ALIMTA® 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Maligni mezoteliom pleure

U kombinaciji sa cisplatinom preparat Alimta je indikovan za liječenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji ranije nijesu primali hemoterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Alimta je u kombinaciji sa cisplatinom indikovana kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Alimta je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na bazi preparata platine.

(vidjeti odjeljak 5.1).

U obliku monoterapije, preparat Alimta je indikovan kao druga terapijska linija za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamozne ćelijske histologije (vidjeti odjeljak 5.1).

Doziranje:

Primjena lijeka Alimta mora da se odvija pod strogim nadzorom ljekara kvalifikovanog za terapijsko sprovođenje antikancerske hemoterapije.

Alimta rastvor se mora pripremati u skladu sa navedenim uputstvom.

Alimta u kombinaciji sa cisplatinom:

Preporučena doza lijeka Alimta je 500 mg/m2 površine tijela, primjenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog ciklusa od po 21 dan. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 površine tijela, primjenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbjediti odgovarajuća hidratacija prije i/ili poslije primjene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina vidjeti u Sažetku karakteristika proizvoda za cisplatin).

Alimta kao pojedinačna terapija:

Za liječenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza lijeka Alimta je 500 mg/m2 tjelesne površine, primjenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.

Režim premedikacije:

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan prije primjene lijeka, na sam dan primjene infuzije i dan posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primjenjena oralno dva puta na dan (vidjeti odjeljak 4.4)

Pacijenti liječeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (vidjeti odjeljak 4.4). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kisjelinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kisjelinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana prije prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kisjeline, a uzimanje folne kisjeline mora da se nastavi tokom cjelokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan poslije posljednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedjelju dana prije prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.

Kontrola:

Prije svake doze pemetrekseda, kod pacijenata na terapiji treba provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Prije svake primjene hemoterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati analize krvi, radi procjene funkcije bubrega i jetre. Osim toga, prije početka svakog hemoterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sljedeće vrijednosti: apsolutni broj neutrofila (ANC) mora da bude ≥ 1.500 ćelija/mm3, dok broj trombocita treba da iznosi ≥ 100.000 ćelija/mm3. Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 ml/min.

Ukupni bilirubin treba da je ≤ 1,5 puta gornje granice normalne vrijednosti. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu (AP), aspartat transaminazu (AST ili SGOT) i alanin transaminazu (ALT ili SGPT) treba da su manje ili jednake od trostruke vrijednosti gornje granice normale. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu, AST i ALT manje od petostruke vrijednosti gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.

Podešavanie doze:

Sva podešavanja doze na početku narednog ciklusa treba da se vrše na osnovu najnižih hematoloških vrijednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti iz prethodnog terapijskog ciklusa. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak. Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti na terapiju, prema smjernicama iz tabela 1, 2 i 3, koje važe za primjenu lijeka Alimta u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.

• Ovi kriterijumi su u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998) definicija ≥ CTC 2. stepena krvarenja

Ukoliko pacijenti ispolje znake nehematološke toksičnosti koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primjenu lijeka Alimta treba obustaviti dok se vrijednosti ne vrate na nivo manji ili jednak pacijentovim vrijednostima prije početka terapije. Nakon toga se terapija nastavlja prema smjernicama iz tabele 2.

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

b. Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za podešavanje doze lijeka Alimta i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

Terapiju preparatom Alimta treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolje znaci hematološke ili nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stepena poslije 2 smanjenja doze, ili odmah ako se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Stariji: Klinička ispitivanja nijesu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nijesu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primjene lijeka Alimta kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća.

Pacijenti sa insuficijencijom bubrega (Standardna CockCroftova i Gaultova formula ili Brzina glomerularne filtracije mjerena metodom serumskog klirensa Tc99m-DPTA): pemetreksed se prvenstveno eliminiše u nepromijenjenom obliku putem bubrega. U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nije bilo potrebno posebno podešavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primjeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka; stoga se primjena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Nije identifikovana veza između vrijednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Treba, međutim, naglasiti da specifične studije primjene lijeka nijesu sprovedene kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, npr. bilirubin 1,5 puta veći od gornje granice normalne vrijednosti i/ili transaminaze više od trostruke vrijednosti gornje granice normale (u odsustvu hepatičkih metastaza) ili više od petostruke gornje granice normale (prisutne hepatičke metastaze).

Način primjene:

Za mjere predostrožnosti pri pripremanju i primjeni lijeka Alimta, vidjeti odjeljak 6.6.

Lijek Alimta treba primjeniti putem intravenske infuzije tokom najkraće 10 minuta prvog dana svakog ciklusa od 21 dan. Za instrukcije o rekonstituciji i rastvaranju lijeka Alimta prije primjene, vidjeti uputstvo u nastavku.

• Preosjetijivost na pemetreksed ili neke od pomoćnih supstanci lijeka.
• Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
• Istovremena primjena vakcine protiv žute groznice (vidjeti odjeljak 4.5).

Pemetreksed može da suprimiše funkciju koštane srži što se manifestuje neutopenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti odjeljak „Neželjena dejstva“). Mijelosupresija je obično vid toksičnosti koji ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a preparat se ne smije davati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na nivo ≥ 1.500 ćelija/mm3, a broj trombocita na ≥ 100.000 ćelija/mm3. Redukcije doze za naredne cikluse zasnivaju se na najnižem ANC, broju trombocita i najvišoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Registrovana je manja toksičnost i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava 3. i 4. stepena, npr. neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutopenijom 3. ili 4. stepena ako je sprovedena preterapijska primjena folne kisjeline i vitamina B12. Stoga svim pacijentima na terapiji pemetreksedom treba propisati folnu kisjelinu i vitamin B12, kao profilaktičku mjeru u cilju redukovanja toksičnosti terapije (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji prije terapije nijesu primili kortikosteroid javljale su se reakcije na koži. Prethodna terapija deksametazonom (ili njegovim ekvivalentom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija (vidjeti odjeljak 4.2).

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min obuhvaćen ispitivanjima, primjena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).

Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 45-79 ml/min) treba da izbjegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih ljekova-NSAIL, npr. ibuprofena i aspirina (>1,3 g dnevno), 2 dana prije, na sam dan i tokom 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.5).

Kod svih pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom treba prekinuti primjenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana uoči, na sam dan i bar 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.5).

Ozbiljne bubrežne promjene, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju su prijavljivane kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo su imali postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući dehidrataciju ili preegzistirajuću hipertenziju ili dijabetes.

Efekat pojave tečnosti u trećem prostoru, npr. pleuralne efuzije ili ascita, na pemetreksed nije u potpunosti definisan. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u trećem prostoru nije pokazala razliku ravnotežne plazma koncentracije ili klirensa pemetreksed doze u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u trećem prostoru. Stoga, treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz trećeg prostora prije primjene pemetrekseda, ali to ne mora biti neophodno.

Težak oblik dehidratacije je registrovan kao posljedica gastrointestinalne toksičnosti kombinacije pemetrekseda i cisplatina. Stoga prije i/ili poslije primjene terapije pacijentima treba obezbijediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i pravilnu hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima primjene pemetrekseda, i to obično kada je primjenjen u kombinaciji sa drugim citotoksičnim preparatom, povremeno su se javljali ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji je već imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika (vidjeti odjeljak 4.8).

S obzirom na to da je kod pacijenata sa karcinomom imunosuprimiran status česta pojava, ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može da ima efekte oštećenja genskog materijala. Seksualno zrelim muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu od bar 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da, prije početka terapije, potraže stručni savjet u pogledu deponovanja sperme.

Žene u generativnom dobu moraju, u toku terapije pemetreksedom, da koriste efikasne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6).

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom. Posebnu pažnju treba primjeniti i biti oprezan prilikom upotrebe drugih radiosenzitivišućih agenasa.

Prijavljeni su slučajevi “radiation recall” fenomena (inflamatorna reakcja na koži - radiacioni dermatitis) kod pacijenata koji su primali radioterapiju nedjeljama ili godinama prije toga.

Ovaj preparat sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici, što treba uzeti u obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahtijeva kontolisan unos soli.

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primjena nefrotoksičnih ljekova (npr. aminoglikozida, diuretika Henleove petlje, jedinjenja platine, ciklosporina) može da dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Ovakve kombinacije se moraju koristiti uz veliki oprez. Ukoliko je neophodno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primena supstanci koje se, takođe, eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens pemetrekseda, te je neophodan oprez kada se ovi ljekovi kombinuju sa pemetreksedom. Ako je potrebno, klirens kreatinina treba pažljivo pratiti.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena u dozi > 1.600 mg/dnevno) i veće doze aspirina (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primjenu pemetrekseda. Oprez je stoga neophodan kad se više doze NSAIL ili aspirina primjenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min).

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina 45-79 ml/min), istovremenu primjenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili višim dozama aspirina treba izbjegavati bar 2 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.4).

U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primjenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom treba prekinuti bar 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.4).

Pemetreksed se u ograničenoj mjeri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija sa mikrozomima humane jetre ukazuju na to da pemetreksed ne bi trebalo da izaziva klinički značajnu inhibiciju klirensa ljekova koje metabolišu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije zajedničke za sve citotoksične ljekove:

Zbog povećanog rizika za trombozu kod pacijenata sa karcinomom, često se primjenjuje antikoagulantna terapija. Visok stepen intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnost interakcije između oralnih antikoagulanasa i antikancerske hemoterapije insistiraju na povećanju frekvencije INR* praćenja ukoliko se donese odluka da se pacijentu ordiniraju oralni antikoagulansi.

Kontraindikovana istovremena primjena: Vakcina protiv žute groznice: rizik za razvoj fatalne vakcinske bolesti (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena nije preporučljiva: Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice kod koje je istovremena primjena kontraindikovana): rizik za razvoj sistemske, potencijalno fatalne bolesti. Rizik je povećan kod osoba sa imunosupresijom kao posljedicom postojeće bolesti. Kad god je moguće, preporučuje se korišćenje inaktivisane vakcine (poliomijelitis) (vidjeti odjeljak 4.4).

* International Normalised Ratio (INR): odnos pacijentovog protrombinskog vremena (PT) u poređenju sa srednjom vrijednošću PT zdravih davalaca.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može da ima efekat na oštećenje genetskog materijala. Seksualno zrelim muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije i 6 mjeseci nakon terapije. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili apstinencija.

Trudnoća

Iako podataka o primjeni pemetrekseda kod trudnica nema, postoji sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, ako se koristi u trudnoći izaziva ozbiljne urođene defekte. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Pemetreksed se ne sme koristiti u trudnoći, osim ukoliko je potpuno jasno da je to neophodno, a i tada tek pošto se pažljivo razmotre i odmjere potrebe majke i rizik po fetus (vidjeti odejljak 4.4).

Dojenje

Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi i majčino mlijeko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se mora obavezno prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

Zbog mogućnosti da primjena pemetrekseda izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se sugeriše da, prije početka terapije, potraže savjet o načinu deponovanja sperme.

Ispitivanja efekata pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Prema raspoloživim podacima, međutim, pemetreksed može da izazove malaksalost. Pacijente stoga treba upozoriti da se u slučaju pojave malaksalosti uzdrže od upravljanja vozilom ili korišćenja mašina.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povećanje nivoa transaminaza, alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Rijetki slučajevi uključuju Stivens-Johson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Donja tabela pruža podatke o učestalosti i težini neželjenih efekata registrovanih kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom i 163 pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih na monoterapiju cisplatinom. U obje terapijske grupe su pacijenti, koji prethodno nijesu nikad primali hemoterapiju, dobijali adekvatnu dopunsku terapiju folnom kisjelinom i vitaminom B12.

Neželjena dejstva

Procjena učestalosti: Veoma česta (≥1/10), Česta (≥1/100 i < 1/10), Povremena (≥1/1000 i < 1/100), Rijetka (≥1/10.000 i < 1/1000), Veoma rijetka (< 1/10.000), i Nepoznata (ne može se napraviti procjena na osnovu raspoloživih podataka-spontanih prijava).

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.

* Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti, osim za termin "smanjenje klirensa kreatinina"

** koji je izveden iz termina "renalni/urogenitalni, ostalo".

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom i cisplatinom.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% (često) pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: bubrežnu insuficijenciju, infekcije, pireksiju, febrilnu neutropeniju,povećanje AST, ALT i GGT, urtikariju i bol u grudima..

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod < 1% (povremeno) pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih događaja registrovanih kod > 5% od ukupno 265 pacijenata randomizovanih na monoterapiju pemetreksedom uz dodatak folne kisjeline i vitamina B12, i 276 pacijenata randomizovanih na monoterapiju docetakselom. Kod svih pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatičkog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno primali hemoterapiju.

* Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti

** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% (često) pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: infekcije bez neutropenije, febrilnu neutropeniju, alergijske reakcije/preosjetljivost, povećan kreatinin, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni eritem i bol u abdomenu.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod < 1% (povremeno) pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju supraventrikularne aritmije.

Klinički značajnih razlika laboratorijskih toksičnih efekata 3. i 4. stepena, između integrisanih rezultata tri ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 2 (n = 164) i prethodno navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 3, nije bilo osim u pogledu neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povećanih vrijednosti alanin transaminaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su, najvjerovatnije, posljedica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja Faze 2 bile uključene pacijentkinje sa karcinomom dojke, sa već prisutnim metastazama na jetri i/ili abnormalnim polaznim vrijednostima testova funkcije jetre, kako one koje nikada do tada nijesu primale hemioterapiju, tako i pacijentkinje koje su prethodno liječene intenzivnom hemoterapijom.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da su vjerovatno povezani sa ispitivanim lijekom i koja su prijavljena kod > 5% od ukupno 839 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obje ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kisjelinom i vitaminom B12.

* P-vrijednost <0.05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact testa.

** Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti (v2.0; NCI 1998).

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom i cisplatinom.

Klinički značajni toksični efekti, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata (često), randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom, obuhvataju: povećanje vrijednosti AST, povećanje vrijednosti ALT, infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju, dehidrataciju, konjuktivitis i povećanje vrijednosti klirensa kreatinina.

Klinički značajni toksični efekti, registrovani kod < 1% pacijenata (povremeno), randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: povećanje vrijednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima, aritmiju i motornu neuropatiju.

Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol je bila slična ukupnoj populaciji kod pacijenata koji su primali pemetreksed sa cisplatinom.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da su vjerovatno povezani sa ispitivanim lijekom i koja su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da primaju pojedinačno pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom (JMEN:N=663) i studiji nastavka terapije odražavanja pemetreksedom (PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili IV NSCLC i prethodno su primali hemoterapiju na bazi preparata platine. Pacijenti u obje terapijske grupe su primali suplementaciju sa folnom kisjelinom i vitaminom B12.

Skraćenice: ALT = alanin-transaminaza; AST = aspartat- transaminaza; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = serumska glutamin-oxaloacectil-transaminaza; SGPT = serumska glutamin-piruvat-transaminaza.

*Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom

** Vidjeti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003) za svaki stepen toksičnosti. Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE, verzijom 3.0.

*** Integrisana tabela neželjenih reakcija kombinuje rezultate JMEN studije održavanja (N=663) i PARAMOUNT studije nastavke terapije održavanja (N=539)

Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata (često), randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju, smanjenje broja trombocita, smanjen klirens kreatinina, dijareju, opstipaciju, edem, alopeciju, povišen kreatin, pruritus/svrab, groznica (u odsustvu neutropenije), oboljenja okularne površine (uključujući konjuktivitis), pojačano suzenje oka, smanjenje stepena glomerularne filtracije, vrtoglavicu i motornu neuropatiju.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod <1% pacijenata (povremeno), randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku reakciju/hiperosjetljivost, multiformni eritem, renalnu insuficijenciju, supraventrikularne aritmije i plućnu emboliju.

Bezbjednost je ispitana kod pacijenata koji su bili randomizovani da primaju pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je procjenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 terapijskih ciklusa terapije održavanja pemetreksedom (N=568), i upoređivana sa pacijentima koji su primili > 6 terapijskih ciklusa pemetrekseda (N=232). Praćeno je povećanje incidence neželjenih reakcija (svih stepena) pri dugoročnoj izloženosti pemetreksedu; ipak, nijesu uočene statistički značajne razlike kod neželjenih reakcija bilo kog pojedinačnog stepena 3/4/5.

Ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, tj. infarkt miokarda, angina pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad, registrovani su rijetko u toku kliničkih ispitivanja primjene pemetrekseda, a obično su se javljali pri primjeni pemetrekseda u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi dogadaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika.

U toku kliničkih ispitivanja pemetrekseda registrovani su i rijetki slučajevi potencijalno ozbiljnog hepatitisa.

Pancitopenija je povremeno primjećena tokom kliničkih studija sa pemetreksedom.

Tokom kliničkih studija, slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, ponekad fatalno, intestinalnu perforaciju, intestinalnu nekrozu i tiflitis) su povremeno prijavljeni kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Tokom kliničkih studija, slučajevi intersticijalnog pneumonitisa sa respiratornom insuficijencijom, ponekad fatalni, su povremeno prijavljivani kod pacijenata lečenih pemetreksedom.

Povremeno su se javljali slučajevi pojave edema kod pacijenata lečenih pemetreksedom.

Ezofagitis/radijacioni ezofagitis se povremeno javljao tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom.

Tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa fatalnim ishodom.

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena su sljedeća neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji pemetreksedom:

Povremeno su se javljali slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima (vidjeti odjeljak 4.4).

Povremeno su se javljali slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom (vidjeti odjeljak 4.4).

Rijetko su prijavljeni slučajevi “radiation recall” fenomena (inflamatorna reakcja na koži - radijacioni dermatitis) kod pacijenata koji su prethodno primali radijacionu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).

Povremeno su se javljali slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovodila do nekroze ekstremiteta.

Bulozne kožne promjene su se rijetko javljale uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu koja je u nekim slulajevima bila fatalna.

Rijetko je prijavljivana hemolitička anamija kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis i raš kože.

Predvidive komplikacije predoziranja su supresija koštane srži iskazana neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Mogu se javiti i infekcije sa ili bez temperature, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se sumnja na predoziranost, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje broja krvnih ćelija, a treba primjeniti adekvatnu suportivnu terapiju. Takođe, prilikom predoziranja pemetreksedom treba uzeti u obzir i mogućnost primjene kalcijum folinata/folinske kisjeline.

Farmakoterapijska grupa:

Analog folne kisjeline

ATC kod:

L01BA04

Alimta (pemetreksed) je antikancerski antifolatni agens višestruke ciljne aktivnosti , koji svoje dejstvo ispoljava tako što ometa ključne metaboličke procese zavisne od folata, od suštinskog značaja za ćelijsku replikaciju.

Istraživanja in vitro su pokazala da se pemetreksed ponaša kao antifolat višestruke ciljne aktivnosti tako što inhibiše timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotidnu formiltransferazu (GARFT), koje su ključni folat-zavisni enzimi za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim sistemima redukovanog folatnog nosača i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad dospije u ćeliju, pemetreksed se, pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze, brzo i efikasno konver-tuje u poliglutamatne oblike. Poliglutamatne forme se zadržavaju u ćelijama i predstavljaju još snažnije inhibitore TS i GARFT. Poliglutamacija je proces, koji zavisi od vremena i koncentracije, a odvija se u tumorskim ćelijama kao i, istina u manjoj mjeri, u normalnim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju produženo poluvrijeme eliinacije u ćeliji, što za posljedicu ima produženo dejstvo lijeka u malignim ćelijama.

Evropska Agencija za ljekove je obustavila obavezu da se podnose rezultati studija sa lijekom Alimta u svim kategorijama pedijatrijske populacije u odobrenim indikacijama (vidjeti odjeljak 4.2)

Klinička efikasnost

Mezoteliom:

Multicentrično, randomizovano jednostruko-slijepo ispitivanje faze 3, koje je poredilo efikasnost ljekova Alimta i cisplatina sa monoterapijom cisplatinom kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure, koji prethodno nijesu nikad primali hemoterapiju, (EMPHACIS), pokazalo je da su pacijenti liječeni kombinacijom ljekova Alimta i cisplatin imali klinički značajnu prednost u srednjem vremenu preživljavalja od 2,8 mjeseci prosješno dužeg preživljavanja u odnosu na pacijente koji su dobijali samo cisplatin.

Pacijenti su, u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata, primali male doze folne kisjeline i vitamin B12. Primarna analiza ovog ispitivanja izvršena je na populaciji svih pacijenata raspoređenih metodom slučajnog izbora u terapijske grupe, koji su primali ispitivane ljekove (randomizovani i liječeni). Analizom podgrupe obuhvaćeni su pacijenti koji su, tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne kisjeline i vitamin B12 (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su predstavljeni u sljedećoj tabeli:

Efikasnost kombinacije Alimta + cisplatin u poređenju sa cisplatinom

kod malignog pleuralnog mezotehoma

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti

*p-vrijednost se odnosi na poređenje između ogranaka(ispitivanih grupa)

**U ogranku Alimta/cisplatin, randomizovani i liječeni (N=225) i uz potpunu nadoknadu (N=167)

Statistički značajno poboljšanje simptoma od kliničke važnosti (bol i dispneja), pratilaca malignog pleuralnog mezotelioma, u grupi koja je primala Alimta/cisplatin (212 pacijenata) u poređenju sa grupom koja je primala samo cisplatin (218 pacijenata), utvrđeno je pomoću skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale). Zapažene su, takođe, i statistički značajne razlike u pogledu testova ispitivanja funkcije pluća. poboljčanje funkcije pluća tokom vremena u Alimta/cisplatin grupi, a pogoršanja funkcije pluća u cisplatin grupi.

Podaci o efikasnosti lijeka Alimta kao monoterapije kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure su prilično ograničeni. U dozi od 500 mg/m2, lijek Alimta je ispitivan u vidu monoterapije na 64 pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nijesu bili na hemoterapiji. Ukupni terapijski odgovor bio je 14,1%.

Nemikrocelularni karcinom pluća, druga terapijska linija:

Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze 3, koje je poredilo preparat Alimta sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLS) nakon ranije hemoterapije, pokazalo je da je srednje vrijeme preživljavanja kod pacijenata koji su primali lijek Alimta (populacija predviđena za lečenje n=283) 8,3 mjeseca, a kod pacijenata liječenih docetakselom (populacija predvidena za liječenje n=288) 7,9 mjeseci. Prethodna hemoterapija nije uključivala lijek Alimta. Analiza uticaja histologije NSCLC na terapijski efekat i ukupno preživljavanje je bila u korist lijeka Alimta u odnosu na docetaksel, ukoliko se nije radilo o predominantno skvamoznoj histologiji (n=399: 9,3 u odnosu na 8,0 mjeseci, sa podešenim HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bio je u korist docetaksela kod karcinoma sa skvamoznom ćelijskom histologijom (n=172: 6,2 u odnosu na 7,4 mjeseca, sa podešenim HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički relevantnih razlika posmatranih u bezbjednosnom profilu lijeka Alimta u okviru histoloških podgrupa.

Ograničeni klinički podaci iz odvojenih randomizovanih, kontrolisanih studija, faze 3, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom (n=41) i pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju decetakselom (n=540).

Poređenje efikasnosti preparata Alimta i docetaksela u populaciji pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća predviđenoj za liječenje

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard ratio) - odnos rizika;

ITT (intent to treat) - previđeno liječenje; n - veličina ukupne populacije

Nemikrocelularni karcinom pluća, prva terapijska linija:

Multicentrična, randomizovana, otvorena studija, faze 3 za lijek Alimta u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji prethodno nijesu primali hemoterapiju, je pokazala da Alimta u kombinaciji sa cisplatinom (u populaciji predviđenoj za terapiju (ITT-Intent-To-Treat) n=862) odgovara primarnom terapijskom cilju i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa podešenim odnosom rizika 0,94; 95% CI=0,84-1.05). Svi pacijenti uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 do 1.

Primarna analiza efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Osjetljivost analize osnovnih ciljnih načela efikasnosti je takođe ispitivana na osnovu populacije koja je kvalifikovana prema protokolu (Protocol Qualified Population-PGP. Analize efikasnosti pomoću PQ populacije su konzistentne sa analizama ITT populacije i idu u prilog ne-inferiornosti kombinacije AC(Alimta+cisplatin) u odnosu na kombinaciju GC(Gemcitabin+cisplatin).

Preživljavanje bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupni stepen terapijskog odgovora su bili slični među terapijskim grupama: srednje PFS je bilo 4,8 mjeseci za kombinaciju Alimta+cisplatin u odnosu na 5,1 mjesec za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom odnosu rizika 1,04; 95% CI=0,94-1,15), i ukupnim stepenom terapijskog odgovora od 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju Alimta+cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. PFS podaci su djelimično potvrđeni nezavisnim pregledom (400/1725 pacijenata je bilo nasumično izabrano za pregled).

Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazalo je klinički značajnu razliku u preživljavanju u skladu sa histologijom, videjti sljedeću tabelu:

Efikasnost kombinacije Alimta + Cisplatin

u odnosu na kombinaciju Gemcitabin + Cisplatin

kao prva terpijska linija za nemikrocelularni karcinom pluća

- ITT populacija i histološke podgrupe

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (intent to treat) - previđeno lečenje; N - veličina ukupne populacije

a Statistički značajno za neinferiornost, sa cijelim intervalom pouzdanosti za HR daleko ispod 1.17645 margine neinferiornost (p <0.001).

Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja prema histologiji

124460111125AdenokarcinomKarcinom velikih ćelijaVrijeme preživljavanja (u mjesecima)Vrijeme preživljavanja (u mjesecima)Verovatnoća preživljavanjaVerovatnoća preživljavanja00AdenokarcinomKarcinom velikih ćelijaVrijeme preživljavanja (u mjesecima)Vrijeme preživljavanja (u mjesecima)Verovatnoća preživljavanjaVerovatnoća preživljavanja

Nije bilo klinički relevantnih razlika posmatranih u bezbjednosnom profilu kombinacije Alimta+cisplatin u okviru histoloških podgrupa.

Pacijentima liječenim kombinacijom Alimta+cisplatin su ređe bile potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita (1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Pacijentima je takođe manje bila potrebna primjena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).

Nemikrocelularni karcinom pluća, terapija održavanja:

JMEN

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisano ispitivanje Faze 3 (JMEN), poredilo je efikasnost i bezbjednost terapije održavanja lijekom Alimta u kombinaciji sa najboljom suportivnom negom (BSC- best supportive care) (n = 441) u odnosu na placebo plus BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve terapijske linije koja sadrži Cisplatin ili Carboplatin u kombinaciji sa Gemcitabinom, Paklitakselom, ili Docetakselom. Prva terapijska linija sa kombinacijom koja sadrži lijek Alimta nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje su imali ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost i bezbjednost su bili mjereni od vremena randomizacije nakon završetka indukcione terapije prve linije. Pacijenti su prosečno primili 5 ciklusa terapije održavanja sa lijekom Alimta i 3,5 ciklusa sa placebo. Ukupno 213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 ciklusa i ukupno 103 pacijenta (23.4%) je završilo ≥ 10 ciklusa terapije sa lijekom Alimta.

Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primal lijek Alimta u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procjenjena populacija; prosječno 4.0 mjeseca i 2.0 mjeseca, ) (odnos rizika = 0.60, 95% CI: 0.49-0.73, p < 0.00001). Nezavistan pregled pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procjenu PFS. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) za ukupnu populaciju (n = 663) je bilo 13,4 u grupi koja je primala lijek Alimta i 10,6 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0.79 (95% CI: 0.65-0.95; p = 0.01192).

U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan lijek Alimta, i u JMEN studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije NSCLC.

Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n= 430, nezavisno posmatrana populacija) prosječno PFS je bilo 4,4 mjeseca u grupi koja je primala lijek Alimta i 1,8 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0.47, 95% CI: 0.37-0.60, p= 0.00001. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n = 481) je bilo 15,5 mjeseci u grupi koja je primala lijek Alimta i 10,3 mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0.70, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002). Uključujći fazu indukcije, prosječan OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija je bio 18,6 mjeseci u grupi koja je primala lijek Alimta i 13,6 mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0.71, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002).

Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom pokazuju da Alimta nema prednosti u odnosu na placebo.

Nije bilo statistički značajnih razlika u bezbjednosnom profilu lijeka Alimta u okviru histoloških podgrupa.

JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja kod lijeka Alimta u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija:

Preživljavanje bez dalje progresije bolestiUkupno preživljavanje

-28575352425PFS Vjerovatnoća00PFS Vjerovatnoća32073851954530OS vrijeme (u mjesecima)00OS vrijeme (u mjesecima)6832601936115PFS vrijeme (u mjesecima)00PFS vrijeme (u mjesecima)2647950342900Vjerovatnoća preživljavanja00Vjerovatnoća preživljavanja

PARAMOUNT

Multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa, placebo-kontrolisana studija Faze 3 (PARAMOUNT), poredila je efikasnost i bezbjednost nastavka terapije održavanja lijekom Alimta u kombinaciji sa BSC (n = 359) u odnosu na placebo u kombinaciji sa BSC (n = 180), kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa dvojne terapije lijekom Alimta kao prva terapijska linija u kombinaciji sa cisplatinom. Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija lijekom Alimta plus cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja sa pemetreksedom i placebo. 44,9% randomizovanih pacijenata je imalo kompletan/parcijalan odgovor a kod 51,9% odgovor je bio stabilizacija bolesti primjenom lijeka Alimta plus cisplatin. Pacijenti randomizovani na terapiju održavanja su morali da imaju ECOG status 0 ili 1. Srednje vrijeme od početka terapije Alimta plus cisplatin do početka terapije održavanja je bilo 2,96 mjeseci kako u grupi sa pemetreksedom tako i u grupi koja je primala placebo. Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do dalje progresije bolesti. Efikasnosti i bezbjednost su mjereni od momenta randomizacije nakon završetka inicijane terapije prve linije. Pacijenti su prosječno primili 4 ciklusa terapije održavanja sa leijkom Alimta kao i 4 ciklusa sa placebo. Ukupno 109 pacijenata (30,4%) je završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja lijekom Alimta, što predstavlja ukupno najmanje 10 cijelih ciklusa.

Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primal lijek Alimta u odnosu na placebo (n=472, nezavisno pregledana populacija; srednja vrijednost 3,9 mjeseci u odnosu na 2,6 mjeseci, datim redosljedom) (odnos rizika = 0.64, 95% CI=0.51-0.81, p=0.0002). Nezavistan pregled rezultata skenera kod pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o procjeni PFS. Kod randomizovanih pacijenata, mjereno od početka inicijalne terapije prve linije lijekom Alimta plus cisplatin, srednje vrijeme PFS je prema procjeni istraživača bilo 6,9 mjeseci u grupi koja je primala lijek Alimta a 5,59 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika = 0.59, 95% CI = 0.47-0.74). Preliminarna analiza preživljavanja je pokazala da srednje preživljavanje u grupi koja je primala lijek Alimta u terapiji održavanja nakon inicijalne terapije kombinacijom Alimta/cisplatin (4 ciklusa) je bilo 13,9 mjeseci u odnosu na 11,1 mjeseci koliko je iznosilo u grupi koja je primala placebo (odnos rizika = 0.78, 95% CI = 0.61-0.98, p = 0.034). U vrijme kada je urađena ova preliminarna analiza, 48 % pacijenata su bili živi iz grupe koja je primala lijek Alimta u odnosu na 38% iz grupe pacijenata koja je primala placebo, sa srednjim periodom praćenja od 11,04 mjeseci.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) kod terapije održavanja lijekom Alimta u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (nezavistan pregled, mjereno kroz randomizaciju)

340360460375PFS vjerovatnoća00PFS vjerovatnoća8591551994535PFS vrijeme (u mjesecima)00PFS vrijeme (u mjesecima)

Bezbjednosni profili lijeka Alimta u terapiji održavanja u studijama JMEN i PARAMOUNT su bili slični.

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procjenjivana kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim tumorima; ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m2, primjenjene u obliku infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u ravnotežnom stanju je 9 l/m2. In vitro ispitivanja su ukazala na to da se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom urinom, tokom prva 24 sata posle primjene 70% do 90% primljene doze se izluči urinom u nepromijenjenom obliku. In vitro studije pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min). Na nivou od 19,3%, razlike klirensa između pacijenata su umjerene. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK) i maksimalna koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda se ne mijenja tokom višekratnih ciklusa terapije.

Na farmakokinetička svojstva pemetrekseda ne utiče istovremena primjena cisplatina. Ni nadoknada peroralnom primjenom folne kisjeline, kao ni intramuskulama nadoknada vitamina B12 ne utiču na farmakokinetiku pemetrekseda.

Posljedica primjene pemetrekseda kod skotnih miševa bila je opadanje održivosti fetusa, smanjenje težine fetusa, nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih struktura i izazvao rascjep nepca.

U mužjaka miševa pemetreksed je izazvao reproduktivnu toksičnost obilježenu smanjenom stopom plodnosti i atrofijom testisa. U ispitivanjima sprovedenom u beagle pasa kojema su davane intravenske bolus injekcije tokom 9 mjeseci, zapažene su promjene na testisima (degeneracija/nekroza sjemenog epitela). To upućuje na pretpostavku da pemetreksed može smanjiti plodnost u muškarca. Uticaj na plodnost u žena nije ispitivana.

Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Amesovom testu. In vivo mikronukleus test kod miševa je pokazao klastogeno dejstvo pemetrekseda.

Ispitivanja u cilju procjene kancerogenog potencijala pemetrekseda nijesu vršena.

• Manitol
• Hlorovodonična kisjelina 10%
• Natrijum-hidroksid 10%

Natrijum-hidroksid i/ili hlorovodonična kisjelina se dodaju u cilju podešavanja pH .

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringer rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti (sa drugim ljekovima i sredstvima za razblaživanje) nema, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim medicinskim preparatima.

Neotvorena bočica

3 godine.

Neotvorena bočica: Na temperaturi do 25ºC.

Rekonstituisani i infuzioni rastvort: Pripremljen prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju lijeka Alimta ne sadrže antimikrobne konzervanse. Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru ili na temperaturi od 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod bi trebalo upotrebiti odmah po pripremi. Ukoliko se pripremljeni rastvori ne iskoriste odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja do upotrebe snosi korisnik, a normalno ne bi trebalo da pređu 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, ukoliko rekonstiruisanje / razblaživanje nije obavljeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Staklena bočica hidrolitičke otpornosti I sa gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem sadrži 500 mg pemetrekseda.

Uputstvo za upotrebu:

• Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primjenu intravenskom infuzijom koristite aseptični metod.

• Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.

Rekonstituišite bočice od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrijednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 -7,8.

Alimta je lijek koji se koristi u terapiji karcinoma i djeluje kao antifolatni agens. Svoje dejstvo ispoljava tako što ometa ključne metaboličke procese zavisne od folata i time zaustavlja ćelijsku diobu.

Alimta se upotrebljava za liječenje malignog mezotelioma pleure, koji se daje u kombinaciji sa cisplatinom, drugim antikancerskim lijekom, pacijentima koji prethodno nijesu dobijali hemoterapiju.

Alimta se takođe upotrebljava u kombinaciji sa cisplatinom kao inicijalna terapija kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća.

Alimta vam može biti prepisana ako imate karcinom pluća u uznapredovaloj fazi ukoliko ste reagovali na terapiju ili ukoliko je stanje nepromijenjeno nakon inicijalne hemoterapije.

Alimta se, takođe, koristi za liječenje uznapredovalog oblika karcinoma pluća pluća kod kojih je bolest napredovala, nakon što je pacijent već primao drugu inicijalnu hemoterapiju.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lIJek ALIMTA®

Lijek Alimta ne smijete koristiti:

• Ako ste imali ozbiljnu alergijsku reakciju na pemetreksed ili neki od sastojaka lijeka;
• Ukoliko ste dojilja, dojenje morate prekinuti tokom terapije lijekom Alimta;
• Ukoliko ste nedavno primili ili treba da primite vakcinu protiv žute groznice.

Kada uzimate lijek Alimta, posebno vodite računa:

Ako imate ili ste imali probleme sa bubrezima, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili bolničkim farmaceutom, pošto se može dogoditi da ne možete da primate lijek Alimta.

Prije svake primjene lijeka putem infuzije uzeće Vam se uzorak krvi da bi se procijenilo da li su Vam funkcije bubrega i jetre dovoljno očuvane i da bi se provjerilo da li imate dovoljno krvnih ćelija da biste primili ovaj lijek. Vaš ljekar može da odluči da promijeni dozu ili odloži primjenu terapije, u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i ukoliko Vam je krvna slika suviše slaba. Ako primate i cisplatin, Vaš ljekar će se pobrinuti da dobijate dovoljno tečnosti i da, prije i poslije primjene cisplatina, dobijete odgovarajuće ljekove za sprečavanje povraćanja.

Molimo Vas da kažete Vašem ljekaru ukoliko ste prethodno primali ili ćete primate terapiju zračenjem.

Ukoliko ste nedavno vakcinisani, recite to Vašem ljekaru.

Ukoliko imate problema sa srcem ili istoriju srčanih bolesti, recite to Vašem ljekaru.

Ukoliko Vam se u plućima nakuplja tečnost, Vaš ljekar može odlučiti da, prije primjene lijeka Alimta, odstrani suvišnu tečnost.

Muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu od 6 mjeseci poslije terapije pa se stoga preporučuje korišćenje efikasne kontracepcije tokom terapije lijekom Alimta kao i 6 mjeseci nakon završetka. Ukoliko želite da imate dijete za vrijeme ili 6 mjeseci nakon primljene terapije, posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom. Potraže stručni savejt u pogledu deponovanja sperme prije početka terapije.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate neke ljekove protiv bolova iii zapaljenja (otoka), npr. ljekove poznate pod zajedničkim imenom "nesteroidni antiinflamatomi ljekovi"(NSAIL), uključujući i ljekove koji se kupuju bez recepta (npr. ibuprofen). Postoje mnoge vrste ljekova iz grupe NSAIL, sa različitim dužinama trajanja dejstva. Vaš ljekar treba, na osnovu predviđenog termina vaše infuzije lijeka Alimta i/ili stanja funkcije Vaših bubrega, da Vam da uputstvo koje ljekove možete da uzimate i kada. Ukoliko niste sigurni kako da postupite, potražite savjet od Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko se među ljekovima koje uzimate nalazi neki od NSAIL.

Svom ljekaru ili bolničkom farmaceutu obavezno kažite ako uzimate ili ste nedavno uzimali druge ljekove, uključujući i ljekove koji se kupuju bez recepta.

Uzimanje lijeka Alimta sa hranom ili pićima

Nema uticaja.

Primjena lijeka Alimta u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da ste zatrudnjeli, obavezno to kažite Vašem ljekaru. Primjenu lijeka Alimta u toku trudnoće treba izbjegavati. Vaš ljekar će Vas upoznati sa potencijalnim rizikom primjene tokom trudnoće. U toku terapijske primjene leijka Alimta, žene moraju da se zaštite od trudnoće efikasnim sredstvima za kontracepciju.

Ukoliko dojite, to obavezno kažite Vašem ljekaru.

U toku terapije lijekom Alimta dojenje se mora prekinuti.

Uticaj lijeka Alimta na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Alimta može da izazove osjećaj umorai tada ne bi trebalo da upravljate vozilom ni da rukujete mašinama. Budite veoma pažljivi kada upravljate vozilom ili koristite mašine.

Važne nformacije o nekim sastojcima lijeka Alimta

Ovaj preparat sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici, što treba uzeti u obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahtijeva kontrolisan unos soli.

• Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 ml, dodavanjem rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa i primjeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.
• Infuzioni rastvori pemetrekseda, pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom i poliolefinom infuzionih setova i kesa za infuziju. Pemetreksed je inkompatibilan sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije.
• Parenteralni ljekovi se moraju vizuelno prekontrolisati prije primjene na prisutvo čestica i promjenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne smije primjeniti.
• Rastvori pemetrekseda su predviđeni isključivo za jednokratnu primjenu. Eventualno preostali, neiskorišćen proizvod ili otpadni materijal moraju se eliminisati saglasno lokalnim propisima.

Mjere predostrožnosti pri pripremanju i primjeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim ljekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se da se koriste rukavice. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. Za ekstravazaciju pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primjeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nijesu ocijenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primjenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji nijesu plikavci.

Lijek Alimta, kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana kao:

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba);

Česta (mogu se javiti kod 1 do 10 osoba na 100);

Povremena (mogu se javiti kod 1 do 10 osoba na 1.000);

Rijetka (mogu se javiti kod 1 do 10 osoba na 10.000).

Bez odlaganja se obratite svom ljekaru ukoliko primejtite neku od sljedećih pojava:

• Groznicu ili infekciju (često): ukoliko imate temperaturu 38°C ili višu, znojenje ili druge znake infekcije (pošto možda imate manje bijelih krvnih zrnaca nego što je normalno, ovo je veoma često); Infekcija (sepsa) može biti ozbiljna i imati smrtni ishod;
• Ako počnete da osjećate bol u grudima (često) ili ubrzan rad srca (povremeno);
• Ako se javi bol, crvenilo, oticanje ili čirići u ustima (veoma često);
• Alergijske reakcije: ako se javi osip po koži (veoma često)/osjećaj peckanja ili žarenja (često), ili pak groznica (često); Kožne reakcije rijetko mogu biti ozbiljne i dovesti do smrti. Obratite se ljekaru ukoliko se pojavi ozbiljan osip po koži, ili svrab ili plikovi (Stivens-Džonsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroza);
• Ako osjetite umor, vrtoglavicu, ako se lako zadišete ili ste blijedi (možda imate manje hemoglobina nego što je normalno, ovo je veoma često);
• Ukoliko Vam krvare desni, javi se krvarenje iz nosa ili usta, ili neko krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je urin crvenkast ili ružičast, ako se pojave neočekivane modrice (možda je broj trombocita manji od normalnog, ovo je veoma često);
• Ukoliko se javi iznenadna zadihanost, jak bol u grudima ili kašalj sa krvavim ispljuvkom (javlja se povremeno) (to može ukazivati na pojavu krvnog ugruška u krvnim sudovima pluća).

Ostali neželjena dejstva lijeka Alimta mogu da budu:

Veoma česta: (javljaju se kod najmanje jednog na svakih 10 pacijenata):

Smanjenje broja bijelih krvnih zrnca

Smanjenje nivoa hemoglobina (anemija)

Smanjenje broja krvnih pločica

Proliv

Povraćanje

Bol, crvenilo, oticanje ili čirići u ustima

Mučnina

Gubitak apetita

Malaksalost (umor)

Osip po koži

Gubitak kose

Zatvor

Gubitak osjećaja

Bubrezi: abnormalni rezultati analiza iz krvi

Česta (javljaju se kod najmanje 1 na svakih 100 pacijenata, ali manje od 1 na 10 pacijenata):

Alergijske reakcije: ako se javi osip po koži / osjećaj peckanja ili pečenja

Infekcija uključujući sepsu

Temperatura/groznica

Dehidratacija

Otkazivanje bubrega(bubrežna insuficijencija)

Iritacija kože ili svrab

Bol u grudima

Slabost mišića

Konjuktivitis (upala oka)

Stomačne tegobe

Bol u trbuhu

Promjene ukusa

Jetra: abnormalni rezultati analiza iz krvi

Oči: pojačano suzenje

Povremena (javljaju se kod najmanje 1 na svakih 1000 pacijenata, ali manje od 1 na 100 pacijenata):

Akutna bubrežna insuficijencija

Ubrzan rad srca

Upala sluzokože jednjaka je primjećena kada je Alimta primjenjivana zajedno sa terapijom zračenjem

Kolitis (upala sluznice debelog crijeva, koja može biti udružena sa krvarenjem u crijevima i rektumu)

Intersticijalni pneumonitis (upala pluća sa ožiljcima na alveolama u plućima)

Edem (višak tečnosti u tkivu koji dovodi do pojave oticanja)

Neki pacijenti dožive srčani udar, moždani udar ili "mini moždani udar" dok primaju lijek Alimta, obično u kombinaciji sa drugim antikancerskim ljekovima.

Pancitopenija – kombinovano smanjenje broja bijelih i crvenih krvnih zrnaca i trombocita

Upala pluća kao posljedica zračenja (radiacioni pneumonitis) se može javiti kod pacijenata koji su primali terapiju zračenja bilo prije, tokom ili nakon terapije lijekom Alimta.

Prijavljeni su slučajevi bola u ekstremitetima, pojava blijedila i hladnoće.

Pojava krvnih ugrušaka u krvnim sudovima u plućima (plućna embolija).

Rijetka (javljaju se kod najmanje 1 na svakih 10000 pacijenata, ali manje od 1 na 1000 pacijenata):

Može se javiti osip po koži nalik teškim opekotinama, u slučaju da je kože prethodno bila izložena zračenju i to u vremenu od nekoliko dana do nekoliko godina prije primjene terapije leijkom Alimta.

Bulozna stanja (pojave plikova na koži) – uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu

Hemolitička anemija (malokrvnost uslijed propadanja crvenih krvnih zrnaca)

Žutica (upala jetre)

Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Čim osjetite nešto od navedenog, obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće.

Ukoliko ste zabrinuti zbog neželjenih efekata, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili zapazite neko neželjeno dejstvo koji nije navedeno u ovom tekstu, molimo Vas da o trome obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice je 3 godine.

Alimta se ne smije koristiti poslije isteka roka trajanja označenog na pakovanju.

Čuvanje

Neotvorena bočica: na temperaturi do 25ºC

Rekonstituisani i infuzioni rastvor: Pripremljen prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju lijeka Alimta ne sadrže antimikrobne konzervanse. Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru ili na temperaturi do 25ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod bi trebalo upotrebiti odmah po pripremi. Ukoliko se pripremljeni rastvori ne iskoriste odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja do upotrebe snosi korisnik, a normalno ne bi trebalo da pređu 24 sata na temperaturi 0d 2ºC d0 8ºC, osim ukoliko rekonstituisanje / razblaživanje nije obavljeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek je predviđen za jednokratnu primjenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Alimta

Aktivna supstanca je pemetreksed. Jedna bočica lijeka Alimta sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed-dinatrijuma).

Poslije rekonstitucije sa 20 ml injekcionog rastvora 0.9% natrijum-hlorida bez konzervansa, , rastvor sadrži 25 mg pemetrekseda po 1 ml. Prije primjene, zdravstveni radnik treba da izvrši dalje razblaživanje koncentrata za infuziju.

Ostali sastojci su manitol, hlorovodonična kisjelina10% i natrijum-hidroksid 10%.

Natrijum-hidroksid i/ili hlorovodonična kisjelina se dodaju u cilju podešavanja pH.

Kako izgleda lijek Alimta i sadržaj pakovanja

Alimta je liofilizovani prašak bijele do blijedo žute ili zeleno-žute boje.

Unutrašnje pakovanje: staklena bočica hidrolitičke otpornosti I, gumeni čep i aluminijumski zatvarač.

Svako pakovanje lijeka Alimta sadrži jednu bočicu lijeka Alimta.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Proizvođač:

Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francuska.

Nosilac dozvole za stavljanje u promet:

Farmegra d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2012

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

ALIMTA®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju , 500mg: 2030/12/43 – 1324 od 17.07.2012. godine

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Uputstvo za upotrebu:

• Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primjenu intravenskom infuzijom koristite aseptični metod.
• Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.

Rekonstituišite bočice od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 -7,8.