PEMETREXED ACCORD 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Maligni mezoteliom pleure

Lijek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za liječenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji prethodno nisu primali hemoterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lijek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u prvoj liniji liječenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne ćelije (vidjeti dio 5.1).

Lijek Pemetrexed Accord je indikovan kao monoterapija u terapiji održavanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne ćelije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala neposredno nakon hemoterapije na bazi platine.

Lijek Pemetrexed Accord je indikovan kao monoterapija u drugoj liniji liječenja pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne ćelije (vidjeti dio 5.1).

Primjena lijeka Pemetrexed Accord mora da se odvija samo pod nadzorom ljekara koji je obučen za primjenu antitumorske hemoterapije.

Doziranje:

Lijek Pemetrexed Accord u kombinaciji sa cisplatinom

Preporučena doza lijeka Pemetrexed Accord je 500 mg/m2 površine tijela, primijenjena u obliku intravenske

infuzije tokom 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 površine tijela, primijenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbijediti odgovarajuća hidratacija prije i/ili poslije primjene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina vidjeti u Sažetku karakteristika lijeka za cisplatin).

Lijek Pemetrexed Accord u monoterapiji

Za liječenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza lijeka Pemetrexed Accord je 500 mg/m2 tjelesne površine, primijenjena u obliku intravenske infuzije tokom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.

Režim premedikacije

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan prije primjene lijeka, na sam dan primjene infuzije i dan poslije infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primijenjena oralno dva puta na dan (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti liječeni pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (vidjeti dio 4.4). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana prije prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom cjelokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon posljednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedjelju dana prije prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a potom po jednu intramuskularnu injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve naredne injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.

Praćenje

Kod pacijenata koji primaju pemetreksed prije svake doze treba provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući

diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita. Prije svake primjene hemoterapije moraju se obavezno izvršiiti laboratorijske analize krvi, kako bi se procijenila funkcija bubrega i jetre. Prije početka svakog ciklusa hemoterapije pacijenti moraju da imaju sljedeće vrijednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora da bude ≥ 1500 ćelija/mm3, a broj trombocita mora da bude ≥ 100 000 ćelija/mm3. Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 ml/min.

Vrijednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti alkalne fosfataze (AP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju da budu ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti.

Vrijednosti alkalne fosfataze, AST i ALT od ≤ 5 puta iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je karcinomom zahvaćena i jetra.

Prilagođavanje doze

Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu najnižih hematoloških vrijednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemoterapije. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta. Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti u terapiju, prema smjernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primjenu lijeka Pemetrexed Accord u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.

Tabela 1:
Najmanji ABN < 500/mm3 i najmanji broj trombocita ≥ 50 000/mm3	75% prethodne doze (i Pemetrexed Accord i cisplatin)
Najmanji broj trombocita < 50 000/mm3 nezavisno od najmanjeg ABN	75% prethodne doze (i Pemetrexed Accord cisplatin)
Najmanji broj trombocita < 50 000/mm3 sa krvarenjimaa, nezavisno od najmanjeg ABN	50% prethodne doze (i Pemetrexed Accord i cisplatin)

aOvi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998)

Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primjenu lijeka Pemetrexed Accord treba obustaviti dok se vrijednosti ne vrate na nivo prije početka terapije ili niži. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema smjernicama iz tabele 2.

Tabela 2:
	Doza lijeka Pemetrexed Accord (mg/m2)	Doza cisplatina (mg/m2)
Sve toksičnosti 3. ili 4. stepena, izuzev mukozitisa	75% prethodne doze	75% prethodne doze
Svaka dijareja koja zahtijeva	75% prethodne doze	75% prethodne doze
Mukozitis 3. ili 4. stepena	50% prethodne doze	100% prethodne doze

a Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

b Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze lijeka Pemetrexed Accord i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

Tabela 3:
Stepen po CTCa	Doza lijeka Pemetrexed Accord	Doza cisplatina (mg/m2)
0-1	100% prethodne doze	100% prethodne doze
2	100% prethodne doze	50% prethodne doze

a Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

Liječenje lijekom Pemetrexed Accord se mora obustaviti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena nakon dva smanjenja doze, ili odmah kada se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Starije osobe: Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primjena lijeka Pemetrexed Accord kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega: (Klirens izračunat standardnom Cockcroft-Gault-ovom formulom ili mjerenjem brzine glomerularne filtracije serumskog klirensa Tc99m-DPTA): Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primjeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka; stoga se primjena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem jetre: Nije utvrđen odnos između vrijednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem jetre kod kojih je vrijednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti i/ili vrijednost aminotransferaze > 3,0 puta od gornje granice normale (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).

Način primjene:

Za mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka Pemetrexed Accord, vidjeti dio 6.6.

Lijek Pemetrexed Accord se mora primjenjivati putem intravenske infuzije tokom 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju lijeka Pemetrexed Accord prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na pemetreksed ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istovremena primjena vakcine protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

Pemetreksed može da suprimira funkciju kostne srži što se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne smije davati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila (ABN) ne vrati na nivo ≥1500 ćelija/mm3, a broj trombocita na ≥100 000 ćelija/mm3. Redukcije doze u narednim ciklusima zasnivaju se na najnižim vrijednostima ABN, broju trombocita i najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Prijavljena je manja toksičnost, kao i smanjenje hematološke i nehematološke toksičnosti stepena 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcija praćenih neutropenijom stepena 3/4, ako je sprovedena preterapijska primjena folne kiseline i vitamina B12. Stoga svim pacijentima na terapiji pemetreksedom mora biti propisana folna kiselina i vitamin B12 kao profilaktička mjera u cilju redukovanja toksičnosti terapije (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata koji prije terapije nisu primali kortikosteroid prijavljene su kožne reakcije. Prethodna terapija

deksametazonom (ili ekvivalentnim lijekom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija (vidjeti dio 4.2).

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min obuhvaćen kliničkim ispitivanjima, primjena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 45-79 ml/min) treba da izbjegavaju

uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), kao što su ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (>1,3

g dnevno) 2 dana prije, na sam dan i tokom 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom, treba prekinuti primjenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana prije,

na sam dan i bar 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

Ozbiljni bubrežni događaji, uključujući akutnu insuficijenciju bubrega, prijavljivani su kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo imali su postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući dehidrataciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes. Prijavljeni su nefrogeni dijabetes insipidus i bubrežna tubularna nekroza sa pemetreksidom kao i kod drugih hemoterapijskih agenasa. Kod pacijenata sa akutnom tubularnom nekrozom, smanjenom renalnom funkcijom i sa znacima i simptomima nefrogenog dijabetes insipudisa (npr. hipernatrijemija) je neophodan redovan nadzor.

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u „trećem prostoru“, kao što su pleuralna efuzija ili ascites. Studija faze II sa pemetreksedom kod 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u „trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne koncentracije u plazmi ili klirensa pemetrekseda u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u „trećem prostoru“. Stoga, prije primjene pemetrekseda treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz „trećeg prostora“, ali to ne mora biti neophodno.

Zabilježena je pojava teške dehidratacije kao posljedica gastrointestinalne toksičnosti kod primjene pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom. Stoga prije i/ili poslije primjene terapije, pacijentima treba obezbijediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primjenjivan u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekom, povremeno su prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, kao i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata sa karcinomom imunološki status je često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savjetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da prije početka terapije potraže stručni savjet o načinu deponovanja sperme.

Žene u reproduktivnom dobu moraju u toku terapije pemetreksedom da koriste efikasne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji su prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom bili na terapiji zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez primjenjivati druge ljekove koji povećavaju osjetljivost na zračenje.

Prijavljeni su slučajevi radijacionog „recall“ dermatitisa (inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata koji su primali radijacionu terapiju prije više nedjelja ili godina.

Pomoćne supstance

Pemetrexed Accord 500 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži približno 54 mg natrijuma (2,35 mmol) po bočici. To treba uzeti u obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahtijeva kontrolisan unos soli.

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom. Istovremena primjena sa nefrotoksičnim ljekovima (npr. aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom) može da dovede do odloženog klirensa pemetrekseda. Kod primjene ove kombinacije ljekova potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primjena ljekova koji se takođe eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena > 1600 mg/dnevno) i više doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primjenu pemetrekseda. Zato je neophodan oprez kad se više doze NSAIL ili acetilsalicilne kiseline primjenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min).

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 45-79 ml/min), istovremenu primjenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili višim dozama acetilsalicilne kiseline treba izbjegavati bar 2 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).

U nedostatku podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primjenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega treba prekinuti bar 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je neophodna istovremena primjena ljekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj mjeri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija na mikrozomima humane jetre pokazali su da pemetreksed vjerovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa ljekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične ljekove:

Zbog povećanog rizika od tromboze, onkološkim pacijentima se često daje antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnosti interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorske hemioterapije, neophodno je češće praćenje INR-a (International Normalized Ratio) ukoliko se donese odluka da se pacijent liječi oralnim antikoagulansima.

Kontraindikovana je istovremena primjena vakcine protiv žute groznice zbog rizika od smrtonosne generalizovane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (izuzev vakcine protiv žute groznice, čija je istovremena primjena kontraindikovana) zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik je povećan kod pacijenata koji su već imunokompromitovani zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu vakcinu, ako postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).

Plodnost:

Zbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka terapije potraže savjet o načinu deponovanja sperme.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savjetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili apstinencija.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje ozbiljne urođene defekte ako se primjenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pemetreksed se ne smije koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to izričito neophodno, i tek nakon pažljive procjene potreba majke i mogućih rizika po fetus (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi u majčino mlijeko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba upozoriti da, u slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilom niti rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među rijetko zabilježene događaje spadaju Stevens-Johnson sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli koja slijedi navedene su učestalost i težina neželjenih dejstava koja su prijavljena kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala samo cisplatin. U obje terapijske grupe pacijenti, koji prethodno nisu nikad primali hemioterapiju, dobijali su adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom i

vitaminom B12.

Neželjene reakcije

Procjena učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i < 1/10), povremena (≥1/1000 i < 1/100), rijetka

(≥1/10000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih

podataka-spontanih prijava).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti

Klasa	Učestalost	Događaj*	Pemetreksed /cisplatin	Cisplatin
			(N=168)	(N=163)
			Svi stepeni	Toksičnost	Svi stepeni	Toksičnost
Poremećaji krvi i	Veoma	Smanjen broj	56,0	23,2	13,5	3,1
		Smanjen broj	53,0	14,9	16	0,6
		Snižene vrijednosti	26,2	4,2	10,4	0,0
		Smanjen broj	23.2	5.4	8.6	0,0
Poremećaji metabolizma i ishrane	Često	Dehidratacija	6.5	4.2	0.6	0.6
Poremećaji	Veoma	Senzorna neuropatija	10.1	0.0	9.8	0.6
	Često	Poremećaj ukusa	7.7	0.0***	6.1	0.0***
Poremećaji oka	Često	Konjunktivitis	5.4	0.0	0.6	0.0
Gastrointestinalni	Veoma	Dijareja	16.7	3.6	8.0	0.0
		Povraćanje	56.5	10.7	49.7	4.3
		Stomatitis / faringitis	23.2	3.0	6.1	0.0
		Mučnina	82.1	11.9	76.7	5.5
		Anoreksija	20.2	1.2	14.1	0.6
		Konstipacija	11.9	0.6	7.4	0.6
	Često	Dispepsija	5.4	0.6	0.6	0.0
Poremećaji kože i	Veoma	Osip	16.1	0.6	4.9	0.0
		Alopecija	11.3	0.0***	5.5	0.0***
Poremećaji	Veoma	Povećane vrijednosti	10.7	0.6	9.8	1.2
		Smanjen klirens	16.1	0.6	17.8	1.8
Opšti poremećaji	Veoma	Umor	47.6	10.1	42.3	9.2

* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak, osim za termin „smanjenje klirensa kreatinina“

** izveden iz termina „ostali renalni/urogenitalni poremećaji “.

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak CTC (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana sa primjenom pemetrekseda i cisplatina.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijumima, prijavljene kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih da primaju cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: bubrežna insuficijencija, infekcija, pireksija, febrilna neutropenija, povišene vrijednosti AST, ALT i GGT, urtikarija i bol u grudima.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomizovanih da primaju cisplatin i pemetreksed, obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.

U tabeli koja slijedi, navedene su učestalost i težina neželjenih događaja prijavljenih kod > 5% od 265 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo pemetreksed uz dodatak folne kiseline i vitamin B12 i 276 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo docetaksel. Kod svih pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno primali hemoterapiju.

Klasa	Učestalost	Događaj*	Pemetreksed N=265	Docetaksel N= 276
			Svi stepeni	Toksičnost 3-4. stepena (%)	Svi stepeni	Toksičnost 3-4. stepena (%)
Poremećaji krvi i	Veoma	Smanjen broj	10,9	5,3	45,3	40,2
		Smanjen broj	12,1	4,2	34,1	27,2
		Snižene vrijednosti	19,2	4,2	22,1	4,3
	Često	Smanjen broj	8,3	1,9	1,1	0,4
Gastrointestinaln	Veoma	Dijareja	12,8	0,4	24,3	2,5
		Povraćanje	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitis/ Faringitis	14,7	1,1	17,4	1,1
		Mučnina	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anoreksija	21,9	1,9	23,9	2,5
	Često	Konstipacija	5,7	0,0	4,0	0,0
Hepatobilijarni	Često	Povišene vrijednosti	7,9	1,9	1,4	0,0
		Povišene vrijednosti	6,8	1,1	0,7	0,7
Poremećaji kože i	Veoma	Osip kože/	14,0	0,0	6,2	0,0
	Često	Pruritus	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alopecija	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Opšti poremećaji	Veoma	Umor	34,0	5,3	35,9	5,4
	Često	Groznica	8,3	0,0	7,6	0,0

* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak

** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjeno dejstvo stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana sa primjenom pemetrekseda.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju: infekciju bez neutropenije, febrilnu neutropeniju, alergijsku reakciju/preosjetljivost, povišene vrijednosti kreatinina, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni eritem i bol u abdomenu.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju supraventrikularne aritmije.

Klinički značajni oblici toksičnosti 3. i 4. stepena utvrđeni laboratorijskim analizama bili su podjednaki u objedinjenim rezultatima tri ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji (n=164) i prethodno navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom faze 3, sa izuzetkom neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povišenih vrijednosti alanin aminotransferaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su vjerovatno posljedica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja faze 2 bile uključene i pacijentkinje sa karcinomom dojke koje prethodno nisu primale hemoterapiju i one koje su prethodno liječene intenzivnom hemoterapijom sa već prisutnim metastazama u jetri i/ili abnormalnim vrijednostima enzima jetre na početku ispitivanja.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da bi mogla da budu povezana sa ispitivanim lijekom, a koja su prijavljena kod > 5% od 839 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obje ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B12.

Klasa	Učestalost	Događaj**	Pemetreksed/cisplatin	Gemcitabin/cisplatin
			Svi stepeni	Toksičnost	Svi stepeni	Toksičnost
Poremećaji krvi i	Veoma	Snižen hemoglobin	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Smanjen broj	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Smanjen broj	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Smanjen broj	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Poremećaji	Često	Neuropatija -	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Poremećaj ukusa	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma	Mučnina	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Povraćanje	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anoreksija	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Konstipacija	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatitis/	13,5	0,8	12,4	0,1
		Dijareja bez	12,4	1,3	12,8	1,6
	Često	Dispepsija/	5,2	0,1	5,9	0,0
Poremećaji kože i	Veoma	Alopecija	11,9*	0,0***	21,4*	0,5***
	Često	Osip/	6,6	0,1	8,0	0,5
Poremećaji bubrega i urinarnog	Veoma	Povišene vrijednosti	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Opšti	Veoma	Umor	42.7	6.7	44.9	4.9

* P-vrijednost <0.05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact

testa.

** Za sve stepene toksičnosti vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak (v2.0; NCI 1998).

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvještač procijenio da bi mogla biti povezana sa primjenom pemetrekseda i cisplatina.

Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom, obuhvataju: povećanje vrijednosti AST, povećanje vrijednosti ALT, infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju, dehidrataciju, konjunktivitis i smanjen klirens kreatinina.

Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod < 1% pacijenata, randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: povišene vrijednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima, aritmiju i motornu neuropatiju.

Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol bila je slična ukupnoj populaciji pacijenata koji su primali pemetreksed i cisplatin.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koja se smatra da mogu biti povezana sa ispitivanim lijekom i koja su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da primaju samo pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom (JMEN: N=663) i studiji kontinuirane terapije odražavanja pemetreksedom (PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili IV NSCLC i

prethodno su primali hemoterapiju na bazi platine. Pacijenti u obje terapijske grupe su primali dopunsku

terapiju sa folnom kiselinom i vitaminom B12.

Klasa	Učestalost*	Događaj**	Pemetreksed***	Placebo***
			Svi stepeni	Toksičnost	Svi stepeni	Toksičnost
Poremećaji krvi i	Veoma	Snižene	18,0	4,5	5,2	0,5
	Često	Snižen broj	5,8	1,9	0,7	0,2
		Snižen broj	8,4	4,4	0,2	0,0
Poremećaji	Često	Neuropatija	7,4	0,6	5,0	0,2
Gastrointestinalni	Veoma	Mučnina	17,3	0,8	4,0	0,2
	Često	Povraćanje	8,4	0,3	1,5	0.0
		Mukozitis/	6,8	0,1	1,7	0,0
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Povišene	6,5	0,1	2,2	0,0
		Povišene	5,9	0,0	1,7	0,0
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često	Osip/	8,1	0,1	3,7	0,0
Opšti	Veoma	Malaksalost	24,1	5,3	10,9	0,7
	Često	Bol	7,6	0,9	4,5	0,0
		Edem	5,6	0,0	1,5	0,0
Poremećaji bubrega	Često	Poremećaji	7,6	0,9	1,7	0,0

Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Event), Zajednička terminologija za neželjene događaje; NCI (engl. National Cancer Institute), Nacionalni institut za rak; SGOT (engl. serum glutamic oxaloacectic aminotransferase), serumska glutamate oksaloacetat aminotransferaza; SGPT (engl. serum glutamic pyruvic aminotransferase), serumska glutamat piruvična aminotransferaza.

* Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izveštač procijenio da bi mogla biti povezana sa primjenom pemetrekseda.

** Za sve stepene toksičnosti vidjeti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003). Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE verzijom 3.0.

*** Integrisana tabela neželjenih reakcija objedinjuje rezultate studija terapije održavanja pemetreksedom (JMEN) (N=663) i kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT) (N=539).

**** Kombinovani naziv obuhvata povećanje kreatinina u serumu/krvi, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, renalnu insuficijenciju i ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.

Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju, smanjenje broja trombocita, dijareju, opstipaciju, alopeciju, pruritus/svrab, groznicu (bez neutropenije), površinske bolesti oka (uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje, vrtoglavicu i motornu neuropatiju.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod <1% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku reakciju/preosetljivost, multiformni eritem, supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.

Ispitana je bezbjednost kod pacijenata koji su randomizovani da primaju pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je procjenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije održavanja (N=519) i upoređivana je sa pacijentima koji su primili > 6 ciklusa pemetrekseda (N=281). Zabilježeno je povećanje broja neželjenih reakcija (svih stepena) pri dužoj izloženosti pemetreksedu.

Zabilježeno je značajno povećanje incidence neutropenije 3/4 stepena, koja je mogla biti povezana sa lijekom, pri dužoj izloženosti pemetreksedu (≤6 ciklusa: 3,3%, >6 ciklusa: 6,4%; p=0,046). Nisu uočene statistički značajne razlike između grupa za bilo koju drugu pojedinačnu neželjenu reakciju stepena 3/4/5 pri dužoj izloženosti lijeku.

Tokom kliničkih ispitivanja premetrekseda povremeno su prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, ukuljučujući infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad, obično kada se pemetreksed primjenjivao u kombinaciji sa nekim drugim citotoksičnim lijekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su rijetki, potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljena pancitopenija.

Tokom kliničkih ispitivanja povremeno su prijavljeni slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, koje je ponekad bilo smrtonosno, perforaciju crijeva, nekrozu crijeva i tiflitis) kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata liječenih pemetreksedom povremeno su prijavljivani slučajevi intersticijalne pneumonije sa respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata liječenih pemetreksedom povremeno su prijavljeni slučajevi edema.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljen ezofagitis/radijacioni ezofagitis.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa smrtnim

ishodom.

Tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom prijavljena su sljedeća neželjena

dejstva:

Povremeno su prijavljeni slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima (vidjeti odjeljak 4.4). Nefrogeni dijabetes insipidus i renalna tubularna nekroza su prijavljeni sa nepoznatom učestalošću tokom postmarketinškog praćenja.

Povremeno su prijavljeni slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom (vidjeti odjeljak 4.4).

Rijetko su prijavljeni slučajevi radijacijskog „recall” dermatitisa (inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata koji su prethodno primali radijacionu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).

Povremeno su prijavljeni slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovela do nekroze ekstremiteta.

Prijavljeni su rijetki slučajevi buloznih stanja, uključujući Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata liječenih pemetreksedom rijetko je prijavljena imunološki posredovana hemolitička anamija.

Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkog šoka.

Prijavljen je eritematozni edem, uglavnom na donjim ekstremitetima, a njegova je učestalost nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu

polineuropatiju i osip.

Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju kostne srži koja se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez groznice, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i, prema potrebi, treba primijeniti suportivnu terapiju. U liječenju predoziranja pemetreksedom treba razmotriti primjenu kalcijum folinata/folinske kiseline.

Farmakoterapijska grupa: Antimetaboliti. Analozi folne kiseline

ATC kod: L01BA04

Lijek Pemetrexed Accord (pemetreksed) je antikarcinomski lijek sa višestrukim antifolatnim djelovanjem, koji djeluje tako što prekida ključne metaboličke procese zavisne od folata, koji su od suštinskog značaja za ćelijsku replikaciju.

Ispitivanja in vitro su pokazala da pemetreksed djeluje antifolatno na više načina, tako što inhibira timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), koji su folat-zavisni enzimi ključni za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim sistemima: redukovanog folatnog nosača, i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad uđe u ćeliju, pemetreksed se pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i efikasno konvertuje u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u ćelijama i još snažnije inhibiraju TS i GARFT.

Stvaranje poliglutamata je proces koji zavisi od vremena i koncentracije, koji se odvija u tumorskim ćelijama

i u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju produženo poluvrijeme eliminacije u ćeliji, što za posljedicu ima produženo dejstvo lijeka u malignim ćelijama.

Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu podnošenja rezultata studija sa pemetreksedom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.2).

Klinička efikasnost

Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrično, randomizovano, jednostruko slijepo ispitivanje faze III pemetrekseda i cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure koji prethodno nisu primali hemoterapiju, pokazalo je da su pacijenti liječeni kombinacijom pemetrekseda i cisplatina imali klinički značajnu prednost u srednjem vremenu preživljavanja od 2,8 mjeseci u odnosu na pacijente koji su dobijali samo cisplatin.

Pacijenti su u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata, primali male doze suplemenata folne kiseline i vitamina B12. Primarna analiza ovog ispitivanja izvršena je na svim pacijentima koji su, metodom slučajnog izbora, raspoređeni u grupe koji su primale ispitivani lijek (randomizovani i liječeni pacijenti). Analizom podgrupe obuhvaćeni su pacijenti koji su tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne kiseline i vitamina B12 (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su predstavljeni u sljedećoj tabeli:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u poređenju sa cisplatinom kod malignog pleuralnog mezotelioma

	Randomizovani i liječeni pacijenti	Pacijenti sa potpunom
Parametar efikasnosti	Pemetreksed	Cisplatin	Pemetreksed /	Cisplatin
Medijana vrijednosti ukupnog	12,1	9,3	13,3	10,0
Log-rank p-vrijednost*	0,020	0,051
Medijana vremena do	5,7	3,9	6,1	3,9
Log-rank p-vrijednost*	0,001	0,008
Vrijeme do prestanka odgovora na terapiju	4,5	2,7	4,7	2,7
Log-rank p-vrijednost*	0,001	0,001
Stopa ukupnog odgovora**	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
Fišerova tačna p-vrijednost*	<0,001	<0,001

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti

*p-vrijednost se odnosi na poređenje između dvije grupe pacijenata

**Grupa liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizovani i liječeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunom nadoknadom (N=167)

Primjenom skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća (eng. Lung Cancer Symptom Scale) u grupi pacijenata liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih sa malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na pacijente liječene samo cisplatinom (218 pacijenata). Uočene su i statistički značajne razlike u nalazima testova funkcije pluća. Grupe su se razlikovale i po tome što se kod pacijenata liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj grupi s vremenom pogoršavala.

Podaci o pacijentima sa malignim mezoteliomom pleure koji su liječeni samo pemetreksedom su ograničeni.

U dozi od 500 mg/m2 pemetreksed je ispitivan u vidu monoterapije na 64 pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nisu bili na hemoterapiji. Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je 14,1%.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), druga terapijska linija:

Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III, koje je poredilo pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nakon prethodne hemoterapije, pokazalo je da je srednje vrijeme preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed iznosilo 8,3 mjeseca (populacija predviđena za liječenje, engl. Intent-To-Treat [ITT], N=283), a kod pacijenata liječenih docetakselom 7,9 mjeseci (populacija predviđena za liječenje , engl. Intent-To-Treat [ITT], N=288). Prethodna hemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza uticaja histologije NSCLC na efekat liječenja na ukupno preživljavanje bila je u korist lijeka pemetreksed u odnosu na docetaksel, kod karcinoma kod kojih se nije radilo o predominantno skvamoznoj histologiji (N=399: 9,3 u odnosu na 8,0 mjeseci, sa podešenim odnosom rizika (engl. Hazard ratio) HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bila je u korist docetaksela kod karcinoma sa predominantno skvamoznom ćelijskom histologijom (N=172: 6,2 u odnosu na 7,4 mjeseca, sa podešenim odnosom rizika HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u bezbjednosnom profilu pemetrekseda između podgrupa sa različitim histološkim tipovima bolesti.

Ograničeni klinički podaci iz odvojenog randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze III, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom (n=41) i pacijenata koji prethodno nisu primali docetaksel (n=540).

Efikasnost pemetrekseda u odnosu na docetaksel kod NSCLC – ITT populacija

	Pemetreksed	Docetaksel
Vrijeme preživljavanja (u mjesecima)	(n=283) (n=288)
Preživljavanje bez progresije bolesti (u mjesecima)	(n=283) (n=288) 2,9 2,9
Vrijeme do prestanka odgovora na terapiju	(n=283) (n=288)
Odgovor (n: broj pacijenata kod kojih se mogao procijeniti odgovor)	(n=264) (n=274)

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard ratio) - odnos rizika;

ITT (engl. intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n – ukupan broj pacijenata

Nemikrocelularni karcinom pluća, (NSCLC) prva terapijska linija:

Multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze III pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji prethodno nisu primali hemoterapiju, pokazala je da pemetreksed u kombinaciji sa cisplatinom ((ITT- populacija, n=862) odgovara primarnom terapijskom cilju i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa podešenim odnosom rizika 0,94; 95% CI=0,84-1.05). Svi pacijeni uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 ili 1.

Analiza primarne efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Analiza osjetljivosti osnovnih ciljnih parametara efikasnosti obuhvatala je i populaciju koja je ispunila kriterijume protokola za uključenje u ispitivanje (Protocol Qualified - PQ). Analize efikasnosti na PQ populaciji su konzistentne sa analizama ITT populacije i idu u prilog neinferiornosti kombinacije pemetreksed+cisplatin u odnosu na kombinaciju gemcitabin+cisplatin.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen ukupnog terapijskog odgovora bili su slični među terapijskim grupama: medijana PFS je bila 4,8 mjeseci za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 5,1 mjesec za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom odnosu rizika 1,04; 95% CI=0,94-1,15), a stepen ukupnog terapijskog odgovora bio je 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. Podaci za PFS delimično su potvrđeni nezavisnom procjenom (400/1725 pacijenata je bilo nasumično izabrano za procjenu).

Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljavanju s obzirom na histološki tip karcinoma, vidjeti sljedeću tabelu:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u odnosu na kombinaciju gemcitabin+cisplatin kao prva terapijska linija za nemikrocelularni karcinom pluća – ITT populacija i podgrupe prema histološkom tipu

ITT populacija i podgrupe prema histološkom tipu	Medijana ukupnog preživljavanja u mjesecima	Podešeni	p-vrijednost
	Pemetreksed + Cisplatin	Gemcitabin + Cisplatin
ITT populacija	10,3	N=862	10,3	N=863	0,94a	0,259
Adenokarcinom	12,6	N=436	10,9	N=411	0,84	0,033
Karcinom velikih ćelija	10,4	N=76	6,7	N=77	0,67	0,027
Ostali	8,6	N=106	9,2	N=146	1,08	0,586
Karcinom skvamoznih	9,4	N=244	10,8	N=229	1,23	0,050

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (engl. intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n – ukupan broj pacijenata

a Statistički značajno za neinferiornost, sa cijelim intervalom pouzdanosti za HR daleko ispod 1,17645 granice neinferiornosti (p <0,001).

Kaplan Meier-ove krive ukupnog preživljavanja prema histološkom tipu tumora

Nisu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosnom profilu kombinacije pemetreksed+cisplatin u okviru podgrupa prema histološkom tipu.

Pacijentima liječenim kombinacijom pemetreksed+cisplatin su rjeđe bile potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita (1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Tim pacijentima takođe je rjeđe bila potrebna primjena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), terapija održavanja:

Studija JMEN

Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III (JMEN) upoređivalo je efikasnost i bezbjednost terapije održavanja pemetreksedom uz najbolju suportivnu negu (BSC- engl. best supportive care) (n = 441) u odnosu na efikasnost i bezbjednost primjene placeba uz BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve terapijske linije koja sadrži cisplatin ili karboplatin u kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Prva terapijska linija sa kombinacijom koja sadrži pemetreksed nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Efikasnost i bezbjednost su bili mjereni od vremena randomizacije nakon završetka prve linije terapije (inicijalno liječenje). Pacijenti su prosječno primili 5 ciklusa terapije održavanja lijekom pemetreksed i 3,5 ciklusa placeba. Ukupno 213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 pacijenta (23,4%) završila ≥ 10 ciklusa terapije lijekom pemetreksed.

Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procijenjena populacija; prosječno 4,0 mjeseca odnosno 2,0 mjeseca) (odnos rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001).

Nezavistan pregled pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procjenu PFS. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) za ukupnu populaciju (n=663) je bilo 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i 10,6 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0,79 (95% CI: 0,65-0,95; p=0,01192).

U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed, i u JMEN studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=430, nezavisno procijenjena populacija) prosječno PFS je bilo 4,4 mjeseca u grupi koja je primala pemetreksed i 1,8 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika=0,47 (95% CI=0,37-0,60, p=0,00001). Prosječno ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=481) je bilo 15,5 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0,70 (95% CI=: 0,56-0.88, p=0,002).

Uključujući fazu inicijalnog liječenja, prosječan OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija je bio 18,6 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 13,6

mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.

U okviru podgrupa prema histološkom tipu nije bilo klinički značajnih razlika u bezbjednosnom profilu pemetrekseda.

JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja kod primjene pemetrekseda u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija:

Studija PARAMOUNT

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana studija faze III (PARAMOUNT), upoređivala je efikasnost i bezbjednost terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa BSC (n=359) u odnosu na efikasnost i bezbjednost primjene placeba u kombinaciji sa BSC (n=180) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom. Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija pemetreksed + cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja sa pemetreksedom ili placebom. 44,9% svih randomizovanih pacijenata je imalo kompletan/parcijalan odgovor na inicijalno liječenje pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom, a kod 51,9% odgovor je bio stabilizacija bolesti primjenom kombinacije pemetreksed plus cisplatin. Pacijenti randomizovani na terapiju održavanja su morali da imaju ECOG status 0 ili 1. Srednje vrijeme od početka terapije pemetreksed + cisplatin, do početka terapije održavanja je bilo 2,96 mjeseci, kako u grupi sa pemetreksedom, tako i u grupi koja je primala placebo.

Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost i bezbjednost su mjereni od momenta randomizacije nakon završetka prve linije terapije (inicijalnog liječenja). Pacijenti su prosječno primili 4 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom kao i 4 ciklusa sa placebom. Ukupno 169 pacijenata (47,1%) je završilo ≥6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili najmanje 10 ciklusa lijeka pemetreksed.

Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n=472, nezavisno pregledana populacija; medijana od 3,9 mjeseci u odnosu na 2,6 mjeseci, datim redoslijedom) (odnos rizika=0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezavistan pregled rezultata snimaka kod pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o procjeni PFS. Kod randomizovanih pacijenata, mjereno od početka prve linije inicijalnog liječenja kombinacijom pemetreksed plus cisplatin, srednje vrijeme PFS je prema procjeni istraživača bilo 6,9 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed, a 5,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika=0,59, 95% CI=0,47-0,74).

Nakon uvodne terapije pemetreksedom i cisplatinomom (4 ciklusa), terapija pemetreksedom je bila statistički superiorna u odnosu na placebo u pogledu ukupnog perioda preživljavanja (OS) (prosječno 13,9 mjeseci u odnosu na 11,0 mjeseci, odnos rizika=0,78, 95% CI=0,64-0,96, p=0,0195).

U vrijeme kada je urađena finalna analiza preživljavanja, 28,7% pacijenata koji su primali pemetreksed je bilo živo ili bez naknadnog praćenja u odnosu na 21,7% pacijenata u placebo grupi.

Relativni efekat terapije pemetreksedom je bio konzistentan interno među podgrupama (uključujući stadijum

bolesti, odgovor na indukciju, ECOG PS, pušački status, pol, histologiju i starost) i sličan onom koji je primijećen u analizama ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. Jednogodišnji i dvogodišnji stepen preživljavanja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom je bio 58% i 32%, datim redoslijedom, u poređenju sa 45% i 21% kod pacijenata na placebu. Od početka prve linije uvodne terapije pemetreksed plus cisplatin, prosječna vrijednost OS kod pacijenata je bila 16,9 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 14,0 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika=0,78, 95% CI=0,64-0,96). Procenat pacijenata koji je dobio terapiju nakon završetka studije je bio 64,3% u grupi koja je primala pemetreksed, a 71,7% u grupi koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije održavanja lijekom pemetreksed u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (mjerena

od randomizacije):

Bezbjednosni profili pemetrekseda u terapiji održavanja u studijama JMEN i PARAMOUNT su bili slični.

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procjenjivana kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim karcinomima; ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m2, primijenjene u obliku infuzije tokom 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju dinamičke ravnoteže je 9 l/m2. Ispitivanja in vitro su ukazala na to da se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom urinom. Tokom prva 24 sata nakon primjene, 70% do 90% primljene doze se izluči urinom u nepromijenjenom obliku. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je umjerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK) i maksimalna koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda se ne mijenja tokom višestrukih ciklusa terapije.

Istovremena primjena cisplatina ne utiče na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utiču ni peroralna primjena folne kiseline, ni intramuskularna nadoknada vitamina B12.

Posljedice primjene pemetrekseda kod skotnih ženki miševa bile su smanjeno preživljavanje fetusa, smanjenje težine fetusa, nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascjepa nepca.

Primjena pemetrekseda kod mužjaka miševa imala je za posljedicu reproduktivnu toksičnost, koju je karakterisala smanjena plodnost i atrofija testisa. U studiji sprovedenoj na psima rase bigl, nakon primjene intravenske bolus injekcije tokom 9 mjeseci, primijećene su promjene na testisima (degeneracija/nekroza epitela sjemenika). Ovi podaci navode na zaključak da pemetreksed može da ošteti mušku plodnost. Uticaj na plodnost ženki nije obuhvaćen ispitivanjem.

Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Amesovom testu. In vivo test na mikronukleusu miševa je pokazao klastogeno dejstvo pemetrekseda.

Ispitivanja u cilju procjene kancerogenog potencijala pemetrekseda nisu vršena.

Manitol (E421)

Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH vrijednosti);

Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH vrijednosti).

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvaračima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. Obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti nema, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe neotvorene bočice

3 godine

Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju

Dokazano je da su rekonstituisani rastvor pemetrekseda i rastvor pemetrekseda za infuziju fizički i hemijski stabilni tokom 24 sata ako se čuvaju na 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8C, osim ako rekonstitucija/razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Neotvorena bočica

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije vidjeti odjeljak 6.3.

Staklena (tip I) bočica sa sivim čepom od bromobutilne gume sa kraljevski plavim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži 500 mg pemetrekseda.

Pakovanje:1 bočica.

1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primjenu intravenskom infuzijom koristiti aseptični metod.

2. Izračunati dozu i broj potrebnih bočica lijeka Pemetrexed Accord. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se olakšala primjena deklarisane količine lijeka.

3. Rekonstituisati bočicu od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.

Svaku bočicu nježno vrtite dok se prašak u potpunosti ne rastvori. Dobijeni rastvor je bistar i u rasponu boja od bezbojne do žute ili zeleno-žute, što ne utiče nepovoljno na kvalitet lijeka. pH rekonstituisanog rastvora je između 6,6 i 7,8. Rastvor se mora dodatno razblažiti.

4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dodatno razblažiti dodavanjem rastvora natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa do ukupne zapremine od 100 ml i primijeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta.

5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa infuzionim priborom i infuzionim kesama od polivinil hlorida i poliolefina.

6. Ljekovi za parenteralnu primjenu se prije primjene moraju vizuelno prekontrolisati na prisustvo čestica i promjenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne smije primijeniti.

7. Rastvori pemetrekseda namijenjeni su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal moraju se odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni:

Kao i kod svih potencijalno toksičnih antikarcinomskih ljekova, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi rastvora pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se upotreba rukavica. Ako rastvor pemetrekseda dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljno isprati vodom. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema specifičnog antidota. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije, primjenjuje se standardna lokalna praksa kao za ljekove koji nisu vezikanti.

Lijek Pemetrexed Accord je lijek koji se koristi za liječenje raka.

Lijek Pemetrexed Accord se primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, još jednim lijekom protiv raka, za liječenje zloćudnog mezotelioma pleure, oblika raka koji zahvata plućnu maramicu i daje se pacijentima koji prethodno nisu primali hemoterapiju.

Lijek Pemetrexed Accord se takođe primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom kao početno liječenje kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom karcinoma pluća.

Lijek Pemetrexed Accord Vam se može propisati ako imate rak pluća u uznapredovaloj fazi i ako je Vaša bolest reagovala na liječenje ili ostala uglavnom nepromijenjena nakon početne hemoterapije.

Lijek Pemetrexed Accord se takođe primjenjuje kod pacijenata sa uznapredovalim rakom pluća kod kojih je bolest napredovala nakon primjene neke druge početne hemoterapije.

Lijek Pemetrexed Accord ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav ovog lijeka (koje su navedene u dijelu 6).
• Ako dojite dijete; morate prekinuti dojenje tokom terapije lijekom Pemetrexed Accord.
• Ako ste nedavno primili ili ćete uskoro primiti vakcinu protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, bolničkim farmaceutom ili medicinskom sestrom prije primjene lijeka Pemetrexed Accord.

Ako trenutno imate ili ste prethodno imali probleme sa bubrezima, obratite se svom ljekaru ili bolničkom farmaceutu jer možda nećete smjeti da primite lijek Pemetrexed Accord. Prije svake infuzije uzeće Vam uzorak krvi da bi se provjerilo da li su Vam funkcije bubrega i jetre dovoljno očuvane i da se provjeri imate li dovoljno krvnih ćelija, kako biste mogli da primite lijek Pemetrexed Accord. Vaš ljekar može da odluči da promijeni dozu ili odloži primjenu terapije u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i u slučaju da je broj krvnih ćelija suviše nizak. Ako primate i cisplatin, Vaš ljekar će se pobrinuti da dobijate dovoljno tečnosti i da prije i poslije primjene cisplatina dobijete odgovarajuće ljekove za sprječavanje povraćanja.

Ako ste prethodno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavezno o tome obavijestite ljekara, jer se uz primjenu lijeka Pemetrexed Accord mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na zračenje.

Ako ste nedavno vakcinisani, obavezno o tome obavijestite ljekara, jer to može izazvati štetne efekte uz primjenu ljeka Pemetrexed Accord.

Ako bolujete ili ste ranije bolovali od srčane bolesti, obavijestite o tome svog ljekara.

Ukoliko Vam se u predjelu pluća nakuplja tečnost, Vaš ljekar može odlučiti da, prije primjene lijeka Pemetrexed Accord, odstrani tu tečnost.

Djeca i adolescenti

Lijek Pemetrexed Accord nema relevantne primjene kod pedijatrijske populacije.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate ljekove protiv bolova ili zapaljenja (otoka), poput ljekova poznatih pod zajedničkim imenom „nesteroidni antiinflamatorni ljekovi“ (NSAIL), uključujući ljekove koji se kupuju bez ljekarskog recepta (npr. ibuprofen). Postoje brojne vrste nesteroidnih antiinflamatornih ljekova sa različitim trajanjem djelovanja. U zavisnosti od planiranog datuma primjene infuzije lijeka Pemetrexed Accord i/ili funkcije Vaših bubrega, ljekar Vam mora reći koje ljekove smijete korisiti i kada smijete da ih uzimate. Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta da li je neki od ljekova koji uzimate iz ove grupe (NSAIL).

Obavezno recite svom ljekaru ili bolničkom farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali druge ljekove, uključujući i ljekove koji se kupuju bez recepta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Muškarcima se savjetuje da dok su na terapiji lijekom Pemetrexed Accord i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja ne planiraju potomstvo. Zbog toga je neophodno primjenjivati efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Pemetrexed Accord i do 6 mjeseci nakon završetka ovog liječenja. Ukoliko ipak želite začeti dijete tokom liječenja ili unutar 6 mjeseci nakon završetka liječenja, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Možete potražiti savjet o deponovanju sperme prije početka liječenja.

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete ovaj ljek. Primjenu lijeka Pemetrexed Accord u toku trudnoće treba izbjegavati. Ljekar će sa Vama razgovarati o mogućem potencijalnom riziku primjene lijeka Pemetrexed Accord tokom trudnoće. Žene moraju koristiti efikasna kontraceptivna sredstva tokom terapijske primjene lijeka Pemetrexed Accord.

Dojenje

Ukoliko dojite, to obavezno kažite Vašem ljekaru.

U toku terapije lijekom Pemetrexed Accord, dojenje se mora prekinuti.

Uticaj lijeka Pemetrexed Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Pemetrexed Accord može da izazove osjećaj umora. Budite oprezni kada upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Pemetrexed Accord

Lijek Pemetrexed Accord sadrži natrijum.

Lijek Pemetrexed Accord 500 mg sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici. O tome treba voditi računa kod pacijenata sa ograničenjem unosa natrijuma.

• Odgovarajući volumen rekonstituisanog rastvora pemetrekseda mora se dodatno razblažiti rastvorom natrijum hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, do ukupnog volumena od 100 ml i primijeniti kao intravenska infuzija tokom 10 minuta.
• Rastvor pemetrekseda za infuziju pripremljen na opisani način kompatibilan je s infuzionim priborom i infuzionim kesama od polivinilhlorida i poliolefina. Pemetreksed je inkompatibilan s rastvaračima koji sadrže kalcijum, uključujući Ringerov rastvor s laktatom i Ringerov rastvor za injekcije.
• Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizuelno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako sadrži vidljive čestice.
• Rastvori pemetrekseda namijenjeni su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima.

Čuvanje

Dokazano je da su rekonstituisani rastvor pemetrekseda i rastvor pemetrekseda za infuziju fizički i hemijski stabilni tokom 24 sata ako se čuvaju na 25°C. S mikrobiološkog aspekta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8C, osim ako je rekonstitucija/razblaživanje obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni: Kao i kod svih potencijalno toksičnih ljekova protiv raka, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi rastvora pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se upotreba rukavica. Ako rastvor pemetrekseda dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljno isprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u dodir sa sluzokožom, treba je temeljno isprati vodom. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda, nema specifičnog antidota. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili ozbiljnima. Ekstravazaciju treba zbrinuti u skladu sa standardnom lokalnom praksom za ljekove koji nisu vezikanti.

Kao i svi ljekovi i lijek Pemetrexed Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti svom ljekaru ukoliko primijetite bilo koju od sljedećih pojava:

• Groznicu ili infekciju (često): ukoliko imate temperaturu 38°C ili višu, ako se znojite ili imate neke

druge znake infekcije (jer broj bijelih krvnih zrnaca može biti niži od normalnog, što je veoma česta

pojava). Infekcija (sepsa) može biti ozbiljna i potencijalno smrtonosna.

• Ako počnete da osjećate bol u grudima (često) ili ubrzan rad srca (povremeno)
• Ako imate bolove, crvenilo, otok ili ranice u ustima (veoma često)
• Alergijska reakcija: ako se javi osip po koži (veoma često)/osjećaj peckanja ili žarenja (često) ili

groznica (često). Kožne reakcije u rijetkim slučajevima mogu biti teške i dovesti do smrti.

Obratite se ljekaru ukoliko Vam se pojavi jak osip po koži, svrab ili plikovi na koži (Stivens-

Johnson Syndrome ili toksična epidermalna nekroliza)

• Ako osjetite umor, nesvjesticu, nedostatak vazduha ili ste blijedi (možda imate manje hemoglobina

nego što je normalno, što je veoma česta pojava)

• Ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je urin

crvenkaste ili ružičaste boje, ako Vam se pojave neočekivane modrice (možda je broj trombocita

manji od normalnog, što je veoma česta pojava).

• Ukoliko osjetite iznenadni nedostatak vazduha, jak bol u grudima ili iskašljavate krv (povremeno)

(može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća).

Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana kao:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Nizak broj bijelih krvnih zrnca

Nizak nivo hemoglobina (anemija)

Nizak broj krvnih pločica

Proliv

Povraćanje

Bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima

Mučnina

Gubitak apetita

Malaksalost (umor)

Osip po koži

Gubitak kose

Zatvor

Gubitak osjećaja

Bubrezi: poremećeni rezultati analiza krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Alergijska reakcija: osip po koži/osjećaj peckanja ili žarenja

Infekcija, uključujući sepsu

Groznica

Dehidratacija

Otkazivanje bubrega (bubrežna insuficijencija)

Iritacija kože i svrab

Bol u grudima

Slabost mišića

Konjunktivitis (zapaljenje oka)

Stomačne tegobe

Bol u trbuhu

Promjena osjećaja čula ukusa

Jetra: poremećeni rezultati analiza krvi

Suzenje očiju.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Akutna bubrežna slabost (bubrežna insuficijencija)

Ubrzan srčani rad

Zapaljenje sluzokože jednjaka primijećeno je pri primjeni lijeka Pemetrexed Accord zajedno sa terapijom

zračenjem

Kolitis (zapaljenje sluzokože debelog crijeva koje može biti praćeno krvarenjem iz crijeva ili završnog dijela

debelog crijeva-rektuma)

Intersticijalni pneumonitis (stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima)

Edem (višak tečnosti u tjelesnom tkivu koji dovodi do pojave otoka)

Neki pacijenti su doživjeli srčani udar, moždani udar ili „mali moždani udar“ pri primjeni lijeka Pemetrexed Accord, obično u kombinaciji sa nekim drugim antikancerskim lijekom

Pancitopenija – udruženo nizak broj bijelih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica

Radijacijski pneumonitis (stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima povezano sa terapijom zračenjem) može

se javiti kod pacijenata koji su zračeni prije, tokom ili nakon liječenja lijekom Pemetrexed Accord

Prijavljeni su bol u rukama i nogama, snižena temperatura i promjene boje

Krvni ugrušci u krvnim sudovima u plućima (plućna embolija).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Radijacijski „recall“dermatitis (osip po koži nalik teškim opekotinama od sunca) koji se može pojaviti na

koži prethodno izloženoj zračenju, i to u vremenu od nekoliko dana do nekoliko godina posle zračenja.

Bulozna stanja (bolesti kože kod kojih se stvaraju mjehurići na koži)-uključujući Stivens-Johnson Syndrome i

toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Imunski posredovana hemolitička anemija (anemija koja nastaje kao posljedica razaranja crvenih krvnih zrnaca djelovanjem antitijela).

Hepatitis (zapaljenje jetre).

Anafilaktički šok (teška alergijska reakcija).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Oticanje donjih ekstremiteta praćeno bolom i crvenilom

Povećano stvaranje urina

Žeđ i povećan unos vode

Hipernatremija – povećan nivo natrijuma u krvi.

Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što prije obavijestiti Vašeg

ljekara, ukoliko primijetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju („Važi do‟). Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek Pemetrexed Accord ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Pripremljen rastvor i rastvor za infuziju: Lijek se mora odmah upotrijebiti. Kada se pripreme prema uputstvu, pripremljeni rastvor pemetrekseda i rastvor pemetrekseda za infuziju su fizički i hemijski stabilni 24 sata ako se čuvaju u frižideru. Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive znake odstupanja u kvalitetu.

Lijek je isključivo za jednokratnu primjenu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Pemetrexed Accord

Aktivna supstanca je pemetreksed.

Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed dinatrijum hemipentahidrata).

Nakon pripreme, rastvor sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Zdravstveni radnik mora dodatno razblažiti rastvor prije primjene.

Pomoćne supstance su:

Manitol

Hlorovodonična kiselina

Natrijum hidroksid (vidjeti dio 2).

Kako izgleda lijek Pemetrexed Accord i sadržaj pakovanja

Lijek Pemetrexed Accord je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju u staklenoj bočici.

To je bijeli do svijetložuti ili zelenkasto žuti liofolizovani prašak.

Pakovanje: jedna bočica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Accord Healthcare Limited

Ground Floor, Sage House,

319 Pinner Road, Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velika Britanija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Pemetrexed Accord, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg, bočica, staklena, 1 x 500 mg:

2030/19/554 – 6904 od 08.10.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2019. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo ljekarima i zdravstvenim radnicima:

Uputstva za upotrebu, rukovanje i odlaganje.

• Koristite aseptičku tehniku kod rekonstitucije i daljnjeg razblaživanja pemetrekseda za primjenu u intravenskoj infuziji.
• Izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka Pemetrexed Accord. Svaka bočica sadrži pemetreksed u višku kako bi se olakšala primjena deklarisane količine lijeka.

Lijek Pemetrexed Accord 500 mg: Svaku bočicu od 500 mg rekonstituišite sa 20 ml rastvora natrijum hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, čime se dobija rastvor koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Svaku bočicu blago vrtite dok se prašak u potpunosti ne rastvori. Dobijeni rastvor je bistar i u rasponu boja od bezbojne do žute ili zeleno-žute što ne utiče nepovoljno na kvalitet lijeka. pH pripremljenog rastvora je između 6,6 i 7,8.