromosoma 5) pojačava imunitet posredovan T-ćelijama i prirodnoubilačkim (NK) ćelijama i povećava broj NK ćelija, T-ćelija i NK T-ćelija. Kod mijelodisplastičnog sindroma sa delecijom (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze ćelija sa delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku toksičnost zavisnu od antitijela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) direktnu tumorsku apoptozu u ćelijama folikularnog tumora.

Mehanizam djelovanja lenalidomida uključuje takođe dodatna djelovanja kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida je procijenjena u šest ispitivanja faze III kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnih sindroma, jednom ispitivanju faze II kod ,,mantle“ ćelijskog limfoma i jednom ispitivanju faze III te jednom ispitivanju faze IIIb kod iNHL-a, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostikovani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji

autolognih matičnih ćelija

Efikasnost i bezbjednost terapije održavanja lenalidomidom procijenjene su u dva multicentrična randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3 s dvije paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti prikladni za ispitivanje bili su oni uzrasta između 18 i 70 godina s aktivnim multiplim mijelomom koji zahtijeva liječenje i bez progresije poslije početnog liječenja.

U toku 90-100 dana poslije transplantacije autolognih matičnih ćelija, pacijenti su randomizovani 1:1 u grupe koje su kao terapiju održavanja primale ili lenalidomid ili placebo. Doza održavanja iznosila je 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa (s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

U ispitivanju, mjera primarnog parametra praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, šta god se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu lenalidomida i 229 pacijenata u grupu placeba. Demografski podaci i s bolešću povezane karakteristike pacijenata bile su uravnoteženi u obije grupe.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Komiteta za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, pacijenti u populaciji placeba mogli su preći u grupu lenalidomida prije napredovanja bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 17. decembra 2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika napredovanja bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95 % CI 0,27; 0,54; p <0,001).

Medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti bio je 33,9 mjeseci (95 % CI NP, NP) u populaciji lenalidomida u poređenju sa 19,0 mjeseci (95 % CI 16,2; 25.6) u populaciji placebo.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti zabilježena je u podgrupi pacijenata s potpunim odgovorom i u podgrupi pacijenata koji nijesu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, sa zaključnim datumom podataka 1. februara 2016, su prikazani u tabeli 7.

Tabela 7: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

	Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
PFS prema procjeni ispitivača
Medijanaa vremena PFS, mjeseci (95 % CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Medijanaa trajanja PFS2-a, mjeseci (95 % CI) b	80,2 (63,3;	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Ukupno preživljavanje
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95 % CI)b	111,0 (101,8;	84,2 (71,0; 102,7)
Stopa preživljavanja u 8 godina, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Praćenje
Medijanaf (min, maks), mjeseci: svi preživjeli pacijenti	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier procjeni.

b 95 % CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane s navedenim terapijskim grupama.

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meier krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz grupe placeba koji su bili prešli u grupu lenalidomida prije progresije bolesti, po otkrivanju slijepe šifre ispitivanja nije se smatrao terapijom druge linije.

f Medijana se odnosi na trajanje praćenja poslije transplantacije autolognih matičnih ćelija kod svih preživjelih ispitanika.

Podaci zaključeni: 17. decembra 2009. i 01. februara 2016.

IFM 2005-02

Pacijenti prikladni za ispitivanje bili su oni uzrasta <65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija i postigli barem stabilan odgovor u vrijeme hematološkog oporavka. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28- dnevnog ciklusa s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), poslije 2 ciklusa konsolidacije lenalidomida (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja je bio PFS, definisan kao vrijeme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, šta god se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 614 pacijenata: 307 pacijenata u grupu lenalidomida i 307 pacijenata u grupu placeba.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Komiteta za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, pacijenti u populaciji placeba nijesu prešli u grupu lenalidomida prije progresije bolesti. Grupa lenalidomida prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mjera bezbjednosti, nakon zapažanja neuravnoteženosti s obzirom na druge primarne maligne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Rezultati PFS-a pri otkrivanju slijepe šifre ispitivanja, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 7. jula 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 mjeseci) pokazali su smanjeni rizik progresije bolesti ili smrti od 48 % u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95 % CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS-a bio je 40,1 mjeseci (95 % CI 35,7; 42,4) u populaciji lenalidomida u poređenju sa 22,8 mjeseci (95 % CI 20,7; 27,4) u populaciji placeba.

Korist u smislu preživljavanja bez napredovanja bolesti bila je manja u podgrupi pacijenata s potpunim odgovorom nego u grupi pacijenata koji nijesu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, do zaključnog datuma podataka 1. februara 2016. (96,7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,57 (95 % CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medijana ukupnog PFS-a bio je 44,4 mjeseci (39,6; 52,0) u populaciji lenalidomida u poređenju sa 23,8 mjeseci (95 % CI 21,2; 27,3) u populaciji placeba. Za PFS2, zabilježen HR bio je 0,80 (95 % CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid u poređenju sa placebom. Medijana ukupnog PFS2-a bila je 69,9 mjeseci (95 % CI 58,1; 80,0) u populaciji lenalidomida u poređenju sa 58,4 mjeseci (95 % CI 51,1; 65,0) u populaciji placeba. Za OS, zabilježen HR bio je 0,90 (95 % CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid u poređenju sa placebom. Medijana ukupnog vremena preživljavanja bila je 105,9 mjeseci (95 % CI 88,8; NP) u populaciji lenalidomida u poređenju sa 88,1 mjeseci (95 % CI 80,7; 108,4) u populaciji placeba.

Primjena lenalidomida u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji nijesu bili prikladni za transplantaciju matičnih ćelija

Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju matičnih ćelija

U ispitivanju SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu kao početno liječenje, nakon čega je slijedila kontinuirana primjena Rd sve do napredovanja bolesti, kod pacijenata s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nijesu bili prikladni za transplantaciju ili su bili prikladni, ali nijesu planirani za skoru transplantaciju matičnih ćelija.

Pacijenti u populaciji liječenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine intravenski 1, 4, 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg na dan peroralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedjelje). Pacijenti u populaciji liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1, 8, 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedjelje). Pacijenti iz obje grupe nastavili su da uzimaju Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1, 8, 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Liječenje je trebalo nastaviti do napredovanja bolesti.

Primarni parametar praćenja u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od

ukupno 523 pacijenta uključena u ispitivanje, 263 pacijenta bilo su randomizovana na RVd, a 260 pacijenta na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike u pogledu bolesti bile su dobro uravnotežene između grupa.

Prema procjeni IRAC-a (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a u vrijeme primarne analize, sa zaključnim datumom podataka od 5. novembra 2015. (praćenje 50,6 mjeseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, što je bilo u prilog RVd-a (HR = 0,76; 95 % CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U populaciji RVd medijana ukupnog PFS-a bila je 42,5 mjeseci (95 % CI 34,0; 54,8) u poređenju sa 29,9 mjeseci (95 % CI 25,6; 38,2) u populaciji Rd. Korist je zabilježena bez obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. decembra 2016, pri čemu je medijana vremena praćenja svih preživjelih pacijenta bila 69,0 mjeseci, prikazani su u tabeli 8. Korist u prilog RVd-a zabilježena je bez obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Tabela 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

	Početno liječenje
	RVd	Rd
PFS prema procjeni IRAC-a (mjeseci)
Medijanaa vremena PFS-a, mjeseci (95% CI)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)b	89,1 (76,1; NP)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Odgovor – n (%)
Ukupni odgovor: CR, VGPR ili PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Praćenje (mjeseci)
Medijanae (min, maks): svi pacijenti	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje;

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier procjeni.

b Dvostrani 95% CI oko medijane vremena.

c Zasniva se na nestratifikovanom Cox-ovom modelu proporcionalnih rizika koji upoređuje funkcije rizikaa povezane s terapijskim grupama (RVd:Rd).

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu

e Medijana praćenja računala se od datuma randomizacije. Podaci zaključeni 1. decembra 2016.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), sa zaključnim datumom podataka od 1. maja 2018. (medijana praćenja preživjelih ispitanika 84,2 mjeseca) nastavljaju da pokazuju prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Udio živih ispitanika nakon 7 godina bio je 54,7% u populaciji RVd u poređenju sa 44,7 % u populaciji Rd.

Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom kod pacijenata koji nijesu bili prikladni za

transplantaciju matičnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) kod 3 grupe pacijenata koji su bili uzrasta od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, tada nijesu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog cijene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) upoređivali su se lenalidomid i deksametazon (Rd) primjenjivani tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do napredovanja bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedjelje, grupa Rd18]) sa melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) primjenjivanim u najviše dvanaest 42-dnevna ciklusa (72 nedjelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe.

Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 u poređenju sa > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II u poređenju sa stadijumom III) i zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana

28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema uzastu i funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2). Pacijenti uzrasta > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom ispitivanja, svi su pacijenti primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, nisku dozu aspirina).

U ispitivanju, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez napredovanja bolesti. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenta, s tim da je 535 pacijenata randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomiziran na Rd18, a 547 pacijenta bilo je randomizovano na MPT. Demografski podaci i sa bolešću povezane karakteristike pacijenta prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 grupe.

Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stepen bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41 %

imao je ISS stadijum III, 9 % imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 ml/min). Medijana uzrasta u 3 grupe iznosila je 73 godine.

U tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) do zaključnog datuma 3. marta 2014, dobijeni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike bila 45,5 mjeseci.

Tabela 9. Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

	Rd	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijanaa trajanja PFS-a, mjeseci (95 % CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e (mjeseci)
Medijanaa trajanja PFS2-a, mjeseci (95 % CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95 % CI)b	58,9 (56,0, NP)	56,7 (50,1, NP)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95 % CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Praćenje (mjeseci)
Medijanaf (min, maks): svi pacijenti	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odgovor mijelomag n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Ukupni odgovor: CR, VGPR ili PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trajanje odgovora (mjeseci) h
Medijanaa (95 % CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24.9)

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); HR = odnos rizika (engl. hazard ratio); IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procjenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan;

maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival); PR = djelimični odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd primjenjivan ≤ 18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = vrlo dobar djelimični odgovor (engl. very good partial response); vs = u poređenju sa (engl. versus)

a Medijan se zasniva na Kaplan-Meier procjeni.

b 95 % CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane s navedenim terapijskim grupama.

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meier krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2)

f Medijana je univarijantna statistička mjera bez prilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procjena odgovora tokom faze liječenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora zaključni datum podataka bio je 24. maja 2013).

h zaključni datum podataka 24. maj 2013.

Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja kod pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 grupe pacijenata uzrasta od 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dl. U ispitivanju se uporedila terapija lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (MPR), sa terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do napredovanja bolesti, s terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 u poređenju sa > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stepeni I i II u poređenju sa stepenom III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primjenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg peroralno od

1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, peroralno od 1.do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) kao indukcione terapije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili nijesu mogli završiti 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su s terapijom održavanja počevši s lenalidomidom 10 mg peroralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

U ispitivanju, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, s tim da je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta bilo je randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i za bolest vezane karakteristike pacijenta prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 grupe; posebno, približno 50 % pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina

< 60 ml/min. prosječna starost bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u populaciji MPp+p.

U tabeli 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013, gdje je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosila 62,4 mjeseca.

Tabela 10. Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijanaa trajanja PFS-a, mjeseci (95 % CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95 % CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 (mjeseci) ¤
Medijanaa trajanja PFS2-a, mjeseci (95 % CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95 % CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95 % CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95 % CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Praćenje (mjeseci)
Medijana (min, maks): svi pacijenti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Odgovor mijeloma prema procjeni
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 ( 64,7)	75 (48,7)
Stabilna bolest (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odgovor se ne može procijeniti (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trajanje odgovora (CR+PR) prema
Medijanaa (95 % CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = odnos rizika; M = melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = djelimični odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stable disease); VGPR = vrlo dobar djelimični odgovor.

ª Medijan se zasniva na Kaplan-Meier-ovoj procjeni

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definisan je za sve pacijente (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti kod svih randomizovanih pacijenata.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostikovanog multiplog mijeloma

Otvoreno, randomizovano, multicentrično ispitivanje faze III (ECOG E4A03) sprovedeno je kod 445 pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta bila su randomizovana u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 pacijenta randomizovana su u grupu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani u grupu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4, 9. do 12 te od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1.do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona – 40 mg na dan 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana. U populaciji lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 pacijenata (9,1 %) imalo je bar jedan prekid doze u poređenju sa 65 pacijenata (29,3 %) u populaciji lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je niža smrtnost u populaciji koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona od 6,8 % (15/220) u poređenju sa grupom koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19,3 % (43/223) u populaciji pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, s medijanom praćenja od 72,3 nedjelje.

Međutim, uz duže praćenje uočeno je da razlika u ukupnom preživljavanju u korist lenalidomida/niske doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Efikasnost i bezbjednost lenalidomida procijenjene su u dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III u paralelnim grupama (MM-009 i MM-010) liječenim lenalidomidom i deksametazonom u poređenju sa primjenom samog deksametazona kod prethodno liječenih pacijenata s multiplim mijelomom. Od 353 pacijenta u ispitivanjima MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45,6 % bilo je uzrasta od 65 godina ili više. Od 704 pacijenata koji su procijenjeni u ispitivanju MM-009 i MM-010, 44,6 % bilo je uzrasta od 65 godina ili više.

U oba ispitivanju pacijenti liječeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana te odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Pacijenti koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Tokom prva 4 ciklusa terapije pacijenti u obje terapijske grupe uzimali su 40 mg deksametazona peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. U oba ispitivanja liječenje je trebalo nastaviti do napredovanja bolesti. U oba ispitivanja bilo je dopušteno prilagođavanje doze na osnovu kliničke i laboratorijske analize.

Primarni parametar praćenja u oba ispitivanja bilo je vrijeme do napredovanja bolesti. Ukupno 353 pacijenta bila su procijenjena u ispitivanju MM-009; 177 u populaciji koja je primala len/deks i 176 u populaciji koja je primala placebo/deks i ukupno 351 pacijent u ispitivanju MM-010; 176 u populaciji koja je primala len/deks i 175 u populaciji koja je primala placebo/deks.

U oba ispitivanja, početne demografske i s bolešću povezane karakteristike bile su uporedive između grupa koje su primale len/deks i placebo/deks. Obje populacije pacijenata imale su prosječnu starost od 63 godine s uporedivim odnosom muškaraca i žena. Status funkcionalnog stanja prema ljestvici ECOG bio je uporediv između obje grupe kao i broj i vrsta prethodnih linija liječenja.

Prethodno planirane interim analize za oba ispitivanja pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni parametar praćenja, vrijeme do napredovanja bolesti (medijana vremena praćenja u trajanju od 98 nedjelja). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u populaciji koja je primala len/deks bile su takođe značajno više nego u populaciji koja je primala placebo/deks za oba ispitivanja. Rezultati tih analiza doveli su kasnije do otkrivanja slijepe šifre u oba ispitivanja kako bi se omogućilo da grupa koja je primala placebo/deks bude liječena kombinacijom len/deks.

Produženo praćenje analize efikasnosti sprovedeno je s medijanom praćenja od 130,7 nedjelja.

Tabela 11 sažima rezultate analiza praćenja efikasnosti – objedinjena ispitivanja MM-009 i MM-010.

U ovoj objedinjenoj produženoj analizi praćenja, medijana vremena do napredovanja bolesti iznosila je 60,1 nedjelju (95 % CI: 44,3, 73,1) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedjeljom (95 % CI: 17,7, 20,3) kod pacijenata liječenih placebom/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti iznosila je 48,1 nedjelju (95 % CI: 36,4, 62,1) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks u poređenju sa 20,0 nedejlja (95 % CI: 16,1, 20,1) kod pacijenata liječenih placebom/deks. Medijana trajanja liječenja iznosila je 44,0 nedjelje (min: 0,1, maks: 254,9) za len/deks te 23,1 nedjelju (min: 0,3, maks: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora, djelimičnog odgovora i ukupnog odgovora u populaciji koja je primala len/deks bili su takođe značajno viši nego u populaciji koja je primala placebo/deks u oba ispitivanja. Medijana ukupnog preživljavanja u produženim analizama praćenja objedinjenih ispitivanja iznosila je 164,3 nedjelja (95 % CI: 145,1, 192,6) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks u poređenju sa 136,4 nedjelja (95 % CI: 113,1, 161,7) kod pacijenata liječenih placebom/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenta koji su bili nasumično dodijeljeni populaciji koja je primala placebo/deks 170 primalo lenalidomid nakon napredovanja bolesti ili nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, objedinjene analize ukupnog preživljavanja pokazale su statistički značajnu prednost preživljavanja za len/deks u poređenju sa grupom koja je primala placebo/deks (HR = 0,833, 95 % CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tabela 11. Sažetak rezultata analize efikasnosti na datum završetka produženog praćenja – objedinjenja ispitivanja MM-009 i MM-010 (zaključni datumi 23. jula 2008. odnosno 2. marta 2008.)

Ishod	len/deks (N = 353)	placebo/deks (N = 351)
Vrijeme do događaja			HR [95 % CI],
Vrijeme do napredovanja bolesti Medijana [95 % CI], nedjelje	60,1 [44,3;	20,1 [17,7;	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Preživljavanje bez napredovanja bolesti	48,1	20,0 [16,1;	0,393 [0,326; 0,473]
Ukupno preživljavanje Medijana [95 % CI], nedjelje	164,3 [145,1;	136,4 [113,1;	0,833 [0,687; 1,009]
Stopa odgovora			Odnos izgleda [95 % CI],
Ukupni odgovor [n, %]	212 (60,1)	75 (21,4)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

a: Dvostrani log-rang test koji upoređuje krive preživljavanja između grupa liječenja.

b: Dvostrani hi-kvadrat test s korigovanim kontinuitetom.

Mijelodisplastični sindromi

Efikasnost i bezbjednost lenalidomida procijenjene su kod pacijenata s anemijom zavisnom od transfuzije zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg - 1 rizika povezanih s citogenetskom abnormalnosti koja se ispoljava kao delecija 5q i s dodatnim citogenetskim abnormalnostima ili bez njih, u dva glavna ispitivanja: multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III s 3 grupe ispitanika koji su primali dvije doze peroralnog lenalidomida (10 mg i 5 mg) u poređenju s placebom (MDS-004), i multicentričnom otvorenom ispitivanju faze II s jednom grupom ispitanika koja je primala lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Rezultati prikazani u nastavku odnose se na cijelu populaciju ispitivanu u MDS-003 i MDS-004, a rezultati za populaciju s izolovanom delecijom 5q prikazani su odvojeno.

U ispitivanju MDS-004, u kojem je 205 pacijenata jednoliko randomizovano u grupe koje su primale lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analizu primarne efikasnosti činilo je poređenje stopa odgovora nezavisnosti od transfuzije u grupama koje su primale 10 mg i 5 mg lenalidomida u poređenju sa grupom koja je primala placebo (dvostruko slijepa faza od 16 do 52 nedjelje, i otvorena faza do ukupno 156 nedjelja). Pacijenti za koje nije postojao dokaz za makar najmanji eritroidni odgovor nakon 16 nedjelja bili su isključeni iz ispitivanja, a pacijenti kod kojih je postojao dokaz za makar najmanji eritroidni odgovor mogli su nastaviti liječenje sve do eritroidnog relapsa, napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su na početku primali placebo ili lenalidomid 5 mg i nijesu postigli makar mali eritroidni odgovor nakon 16 nedjelja liječenja, mogli su preći s placeba na 5 mg lenalidomida ili nastaviti liječenje lenalidomidom pri višoj dozi (5 mg do 10 mg).

U ispitivanju MDS-003 u kojem je 148 pacijenata primalo lenalidomid u dozi od 10 mg, analizu primarne efikasnosti činila je procjena efikasnosti terapija lenalidomidom u smislu postizanja hematopoetskog poboljšanja kod ispitanika s mijelodisplastičnim sindromima niskog ili srednjeg - 1 rizika.

Tabela 12. Sažetak rezultata efikasnosti – ispitivanja MDS-004 (dvostruko slijepa faza) i MDS-003, populacija s namjerom liječenja

Ishod	MDS-004 N = 205	MDS-003 N = 148
	10 mg†	5 mg††	Placebo*	10 mg
Nezavisnost od transfuzije	38 (55,1%)	24 (34,8%)	4 (6,0%)	86 (58,1%)
Nezavisnost od transfuzije	42 (60,9%)	33 (47,8%)	5 (7,5%)	97 (65,5%)
Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije(nedjelje)	4,6	4,1	0,3	4,1
Medijan trajanja nezavisnosti od transfuzije (nedjelje)	ND∞	ND	ND	114,4
Medijana porasta hemoglobina, g/dl	6,4	5,3	2,6	5,6

† Ispitanici liječeni lenalidomidom u dozi od 10 mg tokom 21 dana u 28-dnevnim ciklusima

†† Ispitanici liječeni lenalidomidom u dozi od 5 mg tokom 28 dana u 28-dnevnim ciklusima

Većina pacijenata koja je primala placebo, prekinula je dvostruko slijepo liječenje nakon 16 nedjelja zbog nedostatka efikasnosti, a zatim su se uključili u otvorenu fazu ispitivanja.

# Povezano s porastom hemoglobina od ≥ 1 g/dl

∞ ND = nije dostignuto (tj. medijana nije dostignut)

U ispitivanju MDS-004, značajno veći udio pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima ostvario je primarni parametar praćenja nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) uz lenalidomid u dozi od 10 mg u poređenju s onima koji su primali placebo (55,1% u poređenju sa 6,0%). Među 47 pacijenata s izolovanim citogenetskom abnormalnošću koja se ispoljava kao delecija 5q, liječenih lenalidomidom u dozi od 10 mg, 27 pacijenata (57,4%) dostiglo je nezavisnost od transfuzije crvenih krvnih ćelija.

Medijana vremena do nezavisnost od transfuzije u populaciji koja je primala lenalidomid u dozi od 10 mg iznosila je 4,6 nedjelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije nije bio dostignut ni u jednoj liječenoj populaciji, ali bi za ispitanike liječene lenalidomidom trebao da prelazi 2 godine. Medijana porasta hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,4 g/dl u populaciji koja je primala dozu od 10 mg.

Dodatni parametri paćenja uključivali su citogenetski odgovor (u populaciji ispitanika koja je primala dozu od 10 mg, u 30,0% zabilježeni su mali citogenetski odgovori a kod 24,0% veliki citogenetski odgovori), procjenu kvaliteta života povezanu sa zdravljem (Health Related Quality of Life, HRQoL) i napredovanje bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. Svi rezultati dodatnih parametara praćenja bili su dosljedni rezultatima primarnog parametra praćenja i išli su u prilog liječenju lenalidomidom u poređenju s placebom.

U ispitivanju MDS-003, veliki udio pacijenata s mijelodisplastičnim sindromima postigao je nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) pri primjeni lenalidomida u dozi od 10 mg (58,1%). Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije bila je 4,1 nedjelju. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije bio je 114,4 nedjelja. Medijana porasta hemoglobina bila je 5,6 g/dl. Veći citogenetski odgovori zabilježeni su kod 40,9%, a manji kod 30,7% ispitanika.

Velik udio ispitanika uključen u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) prethodno je primao ljekove za stimulaciju eritropoeze.

,,Mantle“ ćelijski limfom

Efikasnost i bezbjednost lenalidomida procijenjene su kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze II, u poređenju s primjenom samo jednog lijeka prema izboru ljekara ispitivača kod pacijenata koji su se pokazali refraktorni na posljednji režim liječenja ili su imali od jedan do tri relapsa (ispitivanje MCL-002).

Uključeni su bili pacijenti uzrasta od najmanje 18 godina s histološki dokazanim ,,mantle“ ćelijskim limfomom i bolešću mjerljivom CT-om. Uslov je bio da su pacijenti prije bili odgovarajuće liječeni najmanje jednim prethodnim kombinovanim hemoterapijskim režimom. Osim toga, u trenutku uključivanja u ispitivanje pacijenti nijesu smjeli biti prikladni za intenzivnu hemoterapiju i/ili transplantaciju. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lenalidomid ili u kontrolnu grupu. Liječenje prema izboru ljekara ispitivača izabrano je prije randomizacije, a sastojalo se od monoterapije hlorambucila, citarabina, rituksimaba, fludarabina ili gemcitabina.

Lenalidomid je primjenjivan peroralno 25 mg jednom dnevno prvih 21 dan (D1 do D21) u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti s umjerenom bubrežnom insuficijencijom trebali su da primaju nižu početnu dozu lenalidomida od 10 mg dnevno po istom rasporedu.

Demografski podaci na početku ispitivanja bili su uporedivi u populaciji koja je primala lenalidomid i ukontrolnoj populaciji. Obje populacije pacijenata imale su prosječnu starost od 68,5 godina s uporedivim odnosom muškaraca i žena. Funkcionalni status ECOG bio je sličan u obje grupe, kao i broj prethodnih terapija.

Primarni ishod efikasnosti u ispitivanju MCL-002 bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).

Rezultate efikasnosti za populaciju predviđenu za liječenje (engl. Intent-to-Treat, ITT) procijenio je nezavisni komitet za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC), a prikazani su u tabeli ispod.

Tabela 13. Sažeti prikaz rezultata efikasnosti – ispitivanje MCL-002, populacija predviđena za liječenje

	Grupa liječena	Kontrolna grupa
	N = 170	N = 84
PFS	37,6 [24,0; 52,6]	22,7 [15,9; 30,1]
Sekvencionalni HR [95% CI]e	0,61 [ 0,44; 0,84]
Sekvencionalni log-rang test, p-vrijednoste	0,004
Odgovora, n (%)
Potpuni odgovor (CR)	8 (4,7)	0 (0,0)
Djelimični odgovor (PR)	60 (35,3)	9 (10,7)
Stabilna bolest (SD)b	50 (29,4)	44 (52,4)
Progresivna bolest (PD)	34 (20,0)	26 (31,0)
Nije vršeno/nedostaje	18 (10,6)	5 (6,0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c	68 (40,0) [32,58; 47,78]	9 (10,7)d [5,02; 19,37]
p-vrijednoste	< 0,001
CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c	8 (4,7) [2,05; 9,06]	0 (0,0) [95,70; 100,00]
p-vrijednoste	0,043
Trajanje odgovora, medijanaa [95% CI] (nedjelje)	69,6 [41,1; 86,7]	45,1 [36,3; 80,9]
Ukupno preživljavanje
HR [95% CI]c	0,89 [0,62; 1,28]
Log-rang test, p-vrijednost	0,520

CI = interval pouzdanosti; CRR = stopa potpunog odgovora (engl. complete response rate); CR = potpuni odgovor; CRu = nepotvrđeni potpuni odgovor (engl. complete response unconfirmed); DMC = Komitet za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee); ITT = predviđeni za liječenje; HR = odnos rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = međunarodni prognostički indeks za ,,mantle“ ćelijski limfom ; NP = nije primjenjivo; ORR = stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate); PD = progresivna bolest; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR = djelimični odgovor; SCT = transplantacija matičnih ćelija (engl. stem cell transplantation); SD = stabilna bolest; SE = standardna greška.

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b Raspon je izračunat kao 95% CI oko medijane vremena preživljavanja.

c Srednja vrijednost i medijana su univarijantne statističke mjere bez prilagođavanja za cenzuru.

d Stratifikacione varijable uključivale su vrijeme od postavljanja dijagnoze do prve doze (< 3 godine i ≥ 3 godine), vrijeme od zadnje prethodne sistemske terapije protiv limfoma do prve doze (< 6 mjeseci i ≥ 6 mjeseci), prethodna transplantacija matičnih ćelija (da ili ne) i MIPI na početku ispitivanja (nizak, srednji i visoki rizik).

e Sekvencioni test zasnivao se na statističkoj ponderiranoj srednjoj vrijednosti log-rang testa koristeći nestratifikovani log-rang test za povećanje veličine uzorka i nestratifikovani log-rang test primarne analize. Ponderiranje se zasnivalo na događajima zabilježenim do trenutka održavanja trećeg sastanka Komiteta za praćenje podataka (DMC) te na razlici između zabilježenih i očekivanih događaja u vrijeme primarne analize. Prikazani su povezani sekvencionalni odnos rizika i pripadajući 95% CI.

U ispitivanju MCL-002, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja smrti u toku 20 nedjelja u populaciji koja je primala lenalidomid; 22/170 (13%) u poređenju sa 6/84 (7%) u kontrolnoj populaciji. Kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom te brojke iznosile su 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (vidjeti dio 4.4).

Folikularni limfom

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Efikasnost i bezbjednost primjene lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom, u poređenju sa kombinacijom rituksimaba i placeba, procijenjene su kod pacijenata s relapsnim/refraktornim iNHL-om uključujući folikularni limfom, u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom kontrolisanom ispitivanju faze III (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ukupno 358 pacijenata uzrasta od najmanje 18 godina s histološki dokazanim limfomom marginalne zone ili folikularnim limfomom 1, 2. ili 3.a stepena (CD20+ na osnovu protočne citometrije ili histohemijske procjene) prema procjeni ispitivača ili lokalnog patologa bilo je randomizovano u odnosu 1:1. Ispitanici su prethodno primili najmanje jednu sistemsku hemoterapiju, imunoterapiju ili hemoimunoterapiju.

Lenalidomid je primjenjivan peroralno u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom prvih 21 dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, tokom 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab u dozi od 375 mg/m2 primjenjivan je svake nedjelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dana) te 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa. Svi izračuni doza rituksimaba zasnivali su se na tjelesnoj površini pacijenata i tadašnjoj težini pacijenata.

Obje liječene grupe imale su slične početne demografske podatke i s bolešću povezane karakteristike.

Primarni cilj ispitivanja bio je uporediti efikasnost kombinacije lenalidomida i rituksimaba s kombinacijom rituksimaba i placeba kod ispitanika s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom 1, 2. ili 3.a stepena ili limfomom marginalne zone. Određivanje efikasnosti zasnivalo se na PFS-u kao primarnoj mjeri ishoda, prema procjeni IRC-a na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez tomografije emisijom pozitrona (engl. positron emission tomography, PET).

Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su uporediti bezbjednost primjene lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom u poređenju sa rituksimabom plus placebom. Dalji sekundarni ciljevi bili su da se uporedi efikasnost rituksimaba u kombinaciji sa lenalidomidom u poređenju sa rituksimabom u kombinaciji sa placebom na osnovu ostalih parametara efikasnosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa potpunog odgovora (CR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema kriterijumima IWG-a iz 2007. godine bez pretrage PET-a i ukupnog preživljavanja (OS).

Rezultati za ukupnu populaciju uključujući folikularni limfom i limfom marginalne zone, pokazali su da je uz medijanu praćenja od 28,3 mjeseca ispitivanje dostiglo PFS kao primarni parametar praćenja sa odnosom rizika (HR) (95 %-tni interval pouzdanosti [CI]) od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrijednost

< 0,0001. Rezultati efikasnosti u populaciji s folikularnim limfomom prikazani su u tabeli 14.

Tabela 14: Sažeti prikaz podataka efikasnosti za folikularni limfom - ispitivanje CC-5013 NHL-007

	Folikularni limfom (N = 295)
	Lenalidomid i rituksimab (N = 147)	Placebo i rituksimab (N = 148)
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) (EMA-ina pravila cenzurisanja)
Medijana PFS-aa (95% CI)	39,4	13,8
(mjeseci)	(25,1; NP)	(11,2; 16,0)
HR [95% CI]	0,40 (0,29; 0,55)b
p-vrijednost	< 0,0001c
Objektivni odgovord (CR +PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC)	118 (80,3)	82 (55,4)
Potpuni odgovord,	51 (34,7)	29 (19,6)
Trajanje odgovorad (medijana) (mjeseci) 95% CIa	36,6	15,5
Ukupno preživljavanjed,e (OS)
stopa OS-a u 2. godini	139 (94,8)	127 (85,8)
%	(89,5; 97,5)	(78,5; 90,7)
HR [95% CI]	0,45 (0,22; 0,92)b
Praćenje
Medijana trajanja praćenja	29,2	27,9
(min, maks) (mjeseci)	(0,5; 50,9)	(0,6; 50,9)

ª Procjena medijane na osnovu Kaplan-Meier-ove analize.

b Odnos rizika i njegov interval pouzdanosti procijenjeni su na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika.

c p-vrijednost na osnovu log-rang testa

d Za sekundarne i eksploratorne mjere ishoda nijesu kontrolisane α-vrijednosti.

e Pri medijani praćenja od 28,6 mjeseci, bilo je 11 smrtnih slučajeva u populaciji R2 i 24 u kontrolnoj populaciji.

f Tačan interval pouzdanosti za binomnu distribuciju.

Folikularni limfom kod pacijenata refraktornih na rituksimab

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Ukupno 232 ispitanika uzrasta od najmanje 18 godina s histološki dokazanim folikularnim limfomom (1, 2, 3.a stepena ili limfomom marginalne zone) prema procjeni ispitivača ili lokalnog patologa, uključeno je u period početnog liječenja od 12 ciklusa lenalidomida plus rituksimab. Ispitanici koji su do kraja perioda indukcione terapije postigli CR/Cru, PR ili SD bili su randomizovani za uključivanje u period terapije održavanja. Svi uključeni ispitanici morali su prethodno biti liječeni najmanje jednom sistemskom terapijom protiv limfoma. Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je pacijente koji su bili refraktorni na rituksimab (bez odgovora ili relaps u toku 6 mjeseci terapije rituksimabom ili one koji su bili dvostruko refraktorni na rituksimab i hemoterapiju).

Tokom indukcionog perioda, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka za učešće u studiji ili progresije bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m2 ispitanici su primali svake nedjelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dana) i 1. dana svakog drugog 28-dnevnog ciklusa (u 3, 5, 7, 9. i 11. ciklusu) do 12 ciklusa terapije. Svi proračuni doza rituksimaba zasnivali su se na tjelesnoj površini pacijenta i stvarnoj težini pacijenta.

Prikazani podaci zasnivaju se na interim analizi usmjerenoj na period indukcionog liječenja jedne grupe. Određivanje efikasnosti zasnivalo se na stopi ukupnog odgovora (ORR), pri čemu je primarni parametar praćenja bio najbolji postignuti odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor Međunarodne radne grupe iz 1999. godine (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC). Sekundarni cilj bio je procijeniti druge parametre efikasnosti kao što je trajanje odgovora (DoR).

Tabela 15: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti (period indukcionog liječenja), ispitivanje CC-5013-NHL-008

	Svi ispitanici	Ispitanici s FL-om
	Ukupno N = 187a	Refraktorni na rituksimab: Da	Refraktorni na rituksimab: Ne	Ukupno N = 148	Refraktorni na rituksimab: Da	Refraktorni na rituksimab: Ne
Stopa ukupnog odgovora, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
Stopa potpunog odgovora, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Broj ispitanika s odgovorom	N = 127	N = 45	N = 82	N = 104	N = 35	N = 69
% ispitanika s DoR-omb	93,0	90,4	94,5	94,3	96,0	93,5
% ispitanika s DoR-omb	79,1	73,3	82,4	79,5	73,9	81,7

CI = interval pouzdanosti; DoR = trajanje odgovora; FL = folikularni limfom

a U ovom ispitivanju, populacija za primarnu analizu bila je populacija u koje se mogla procijeniti efikasnost indukcionog liječenja (engl. induction efficacy evaluable, IEE).

b Trajanje odgovora definisano je kao vrijeme (mjeseci) od početnog odgovora (najmanje djelimični odgovor (PR)) do dokumentovane progresije bolesti ili smrti, šta god je nastupilo prvo.

c Statistički podaci dobijeni su na osnovu Kaplan-Meier-ove metode; 95% CI zasniva se na Greenwood-ovoj formuli.

Napomena: Analiza je vršena samo za pacijente koji su postigli djelimični (PR) ili bolji odgovor nakon datuma primjene prve doze indukcijske terapije i prije bilo kakvog liječenja u periodu održavanja te bilo kakve naknadne terapije protiv limfoma u periodu indukcijskog liječenja. Procenat se zasniva na ukupnom broju ispitanika s odgovorom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je specifično za ovaj lijek obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lenalidomide Accord za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija, koja se odnosi na sve podgrupe pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Lenalidomid ima asimetrični ugljenikov atom i zato može postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smjesa. Lenalidomid je generalno rastvorljiviji u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u puferu HCl-a od 0,1 N.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca na prazan stomak, s maksimalnim koncentracijama u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon doziranja. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive za koncentraciju u vremenu (AUC) povećavaju se proporcionalno s porastom doze. Višestruke doze ne dovode do značajne akumulacije lijeka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomerima lenalidomida iznose približno 56 % odnosno 44 %.

Istovremena primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca smanjuje obim resorpcije što rezultuje približno 20%-tnim smanjenjem površine ispod krive koncentracija/vrijeme (AUC) i 50%-tnim smanjenjem Cmax u plazmi. Ipak, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije lijeka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbjednost za lenalidomid, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Zato se lenalidomid može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da je oralna resorpcija lenalidomida kod pacijenata s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i onih sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom slične brzine.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23 % kod pacijenata s multiplim mijelomom te 29 % kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01 % doze) nakon primjene 25 mg/dan, a lijek se ne može otkriti u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja ljudskog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše enzimima citohroma P450, što upućuje na to da nije vjerovatno da će primjena lenalidomida s ljekovima koji inhibiraju enzime citohroma P450 rezultirati metaboličkim interakcijama ljekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zato nije vjerovatno da će lenalidomid, kada se primijeni istovremeno sa supstratima tih enzima, izazvati bilo kakve klinički značajne interakcije ljekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein), transportera proteina rezistencije na više ljekova (MRP, od engl. multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (OAT, od engl. organic anion transporter) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (OATP1B1, od engl. organic anion transporting polypeptide 1B1), transportera organskog katjona (OCT, od engl. organic cation transporter) OCT1 i OCT2, proteina za izbacivanje više ljekova i toksina (MATE, od engl. multidrug and toxin extrusion) MATE1 i novih transportera organskog katjona (OCTN, od engl. organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na humanu pumpu za izbacivanje

žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Većina lenalidomida eliminiše se putem mokraće. Doprinos izlučivanja bubrezima ukupnom klirensu

kod ispitanika s normalnom funkcijom bubrega bio je 90 %, a 4 % lenalidomida eliminisalo se fecesom.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82 % doze izlučuje nepromijenjeno mokraćom.

Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59 %, odnosno 1,83 % izlučene doze. Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije pa se zato makar do neke mjere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluživot u plazmi iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili ,,mantle“ ćelijskim limfomom.

Starije osobe

Nijesu vršena klinička ispitivanja koja bi procijenila farmakokinetiku lenalidomida posebno kod starijih osoba. Analize populacione farmakokinetike uključile su pacijente s rasponom starosti od 39 do 85 godina i ukazuju da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća smanjene bubrežne funkcije, treba voditi računa o odabiru doze pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitana je kod ispitanika s funkcijom bubrega oštećenom zbog stanja koja nijesu bila maligne prirode. U tom ispitivanju, funkcija bubrega klasifikovana je na dva načina: prema klirensu kreatinina u mokraći mjerenom tokom 24 sata, i klirensu kreatinina procijenjenom Cockcroft-Gaultovom formulom. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubrežne funkcije (< 50 mL/min), što rezultira porastom u AUC-u. U poređenju sa grupom sastavljenom od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s blago oštećenom funkcijom bubrega, vrijednost AUC-a povećala se približno 2,5 puta kod ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta kod onih s teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta kod pacijenata s terminalnim stadijumom bubrežne bolesti. Poluživot lenalidomida povećao se od približno 3,5 sata kod ispitanika s klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min. Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promijenilo oralnu resorpciju lenalidomida. Vrijednost Cmax bila je slična između zdravih ispitanika i pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30 % lijeka u tijelu uklonjeno je tokom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučena prilagođavanja doze kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega opisana su u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacione farmakokinetike uključile su pacijente s blagim oštećenjem funkcije jetre (N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični faktori

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da tjelesna težina (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom ili ,,mantle“ ćelijski limfom) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Ispitivanje embriofetalnog razvoja vršeno je na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ispitivanja upućuju na to da je lenalidomid prouzrokovao vanjske malformacije, uključujući neprohodni anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, malformirani, malrotirani i/ili odsutni djelovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomaka ženki majmuna koje su primale aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Kod pojedinih fetusa uočeni su takođe i različiti efekti na unutrašnje organe (promjena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, malformirana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon peroralne primjene

bile su > 2000 mg/kg/dan kod glodavaca. Ponovljena peroralna primjena doza od 75, 150 i

300 mg/kg/dan kod pacova u trajanju do 26 nedjelja dovela je do reverzibilnog porasta mineralizacije pijelona bubrega povezanog s liječenjem u sve tri doze, a ta je pojava bila najviše zabilježena kod ženki. Smatra se da je nivo neuočljivog neželjenog efekta (engl. no observable adverse effect level (NOAEL)) manja od 75 mg/kg/dan pa je približno 25 puta veća od dnevne doze izloženosti kod ljudi na osnovu AUC izloženosti. Ponovljena peroralna primjena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 nedjelja dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (značajan gubitak na težini, smanjeni broj eritrocita i leukocita i trombocita, krvarenje u više organa, upala probavnog sistema, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srži). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan peroralno primjenjivane kod majmuna u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promjena u celularnosti koštane srži, blagog pada u odnosu mijeloidnih i eritroidnih ćelija i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita zabilježena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju približno istoj dozi za ljude na osnovu poređenja vrijednosti AUC-a.

Ispitivanja mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa i ćelijama embriona sirijskog hrčka) i in vivo (na mikrojezgru ćelija pacova) nijesu otkrila efekte povezane s lijekom bilo na nivou gena ili hromozoma. Nijesu vršena ispitivanja kancerogenosti s lenalidomidom.

Ispitivanja razvojne toksičnosti prethodno su vršena na kunićima. U ovim ispitivanjima kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan peroralno. Odsustvo srednjeg režnja pluća zavisno od doze primijećeno je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a poremećaj lokacije bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako je to primijećeno pri dozama toksičnim za majku, moglo bi se pripisati direktnom efektu. Promjene u mekom tkivu i kosturu fetusa takođe su primijećene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

Sadržaj kapsule

laktoza

celuloza, mikrokristalna

kroskarmeloza natrijum

koloidni silicijum dioksid, bezvodni

magnezijum stearat

Omotač kapsule

Lenalidomide Accord 10 mg tvrde kapsule

želatin

indigo karmin (E132)

gvožđe oksid, žuti (E172)

titan dioksid (E171)

Lenalidomide Accord 25 mg tvrde kapsule

želatin

titan dioksid (E171)

Tinta za označavanje

šelak (E904)

propilenglikol (E1520)

gvožđe oksid, crni (E172)

gvožđe oksid, žuti (E172)

kalijum hidroksid (E525)

titan dioksid (E171)

indigo karmin (E132)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Lijek Lenalidomide Accord tvrde kapsule su dostupne u perforiranom blisteru od OPA AL/PVC/aluminijske folije s jediničnim dozama.

Svaka kutija sadrži jedan blister, a svaki blister po 21 kapsulu. Ukupno ima 21 kapsula u pakovanju.

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah detaljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, treba ih detaljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu.

Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se može nepropusno zatvoriti, i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba detaljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 4.4).

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Lenalidomide Accord

Lijek Lenalidomide Accord sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lijek pripada grupi ljekova koji utiču na način rada Vašeg imunološkog sistema.

Za šta se koristi lijek Lenalidomide Accord

Lijek Lenalidomide Accord se primjenjuje kod odraslih za liječenje:

• multiplog mijeloma
• mijelodisplastičnih sindroma
• ,,mantle” ćelijskog limfoma
• folikularnog limfoma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određene vrste bijelih krvnih ćelija, tzv. plazma ćelije. Ove ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dijele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se najčešće ne može izliječiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti mogu se znatno smanjiti ili nestati na neko vrijeme. To se naziva 'odgovor'.

Novodijagnostikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih je vršena transplantacija koštane srži

Lijek Lenalidomide Accord se primjenjuje samostalno kao terapija održavanja nakon odgovarajućeg oporavka poslije transplantacije koštane srži.

Novodijagnostikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

Lijek Lenalidomide Accord se uzima s drugim ljekovima. Među njima mogu biti:

• hemoterapijski lijek pod nazivom „bortezomib“
• protivupalni lijek pod nazivom „deksametazon“
• hemoterapijski lijek pod nazivom „melfalan“
• imunosupresivni lijek pod nazivom „prednizon”.

Ove druge ljekove ćete primiti na početku liječenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lenalidomid.

Ako ste uzrasta od 75 godina ili stariji, ili imate umjerene do teške probleme s bubrezima – ljekar će Vas pažljivo pregledati prije nego što započnete liječenje.

Multipli mijelom – kod pacijenata koji su prethodno liječeni

Lijek Lenalidomide Accord se uzima zajedno s protivupalnim lijekom pod nazivom ‘deksametazon’.

Lenalidomid može da zaustavi pogoršanje znaka i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je odložio povratak multiplog mijeloma nakon liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Mijelodisplastični sindromi predstavljaju skup različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju abnormalne i ne funkcionišu pravilno. Pacijenti mogu primijetiti različite znake i simptome tih bolesti, uključujući mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija), potrebu za transfuzijom krvi i povećan rizik od infekcije.

Lijek Lenalidomide Accord se koristi za liječenje odraslih pacijenata kojima je dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom, ali samo ako su ispunjeni ovi uslovi:

• Potrebne su Vam redovne transfuzije krvi kako biste liječili niske nivoe crvenih krvnih ćelija („anemija zavisna od transfuzije“).
• Imate neprirodno mali broj ćelija u koštanoj srži što se naziva „izolovana citogenetska abnormalnost s delecijom 5q“. To znači da Vaše tijelo ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija.
• Drugi oblici terapija kojima ste prethodno liječeni nijesu pogodni za Vas ili ne djeluju dovoljno dobro.

Lijek Lenalidomide Accord može povećati broj zdravih crvenih krvnih ćelija koje tijelo stvara tako da

smanjuje broj abnormalnih ćelija:

• To može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da Vam transfuzije više neće biti potrebne.

,,Mantle” ćelijski limfom

,,Mantle” ćelijski limfom je rak dijela imunološkog sistema (limfnog tkiva). Zahvata vrstu bijelih krvnih ćelija pod nazivom B-limfociti ili B-ćelije. ,,Mantle” ćelijski limfom je bolest u kojoj B- ćelije nekontrolisano rastu i nakupljaju se u limfnom tkivu, koštanoj srži ili krvi.

Lijek Lenalidomide Accord se primjenjuje sam za liječenje odraslih pacijenata koji su prethodno liječeni drugim ljekovima.

Folikularni limfom

Folikularni limfom je vrsta spororastućeg raka koji zahvata B-limfocite. To je vrsta bijelih krvnih ćelija koja pomaže tijelu u borbi protiv infekcija. Kod pacijenata s folikularnim limfomom može se nakupiti preveliki broj B-limfocita u krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezini.

Lenalidomid se zajedno s još jednim lijekom pod nazivom rituksimab, uzima za liječenje odraslih pacijenata s prethodno liječenim folikularnim limfomom.

Kako lijek Lenalidomide Accord djeluje

Lenalidomid djeluje na imunološki sistem i direktno napada ćelije raka. Djeluje na brojne različite načine:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova raka
• podsticanjem dijela imunološkog sistema da napada ćelije raka.

Prije nego što započnete liječenje lijekom Lenalidomide Accord morate pročitati uputstvo o lijeku za svaki lijek koji ćete uzimati u kombinaciji s lijekom Lenalidomide Accord.

Lijek Lenalidomide Accord ne smijete koristiti:

• Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću jer se očekuje da će lenalidomid štetno djelovati na nerođeno dijete (pogledajte dio 2 “Plodnost, trudnoća i dojenje – “Kontracepcija”).
• Ako možete ostati trudni, osim ako ste preduzeli sve potrebne mjere za sprečavanje trudnoće (pogledajte dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“). Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, Vaš ljekar će zabilježiti uz svaki recept da su preduzete potrebne mjere i će Vam dati tu potvrdu.
• Ako ste alergični na lenalidomid ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6. Ako

mislite da biste mogli biti alergični, obratite se Vašem ljekaru za savjet.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzeti lenalidomid. Provjerite s Vašim ljekarom ako nijeste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lenalidomid:

• ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – za Vas tada postoji povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom liječenja
• ako imate bilo kakve znake infekcije kao što je kašalj ili povišena tjelesna temperatura
• ako imate ili ste ikada prije imali virusnu infekciju, posebno infekciju hepatitisa B, varičelu/zoster, HIV. Ako nijeste sigurni, obratite se Vašem ljekaru. Liječenje lenalidomidom može prouzrokovati ponovnu aktivaciju virusa kod pacijenata koji su nosioci virusa. Ovo rezultuje ponovnom pojavom infekcije. Vaš ljekar bi trebao da provjeri jeste li ikada imali infekciju hepatitisa B.
• ako imate probleme s bubrezima – ljekar Vam tada može prilagoditi dozu lenalidomida
• ako ste imali srčani udar, ako ste ikad imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni pritisak ili visok nivo holesterola
• ako ste imali alergijsku reakciju dok ste uzimali talidomid (još jedan lijek koji se koristi za

liječenje multiplog mijeloma), poput osipa, svraba, otoka, vrtoglavice ili teškoća sa disanjem.

• ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma: prošireni osip, crvenilo kože, visoku temperaturu, simptome nalik gripu, povišene vrijednosti enzima jetre, poremećaje krvi (eozinofilija), povećane limfne čvorove – to su znaci teške kožne reakcije koja se naziva reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. DRESS) ili sindrom preosjetljivosti na lijek (pogledajte takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije početka liječenja.

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako Vam se u bilo kojem trenutku tokom ili nakon liječenja:

• javi zamagljen vid, gubitak vida ili duple slike, otežan govor, slabost u ruci ili nozi, promjena u načinu hoda ili problemi s ravnotežom, neprolazna utrnulost, smanjen osjećaj ili gubitak osjećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. To mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog moždanog poremećaja koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako ste ove simptome imali prije početka liječenja lenalidomidom, obavijestite ljekara ako dođe do promjene simptoma.
• osjetite nedostatak vazduha, umor, vrtoglavicu, bol u grudnom košu, ubrzane otkucaje srca ili otok nogu ili gležnjeva. To mogu biti simptomi ozbiljnog stanja koje se naziva plućna hipertenzija (vidjeti dio 4).

Testovi i analize

Prije i tokom liječenja lenalidomidom podvrgavaćete se redovnim analizama krvi. To je potrebno zato što lijek Lenalidomide Accord može prouzrokovati pad broja krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcije (leukociti) i pomažu zgrušavanje krvi (trombociti). Vaš ljekar će od Vas zatražiti da analize krvi obavite:

• prije liječenja
• svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja liječenja
• zatim najmanje svaki mjesec nakon toga.

Možda će Vam obaviti procjenu znaka srčano-plućnih smetnji prije i tokom liječenja lenalidomidom.

Za pacijente s mijelodisplastičnim sindromom koji uzimaju lenalidomid

Ako imate mijelodisplastični sindrom, možete imati veću vjerovatnoću da će ta bolest preći u uznapredovaliji oblik pod nazivom akutna mijeloidna leukemija. Još se ne zna kako lijek Lenalidomide Accord utiče na vjerovatnoću da obolite od akutne mijeloidne leukemije. Zato će Vam ljekar možda vršiti analize kako bi provjeravao znake koji mogu bolje pokazati kolika je vjerovatnoća da za vrijeme liječenja lijekom Lenalidomide Accordom razvijete akutnu mijeloidnu leukemiju.

Za pacijente s limfomom plazmna ćelija koji uzimaju lenalidomid

Vaš ljekar će od Vas zatražiti da analize krvi obavite:

• prije liječenja
• svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja (2 ciklusa) liječenja
• zatim svake 2 nedjelje u 3. i 4. ciklusu (pogledajte dio 3 „Ciklus liječenja“ za više informacija)
• zatim na početku svakog ciklusa i
• najmanje svaki mjesec.

Za pacijente s folikularnim limfomom koji uzimaju lenalidomid

Ljekar će od Vas zatražiti da analize krvi obavite:

• prije liječenja
• svake nedjelje tokom prve 3 nedjelje (1 ciklus) liječenja
• zatim svake 2 nedjelje u 2. i 4. ciklusu (pogledajte dio 3 „Ciklus liječenja“ za više informacija).
• zatim na početku svakog ciklusa i
• najmanje svaki mjesec.

Vaš ljekar može provjeriti imate li veliku ukupnu količinu tumora u tijelu, uključujući koštanu srž. To može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokovati pojavu neuobičajenih nivoa hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do insuficijencije bubrega (to se stanje naziva 'sindrom lize tumora').

Vaš ljekar će možda provjeriti imate li promjena na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš ljekar će možda morati da Vam prilagodi dozu lenalidomida ili da prekine liječenje na osnovu rezultata krvnih analiza i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš ljekar će možda takođe procijeniti liječenje na osnovu Vaše starosti i drugih zdravstvenih stanja koja već imate.

Davanje krvi

Ne smijete da dajete krv tokom liječenja i još najmanje 7 dana nakon završetka liječenja.

Djeca i adolescenti

Lenalidomid se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji i osobe koje imaju problema s bubrezima

Ako ste uzrasta od 75 godina ili stariji, ili imate umjerene do teške probleme s bubrezima – Vaš ljekar će Vas pažljivo pregledati prije početka liječenja.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge ljekove. To je potrebno zbog toga što lenalidomid može uticati na djelovanje drugih ljekova. Isto tako, drugi ljekovi mogu uticati na djelovanje lenalidomida.

Posebno naglasite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• neke ljekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće poput oralnih kontraceptiva jer mogu prestati da djeluju
• neke ljekove koji se koriste kod problema sa srcem – poput digoksina
• neke ljekove koji se koriste za razrjeđivanje krvi – poput varfarina

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Za žene koje uzimaju lenalidomid

• 300672515557500Ne smijete uzimati lenalidomid ako ste trudni jer se očekuje da će naškoditi nerođenom djetetu.
• Ne smijete ostati trudni dok uzimate lenalidomid. Zato, morate primjenjivati efikasne metode kontracepcije ako ste žena u plodnom periodu (pogledajte ispod dio „Kontracepcija“).
• Ako ostanete trudni tokom Vašeg liječenja lenalidomidom, morate prekinuti liječenje i odmah obavijestiti Vašeg ljekara.

Za muškarce koji uzimaju lenalidomid

• Ako Vaša partnerka ostane trudna dok Vi uzimate lenalidomid, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Preporučuje se da Vaša partnerka zatraži medicinski savjet.
• Takođe, morate primjenjivati efikasne metode kontracepcije (pogledajte ispod dio „Kontracepcija“).

Dojenje

325501014541500Ne smijete dojiti dok uzimate lenalidomid jer nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mlijeko.

Kontracepcija

Za žene koje uzimaju lenalidomid

Prije početka liječenja pitajte Vašeg ljekara da li možete ostati trudni, čak i ako mislite da to nije vjerovatno.

Ako možete da ostanete trudni

• radićete test za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom ljekara (prije svakog liječenja, svake 4 nedjelje tokom liječenja i još najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja), osim kad je potvrđeno da su jajovodi podvezani i zatvoreni kako bi se spriječilo da jajna ćelija dospije u matericu (sterilizacija podvezivanjem jajovoda)

OSIM TOGA

• morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja, tokom liječenja i sve do 4 nedjelje nakon završetka liječenja. Vaš ljekar će Vas savjetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju lenalidomid

Lenalidomid prolazi u ljudsku spermu. Ako je Vaša partnerka trudna ili može ostati trudna, a ne upotrebljava efikasne metode kontracepcije, morate koristiti kondome tokom liječenja i još najmanje 7 dana nakon završetka liječenja, čak i ako ste bili podvrgnuti vazektomiji.

Uticaj lijeka Lenalidomide Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili upravljati mašinama ako osjećate ošamućenost, umor, pospanost vrtoglavicu ili imate zamagljen vid nakon što ste uzeli lenalidomid.

Važne informacije o nekim sastojcima Lenalidomide Accord

Lenalidomide Accord sadrži laktozu

Lijek Lenalidomide Accord sadrži laktozu. Ako Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se ljekaru prije uzimanja ovoga lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Lenalidomide Accord Vam moraju dati zdravstveni radnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnih sindroma, ,,mantle” ćelijskog limfoma ili folikularnog limfoma.

• 239712515557500Kada se lenalidomid koristi za liječenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne mogu imati transplantaciju koštane srži ili su imali druge terapije, uzima se u kombinaciji s drugim ljekovima (pogledajte dio 1 „Za šta se koristi lijek Lenalidomide Accord ”).
• Ako se lenalidomid koristi za liječenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži ili za liječenje pacijenata s mijelodisplastičnim sindromom ili ,,mantle” ćelijskim limfomom, uzima se sam.
• Ako se lenalidomid koristi za liječenje folikularnog limfoma, uzima se s još jednim lijekom pod nazivom rituksimab.

Uvijek uzmite ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni.

232029014541500Ako uzimate lenalidomid u kombinaciji s drugim ljekovima, u uputstvima za te ljekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kakvi su im efekti.

Ciklus liječenja

Lijek Lenalidomid se uzima određenim danima tokom 3 nedjelje (21 dan).

• Svaki period od 21 dan naziva se „ciklus liječenja”.
• Zavisno koji je dan u tom ciklusu, uzećete jedan ili više ljekova. Međutim, nekim danima nećete

uzimati nijedan lijek.

• Nakon završetka svakog ciklusa od 21 dan, započećete novi „ciklus” od sljedećih 21 dan. ILI

Lijek Lenalidomid se uzima određenim danima tokom 4 nedjelje (28 dana).

• Svaki period od 28 dana naziva se „ciklus liječenja“.
• Zavisno koji je dan u tom ciklusu, uzećete jedan ili više ljekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lijek.
• Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započećete novi „ciklus“ od sljedećih 28 dana.

Koliko lenalidomida uzeti

Prije nego što započnete liječenje, Vaš ljekar će Vam reći:

• 236982015557500koliko lenalidomida morate da uzmete
• koliko drugih ljekova morate da uzmete u kombinaciji s lenalidomidom, ako je potrebno
• kojim danima ciklusa liječenja morate da uzmete svaki od tih ljekova.

Kako i kada uzeti lenalidomid

• Kapsule progutajte cijele, po mogućnosti s vodom.
• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz polomljene kapsule lenalidomida dođe u dodir s kožom, odmah detaljno isperite kožu vodom i sapunom.
• Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi porodice moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se može nepropusno zatvoriti, i odložiti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba detaljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama.
• Kapsule se mogu uzeti s hranom ili bez nje.
• 196278515557500Lenalidomid treba uzimati otprilike u isto vrijeme svakoga dana određenog za uzimanje lijeka.

Uzimanje lijeka

Vađenje kapsule iz blistera:

• da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju
• nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

900429161422

Trajanje liječenja lenalidomidom

Lenalidomid se uzima u ciklusima liječenja, a svaki ciklus traje 21 dan ili 28 dana (pogledajte prethodni tekst „Ciklus liječenja“). Cikluse liječenja treba da nastavite sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

268224014541500Ako ste uzeli više lijeka Lenalidomide Accord nego što je trebalo

260350014541500Ako uzmete više lenalidomida nego što Vam je propisano, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lenalidomide Accord

293306514541500Ako ste zaboravili uzeti lenalidomid u svoje redovno vrijeme i

• prošlo je manje od 12 sati - odmah uzmite kapsulu
• prošlo je više od 12 sati - nemojte uzeti kapsulu. Uzmite sljedeću kapsulu u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Lenalidomide Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lenalidomid i odmah posjetite ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko liječenje:

• koprivnjača, osipi, otok očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih vrsta alergijskih reakcija koje se nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija
• ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip na jednom području, a zatim se proširiti uz opsežan gubitak kože po cijelom tijelu (Stevens-Johnsonov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza)
• proširen osip, visoka tjelesna temperatura, povišeni enzimi jetre, poremećaji krvi (eozinofilija), povećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Pogledajte takođe dio 2.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• povišenu tjelesnu temperature, jezu, bol u grlu, kašalj, ranice u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije uključujući onu u krvotoku (tzv. sepsu)
• krvarenje ili nastanak modrica koje nijesu prouzrokovane povredama
• bol u grudnom košu ili nogama
• nedostatak vazduha
• bol u kostima, mišićnu slabost, zbunjenost ili umor, što se može pojaviti zbog visokog nivoa kalcijuma u krvi.

Lenalidomid može smanjiti broj bijelih krvnih ćelija koje sprečavaju infekcije, a takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica.

Takođe, lenalidomid može uzrokovati krvne ugruške u venama (tromboza).

Druga neželjena dejstva

Važno je napomenuti da mali broj pacijenata može razviti dodatne vrste raka, pa je moguće da se taj rizik poveća s liječenjem lenalidomidom. Zato Vaš ljekar treba pažljivo procijeniti korist i rizik od liječenja prilikom propisivanja lenalidomida.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• pad broja crvenih krvnih ćelija koji može prouzrokovati anemiju koja vodi do umora i slabosti
• osipi, svrab
• grčevi u mišićima, slabost u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol

u leđima, bol u ekstremitetima

• opšti otoci uključujući otok ruku i nogu
• slabost, umor
• povišena tjelesna temperatura i simptomi nalik gripu uključujući povišenu tjelesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu, kašalj i jezu
• utrnulost, trnci ili osjećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, nevoljno

drhtanje

• smanjen apetit, promijenjen osjećaj ukusa
• pojačan bol, povećanje veličine tumora ili crvenilo oko tumora
• gubitak težine
• zatvor, proliv, mučnina, povraćanje, bol u želucu, gorušica
• niski nivoi kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi
• aktivnost štitne žlijezde slabija od normalne
• bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudnom košu ili nedostatak vazduha (što

može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, zvanih plućna embolija)

• sve vrste infekcija uključujući infekciju sinusa koji se nalaze oko nosa, infekciju pluća i gornjih

disajnih puteva

• nedostatak vazduha
• zamagljen vid
• zamućenje oka (katarakta)
• problem s bubrezima koji uključuju nepravilan rad bubrega ili nemogućnost održavanja normalne

funkcije

• poremećeni rezultati analiza jetre
• porast vrijednosti analiza jetre
• promjene nivoa proteina u krvi što može prouzrokovati otok arterija (vaskulitis)
• porast nivoa šećera u krvi (dijabetes)
• sniženje nivoa šećera u krvi
• glavobolja
• krvarenje iz nosa
• suva koža
• depresija, promjene raspoloženja, teškoće sa spavanjem
• kašalj
• pad krvnog pritiska
• nejasan osjećaj tjelesne nelagode, loše osjećanje
• ranice u ustima zbog upale, suva usta
• dehidratacija

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• razgradnja crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija)
• određeni tipovi raka kože
• krvarenje iz desni, želuca ili crijeva
• povišeni krvni pritisak, spori, brzi ili nepravilni otkucaji srca
• porast količine supstance koja nastaje normalnom i abnormalnom razgradnjom crvenih krvnih ćelija
• porast vrste proteina koji ukazuje na upalu u tijelu
• tamna boja kože, promjena boje kože koja je posljedica krvarenja ispod kože, obično zbog modrice; otok kože ispunjene krvlju; modrica
• porast koncentracije mokraćne kiseline u krvi
• izbijanje kožnih promjena, crvenilo kože, pucanje, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača
• svrab, pojačano znojenje, noćno znojenje
• otežano gutanje, bol u grlu, narušen kvalitet glasa ili promjene glasa
• curenje nosa
• stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je to uobičajeno ili

nemogućnost da se kontroliše vrijeme mokrenja

• krv u mokraći
• nedostatak vazduha, posebno u ležećem položaju (što može biti simptom insuficijencije srca)
• poteškoće u postizanju erekcije
• moždani udar, nesvjestica, vrtoglavica (problem s unutrašnjim uhom koji dovodi do osjećaja da se sve okreće), privremeni gubitak svijesti
• bol u grudnom košu koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili želudac, osjećaj oznojenosti i nedostatka vazduha, osjećaj mučnine ili povraćanje, što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda)
• slabost u mišićima, nedostatak energije
• bol u vratu, bol u grudnom košu
• jeza
• otok zglobova
• usporen ili blokiran protok žuči iz jetre
• niski nivoi fosfata ili magnezijuma u krvi
• otežan govor
• oštećenje jetre
• poremećaj ravnoteže, poteškoće pri kretanju
• gluvoća, zujanje u ušima (tinitus)
• bol živca, neugodan i neprirodan osjećaj posebno na dodir
• prekomjerna količina gvožđa u tijelu
• žeđ
• zbunjenost
• zubobolja
• pad koji može rezultirati povredom

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• krvarenje u lobanji
• problemi s krvotokom
• gubitak vida
• gubitak seksualne želje (libida)
• prekomjerno mokrenje s bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fanconijev sindrom)
• žuta pigmentacija kože, sluznice ili očiju (žutica), blijeda boja stolice, tamno obojena mokraća,

svrab kože, osip, bol ili otok stomaka – to mogu biti simptomi oštećenja jetre (slabost jetre)

• bol u stomaku, nadutost ili proliv, što može biti simptom upale debelog crijeva (zvane kolitis ili cekitis)
• oštećenje bubrežnih ćelija (nekroza bubrežnih tubula)
• promjena boje kože, osjetljivost na sunčevu svjetlost
• sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja. Ove komplikacije prouzrokovane su produktima raspada umirućih ćelija raka i mogu uključivati sljedeće: promjene u biohemijskom sastavu krvi, povišene vrijednosti kalijuma, fosfora i mokraćne kiseline, kao i snižene vrijednosti kalcijuma što posljedično vodi do promjena u funkciji bubrega, srčanih otkucaja, do napada i ponekad smrti
• Povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima koji snabdijevaju pluća (plućna hipertenzija).

Neželjena dejstva s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• iznenadan ili blag, ali pogoršavajući bol u gornjem dijelu stomaka i/ili leđa, koji se nastavlja tokom nekoliko dana, a može biti popraćen mučninom, povraćanjem, povišenom tjelesnom temperaturom i ubrzanim pulsom - ovi simptomi mogu biti prouzokovani upalom pankreasa
• zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi prouzrokovani upalom tkiva pluća
• zapaženi su rijetki slučajevi oštećenja mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili otok) što može dovesti do problema s bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih pojavili su se kada se lenalidomid primjenjivao sa statinom (vrsta ljekova za snižavanje holesterola)
• stanje koje zahvata kožu, a uzrokovano je upalom malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom tjelesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis)
• oštećenje zida želuca ili crijeva, što može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Obavijestite Vašeg ljekara ako imate jak bol u stomaku, povišenu tjelesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u ritmu pražnjenja crijeva.
• virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusna bolest koja na koži uzrokuje bolan osip s plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitisa B (koja može prouzrokovati žutu boju kože i očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani stomaka, povišenu tjelesnu temperaturu i osjećaj mučnine ili povraćanje).
• odbacivanje transplantovanog organa (na primjer bubrega, srca).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru iza oznake Rok upotrebe odnosno „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo koje znake oštećenja ili neovlašćenog

rukovanja pakovanjem lijeka.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Lenalidomide Accord

Lenalidomide Accord 10 mg tvrde kapsule:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:

sadržaj kapsule: laktoza, celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum, koloidni silicijum dioksid, bezvodni, magnezijum stearat.

omotač kapsule: želatin, indigo karmin (E132), gvožđe oksid, žuti (E172) i titan dioksid (E171).

Sastav mastila za štampu na kapsuli: crno i zeleno mastilo za štampu (koje sadrži šelak, propilenglikol (E1520), gvožđe oksid, crni (E172), gvožđe oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), indigo karmin (E132) i kalijum hidroksid).

Lenalidomide Accord 25 mg tvrde kapsule:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:

sadržaj kapsule: laktoza, celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum, koloidni silicijum dioksid, bezvodni, magnezijum stearat.

omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171).

Sastav mastila za štampu na kapsuli: crno i zeleno mastilo za štampu (koje sadrži šelak, propilenglikol (E1520), gvožđe oksid, crni (E172), gvožđe oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), indigo karmin (E132) i kalijum hidroksid).

Kako izgleda lijek Lenalidomide Accord i sadržaj pakovanja

Lijek Lenalidomid Accord 10 mg su želatinske tvrde kapsule veličine „3“ dugačke približno 15,4 do 16,2 mm, sa zelenom kapicom boje lista i neprozirnim bijelim tijelom, s crnim natpisom „LENALIDOMIDE“ na kapici i zelenim natpisom „10 mg“ na tijelu, koje sadrže bijeli do bjelkasti prašak.

Lijek Lenalidomide Accord 25 mg su želatinske tvrde kapsule veličine „0“ dugačke približno 21,0 mm do 21,8 mm, s neprozirnom bijelom kapicom i tijelom, s crnim natpisom „LENALIDOMIDE“ na kapici i zelenim natpisom „25 mg“ na tijelu, koje sadrže bijeli do bjelkasti prašak.

Lijek Lenalidomide Accord tvrde kapsule su dostupne u perforiranom blisteru od OPA AL/PVC/aluminijske folije s jediničnim dozama.

Svaka kutija sadrži jedan blister, a svaki blister po 21 kapsulu. Ukupno ima 21 kapsula u pakovanju.

Nosilac dozvole i proizvođač

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Pharmadox Healthcare Limited

KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera

ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

Lenalidomide Accord, kapsula, tvrda, 10mg, blister, 21 kapsula tvrda: 2030/22/3785 – 6172

od 16.12.2022. godine

Lenalidomide Accord, kapsula, tvrda, 25mg, blister, 21 kapsula tvrda: 2030/22/3786 – 6174 od 16.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2022. godine