PEMETREKSED PLIVA 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Maligni pleuralni mezoteliom

U kombinaciji sa cisplatinom Pemetreksed Pliva je indikovan za liječenje pacijenata sa neoperabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom, koji ranije nijesu primali hemoterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan kao terapija pvog izbora kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Pemetreksed Pliva je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na bazi preparata platine (vidjeti odjeljak 5.1).

U obliku monoterapije, lijek Pemetreksed Pliva je indikovan kao terapija drugog izbora za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamozne ćelijske histologije (vidjeti odjeljak 5.1).

Doziranje

Primjena lijeka Pemetreksed Pliva mora da se odvija pod strogim nadzorom ljekara kvalifikovanog za terapijsko sprovođenje antikancerske hemoterapije.

Pemetreksed Pliva u kombinaciji sa cisplatinom:

Preporučena doza lijeka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m2 površine tijela, primijenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta, prvog dana svakog ciklusa od po 21 dan. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 površine tijela, primijenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog ciklusa od po 21 dan. Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbijediti odgovarajuća hidratacija prije i/ili poslije primjene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina vidjeti u Sažetku karakteristika lijeka za cisplatin).

Pemetreksed Pliva kao pojedinačna terapija:

Za liječenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza lijeka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m2 tjelesne površine, primijenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta, prvog dana svakog terapijskog ciklusa od po 21 dan.

Protokol premedikacije:

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan prije primjene lijeka, na sam dan primjene infuzije i dan poslije infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primijenjena oralno dva puta na dan (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti liječeni pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (vidjeti odjeljak 4.4). Pacijenti moraju svakodnevno peroralno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana prije prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom cjelokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan poslije posljednje primljene doze pemetrekseda.

U periodu od nedjelju dana prije prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kad i pemetreksed.

Kontrola:

Prije svake doze pemetrekseda, kod pacijenata na terapiji pemetreksedom trebalo bi provjeriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku (DKS) i broj trombocita. Prije svake primjene hemoterapije moraju se obavezno uraditi laboratorijske analize krvi, radi procjene funkcije bubrega i jetre. Osim toga, prije početka svakog hemoterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sljedeće vrijednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora da bude ≥ 1.500 ćelija/mm3, dok broj trombocita treba da iznosi ≥ 100.000 ćelija/mm3.

Klirens kreatinina bi trebalo da bude ≥ 45 ml/min.

Vrijednost ukupnog bilirubina treba da je ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu (AP), aspartat aminotransferazu (AST ili SGOT) i alanin aminotransferazu (ALT ili SGPT) moraju biti ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti za alkalnu fosfatazu, AST i ALT ≤ 5 puta iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.

Podešavanje doze:

Sva podešavanja doze na početku narednog ciklusa treba da se vrše na osnovu najnižeg broja krvnih ćelija ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti iz prethodnog ciklusa hemoterapije. Ciklus se može odložiti da bi se pacijentu ostavilo dovoljno vremena za oporavak. Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti na terapiju, prema smjernicama za primjenu lijeka Pemetreksed Pliva u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom, prikazanim u tabelama 1, 2 i 3.

Tabela 1 - Tabela modifikovanja doze lijeka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost
Najmanji ABN < 500/mm3 i najmanji broj trombocita ≥ 50.000/mm3	75% prethodne doze (i Pemetreksed Pliva i cisplatina)
Najmanji broj trombocita < 50.000/mm3, nezavisno od najmanjeg ABN	75% prethodne doze (i Pemetreksed Pliva i cisplatina)
Najmanji broj trombocita < 50.000/mm3 sa krvarenjema), nezavisno od najmanjeg ABN	50% prethodne doze (i Pemetreksed Pliva i cisplatina)

• Ovi kriterijimi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2 prema opštim kriterijumima toksičnosti (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,(CTC v2.0; NCI 1998)

Ukoliko se kod pacijenta razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena (osim neurotoksičnosti), primjenu lijeka Pemetreksed Pliva treba obustaviti dok se vrijednosti ne vrate na nivo manji ili jednak pacijentovim vrijednostima prije početka terapije. Nakon toga se terapija nastavlja prema smjernicama iz tabele 2.

Tabela 2 - Tabela modifikovanja doze lijeka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - nehematološka toksičnost a,b
	Doza lijeka Pemetreksed Pliva (mg/m2)	Doza cisplatina (mg/m2)
Sve toksičnosti 3. ili 4. stepena, izuzev mukozitisa	75% prethodne doze	75% prethodne doze
Sve dijareje zbog kojih je neophodna hospitalizacija (nezavisno od stepena) ili dijareja 3. ili 4. stepena	75% prethodne doze	75% prethodne doze
Mukozitis 3. ili 4. stepena	50% prethodne doze	100% prethodne doze

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za karcinom(CTC v2.0; NCI 1998)

b. Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za podešavanje doze lijeka Pemetreksed Pliva i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

Tabela 3 - Tabela modifikovanja doze lijeka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina – neurotoksičnost
Stepen po CTCa	Doza Pemetreksed Pliva (mg/m2)	Doza cisplatina (mg/m2)
0-1	100% prethodne doze	100% prethodne doze
2	100% prethodne doze	50% prethodne doze

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za karcinom(CTC v2.0; NCI 1998)

Terapiju preparatom Pemetreksed Pliva treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolje znaci hematološke ili nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stepena poslije 2 smanjenja doze, ili odmah ako se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Starije osobe: Klinička ispitivanja nijesu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nijesu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Pemetreksed Pliva kod pedijatrijske populacije u indikaciji malignog pleuralnog mezotelioma i nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Pacijenti sa poremećajem bubrega (standardna CockCroftova i Gaultova formula ili brzina glomerularne filtracije mjerena metodom serumskog klirensa Tc99m-DPTA): pemetreksed se prvenstveno eliminiše u nepromijenjenom obliku putem bubrega. U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nije bilo potrebno posebno podešavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primjeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka; stoga se primjena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Pacijenti sa poremećajem jetre: Nije identifikovana veza između vrijednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nijesu posebno ispitivani pacijenti sa poremećajem funkcije jetre, npr. bilirubin 1,5 puta veći od gornje granice normalne vrijednosti i/ili transaminaze više od trostruke vrijednosti gornje granice normale (u odsustvu hepatičkih metastaza) ili više od petostruke gornje granice normale (prisutne hepatičke metastaze).

Način primjene:

Za mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka Pemetreksed Pliva, vidjeti odjeljak 6.6.

Lijek Pemetreksed Pliva treba primjeniti putem intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta prvog dana svakog ciklusa od 21 dan. Za instrukcije o rekonstituciji i rastvaranju lijeka Pemetreksed Pliva prije primjene, vidjeti odjeljak 6.6.

• Preosjetijivost na pemetreksed ili neke od pomoćnih supstanci lijeka iz odjeljka 6.1.
• Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
• Istovremena primjena vakcine protiv žute groznice (vidjeti odjeljak 4.5).

Pemetreksed može da suprimira funkciju kostne srži što se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti odjeljak 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne smije davati sve dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na nivo ≥ 1.500 ćelija/mm3, a broj trombocita na ≥ 100.000 ćelija/mm3. Redukcije doze za naredne cikluse zasnivaju se na najnižim vrijednostima apsolutnog broja neutrofila, broju trombocita i najvišoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Registrovana je manja toksičnost i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava 3. i 4. stepena, npr. neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutopenijom 3. ili 4. stepena ako je sprovedena primjena folne kiseline i vitamina B12 prije početka terapije. Stoga svi pacijenti na terapiji pemetreksedom moraju uzimati folnu kiselinu i vitamin B12, kao profilaktičku mjeru u cilju redukovanja toksičnosti terapije (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji prije terapije nijesu primili kortikosteroid javljale su se reakcije na koži. Prethodna terapija deksametazonom (ili njegovim ekvivalentom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija (vidjeti odjeljak 4.2).

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min obuhvaćen ispitivanjima, primjena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).

Pacijenti sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 45-79 ml/min) treba da izbjegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih ljekova-NSAIL, npr. ibuprofena i acetilsalicilne kiseline (>1,3 g dnevno), 2 dana prije, na sam dan i tokom 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.5).

Kod svih pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom treba prekinuti primjenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana prije, na sam dan i bar 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.5).

Ozbiljne bubrežne promjene, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju su prijavljivane kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo su imali postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući dehidrataciju ili preegzistirajuću hipertenziju ili dijabetes. Nefrogeni dijabetes insipidus i renalna tubularna nekroza su takođe prijavljene u post-marketinškom praćenju samo sa pemetreksedom ili sa drugim hemoterapeuticima. Većina ovih događaja se riješila nakon povlačenja pemetrekseda. Potrebno je pratiti pacijente zbog akutne tubularne nekroze i smanjene bubrežne funkcije i znaka i simptoma nefrogenog dijabetesa insipidusa (npr. hipernatrijemija).

Efekat pojave tečnosti u „trećem prostoru“, npr. pleuralni izlivi ili ascites, na pemetreksed nije u potpunosti definisan. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u „trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne plazma koncentracije ili klirensa pemetreksed doze u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u „trećem prostoru“. Stoga, bi trebalo razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz „trećeg prostora“ prije primjene pemetrekseda, ali to ne mora biti neophodno.

Težak oblik dehidratacije je registrovan kao posljedica gastrointestinalne toksičnosti nastale upotrebom kombinacije pemetrekseda i cisplatina. Stoga prije i/ili poslije primjene terapije pacijentima treba obezbijediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i pravilnu hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima primjene pemetrekseda, i to obično kada je primijenjen u kombinaciji sa drugim citotoksičnim preparatom, povremeno su se javljali ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji je već imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika (vidjeti odjeljak 4.8).

S obzirom na to da je kod onkoloških pacijenata imunosuprimiran status česta pojava, ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može da izazove oštećenja gena. Seksualno zrelim muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu od bar 6 mjeseci poslije terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da, prije početka terapije, potraže stručni savjet u pogledu deponovanja sperme.

Žene u generativnom dobu moraju, u toku terapije pemetreksedom, da koriste efikasne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6).

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom. Posebnu pažnju treba primjeniti i biti oprezan prilikom upotrebe drugih ljekova koji povećavaju osjetljivost na zračenje.Prijavljeni su slučajevi “radiation recall” kod pacijenata koji su primali radioterapiju prije više nedjelja ili godina.

Ovaj preparat sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg ) po bočici, tj. u suštini „bez natrijuma“.

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromijenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom. Istovremena primjena nefrotoksičnih ljekova (npr. aminoglikozida, diuretika Henleove petlje, jedinjenja platine, ciklosporina) može da dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Ovakve kombinacije se moraju koristiti uz veliki oprez. Ukoliko je neophodno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primjena supstanci koje se, takođe, eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens pemetrekseda, te je neophodan oprez kada se ovi ljekovi kombinuju sa pemetreksedom. Ako je potrebno, klirens kreatinina treba pažljivo pratiti.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena u dozi > 1600 mg/dnevno) i veće doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primjenu pemetrekseda. Oprez je stoga neophodan kad se više doze NSAIL-a ili acetilsalicilne kiseline primjenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min).

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina 45-79 ml/min), istovremenu primjenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili višim dozama acetilsalicilne kiseline treba izbjegavati bar 2 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.4).

U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primjenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom treba prekinuti bar 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana poslije primjene pemetrekseda (vidjeti odjeljak 4.4). Ako je istovremena primjena NSAIL-a neophodna, pacijenti se moraju pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, naročito mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj mjeri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija sa mikrozomima humane jetre ukazuju na to da pemetreksed ne bi trebalo da izaziva klinički značajnu inhibiciju klirensa ljekova koje metabolišu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije zajedničke za sve citotoksične ljekove:

Zbog povećanog rizika za trombozu kod onkoloških pacijenata, često se primjenjuje antikoagulantna terapija. Visok stepen intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnost interakcije između oralnih antikoagulanasa i antikancerske hemoterapije insistiraju na povećanju frekvencije INR(eng. International Normalised Ratio: odnos pacijentovog protrombinskog vremena (PT) u poređenju sa srednjom vrijednošću PT zdravih davalaca) praćenja ukoliko se donese odluka da se pacijentu ordiniraju oralni antikoagulansi.

Kontraindikovana je istovremena primjena vakcine protiv žute groznice zbog rizika za razvoj fatalne generalozovane vakcinske bolesti (vidjeti odjeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primjena živih atenuisanih vakcina (izuzev vakcine protiv žute groznice kod koje je istovremena primjena kontraindikovana), zbog rizika za razvoj sistemske, potencijalno fatalne bolesti. Rizik je povećan kod osoba sa imunosupresijom kao posljedicom postojeće bolesti. Kad god je moguće, preporučuje se korišćenje inaktivisane vakcine (poliomijelitis) (vidjeti odjeljak 4.4).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može da izazove oštećenja gena. Seksualno zrelim muškarcima se savjetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije i 6 mjeseci nakon završetka terapije. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili apstinencija.

Trudnoća

Iako podataka o primjeni pemetrekseda kod trudnica nema, postoji sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, ako se koristi u trudnoći izaziva ozbiljne urođene defekte. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Pemetreksed se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ukoliko to zaista neophodno, a i tada tek pošto se pažljivo razmotre potrebe majke i mogući rizik po fetus (vidjeti odejljak 4.4).

Dojenje

Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi i majčino mlijeko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se mora obavezno prekinuti (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

Zbog mogućnosti da primjena pemetrekseda izazove trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da, prije početka terapije, potraže savjet o načinu deponovanja sperme.

Ispitivanja efekata pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama nijesu sprovedena. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor, zbog čega pacijente treba upozoriti da u tom slučaju ne upravljaju vozilima, niti rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primjenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji, su supresija kostne srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Rijetki slučajevi uključuju Stivens-Johsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Donja tabela pruža podatke o učestalosti i težini neželjenih dejstava koja su zabilježena kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala samo cisplatin. U obje terapijske grupe su pacijenti, koji prethodno nijesu nikad primali hemoterapiju, dobijali adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom i vitaminom B12.

Procjena učestalosti ispoljavanja: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), povremeno (≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10.000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.

Organski	Učestalost	Događaj*	Pemetreksed /cisplatin	Cisplatin
			Svi stepeni toksičnosti (%)	Toksičnost	Svi stepeni toksičnosti (%)	Toksičnost
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Smanjenje broja	56,0	23,2	13,5	3,1
		Smanjenje broja leukocita	53,0	14,9	16,6	0,6
		Smanjene vrijednosti hemoglobina	26,2	4,2	10,4	0,0
		Smanjenje broja trombocita	23,2	5,4	8,6	0,0
Poremećaji metabolizma	Često	Dehidratacija	6,5	4,2	0,6	0,6
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Senzorna neuropatija	10,1	0,0	9,8	0,6
	Često	Poremećaj ukusa	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Poremećaji oka	Često	Konjunktivitis	5,4	0,0	0,6	0,0
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Dijareja	16,7	3,6	8,0	0,0
		Povraćanje	56,5	10,7	49,7	4,3
		Stomatitis/ faringitis	23,2	3,0	6.1	0,0
		Mučnina	82,1	11,9	76,7	5,5
		Anoreksija	20,2	1,2	14,1	0,6
		Opstipacija	11,9	0,6	7,4	0,6
	Često	Dispepsija	5,4	0,6	0,6	0,0
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Osip	16,1	0,6	4,9	0,0
		Alopecija	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	Povišene vrijednosti kreatinina	10,7	0,6	9,8	1,2
		Smanjen	16,1	0,6	17,8	1,8
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Umor	47,6	10,1	42,3	9,2

* Za svaki stepen toksičnosti vidjeti CTC NCI, verziju 2, osim za termin "smanjenje klirensa kreatinina"

** Izveden iz termina "ostali renalni/urogenitalni poremećaji".

*** Prema CTC NCI (v2.0; NCI 1998), poremećaj čula ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom i cisplatinom.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, zabilježeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: bubrežnu insuficijenciju, infekcije, pireksiju, febrilnu neutropeniju, povišene vrijednosti AST, ALT i GGT, urtikariju i bol u grudima.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijumima, zabilježeni kod < 1% pacijenata randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava koja su zabilježena kod > 5% od ukupno 265 pacijenata randomizovanih na monoterapiju pemetreksedom uz dodatak folne kiseline i vitamina B12, i 276 pacijenata randomizovanih na monoterapiju docetakselom. Kod svih pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno primali hemoterapiju.

Organski	Učestalost	Događaj*	Pemetreksed N=265	Docetaksel N= 276
			Svi stepeni toksičnosti (%)	Toksičnost 3-4. stepena (%)	Svi stepeni taksičnosti (%)	Toksičnost
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Smanjenje broja	10,9	5,3	45,3	40,2
		Smanjenje broja leukocita	12,1	4,2	34,1	27,2
		Smanjene vrijednosti hemoglobina	19,2	4,2	22,1	4,3
	Često	Smanjenje broja trombocita	8,3	1,9	1,1	0,4
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma Često	Dijareja	12,8	0,4	24,3	2,5
		Povraćanje	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitis/ faringitis	14,7	1,1	17,4	1,1
		Mučnina	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anoreksija	21,9	1,9	23,9	2,5
	Često	Opstipacija	5,7	0,0	4,0	0,0
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Porast	7,9	1,9	1,4	0,0
		Porast	6,8	1,1	0,7	0,0
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Osip kože/ deskvamacija	14,0	0,0	6,2	0,0
	Često	Pruritus	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alopecija	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Umor	34,0	5,3	35,9	5,4
	Često	Groznica	8,3	0,0	7,6	0,0

* Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti

** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, zabilježeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: infekcije bez neutropenije, febrilnu neutropeniju, alergijske reakcije/preosjetljivost, povišene vrijednosti kreatinina, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni eritem i bol u abdomenu.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod < 1% pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju supraventrikularne aritmije.

Klinički značajnih razlika laboratorijskih toksičnih efekata 3. i 4. stepena, između integrisanih rezultata tri ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 2 (n = 164) i prethodno navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 3, nije bilo, osim u pogledu neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povišenih vrijednosti alanin aminotransferaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su, najvjerovatnije, posljedica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja Faze 2 bile uključene pacijentkinje sa karcinomom dojke, sa već prisutnim metastazama na jetri i/ili abnormalnim polaznim vrijednostima testova funkcije jetre, kako one koje nikada do tada nijesu primale hemoterapiju, tako i pacijentkinje koje su prethodno liječene intenzivnom hemoterapijom.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koja se smatra da je moguće da su povezana sa ispitivanim lijekom i koja su prijavljena kod > 5% od ukupno 839 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obje ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B12.

Organski	Učestalost	Događaj**	Pemetreksed /	Gemcitabin/
			Svi stepeni toksičnosti (%)	Toksičnost 3-4. stepena (%)	Svi stepeni toksičnosti (%)	Toksičnost
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Smanjene vrijednosti hemoglobina	33.0*	5.6*	45.7*	9.9*
		Smanjenje	29.0*	15.1*	38.4*	26.7*
		Smanjenje broja leukocita	17.8	4.8*	20.6	7.6*
		Smanjenje broja trombocita	10.1*	4.1*	26.6*	12.7*
Poremećaji nervnog sistema	Često	Senzorna neuropatija	8.5*	0.0*	12.4*	0.6*
		Poremećaj ukusa	8.1	0.0***	8.9	0.0***
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Mučnina	56.1	7.2*	53.4	3.9*
		Povraćanje	39.7	6.1	35.5	6.1
		Anoreksija	26.6	2.4*	24.2	0.7*
		Opstipacija	21.0	0.8	19.5	0.4
		Stomatitis/	13.5	0.8	12.4	0.1
		Dijareja bez kolostome	12.4	1.3	12.8	1.6
	Često	Dispepsija/	5.2	0.1	5.9	0.0
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Alopecija	11.9*	0***	21.4*	0.5***
	Često	Osip/	6.6	0.1	8.0	0.5
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	Povećanje vrijednosti kreatinina	10.1*	0.8	6.9*	0.5
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Umor	42.7	6.7	44.9	4.9

* P-vrijednost <0.05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact testa.

** Vidjeti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti (v2.0; NCI 1998).

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.

Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom i cisplatinom.

Klinički značajni toksični efekti, zabilježeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom, obuhvataju: povećanje vrijednosti AST, povećanje vrijednosti ALT, infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju, dehidrataciju, konjuktivitis i smanjen klirens kreatinina.

Klinički značajni toksični efekti, zabilježeni kod < 1% pacijenata, randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: povećanje vrijednosti GGT (gama glutamil transferaze), bol u grudima, aritmiju i motornu neuropatiju.

Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol je bila slična ukupnoj populaciji kod pacijenata koji su primali pemetreksed sa cisplatinom.

Sljedeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koja se smatra da je moguće da su povezana sa ispitivanim lijekom i koja su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da primaju pojedinačno pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom (JMEN:N=663) i studiji nastavka terapije odražavanja pemetreksedom (PARAMOUNT:N=539). Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili IV NSCLC i prethodno su primali hemoterapiju na bazi preparata platine. Pacijenti u obje terapijske grupe su primali suplementaciju sa folnom kiselinom i vitaminom B12.

Organski sistem	Učestalost*	Događaj**	Pemetreksed***	Placebo***
			Svi stepeni toksičnosti (%)	Toksičnost 3-4. stepena (%)	Svi stepeni taksičnosti (%)	Toksičnost
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često	Smanjene vrijednosti hemoglobina	18.0	4.5	5.2	0.5
	Često	Smanjenje broja leukocita	5.8	1.9	0.7	0.2
		Smanjenje broja neutrofila	8.4	4.4	0.2	0.0
Poremećaji nervnog sistema	Često	Senzorna neuropatija	7.4	0.6	5.0	0.2
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Mučnina	17.3	0.8	4.0	0.2
		Anoreksija	12.8	1.1	3.2	0.0
	Često	Povraćanje	8.4	0.3	1.5	0.0
		Mukozitis/	6.8	0.8	1.7	0.0
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Porast vrijednosti ALT (SGPT)	6.5	0.1	2.2	0.0
		Porast vrijednosti AST (SGOT)	5.9	0.0	1.7	0.0
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često	Osip/	8.1	0.1	3.7	0.0
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Umor	24.1	5.3	10.9	0.7
	Često	Bol	7.6	0.9	4.5	0.0
		Edem	5.6	0.0	1.7	0.0
Poremećaji bubrega	Često	Poremećaji bubrega****	7.6	0.9	1.7	0.0

Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event (Zajednička terminologija za neželjeni događaj); NCI = National Cancer Institute (Nacionalni institut za rak); SGOT = serumska glutamin oxaloacetil aminotransferaza; SGPT = serumska glutamin piruvat aminotransferaza.

*Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. Za potrebe ove tabele korišćen je presjek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izvještač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom

** Vidjeti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003) za svaki stepen toksičnosti. Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE, verzijom 3.0.

*** Integrisana tabela neželjenih reakcija kombinuje rezultate JMEN studije održavanja (N=663) i PARAMOUNT studije nastavka terapije održavanja (N=539)

**** Združeni termin obuhvata povišene vrijednosti kreatinina u serumu/krvi, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, insuficijenciju bubrega i ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.

Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC, zabilježeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju, smanjenje broja trombocita, dijareju, opstipaciju, alopeciju, pruritus/svrab, groznicu (u odsustvu neutropenije), oboljenja okularne površine (uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje oka, vrtoglavicu i motornu neuropatiju.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC, zabilježeni kod <1% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku reakciju/hiperosjetljivost, multiformni eritem, supraventrikularne aritmije i plućnu emboliju.

Bezbjednost je ispitana kod pacijenata koji su bili randomizovani da primaju pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je procjenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 terapijskih ciklusa terapije održavanja pemetreksedom (N=519), i upoređivana sa pacijentima koji su primili > 6 terapijskih ciklusa pemetrekseda (N=281). Praćeno je povećanje incidence neželjenih reakcija (svih stepena) pri dugoročnoj izloženosti pemetreksedu. Zabilježeno je značajno povećanje incidence neutropenije stepena 3/4, koja je mogla biti povezana sa lijekom, pri dužoj izloženosti pemetreksedu (≤ 6 ciklusa: 3,3%, > 6 ciklusa: 6,4%; p = 0,046). Nisu uočene statistički značajne razlike između grupa za bilo koju drugu pojedinačnu neželjenu reakciju stepena 3/4/5.

Ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, tj. infarkt miokarda, angina pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad, zabilježeni su rijetko u toku kliničkih ispitivanja primjene pemetrekseda, a obično su se javljali pri primjeni pemetrekseda u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lijekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika.

U toku kliničkih ispitivanja pemetrekseda zabilježeni su i rijetki slučajevi potencijalno ozbiljnog hepatitisa.

Pancitopenija je povremeno prijavljivana tokom kliničkih studija sa pemetreksedom.

Tokom kliničkih studija, slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, ponekad fatalno, intestinalnu perforaciju, intestinalnu nekrozu i tiflitis) su povremeno prijavljivani kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Tokom kliničkih studija, slučajevi intersticijalnog pneumonitisa sa respiratornom insuficijencijom, ponekad fatalni, su povremeno prijavljivani kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Povremeno su se javljali slučajevi pojave edema kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Ezofagitis/radijacioni ezofagitis se povremeno javljao tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom.

Tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa fatalnim ishodom.

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena su sljedeća neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji pemetreksedom:

Povremeno su se javljali slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed primjenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima (vidjeti odjeljak 4.4). Nefrogeni dijabetes inspidus i renalna tubularna nekroza su prijavljivani tokom postmarketinškog praćenja, pri čemu učestalost ispoljavanja nije poznata.

Povremeno su se javljali slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo prije, tokom ili nakon terapije pemetreksedom (vidjeti odjeljak 4.4).

Rijetko su prijavljivani slučajevi “radiation recall” kod pacijenata koji su prethodno primali radijacionu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).

Povremeno su se javljali slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovodila do nekroze ekstremiteta.

Bulozne kožne promjene su se rijetko javljale, uključujući Stivens- Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu koja je u nekim slučajevima bila fatalna.

Rijetko je prijavljivana imunski posredovana hemolitička anemija kod pacijenata liječenih pemetreksedom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkog šoka.

Prijavljivani su slučajevi eritematoznog edema donjih ekstremiteta, pri čemu je učestalost ispoljavanja nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Predvidive komplikacije predoziranja su supresija kostne srži koja se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Mogu se javiti i infekcije sa ili bez temperature, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se sumnja na predoziranje, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike, a treba primijeniti adekvatnu suportivnu terapiju. Takođe, prilikom predoziranja pemetreksedom treba uzeti u obzir i mogućnost primjene kalcijum folinata/folne kiseline.

Farmakoterapijska grupa: Analozi folne kiseline

ATC kod: L01BA04

Pemetreksed Pliva (pemetreksed) je antikancerski antifolatni agens višestruke ciljne aktivnosti, koji svoje dejstvo ispoljava tako što ometa ključne metaboličke procese zavisne od folata, od suštinskog značaja za ćelijsku replikaciju.

Istraživanja in vitro su pokazala da se pemetreksed ponaša kao antifolat višestruke ciljne aktivnosti tako što inhibiše timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotidnu formiltransferazu (GARFT), koje su ključni folat-zavisni enzimi za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida.

Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim sistemima redukovanog folatnog nosača i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad dospije u ćeliju, pemetreksed se, pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze, brzo i efikasno konvertuje u poliglutamatne oblike.

Poliglutamatne forme se zadržavaju u ćelijama i predstavljaju još snažnije inhibitore TS i GARFT. Poliglutamacija je proces, koji zavisi od vremena i koncentracije, a odvija se u tumorskim ćelijama kao i, istina u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju produženo poluvrijeme eliinacije u ćeliji, što za posljedicu ima produženo dejstvo lijeka u malignim ćelijama.

Evropska agencija za ljekove se odrekla obaveze podnošenja rezultata ispitivanja pemetrekseda u svim podgrupama pedijatrijske populacije u odobrenim indikacijama (vidjeti odjeljak 4.2).

Klinička efikasnost

Mezoteliom:

Multicentrično, randomizovano jednostruko-slijepo ispitivanje faze 3, koje je poredilo efikasnost ljekova pemetrekseda i cisplatina sa monoterapijom cisplatinom kod pacijenata sa malignim pleuralnim mezoteliomom, koji prethodno nijesu nikad primali hemoterapiju, (EMPHACIS), pokazalo je da su pacijenti liječeni pemetreksedom i cisplatinom imali klinički značajnu prednost u srednjem vremenu preživljavalja od 2,8 mjeseci u odnosu na pacijente koji su dobijali samo cisplatin.

Pacijenti su, u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata, primali male doze folne kiseline i vitamin B12. Primarna analiza ovog ispitivanja izvršena je na populaciji svih pacijenata raspoređenih metodom slučajnog izbora u terapijske grupe, koji su primali ispitivane ljekove (randomizovani i liječeni pacijenti). Analizom podgrupe obuhvaćeni su pacijenti koji su, tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne kiseline i vitamin B12 (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su predstavljeni u sljedećoj tabeli:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u poređenju sa cisplatinom

kod pacijenata sa malignim pleuralnim mezoteliomom

	Randomizovani i liječeni pacijenti	Pacijenti sa potpunom nadoknadom
Parametar efikasnosti	Pemetreksed/ Cisplatin (N=226)	Cisplatin	Pemetreksed / Cisplatin (N=168)	Cisplatin
Srednja vrijednost ukupnog preživljavanja (u mjesecima) (95% CI)	12,1	9,3	13,3	10,0
p-vrijednost* log ranga	0,020	0,051
Srednje vrijeme do progresije tumora (u mjesecima) (95% CI)	5,7	3,9	6.1	3.9
p-vrijednost* log ranga	0,001	0,008
Vrijeme do prestanka odgovora na terapiju (mjeseci) (95% CI)	4,5	2,7	4.7	2,7
p-vrijednost* loq ranga	0,001	0,001
Ukupan odgovor**	41.3%	16,7%	45,5%	19.6%
Fišerova tačna p-vrijednost*	<0,001	<0,001

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti

*p-vrijednost se odnosi na poređenje između ogranaka(ispitivanih grupa)

** Grupa liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizovani i liječeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunom suplementacijom (N=167)

Statistički značajno poboljšanje simptoma od kliničke važnosti (bol i dispneja), povezanih sa malignim pleuralnim mezoteliomom, u grupi koja je primala pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) u poređenju sa grupom koja je primala samo cisplatin (218 pacijenata), utvrđeno je pomoću skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale). Zapažene su, takođe, i statistički značajne razlike u pogledu testova ispitivanja funkcije pluća. Poboljšanje funkcije pluća tokom vremena u pemetreksed/cisplatin grupi, a pogoršanja funkcije pluća u cisplatin grupi.

Podaci o efikasnosti pemetrekseda kao monoterapije kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure su ograničeni. U dozi od 500 mg/m2, pemetreksed je ispitivan u vidu monoterapije na 64 pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nijesu bili na hemoterapiji. Ukupni terapijski odgovor bio je 14,1%.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), terapija drugog izbora :

Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze 3, koje je poredilo preparat pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nakon ranije hemoterapije, pokazalo je da je srednje vrijeme preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed (populacija predviđena za liječenje n=283) 8,3 mjeseca, a kod pacijenata liječenih docetakselom (populacija predviđena za liječenje n=288) 7,9 mjeseci. Prethodna hemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza uticaja histologije NSCLC na terapijski efekat i ukupno preživljavanje je bila u korist pemetrekseda u odnosu na docetaksel, ukoliko se nije radilo o predominantno skvamoznoj histologiji (n=399: 9,3 u odnosu na 8,0 mjeseci, sa podešenim HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bio je u korist docetaksela kod karcinoma sa skvamoznom ćelijskom histologijom (n=172: 6,2 u odnosu na 7,4 mjeseca, sa podešenim HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički relevantnih razlika posmatranih u bezbjednosnom profilu pemetrekseda u okviru histoloških podgrupa.

Ograničeni klinički podaci iz odvojenih randomizovanih, kontrolisanih studija, faze 3, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji docetakselom (n=41) i pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju decetakselom (n=540).

Efikasnost pemetrekseda u odnosu na docetaksel kod NSCLC – ITT populacija

	Pemetreksed	Docetaksel
Vrijeme preživljavanja (mjeseci)	(n=283)	(n=288)
• Medijana (u mjesecima)	8,3	7,9
• 95% CI za srednju vrijednost	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
• HR (odnos rizika)	0,99
• 95% CI za HR	(0,82-l,20)
• p-vrijednost ne-inferiornosti (HR)	0,226
Preživljavanje bez progresije bolesti ( mjeseci)	(n=283)	(n=288)
• Medijana	2,9	2,9
• HR (95% CI)	0,97 (0,82 -1,16)
Vrijeme do prestanka odgovora na terapiju (mjeseci)	(n=283)	(n=288)
• Medijana	2,3	2,1
• HR (95% CI)	0,84 (0,71-0,997)
Odgovor (n: broj pacijenata kod kojih se mogao ocijeniti odgovor )	(n=264)	(n=274)
• Nivo odgovora (%) (95% CI)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
• Stabilna bolest	45,8	46,4

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard ratio) - odnos rizika;

ITT (intent to treat) - populacija svih uključenih pacijenata; n - veličina ukupne populacije

Nemikrocelularni karcinom pluća, prva terapijska linija:

Multicentrična, randomizovana, otvorena studija, faze 3 za pemetreksed u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji prethodno nijesu primali hemoterapiju, je pokazala da pemetreksed u kombinaciji sa cisplatinom (u populaciji predviđenoj za terapiju (ITT-Intent-To-Treat) n=862) odgovara primarnom terapijskom cilju i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa podešenim odnosom rizika 0,94; 95% CI=0,84-1.05). Svi pacijenti uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 do 1.

Primarna analiza efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Analiza osjetljivosti glavnih ciljnih načela efikasnosti je takođe ispitivana na osnovu populacije koja je kvalifikovana prema protokolu (Protocol Qualified –PQ). Analize efikasnosti na PQ populaciji su konzistentne sa analizama ITT populacije i idu u prilog ne-inferiornosti kombinacije AC (pemetreksed+cisplatin) u odnosu na kombinaciju GC (gemcitabin+cisplatin).

Preživljavanje bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupni stepen terapijskog odgovora su bili slični među terapijskim grupama: medijana PFS je iznosila 4,8 mjeseci za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 5,1 mjeseci za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (prilagođen odnosu rizika 1,04; 95% CI=0,94-1,15), a stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed +cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. PFS podaci su djelimično potvrđeni nezavisnim pregledom (400/1725 pacijenata je bilo nasumično izabrano za pregled).

Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazalo je klinički značajnu razliku u preživljavanju u skladu sa histologijom, vidjeti sljedeću tabelu:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u odnosu na kombinaciju gemcitabin + cisplatin

kao prva terpijska linija za nemikrocelularni karcinom pluća- ITT populacija i histološke podgrupe

ITT populacija i histološke podgrupe	Srednje ukupno preživljavanje u mjesecima(95% CI)	Podešeni odnos rizika (HR)(95% CI)	p-vrijednosti
	pemetreksed	gemcitabin + cisplatin
ITT populacija(N = 1725)	10.3(9.8 – 11.2)	N=862	10.3(9.6 – 10.9)	N=863	0.94a(0.84 – 1.05)	0.259
Adenokarcinom(N=847)	12.6(10.7 – 13.6)	N=436	10.9(10.2 – 11.9)	N=411	0.84(0.71–0.99)	0.033
Velike ćelije (N=153)	10.4(8.6 – 14.1)	N=76	6.7(5.5 – 9.0)	N=77	0.67(0.48–0.96)	0.027
Ostali(N=252)	8.6(6.8 – 10.2)	N=106	9.2(8.1 – 10.6)	N=146	1.08(0.81–1.45)	0.586
Skvamozne ćelije (N=473)	9.4(8.4 – 10.2)	N=244	10.8(9.5 – 12.1)	N=229	1.23(1.00–1.51)	0.050

Skraćenice:

*CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (intent to treat) - populacija svih uključenih pacijenata; N - ukupan broj pacijenata

a Statistički značajno za neinferiornost, sa cijelim intervalom pouzdanosti za HR daleko ispod margine neinferiornost od 1.17645 (p <0.001).

Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja prema histologiji

-123825104775AdenokarcinomKarcinom velikih ćelijaVrijeme preživljavanja (mjeseci)Vrijeme preživljavanja (mjeseci)Vjerovatnoća preživljavanjaVjerovatnoća preživljavanja00AdenokarcinomKarcinom velikih ćelijaVrijeme preživljavanja (mjeseci)Vrijeme preživljavanja (mjeseci)Vjerovatnoća preživljavanjaVjerovatnoća preživljavanja

Nije bilo klinički relevantnih razlika posmatranih u bezbjednosnom profilu kombinacije pemetreksed+cisplatin u okviru histoloških podgrupa.

Pacijentima liječenim kombinacijom pemetreksed+cisplatin su ređe bile potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita (1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Pacijentima je takođe manje bila potrebna primjena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).

Nemikrocelularni karcinom pluća, terapija održavanja:

JMEN

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisano ispitivanje Faze 3 (JMEN), poredilo je efikasnost i bezbjednost terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa najboljom suportivnom njegom (BSC- best supportive care) (n = 441) u odnosu na placebo plus BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve terapijske linije koja sadrži cisplatin ili carboplatin u kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom, ili docetakselom. Prva terapijska linija sa kombinacijom koja sadrži pemetreksed nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje su imali ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost i bezbjednost su bili mjereni od vremena randomizacije nakon završetka indukcione terapije prve linije. Pacijenti su prosječno primili 5 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 3,5 ciklusa placebom. Ukupno 213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 ciklusa i ukupno 103 pacijenta (23.4%) je završilo ≥ 10 ciklusa terapije sa pemetreksedom.

Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procijenjena populacija; prosječno 4.0 mjeseca i 2.0 mjeseca, ) (odnos rizika = 0.60, 95% CI: 0.49-0.73, p < 0.00001). Nezavisan pregled pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procjenu PFS. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) za ukupnu populaciju (n = 663) je bilo 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i 10,6 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0.79 (95% CI: 0.65-0.95; p = 0.01192).

U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed i u JMEN studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n= 430, nezavisno posmatrana populacija) medijana PFS je bilo 4,4 mjeseca u grupi koja je primala pemetreksed i 1,8 mjeseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0.47, 95% CI: 0.37-0.60, p= 0.00001. Prosječno ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n = 481) je bilo 15,5 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0.70, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002). Uključujći fazu indukcije, prosječan OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija je bio 18,6 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 13,6 mjeseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0.71, 95% CI: 0.56-0.88, p=0.002).

Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.

Nije bilo statistički značajnih razlika u bezbjednosnom profilu pemetrekseda u okviru histoloških podgrupa.

JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja kod pemetrekseda u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija:

Preživljavanje bez dalje progresije bolestiUkupno preživljavanje

-28575352425PFS Vjerovatnoća00PFS Vjerovatnoća32073851954530OS vrijeme ( mjeseci) mjesecima)00OS vrijeme ( mjeseci) mjesecima)6832601936115PFS vrijeme ( mjeseci) (mjeseci(umjesecima)00PFS vrijeme ( mjeseci) (mjeseci(umjesecima)2647950342900Vjerovatnoća preživljavanja00Vjerovatnoća preživljavanja

PARAMOUNT

Multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa, placebom kontrolisana studija Faze 3 (PARAMOUNT), poredila je efikasnost i bezbjednost nastavka terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa BSC (n = 359) u odnosu na placebo u kombinaciji sa BSC (n = 180), kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa dvojne terapije pemetreksedom kao prva terapijska linija u kombinaciji sa cisplatinom. Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija pemetreksedom plus cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja pemetreksedom ili placebom. 44,9% randomizovanih pacijenata je imalo kompletan/parcijalan odgovor na uvodno liječenje pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom, a kod njih 51,9% odgovor je bio stabilizacija bolesti. Pacijenti randomizovani na terapiju održavanja su morali da imaju ECOG status 0 ili 1. Srednje vrijeme od početka terapije pemetreksed plus cisplatin do početka terapije održavanja je bilo 2,96 mjeseci kako u grupi sa pemetreksedom tako i u grupi koja je primala placebo. Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do dalje progresije bolesti. Efikasnosti i bezbjednost su mjereni od momenta randomizacije nakon završetka inicijane terapije prve linije. Pacijenti su prosječno primili 4 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom kao i 4 ciklusa placebom. Ukupno 169 pacijenata (47,1%) je završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što predstavlja ukupno najmanje 10 cijelih ciklusa.

Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n=472, nezavisno pregledana populacija; srednja vrijednost 3,9 mjeseci u odnosu na 2,6 mjeseci, datim redosljedom) (odnos rizika = 0.64, 95% CI=0.51-0.81, p=0.0002). Nezavisan pregled rezultata skenera kod pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o procjeni PFS. Kod randomizovanih pacijenata, mjereno od početka inicijalne terapije prve linije pemetreksedom plus cisplatin, medijana vremena PFS je, prema procjeni istraživača, bila 6,9 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed a 5,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika = 0.59, 95% CI = 0.47-0.74).

Preliminarna analiza preživljavanja je pokazala da srednje preživljavanje u grupi koja je primala pemetreksed u terapiji održavanja nakon inicijalne terapije kombinacijom pemetreksed/cisplatin (4 ciklusa) je bilo 13,9 mjeseci u odnosu na 11,0 mjeseci koliko je iznosilo u grupi koja je primala placebo (odnos rizika = 0.78, 95% CI = 0.64-0.96, p = 0.0195). U vrijeme kada je urađena ova preliminarna analiza, 28.7 % pacijenata su bili živi ili izgubljeni iz praćenja iz grupe koja je primala pemetreksed u odnosu na 21,7% iz grupe pacijenata koja je primala placebo. Relativan efekat liječenja pemetreksedom bio je konzistentan u svim podgrupama (uključujući podgrupe prema stadijumu bolesti, odgovoru na uvodno liječenje, ECOG PS, pušački status, pol, histološki tip tumora i godine), i sličan onome koji je zabilježen u nekorigovanim analizama ukupnog preživljavanja (OS-) i preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Za pacijente liječene pemetreksedom stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 58%, a stopa dvogodišnjeg preživljenja 32%, u odnosu na 45% odnosno 21% za pacijente koji su primali placebo. Medijana OS od početka prve linije uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom iznosila je 16,9 mjeseci u grupi koja je primala pemetreksed i 14,0 mjeseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Procenat pacijenata koji su liječeni nakon završetka ispitivanja iznosio je 64,3% u grupi koja je primala pemetreksed i 71,7% u grupi koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez dalje progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije održavanja pemetreksedom u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (nezavistan pregled, mjereno kroz randomizaciju)

Preživljenje bez progresije bolestiUkupno preživljenje

INCLUDEPICTURE "https://srv-filenet4.halmed.local:9443/WorkplaceXT/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary Internet Files/Content.Outlook/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary Internet Files/Content.Outlook/RU68AGAD/media/image4.jpeg" \* MERGEFORMATINET

Bezbjednosni profili lijeka pemetreksed u terapiji održavanja u studijama JMEN i PARAMOUNT su bili slični.

865505127635000490220123634500Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procjenjivana kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim tumorima; ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m2, primjenjene u obliku infuzije u trajanju od 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u ravnotežnom stanju je 9 l/m2. In vitro ispitivanja su ukazala na to da se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed podliježe ograničenom metabolizmu u jetri. Pemetreksed se eliminiše primarno urinom, pri čemu se 70% do 90% primijenjene doze izluči urinom u nepromijenjenom obliku tokom prva 24 sata nakon primjene. In vitro studije pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je umjerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK) i maksimalna koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda je konzistentna u višestrukim ciklusima liječenja.

Na farmakokinetička svojstva pemetrekseda ne utiče istovremena primjena cisplatina. Oralna primjena folne kiseline, kao i intramuskulama nadoknada vitamina B12 ne utiču na farmakokinetiku pemetrekseda.

Posljedica primjene pemetrekseda kod gravidnih ženki miševa bila je smanjeno preživljavanja fetusa i smanjenje tjelesne mase fetusa, nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascjepa nepca.

U mužjaka miševa pemetreksed je izazvao reproduktivnu toksičnost karakterisanu smanjenom stopom plodnosti i atrofijom testisa. U ispitivanjima sprovedenom na beagle psima kojima su davane intravenske bolus injekcije tokom 9 mjeseci, zapažene su promjene na testisima (degeneracija/nekroza sjemenog epitela). To upućuje na pretpostavku da pemetreksed može smanjiti plodnost kod muškarca. Uticaj na plodnost u žena nije ispitivana.

Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu aberacije hromozoma na ćelijama ovarijuma kineskog hrčka, tako ni u Ames testu. In vivo mikronukleusni test kod miševa je pokazao klastogeno dejstvo pemetrekseda.

Ispitivanja u cilju procjene kancerogenog potencijala pemetrekseda nijesu sprovođena.

• Manitol
• Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
• Natrijum hidroksid

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa sredstvima za razblaživanje koja sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti (sa drugim ljekovima i sredstvima za razblaživanje) nisu rađena, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

2 godine.

Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora pemetrekseda i rastvora pemetrekseda za infuziju u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološkog aspekta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Neotvorena bočica: Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zatvorena hlorobutilnim gumenim čepom i aluminijumskom kapicom (sa polipropilenskim zatvaračem), koja sadrži 500 mg pemetrekseda. Bočica je omotana prozirnom folijom i spakovana u kartonsku kutiju.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

• Tokom rekonstitucije i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primjenu intravenskom infuzijom koristite aseptični metod.
• Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica lijeka. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina lijeka.

Rekonstituišite sadržaj bočice od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žuto-zelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrijednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 -7,8.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza „Rok valjanosti/EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Pripremljena otopina i otopina za infuziju: Lijek se mora odmah upotrijebiti. Kada se pripreme prema uputama, pripremljena otopina pemetrekseda i otopina pemetrekseda za infuziju su fizički i kemijski stabilne 24 sata ako se čuvaju u hladnjaku (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Lijek je isključivo za jednokratnu primjenu; neiskorištenu otopinu valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Pemetreksed Pliva sadrži

• Djelatna tvar je pemetreksed.

Pemetreksed Pliva 100 mg: Jedna bočica sadrži 100 milligrama pemetrekseda (u obliku pemetrekseddinatrija).Pemetreksed Pliva 500 mg: Jedna bočica sadrži 500 milligrama pemetrekseda (u obliku pemetrekseddinatrija).

Pemetreksed Pliva 1000 mg: Jedna bočica sadrži 1000 milligrama pemetrekseda (u obliku pemetrekseddinatrija).

Nakon pripreme, otopina sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Zdravstveni djelatnik mora dodatno razrijediti otopinu prije primjene.

• Drugi sastojci su manitol (E421), natrijev hidroksid i kloridna kiselina (za podešavanje pH).

Kako Pemetreksed Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Pemetreksed Pliva je prašak za koncentrat za otopinu za infuziju u bočici. To je bijeli do svijetložuti ili zeleno-žuti liofilizirani prašak.

Svako pakiranje lijeka Pemetreksed Pliva sadrži jednu staklenu bočicu s gumenim čepom i aluminijskom kapicom. Bočice su radi zaštite omotane prozirnom folijom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb, Hrvatska

Proizvođač

Pharmachemie B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Nizozemska

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Táncsics Mihály út 82,

H-2100 Gödöllő,

Mađarska

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

Hrvatska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Njemačka:

Pemetrexed ratiopharm 100mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed ratiopharm 500mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed ratiopharm 1000mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung

Austrija:

Pemetrexed ratiopharm 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed ratiopharm 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed ratiopharm 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgija:

Pemetrexed Teva 100 mg, 500 mg, 1000 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion (francuski)

Pemetrexed Teva 100 mg, 500 mg, 1000 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (nizozemski)

Pemetrexed Teva 100 mg, 500 mg, 1000 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung (njemački)

Bugarska:

Pemetrexed Teva 500 mg Powder for Concentrate for solution for infusion

Pemetrexed Teva 1000 mg Powder for Concentrate for solution for infusion

Cipar:

Pemetrexed Teva 500 mg Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Češka: Pemetrexed Teva 500 mg

Danska: Pemetrexed Teva

Estonija: Pemetrexed Teva

Grčka: Pemetrexed/Teva 500 mg Κόνις για πυκνό διάλυμα

για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Španjolska:

Pemetrexed Teva 100 mg Polvo para concentrado para solucion para perfusion EFG

Pemetrexed Teva 500 mg Polvo para concentrado para solucion para perfusion EFG

Finska:

Pemetrexed Teva 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Pemetrexed Teva 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Pemetrexed Teva 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Francuska:

Pemetrexed Teva 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pemetrexed Teva 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pemetrexed Teva 1000 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Mađarska:

Pemetrexed Teva 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Pemetrexed Teva 500mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Pemetrexed Teva 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Irska:

Pemetrexed Teva 100 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion

Pemetrexed Teva 500 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion

Island:

Pemetrexed Teva 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Pemetrexed Teva 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Pemetrexed Teva 1000 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Italija: Pemetrexed Teva

Litva: Pemetrexed Teva 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Luksemburg:

Pemetrexed Teva 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pemetrexed Teva 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pemetrexed Teva 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Latvija:

Pemetrexed Teva 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Teva 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Malta:

Pemetrexed Teva 100 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion

Pemetrexed Teva 500 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion

Nizozemska:

Pemetrexed Teva 100 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Pemetrexed Teva 500mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

Poljska: Pemetrexed Teva

Portugal: Pemetrexedo Teva

Rumunjska:

PEMETREXED TEVA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă

PEMETREXED TEVA 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă

Švedska: Pemetrexed Teva

Slovenija:

Pemetreksed Teva 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Pemetreksed Teva 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Pemetreksed Teva 1000 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Slovačka:

Pemetrexed Teva 100 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

Pemetrexed Teva 500 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

Pemetrexed Teva 1000 mg prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

Ujedinjeno Kraljevstvo:

Pemetrexed 100 mg powder for concentrate for solution for infusion

Pemetrexed 500 mg powder for concentrate for solution for infusion

Pemetrexed 1000 mg powder for concentrate for solution for infusion

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2018.

__________________________________________________________________________________

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za uporabu, rukovanje i zbrinjavanje

• Koristite aseptičku tehniku kod rekonstitucije i daljnjeg razrjeđivanja pemetrekseda za primjenu u intravenskoj infuziji.
• Izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka Pemetreksed Pliva.
• Pemetreksed Pliva 100 mg:

Svaku bočicu od 100 mg rekonstituirajte s 4,2 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. (Jedna bočica sadrži pemetreksed u suvišku kako bi se olakšala primjena deklarirane količine lijeka.)

Pemetreksed Pliva 500 mg:

Svaku bočicu od 500 mg pripremite s 20 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.

Pemetreksed Pliva 1000 mg:

Svaku bočicu od 1000 mg pripremite s 40 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) bez konzervansa, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.

Svaku bočicu nježno vrtite dok se prašak u potpunosti ne otopi. Dobivena otopina je bistra i u rasponu boja od bezbojne do žute ili zeleno-žute. pH rekonstituirane otopine je između 6,6 i 7,8. Otopina se mora dodatno razrijediti.

• Odgovarajući volumen rekonstituirane otopine pemetrekseda mora se dodatno razrijediti otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, do ukupnog volumena od 100 ml i primijeniti kao intravensku infuziju tijekom 10 minuta.
• Otopina pemetrekseda za infuziju pripremljena na opisani način kompatibilna je s infuzijskim priborom i infuzijskim vrećicama od poliolefina. Pemetreksed je inkompatibilan s otapalima koja sadrže kalcij, uključujući Ringerovu otopinu s laktatom i Ringerovu otopinu za injekcije.
• Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako sadrži vidljive čestice.
• Otopine pemetrekseda namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni:

Kao i kod svih potencijalno toksičnih protutumorskih lijekova, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi otopine pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se uporaba rukavica. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljito isprati vodom. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema specifičnog protulijeka. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili ozbiljnima. Ekstravazaciju treba zbrinuti sukladno standardnoj lokalnoj praksi za lijekove koji nisu vezikanti.

Doza lijeka Pemetreksed Pliva je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru Vaše površine tijela. Površina tijela izračunava se prema Vašoj izmjerenoj visini i težini. Liječnik će na temelju površine Vašeg tijela odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se liječenje može odgoditi ovisno o broju krvnih stanica i Vašem općem stanju. Prije primjene lijeka Pemetreksed Pliva bolnički ljekarnik, medicinska sestra ili liječnik će pomiješati Pemetreksed Pliva prašak s otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%).

Lijek Pemetreksed Pliva uvijek ćete primiti infuzijom u jednu od vena. Infuzija će trajati otprilike 10 minuta.

Kad se Pemetreksed Pliva primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom:

Liječnik ili bolnički ljekarnik odredit će potrebnu dozu na temelju Vaše visine i težine. Cisplatin se također primjenjuje infuzijom u jednu od vena i daje se približno 30 minuta nakon završetka infuzije lijeka Pemetreksed Pliva. Infuzija cisplatina traje otprilike 2 sata.

Obično biste infuziju trebali dobivati jednom svaka 3 tjedna.

Dodatni lijekovi:

Kortikosteroidi: liječnik će Vam propisati tablete kortikosteroida (ekvivalentne dozi deksametazona od 4 mg dvaput na dan) koje ćete morati uzeti dan prije, na sam dan i dan nakon primjene lijeka Pemetreksed Pliva. Taj se lijek daje kako bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu pojaviti tijekom liječenja raka.

Vitaminska nadoknada: liječnik će Vam propisati folatnu kiselinu (vitamin) koja se uzima kroz usta ili multivitaminski pripravak koji sadrži folatnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma), koji morate uzimati jedanput na dan za vrijeme liječenja lijekom Pemetreksed Pliva. Morate uzeti barem 5 doza tijekom 7 dana prije prve doze lijeka Pemetreksed Pliva. Morate nastaviti uzimati folatnu kiselinu još najmanje 21 dan nakon posljednje doze lijeka Pemetreksed Pliva. Također ćete dobiti injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u tjednu prije primjene lijeka Pemetreksed Pliva i zatim otprilike svakih 9 tjedana (što odgovara 3 ciklusa liječenja lijekom Pemetreksed Pliva). Vitamin B12 i folatna kiselina daju se kako bi se smanjili mogući toksični učinci koji se javljaju tijekom liječenja raka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti svom liječniku ako primijetite bilo što od sljedećeg:

• Vrućicu ili infekciju (često): ako Vam je tjelesna temperatura 38°C ili viša, ako se znojite iliimate neke druge znakove infekcije (jer broj bijelih krvnih stanica može biti niži od normalnog, sto je vrlo česta pojava). Infekcija (sepsa) može biti vrlo teška i potencijalno smrtonosna.
• Ako počnete osjećati bolove u prsima (često) ili ubrzano kucanje srca (manje često).
• Ako imate bolove, crvenilo, oteklinu ili ranice u ustima (vrlo često).
• Alergijsku reakciju: ako dobijete osip na koži (vrlo često) / osjećaj pečenja ili bockanja (često) ili vrućicu (često). Kožne reakcije u rijetkim slučajevima mogu biti teške i potencijalno smrtonosne. Obratite se liječniku ako dobijete težak osip, svrbež ili mjehuriće na koži (Stevens- Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza).
• Ako osjetite umor, nesvjesticu, nedostatak zraka ili ste blijedi (jer razina hemoglobina može biti niža od normalne, što je vrlo česta pojava).
• Ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, crvenkastu ili ružičastu boju mokraće, neočekivane modrice (jer broj krvnih pločica može biti niži od normalnog, što je vrlo česta pojava).
• Ako iskusite iznenadni nedostatak zraka, osjećate intenzivne bolove u prsima ili iskašljavate krv (manje često) (može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim žilama u plućima).

Moguće nuspojave lijeka Pemetreksed Pliva su:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• Nizak broj bijelih krvnih stanica
• Niska razina hemoglobina (anemija)
• Nizak broj krvnih pločica
• Proljev
• Povraćanje
• Bol, crvenilo, oteklina ili ranice u ustima
• Mučnina
• Gubitak apetita
• Umor
• Kožni osip
• Gubitak kose
• Zatvor
• Gubitak osjeta
• Bubrezi: poremećeni rezultati krvnih pretraga

Česte: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

• Alergijska reakcija: kožni osip / osjećaj pečenja ili bockanja
• Infekcija, uključujući sepsu
• Vrućica
• Dehidracija
• Zatajenje bubrega
• Iritacija kože i svrbež
• Bol u prsima
• Slabost mišića
• Konjunktivitis (upala oka)
• Želučane tegobe
• Bol u trbuhu
• Promjena okusa
• Jetra: poremećeni rezultati krvnih pretraga
• Suzenje očiju

Manje česte: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

• Akutno zatajenje bubrega
• Ubrzano kucanje srca
• Kod primjene lijeka Pemetreksed Pliva i zračenja prijavljena je upala sluznice jednjaka (ezofagusa).
• Kolitis (upala sluznice debelog crijeva koja može biti praćena krvarenjem iz crijeva ili završnog dijela debelog crijeva)
• Intersticijski pneumonitis (stvaranje ožiljaka na mjehurićima u plućima (alveolama))
• Edem (višak tekućine u tjelesnom tkivu koji izaziva oticanje)
• Neki su bolesnici doživjeli srčani udar, moždani udar ili „mali moždani udar“ pri primjeni lijeka Pemetreksed Pliva, obično u kombinaciji s nekim drugim protutumorskim lijekom
• Pancitopenija - nizak broj bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i krvnih pločica)
• Radijacijski pneumonitis (stvaranje ožiljaka na mjehurićima u plućima (alveolama) povezano s terapijom zračenjem) može se pojaviti u bolesnika koji su zračeni prije, tijekom ili nakon liječenja lijekom Pemetreksed Pliva.
• Prijavljeni su bol u udovima, snižena temperatura i promjene boje
• Krvni ugrušci u krvnim žilama u plućima (plućna embolija)

Rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

• Radijacijski „recall“ dermatitis (kožni osip poput teške opekline od sunca) koji se može pojaviti na koži prethodno izloženoj zračenju, više dana ili više godina nakon zračenja.
• Bulozna stanja (bolesti kože kod kojih se stvaraju mjehurići na koži) - uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu
• Hemolitička anemija (anemija koja nastaje kao posljedica razaranja crvenih krvnih stanica)
• Hepatitis (upala jetre)
• Anafilaktički šok (teška alergijska reakcija)
• Možete dobiti bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što prije obavijestiti svog liječnika ako primijetite bilo koju od ovih nuspojava.
• Ako ste zabrinuti zbog bilo koje nuspojave, obratite se liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.