PAZOPANIB ZENTIVA 400mg film tableta

4. KLINIČKI PODACI

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC-Renal Cell Carcinoma)

Lijek Pazopanib Zentiva je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (STS-Soft Tissue Sarcoma)

Lijek Pazopanib Zentiva je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS tumora (vidjeti dio 5.1).

Terapiju lijekom Pazopanib Zentiva treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.

Podešavanje doze

Dozu treba podešavati (niža ili viša doza) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne smije da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz bezbjednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrijevanje organa (vidjeti djelove 4.4 i 5.3).

Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do 18 godina još uvijek nijesu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni lijeka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom renalnih ćelija, nijesu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nijesu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osjetljivosti kod nekih starijih osoba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da je mala eliminacija pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (vidjeti dio 5.2). Zato nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 ml/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primjenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani ili kao normalne vrijednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrijednostima bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umjereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti dio 5.2).

Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrijednosti ALT).

Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.

Način primjene

Pazopanib je namijenjen za oralnu primjenu. Potrebno je uzimati ga bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka (vidjeti dio 5.2). Film tablete treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili mrvljenja (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dejstvo na jetru

Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (bilo normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do najviše 1,5 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrijednost bilirubina > 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu u ovakvih pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je primjetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrijednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrijednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3x ULN) do teškog (> 8x ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT koja su povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip ili starost (vidjeti dio 5.1).

Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi prije započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije, poslije toga u 3., 4. mjesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Redovna ispitivanja treba nastaviti poslije 4 mjeseca terapije.

Vidjeti Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrijednošću bilirubina 1,5 puta ULN i početnim vrijednostima AST i ALT 2 puta ULN:

Tabela 1 Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka

Vrijednost testova jetre	Modifikovanje doze
Povećanje vrijednosti transaminaza između 3 i 8 puta ULN	Nastaviti sa terapijom pazopanibom uz nedjeljno praćenje funkcije jetre, sve dok se nivo transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne vrijednosti.
Povećanje vrijednosti transaminaza > 8 puta ULN	Prekinuti primjenu pazopaniba sve dok se nivo transaminaza ne vrati na Gradus 1 ili na početne vrijednosti.
Povećanje vrijednosti transaminaza > 3 puta ULN sa povećanjem vrijednosti bilirubina > 2 puta ULN	Trajno prekinuti terapiju pazopanibom.

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrijednosti ALT (vidjeti dio 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbijedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni) (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)

Zabilježeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primjenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Zabilježena je ILD udružena sa primjenom pazopaniba koja može biti fatalna (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razviju ILD ili pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) niža od referentnih vrijednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (vidjeti dio 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom mjerenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena kod 0,5% pacijenata u obje grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika

Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabilježeno smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nijesu bili dostupni za 5 ispitanika.

Liječenje

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom dijelu) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i torsade de pointes

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (vidjeti dio 4.8). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.

Slučajevi arterijske tromboze

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primjena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu plućnu emboliju. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pojava TMA je zabilježena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primijećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primjenu sa drugim agensima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptizu, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da podstakne stvaranje aneurizama i/ili disekcije arterija. Prije početka primjene pazopaniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Gastrointestinalne perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI perforacija ili fistula (vidjeti dio 4.8). Zabilježene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primijeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba donijeti na osnovu kliničke procjene da li rana normalno zarasta. Liječenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi hipotireoidizma (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i liječiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora

Nastanak sindroma lize tumora, uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je sa primjenom pazopaniba (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od sindroma lize tumora su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom. Preventivne mjere, kao što su liječenje visokih vrijednosti mokraćne kisjeline i intravenska hidratacija, potrebno je razmotriti prije uvođenja pazopaniba. Pacijente sa rizikom potrebno je pažljivo pratiti i liječiti ako je klinički indikovano.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabilježeni su događaji pneumotoraksa (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati teške štetne efekte na rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (vidjeti dio 5.3), te se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Zabilježena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.

Kombinacija sa drugim sistemskim antitumorskim terapijama

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa nizom drugih antitumorskih terapija (uključujući na primjer pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su prekinuta ranije zbog zabrinutosti zbog povećane toksičnosti i/ili smrtnosti, i bezbjedna i efikasna kombinacija doza nije ustanovljena za ove režime liječenja.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primjene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (vidjeti dio 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. Breast cancer resistance protein - BCRP) (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti druge ljekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju CYP3A4, Pgp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti dio 4.5).

Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa ketokonazolom.

Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (vidjeti dio 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što u suštini znači da je „bez natrijuma”.

Dejstvo drugih ljekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primjena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primjenu samog pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrijednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg pazopaniba i nakon primjene 400 mg pazopaniba primijenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 mikrograma/ml, srednja vrijednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj zabilježenoj nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg pazopaniba.

Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj izloženosti pazopanibu.

Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg jednom dnevno, tokom istovremene primjene sa drugim ljekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbjegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge ljekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrijednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfana u urinu od 33% do 64% nakon oralne primjene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrijednosti IC50in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, vidjeti niže „Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina”).

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primjena pazopaniba 400mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvijek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava vjerovatnoću porasta ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3 puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nijesu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lijekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (vidjeti dio 4.4). Takođe, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Dejstvo hrane na pazopanib

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije jela.

Ljekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbjegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primjena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati poslije primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene kratkodjelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbjegavaju da zatrudne dok primaju terapiju.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Nije utvrđeno da li je bezbjedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mlijeko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Lijek Pazopanib Zentiva nema ili ima neznatan uticaj na sposobnom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni uticaji lijeka na navedene aktivnosti. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti dio 5.1).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (vidjeti dio 5.1).

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, cerebralni infarkt i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, Torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostala važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju lijeve komore i pneumotoraks.

Fatalna neželjena dejstva za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne mase, bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način: veoma često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); povremeno ( 1/1 000 do < 1/100); rijetko ( 1/10 000 do < 1/1 000); veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj težini.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima

(n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda

Klasa sistema organa	Učestalost (svi gradusi)	Neželjene reakcije	Svi gradusin (%)	Gradus 3n (%)	Gradus 4n (%)
Infekcije i infestacije	Često	Infekcije (sa ili bez neutropenije)†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
	Povremeno	Gingivalne infekcije	1 (<1%)	0	0
		Infektivni peritonitis	1 (<1%)	0	0
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Povremeno	Bol uzrokovan tumorom	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Često	Trombocitopenija	80 (7%)	10 (<1%)	5 (<1%)
		Neutropenija	79 (7%)	20 (2%)	4 (<1%)
		Leukopenija	63 (5%)	5 (<1%)	0
	Povremeno	Policitemija	6 (0,03%)	1	0
	Rijetko	Trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru i hemolitičko uremijski sindrom)†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Endokrini poremećaji	Često	Hipotireoidizam	83 (7%)	1 (<1%)	0
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Smanjen apetite	317 (28%)	14 (1%)	0
	Često	Hipofosfatemija	21 (2%)	7 (<1%)	0
		Dehidratacija	16 (1%)	5 (<1%)	0
	Povremeno	Hipomagnezijemija	10 (<1%)	0	0
	Nepoznato	Sindrom lize tumora*	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	Često	Insomnija	30 (3%)	0	0
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Disgeuzijac	254 (22%)	1 (<1%)	0
		Glavobolja	122 (11%)	11 (<1%)	0
	Često	Vrtoglavica	55 (5%)	3 (<1%)	1 (<1%)
		Letargija	30 (3%)	3 (<1%)	0
		Parestezija	20 (2%)	2 (<1%)	0
		Periferna senzorna neuropatija	17 (1%)	0	0
	Povremeno	Hipoestezija	8 (<1%)	0	0
		Tranzitorni ishemijski atak	7 (<1%)	4 (<1%)	0
		Somnolencija	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Cerebrovaskularni incident	2 (<1%)	1 (<1%)	1 (<1%)
		Ishemijski moždani udar	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Rijetko	Posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Poremećaji oka	Često	Zamućenje vida	19 (2%)	1 (<1%)	0
	Povremeno	Ablacija retine†	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Rascep retine†	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Diskoloracija trepavica	4 (<1%)	0	0
Kardiološki poremećaji	Povremeno	Bradikardija	6 (<1%)	0	0
		Infarkt miokarda	5 (<1%)	1 (<1%)	4 (<1%)
		Poremećaj srčane funkcijef	4 (<1%)	1 (<1%)	0
		Ishemija miokarda	3 (<1%)	1 (<1%)	0
Vaskularni poremećaji	Veoma često	Hipertenzija	473 (41%)	115 (10%)	1 (<1%)
	Često	Valunzi	16 (1%)	0	0
		Venski tromboembolijski događajg	13 (1%)	6 (<1%)	7 (<1%)
		Crvenilo lica	12 (1%)	0	0
	Povremeno	Hipertenzivna kriza	6 (<1%)	0	2 (<1%)
		Krvarenje	1 (<1%)	0	0
	Rijetko	Aneurizma i arterijska disekcija†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Epistaksa	50 (4%)	1 (<1%)	0
		Disfonija	48 (4%)	0	0
		Dispneja	42 (4%)	8 (<1%)	1 (<1%)
		Hemoptiza	15 (1%)	1 (<1%)	0
	Povremeno	Rinoreja	8 (<1%)	0	0
		Plućna hemoragija	2 (<1%)	0	0
		Pneumotoraks	1 (<1%)	0	0
	Rijetko	Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Dijareja	614 (53%)	65 (6%)	2 (<1%)
		Mučnina	386 (34%)	14 (1%)	0
		Povraćanje	225 (20%)	18 (2%)	1 (<1%)
		Bol u abdomenua	139 (12%)	15 (1%)	0
	Često	Stomatitis	96 (8%)	4 (<1%)	0
		Dispepsija	83 (7%)	2 (<1%)	0
		Flatulencija	43 (4%)	0	0
		Abdominalna distenzija	36 (3%)	2 (<1%)	0
		Ulceracije u ustima	28 (2%)	3 (<1%)	0
		Suva usta	27 (2%)	0	0
	Povremeno	Pankreatitis	8 (<1%)	4 (<1%)	0
		Rektalno krvarenje	8 (<1%)	2 (<1%)	0
		Hematohezija	6 (<1%)	0	0
		Gastrointestinalno krvarenje	4 (<1%)	2 (<1%)	0
		Melena	4 (<1%)	1(<1%)	0
		Učestalo pražnjenje crijeva	3 (<1%)	0	0
		Analno krvarenje	2 (<1%)	0	0
		Perforacija debelog crijeva	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Krvarenje u ustima	2 (<1%)	0	0
		Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Enterokutana fistula	1 (<1%)	0	0
		Hematemeza	1 (<1%)	0	0
		Hemoroidalno krvarenje	1 (<1%)	0	0
		Perforacija ileusa	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Ezofagealna hemoragija	1 (<1%)	0	0
		Retroperitonealno krvarenje	1 (<1%)	0	0
Hepatobilijarni poremećaji	Često	Hiperbilirubinemija	38 (3%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Poremećaj funkcije jetre	29 (3%)	13 (1%)	2 (<1%)
		Hepatotoksičnost	18 (2%)	11(<1%)	2 (<1%)
	Povremeno	Žutica	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Lezija jetre uzrokovana ljekovima	2 (<1%)	2 (<1%)	0
		Insuficijencija jetre†	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Promjena boje kose	404 (35%)	1 (<1%)	0
		Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	206 (18%)	39 (3%)	0
		Alopecija	130 (11%)	0	0
		Osip	129 (11%)	7 (<1%)	0
	Često	Hipopigmentacija kože	52 (5%)	0	0
		Suva koža	50 (4%)	0	0
		Pruritus	29 (3%)	0	0
		Eritem	25 (2%)	0	0
		Depigmentacija kože	20 (2%)	0	0
		Hiperhidroza	17 (1%)	0	0
	Povremeno	Poremećaji noktiju	11 (<1%)	0	0
		Ljuštenje kože	10 (<1%)	0	0
		Fotosenzitivna reakcija	7 (<1%)	0	0
		Eritematozni osip	6 (<1%)	0	0
		Poremećaj kože	5 (<1%)	0	0
		Makulozni osip	4 (<1%)	0	0
		Osip praćen svrabom	3 (<1%)	0	0
		Vezikulozni osip	3 (<1%)	0	0
		Generalizovani pruritus	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Generalizovani osip	2 (<1%)	0	0
		Papulozni osip	2 (<1%)	0	0
		Plantarni eritem	1 (<1%)	0	0
		Ulceracije na koži†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Često	Artralgija	48 (4%)	8 (<1%)	0
		Mijalgija	35 (3%)	2 (<1%)	0
		Grčevi mišića	25 (2%)	0	0
	Povremeno	Mišićno-skeletni bol	9 (<1%)	1 (<1%)	0
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma često	Proteinurija	135 (12%)	32 (3%)	0
	Povremeno	Krvarenje iz urinarnog trakta	1 (<1%)	0	0
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Povremeno	Menoragija	3 (<1%)	0	0
		Vaginalno krvarenje	3 (<1%)	0	0
		Metroragija	1 (<1%)	0	0
Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjene	Veoma često	Umor	415 (36%)	65 (6%)	1 (<1%)
	Često	Zapaljenje mukoze	86 (7%)	5 (<1%)	0
		Astenija	82 (7%)	20 (2%)	1 (<1%)
		Edemb	72 (6%)	1 (<1%)	0
		Bol u grudima	18 (2%)	2 (<1%)	0
	Povremeno	Drhtavica	4 (<1%)	0	0
		Poremećaj mukozne membrane	1 (<1%)	0	0
Ispitivanja	Veoma često	Povišena vrijednost alanin aminotransferaze	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
		Povišena vrijednost aspartat aminotransferaze	211 (18%)	51 (4%)	10 (<1%)
	Često	Gubitak tjelesne mase	96 (8%)	7 (<1%)	0
		Povišena koncentracija bilirubina u krvi	61 (5%)	6 (<1%)	1 (<1%)
		Povišen kreatinin u krvi	55 (5%)	3 (<1%)	0
		Povišena vrijednost lipaze	51 (4%)	21 (2%)	7 (<1%)
		Smanjen broj bijelih krvnih ćelijad	51 (4%)	3 (<1%)	0
		Povišen tireoidni stimulišući hormon u krvi	36 (3%)	0	0
		Povišena vrijednost amilaze	35 (3%)	7 (<1%)	0
		Povišena vrijednost gama-glutamiltransferaze	31 (3%)	9 (<1%)	4 (<1%)
		Povišen krvni pritisak	15 (1%)	2 (<1%)	0
		Povišena urea u krvi	12 (1%)	1 (<1%)	0
		Abnormalni rezultati testova funkcije jetre	12 (1%)	6 (<1%)	1 (<1%)
	Povremeno	Povišene vrijednosti enzima jetre	11 (<1%)	4 (<1%)	3 (<1%)
		Snižen nivo glukoze u krvi	7 (<1%)	0	1 (< 1 %)
		Produžen QT interval na elektrokardiogramu	7 (<1%)	2 (<1%)	0
		Povišene vrijednosti transaminaze	7 (<1%)	1 (<1%)	0
		Abnormalni rezultati testa funkcije tireoidne žlijezde	3 (<1%)	0	0
		Povišen dijastolni krvni pritisak	2 (<1%)	0	0
		Povišen sistolni krvni pritisak	1 (<1%)	0	0

† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

*Neželjene reakcije povezane sa liječenjem prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda. Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Sljedeći termini su kombinovani:

a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena

b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica

c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija

d Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita

e Smanjen apetit i anoreksija

f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija lijeve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija

g Tromboembolijski venski događaji, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.

Tabela 3 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim ispitivanjima (n=382)

ili tokom postmarketinškog perioda

Klasa sistema organa	Učestalost (svi gradusi)	Neželjene reakcije	Svi gradusin (%)	Gradus 3n (%)	Gradus 4n (%)
Infekcije i infestacije	Često	Gingivalne infekcije	4 (1%)	0	0
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Veoma često	Bol uzrokovan tumorom	121 (32%)	32 (8%)	0
Poremećaji krvi i limfnog sistemaf	Veoma često	Leukopenija	106 (44%)	3 (1%)	0
		Trombocitopenija	86 (36%)	7 (3%)	2 (<1%)
		Neutropenija	79 (33%)	10 (4%)	0
	Povremeno	Trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitički uremijski sindrom)	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Endokrini poremećaji	Često	Hipotireoidizam	18 (5%)	0	0
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Smanjen apetit	108 (28%)	12 (3%)	0
		Hipoalbuminemijaf	81 (34%)	2 (<1%)	0
	Često	Dehidratacija	4 (1%)	2 (1%)	0
	Povremeno	Hipomagnezijemija	1 (<1%)	0	0
	Nepoznato	Sindrom lize tumora*	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	Često	Insomnija	5 (1%)	1 (<1%)	0
Poremećaji nervnog sistema	Veoma često	Disgeuzijac	79 (21%)	0	0
		Glavobolja	54 (14%)	2 (<1%)	0
	Često	Periferna senzorna neuropatija	30 (8%)	1 (<1%)	0
	Često	Vrtoglavica	15 (4%)	0	0
	Povremeno	Somnolencija	3 (<1%)	0	0
		Parestezija	1 (<1%)	0	0
		Infarkt mozga	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Poremećaji oka	Često	Zamućen vid	15 (4%)	0	0
Kardiološki poremećaji	Često	Poremećaj srčane funkcijeg	21 (5%)	3 (<1%)	1 (<1%)
		Disfunkcija lijeve komore	13 (3%)	3 (<1%)	0
		Bradikardija	4 (1%)	0	0
	Povremeno	Infarkt miokarda	1 (<1%)	0	0
Vaskularni poremećaji	Veoma često	Hipertenzija	152 (40%)	26 (7%)	0
	Često	Venski tromboembolijski događajd	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)
		Valunzi	12 (3%)	0	0
		Crvenilo	4 (1%)	0	0
	Povremeno	Krvarenje	2 (<1%)	1 (<1%)	0
	Rijetko	Aneurizma i disekcija arterije	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Epistaksa	22 (6%)	0	0
		Disfonija	20 (5%)	0	0
		Dispneja	14 (4%)	3 (<1%)	0
		Kašalj	12 (3%)	0	0
		Pneumotoraks	7 (2%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Štucanje	4 (1%)	0	0
		Plućna hemoragija	4 (1%)	1 (<1%)	0
	Povremeno	Orofaringealni bol	3 (<1%)	0	0
		Bronhijalna hemoragija	2 (<1%)	0	0
		Rinoreja	1 (<1%)	0	0
		Hemoptiza	1 (<1%)	0	0
	Rijetko	Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis†	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Dijareja	174 (46%)	17 (4%)	0
		Mučnina	167 (44%)	8 (2%)	0
		Povraćanje	96 (25%)	7 (2%)	0
		Abdominalni bola	55 (14%)	4 (1%)	0
		Stomatitis	41 (11%)	1 (<1%)	0
	Često	Abdominalna distenzija	16 (4%)	2 (1%)	0
		Suva usta	14 (4%)	0	0
		Dispepsija	12 (3%)	0	0
		Krvarenje u ustima	5 (1%)	0	0
		Flatulencija	5 (1%)	0	0
		Analno krvarenje	4 (1%)	0	0
	Povremeno	Gastrointestinalno krvarenje	2 (<1%)	0	0
		Rektalno krvarenje	2 (<1%)	0	0
		Enterokutana fistula	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Krvarenje u želucu	1 (<1%)	0	0
		Melena	2 (<1%)	0	0
		Krvarenje u jednjaku	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Peritonitis	1 (<1%)	0	0
		Retroperitonealno krvarenje	1 (<1%)	0	0
		Krvarenje iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Perforacija ileusa	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Hepatobilijarni poremećaji	Povremeno	Poremećaj funkcija jetre	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Nepoznato	Insuficijencija jetre*	nepoznato	nepoznato	nepoznato
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Promjena boje kose	93 (24%)	0	0
		Hipopigmentacija kože	80 (21%)	0	0
		Eksfolijativni osip	52 (14%)	2 (<1%)	0
	Često	Alopecija	30 (8%)	0	0
		Poremećaj kožec	26 (7%)	4 (1%)	0
		Suva koža	21 (5%)	0	0
		Hiperhidroza	18 (5%)	0	0
		Poremećaj noktiju	13 (3%)	0	0
		Pruritus	11 (3%)	0	0
		Eritem	4 (1%)	0	0
	Povremeno	Ulkus na koži	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Osip	1 (<1%)	0	0
		Papulozni osip	1 (<1%)	0	0
		Reakcija fotosenzitivnosti	1 (<1%)	0	0
		Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	2 (<1%)	0	0
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Često	Mišićno-skeletni bol	35 (9%)	2 (<1%)	0
		Mijalgija	28 (7%)	2 (<1%)	0
		Grčevi mišića	8 (2%)	0	0
	Povremeno	Artralgija	2 (<1%)	0	0
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Povremeno	Proteinurija	2 (<1%)	0	0
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Povremeno	Vaginalno krvarenje	3 (<1%)	0	0
		Menoragija	1 (<1%)	0	0
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Veoma često	Umor	178 (47%)	34 (9%)	1 (<1%)
	Često	Edemb	18 (5%)	1 (<1%)	0
		Bol u grudima	12 (3%)	4 (1%)	0
		Drhtavica	10 (3%)	0	0
	Povremeno	Zapaljenje mukozee	1 (<1%)	0	0
		Astenija	1 (<1%)	0	0
Ispitivanjah	Veoma često	Gubitak tjelesne mase	86 (23%)	5 (1%)	0
	Često	Neuobičajen nalaz pri pregledu uha, grla i nosae	29 (8%)	4 (1%)	0
		Povišena vrijednost alanin aminotransferaze	8 (2%)	4 (1%)	2 (<1%)
		Neubičajene vrijednosti holesterola u krvi	6 (2%)	0	0
		Povišena vrijednost aspartat aminotransferaze	5 (1%)	2 (<1%)	2 (<1%)
		Povišena vrijednost gama-glutamiltransferaze	4 (1%)	0	3 (<1%)
	Povremeno	Povišen nivo bilirubina u krvi	2 (<1%)	0	0
		aspartat aminotransferaza	2 (<1%)	0	2 (<1%)
		alanin aminotransferaza	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Smanjen broj trombocita	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Produžen QT interval na EKG-u	2 (<1%)	1 (<1%)	0
† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom prijavljenom sa pazopanibom kod odraslih u odobrenim indikacijama na osnovu podataka 44 pedijatrijska pacijenta iz ispitivanja faze I ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz ispitivanja faze II PZP034X2203 (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima su procjenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2 000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1 000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, inhibitori protein-kinaze, ostali inhibitori protein-kinaze

ATC kod: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, namijenjen za oralnu primenu, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (TKI) koji ciljano djeluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR)-1, -2 i -3; receptore faktora rasta porijeklom iz trombocita (PDGFR)-α i -β i receptore faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrijednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast humanih multiplih tumorskih ksenograftova kod miševa.

Farmakogenomika

Meta-analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrijednosti (NCI CTC Gradus 3) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nijesu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti dio 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocjenjivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (OS). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svijetle ćelije (engl. clear cell) ili predominantno histološki svijetle ćelije. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi na placebu).

Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni citokinima).

Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocjene (VEG105192)

Ciljevi/populacija ispitanika	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	p vrijednost
PFS	N = 290	N = 145	0,46 (0,34; 0,62)	<0,0000001
Stopa odgovora	N = 290	N = 145	–	<0,001
HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti.

Slika 1 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene

za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija

prethodno liječena citokinima) (VEG105192).

48971205734054,2 meseci004,2 meseci457009510420350,0000001000,00000014753610893445(0,34, 0,62)00(0,34, 0,62)50399957454900,46000,4648971202343159,2 meseci009,2 meseci166370387351,00,80,60,40,20,0001,00,80,60,40,20,0

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 290) medijana 9,2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4,2 mjeseca; stopa rizika = 0,46, interval pouzdanosti 95 % (0,34; 0,62), p < 0,0000001

Slika 2 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene

za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)

498411524193511,1 meseci0011,1 meseci51498507588250,40000,40134620139701,00,80,60,40,20,0001,00,80,60,40,20,049841155962652,8 meseci002,8 meseci4876165943610(0,27, 0,60)00(0,27, 0,60)468122010706100,0000001000,0000001

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 155) medijana 11.1 mjeseci; placebo -------- (N = 78) medijana 2,8 mjeseci; stopa rizika = 0,40, interval pouzdanosti 95 % (0,27; 0,60), p < 0,0000001

Slika 3 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene

za populaciju koja je prethodno liječena citokinima (VEG105192)

173990463551,00,80,60,40,20,0001,00,80,60,40,20,0468566511328400,001000,00151574708242300,54000,544872355979170(0,35, 0,84)00(0,35, 0,84)49885606343654,2 meseci004,2 meseci50215802787657,4 meseci007,4 meseci

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 135) medijana 7,4 mjeseca; placebo -------- (N = 67) medijana 4,2 mjeseca; stopa rizika = 0,54, interval pouzdanosti 95 % (0,35; 0,84), p < 0,001

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).

Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.

Između terapijskih grupa nijesu uočene statistički značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija, histološki svijetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 mjeseci.

Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom naspram sunitiniba su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedjeljno davanje terapije nakon čega slijede dvije nedjelje bez terapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procijeni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obje terapijske grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu (eng. screening) su bile uravnotežene između obje terapijske grupe pri čemu je većina pacijenata imala histološki svijetle ćelije i bolest stadijuma IV.

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)

Ciljevi	Pazopanib	Sunitinib	HR
PFS	8,4	9,5	1,047

HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; a p vrijednost = 0,245 (dvostrana)

Slika 4 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene

za ukupnu populaciju (VEG108844)

-26860501,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0001,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata stopu rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika bila viša od 1,25; tj.: kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrijednosti LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943, 3,139)), i sa MSKCC: nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937, 2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbjednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.

Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svijetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nijesu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nijesu navedeni kao oni koji nijesu pogodni).

Sljedeći tipovi tumora nijesu bili pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.

Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedjelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička testiranja.

Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 mjeseci od (neo)-/adjuvantne terapije.

Pre uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemoterapijskih ljekova.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma posljednje kontrole ili smrti) bila je slična u obje ispitivane grupe: 9,36 mjeseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 mjeseca] i 10,04 mjeseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca].

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.

Tabela 6 Ukupni rezultati efikasnosti kod STS prema nezavisnoj procjeni (VEG110727)

Ciljevi/populacija ispitanika	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	p vrijednosti
PFS	N = 246	N = 123	0,35 (0,26, 0,48)	< 0,001
OS	N = 246	N = 123	0,87 (0,67,1,12)	0,256
Stopa odgovora (CR+PR)	4 (2,3, 7,9)	0 (0,0, 3,0)
HR = stopa rizika; ITT = ukupna populacija ispitanika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno preživljavanje

Slično poboljšanje u PFS zasnovano na procjeni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).

Silka 5 Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni za ukupnu populaciju

(VEG110727)

3130551898651,00,80,60,40,20,0001,00,80,60,40,20,0

U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja (280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nijesu uočene značajne razlike u OS između dvije terapijske grupe.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba sprovedeno je kod 44 pedijatrijska pacijenta sa raznim recidivirajućim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj bio je ispitati najveću podnošljivu dozu, bezbjednosni profil i farmakokinetička svojstva pazopaniba kod djece. Medijana trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bila je 3 mjeseca (1-23 mjeseca).

Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba sprovedeno je kod 57 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (n=12), sarkome mekih tkiva koji nijesu rabdomiosarkom (n=11), Ewingov sarkom/pPNET (n=10), osteosarkom (n=10), neuroblastom (n=8) i hepatoblastom (n=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolisano, otvoreno ispitivanje utvrđivanja terapijske aktivnosti pazopaniba kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do <18 godina. Pazopanib je primijenjen dnevno u obliku tablete pri dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije pri 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti bila je 1,8 mjeseci (1 dan-29 mjeseci).

Rezultati ovog ispitivanja nijesu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Pazopanib se stoga ne preporučuje za liječenje ovih tumora u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži pazopanib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni lijeka).

Resorpcija

Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje vrijeme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/ml.

Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom.

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije jela (vidjeti dio 4.2).

Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene, povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/ml. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od izloženosti nepromijenjenom pazopanibu.

Eliminacija

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primijenjene doze.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150 ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min, s obzirom na to da nema podataka o primjeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija jetre

Blaga

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (vidjeti dio 4.2).

Umjerena

Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijane vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre (vidjeti Tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umjerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Teška

Medijana vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT (vidjeti dio 4.2).

Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže

kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Grupa	Ispitivana doza	Cmax	PIK (0-24)	Preporučena doza
Normalna funkcija jetre	800 mg jednom dnevno	52,0	888,2	800 mg jednom dnevno
Blag poremećaj funkcije jetre	800 mg jednom dnevno	33,5	774,2	800 mg jednom dnevno
Umjeren poremećaj funkcije jetre	200 mg jednom dnevno	22,2	256,8	200 mg jednom dnevno
Težak poremećaj funkcije jetre	200 mg jednom dnevno	9,4	130,6	Ne preporučuje se

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični onim prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata liječenih sa 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovano tjelesnom površinom, između djece i odraslih.

Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, baze noktiju, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do 14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i nenormalan rast/sazrevanje organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. dana postpartalno do 62. dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od uticaja na kostima i zubima u poređenju sa odraslima, pošto su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćene udove), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih osoba) (vidjeti dio 4.4).

Uticaj na reproduktivnost, plodnost i teratogeno dejstvo

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta niža od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularnu malformaciju. Kod glodara je primijećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod izloženosti koja je 0,3 puta izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoksičnost

Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje (Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova). Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a koji je u malim količinama prisutan i u finalnoj supstanci lijeka, nije pokazao mutageno dejstvo na Ames-ovom testu, ali je pokazao genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i kod in vivo ispitivanja mikronukleusa kod miševa.

Kancerogenost

U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba primijećen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma za ove nalaze, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika karcinogenosti za pacijente koji uzimaju pazopanib.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Pazopanib Zentiva, 200 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Natrijum skrob glikolat (tip A);

Povidon K 30 (E1201);

Magnezijum stearat (E470b).

Film omotač tablete:

Hipromeloza (E464);

Titan dioksid (E171);

Makrogol 400 (E1521);

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Polisorbat 80 (E433).

Pazopanib Zentiva, 400 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Natrijum skrob glikolat (tip A);

Povidon K30 (E1201);

Magnezijum stearat (E470b).

Film omotač tablete:

Hipromeloza (E464);

Titan dioksid (E171);

Makrogol 400 (E1521);

Polisorbat 80 (E433).

Nije primjenljivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Pazopanib Zentiva, 200 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Pazopanib Zentiva, 400 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bijela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Ne postoje posebni zahtjevi.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Pazopanib Zentiva pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Djeluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Pazopanib Zentiva se koristi kod odraslih osoba za liječenje:

raka bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe
određenih tipova sarkoma mekog tkiva, koji je vrsta raka koji zahvata vezivna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili ostalim tkivima koja podržavaju, okružuju i štite organe.

Lijek Pazopanib Zentiva ne smijete koristiti

ukoliko ste alergični na pazopanib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primijenite lijek Pazopanib Zentiva ukoliko:

imate srčano oboljenje
imate oboljenje jetre
ste imali srčanu slabost ili srčani udar
ste ranije imali kolaps pluća
ste nekada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjem arterija
ste imali problema sa želucem ili crijevima, kao što su na primjer perforacije (otvori) ili fistule (abnormalni prolazi koje se formiraju između djelova crijeva).
imate problema sa štitastom žlijezdom
ako imate problema sa Vašom funkcijom bubrega
ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascjep zida krvnog suda.

Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas. Vaš ljekar će odlučiti da li Vam lijek Pazopanib Zentiva odgovara. Možda će biti potrebno uraditi dodatna ispitivanja kako bi se provjerilo da li Vaše srce i jetra rade kako treba.

Visok krvni pritisak i Pazopanib Zentiva

Lijek Pazopanib Zentiva može da povisi krvni pritisak. Ljekar će provjeravati Vaš krvni pritisak prije nego što uzmete lijek Pazopanib Zentiva i tokom terapije. Ukoliko Vam je krvni pritisak povišen, ljekar će Vam propisati ljekove za njegovo snižavanje.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate visok krvni pritisak.

Ukoliko treba da budete operisani

Ljekar će prestati da Vam daje lijek Pazopanib Zentiva najmanje 7 dana prije operacije, s obzirom na to da lijek može uticati na zarastanje rana. Terapiju ćete nastaviti nakon što rana zaraste adekvatno.

Stanja o kojima treba da vodite računa

Lijek Pazopanib Zentiva može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Da biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primjene lijeka Pazopanib Zentiva, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma. Vidjeti

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka se uzima

Pazopanib Zentiva, 200 mg, film tableta:

Uobičajena doza je četiri tablete lijeka Pazopanib Zentiva od 200 mg (800 mg pazopaniba) uzete jednom dnevno. To je najveća dnevna doza. Ako osjetite neželjena dejstva, ljekar će Vam možda morati smanjiti dozu.

Pazopanib Zentiva, 400 mg, film tableta:

Uobičajena doza je dvije tablete lijeka Pazopanib Zentiva od 400 mg (800 mg pazopaniba) uzete jednom dnevno. To je najveća dnevna doza. Ako osjetite neželjena dejstva, ljekar će Vam možda morati smanjiti dozu.

Kada se lijek uzima

Nemojte uzimati lijek Pazopanib Zentiva sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata nakon obroka ili jedan sat prije obroka. Na primjer, možete ga uzeti dva sata nakon doručka ili jedan sat prije ručka. Uzimajte lijek Pazopanib Zentiva svaki dan u približno isto vrijeme.

Tablete progutajte cijele, sa vodom, jednu po jednu. Nemojte lomiti ili mrviti tablete jer to utiče na način resorpcije lijeka te može povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više lijeka Pazopanib Zentiva nego što je trebalo

Ako uzmete više tableta nego što bi trebalo, obratite se za savjet Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje ili ovo Uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Pazopanib Zentiva

Ne uzimajte duplu dozu da bi ste nadoknadili propuštenu dozu. Jednostavno uzmite sljedeću dozu lijeka u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Pazopanib Zentiva

Nemojte samostalno prestati sa primjenom lijeka Pazopanib Zentiva

Uzimajte lijek Pazopanib Zentiva onoliko dugo koliko Vam ljekar preporučuje. Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka osim ukoliko Vam je ljekar to preporučio.

Kao i svi ljekovi i lijek Pazopanib Zentiva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Lijek Pazopanib Zentiva u rijetkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju:

gubitak sposobnosti govora
promjene vida
epileptične napade
konfuziju (zbunjenost)
visok krvni pritisak

Prekinite sa primjenom lijeka Pazopanib Zentiva i odmah potražite pomoć ljekara u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadni i teški porast krvnog pritiska)

Lijek Pazopanib Zentiva može u nekim slučajevima da dovede do iznenadnog i teškog porasta krvnog pritiska. Ovo je poznato kao hipertenzivna kriza. Vaš ljekar će pratiti Vaš krvni pritisak tokom uzimanja lijeka Pazopanib Zentiva. Znaci i simptomi hipertenzivne krize mogu uključivati:

jak bol u grudima
jaku glavobolju
zamućen vid
konfuziju (zbunjenost)
mučninu
povraćanje
tešku napetost (uznemirenost)
nedostatak daha
epileptičke napade
nesvjestice

Prekinite sa primjenom lijeka Pazopanib Zentiva i odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da imate hipertenzivnu krizu.

Problemi sa srcem

Rizik od pojave ovih problema može biti veći kod osoba koje već imaju problem sa srcem ili koje uzimaju druge ljekove. Bićete praćeni tokom uzimanja lijeka Pazopanib Zentiva na pojavu bilo kog problema sa srcem.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija, srčani udar

Lijek Pazopanib Zentiva može da utiče na to koliko dobro Vaše srce pumpa krv ili može da poveća vjerovatnoću da imate srčani udar. Znaci i simptomi uključuju:

nepravilne ili brze otkucaje srca
brzo treperenje u Vašem srcu
nesvjesticu
bol u grudima ili pritisak
bol u Vašim rukama, leđima, vratu ili vilici
nedostatak daha
otok noge

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Promjene u srčanom ritmu (produženje QT intervala)

Lijek Pazopanib Zentiva može uticati na srčani ritam što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljne srčane tegobe poznate pod imenom torsade de pointes. Ovo može rezultirati velikim brojem otkucaja srca, što može dovesti do iznenadnog gubitka svijesti.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite neobične promjene otkucaja srca, na primjer ubrzane ili previše spore otkucaje srca.

Šlog (moždani udar)

Lijek Pazopanib Zentiva može da poveća vjerovatnoću da imate šlog (moždani udar). Znaci i simptomi šloga mogu da uključuju:

utrnulost ili slabost jedne strane Vašeg tijela
otežan govor
glavobolju
vrtoglavicu

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvarenje

Lijek Pazopanib Zentiva može da izazove teško krvarenje u probavnom sistemu (na primjer u želucu, jednjaku, rektumu ili debelom crijevu) ili krvarenje u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, mada je to manje česta pojava. Simptomi uključuju:

pojavu krvi u stolici ili stolice crne boje
pojavu krvi u mokraći
bol u želucu
iskašljavanje ili povraćanje krvi

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Otvori (proboji) i fistule

Lijek Pazopanib Zentiva može da izazove cijepanje (proboj) u Vašem želucu ili zidu crijeva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dijela Vašeg probavnog sistema (fistula). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

težak bol u stomaku
mučninu i/ili povraćanje
povišenu tjelesnu temperaturu
razvijanje rupe (proboja) u želucu, crijevima ili utrobi iz koje se oslobađa krvav gnoj ili gnoj neprijatnog mirisa

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa jetrom

Lijek Pazopanib Zentiva može da izazove probleme sa Vašom jetrom koji mogu da se razviju u ozbiljna stanja kao što je poremećaj funkcije jetre i insuficijencija jetre, koja mogu imati smrtni ishod. Vaš ljekar će pratiti Vaše vrijednosti enzima jetre tokom uzimanja lijeka Pazopanib Zentiva. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu da uključuju:

pojavu žutila Vaše kože ili beonjača (žutica)
tamnu mokraću
umor
mučninu
povraćanje
gubitak apetita
bol u desnom dijelu Vašeg želuca (stomaka)
lako stvaranje modrica

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Lijek Pazopanib Zentiva može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u Vašim venama, naročito u Vašim nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji takođe mogu da odu u Vaša pluća (plućna embolija). Znakovi i simptomi mogu da uključuju:

oštar bol u grudima
nedostatak daha
ubrzano disanje
bol u nozi
oticanje Vaših ruku i šaka ili nogu i stopala

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Lijek Pazopanib Zentiva može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje su uključene u zgrušavanje krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

lako stvaranje modrica
visok krvni pritisak
povišenu tjelesnu temperaturu
konfuziju (zbunjenost)
ošamućenost
epileptičke napade
smanjeno izlučivanje mokraće

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora

Lijek Pazopanib Zentiva može uzrokovati ubrzano raspadanje ćelija raka što rezultira sindromom lize tumora, koji kod nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi mogu uključivati nepravilne otkucaje srca, epileptičke napade, konfuziju, grčeve u mišićima ili smanjenje izlučivanja mokraće. Odmah potražite ljekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma.

Infekcije

Tokom uzimanja lijeka Pazopanib Zentiva mogu da Vam se pojave infekcije koje potencijalno mogu postati ozbiljne. Simptomi infekcija mogu da uključuju:

povišenu tjelesnu temperaturu
simptome nalik gripu kao što je kašalj, umor i bolovi u tijelu koji ne prolaze
nedostatak daha i/ili zviždanje
bol tokom mokrenja
posjekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, natečene ili bolne

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Upala pluća

Lijek Pazopanib Zentiva u rijetkim slučajevima može da izazove upalu pluća (intersticijalnu plućnu bolest, pneumonitis) koja kod nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi uključuju nedostatak daha ili kašalj koji ne prolazi. Tokom terapije lijekom Pazopanib Zentiva, vršiće se provjere stanja Vaših pluća.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa štitastom žlijezdom

Lijek Pazopanib Zentiva može da smanji nivo hormona štitaste žlijezde koji se stvara u Vašem tijelu. To može dovesti do povećanja tjelesne mase ili umora. Tokom terapije lijekom Pazopanib Zentiva redovno će Vam se kontrolisati nivoi hormona štitaste žlijezde.

Kažite svom ljekaru u slučaju da primijetite značajno dobijanje na težini ili umor.

Zamućen ili oslabljen vid

Lijek Pazopanib Zentiva može dovesti do odvajanja ili rascjepa ovojnice na zadnjem dijelu oka (odvajanje ili rascjep mrežnjače). Ovo može rezultirati zamućenjem ili slabljenjem vida.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bilo kakvu promjenu u Vašem vidu.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva koja su u odgovarajućoj kategoriji učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

visok krvni pritisak
proliv
mučnina ili povraćanje
bol u stomaku
gubitak apetita
gubitak tjelesne mase
poremećaj ili gubitak čula ukusa
bol u ustima
glavobolja
bol uzrokovan tumorom
gubitak energije, osjećaj slabosti ili umora
promjena boje kose
neuobičajeni gubitak ili proređivanje kose
gubitak pigmenta kože
kožni osip koji može uključivati i perutanje kože
crvenilo i oticanje dlanova ruku i tabana na nogama

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

porast vrijednosti enzima jetre
smanjenje vrijednosti albumina u krvi
proteini u mokraći
smanjenje broja krvnih pločica (ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
smanjenje broja bijelih krvnih ćelija

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

poremećaj varenja, nadutost, gasovi
krvarenje iz nosa
suva usta ili rane u ustima
infekcije
neuobičajena pospanost
teškoće sa spavanjem
bol u grudima, nedostatak daha, bol u nogama i otok nogu/stopala. Ovo mogu biti znaci krvnog ugruška u Vašem organizmu (tromboembolizam). Ukoliko se od krvnog ugruška odvoji dio, on može putovati do Vaših pluća, što može ugroziti život i čak imati smrtni ishod.
srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz tijelo (poremećaj funkcije srca)
usporeni otkucaji srca
krvarenje u ustima, rektumu ili plućima
vrtoglavica
zamagljen vid
naleti vrućine
oticanje lica, šaka, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka usljed nakupljanja tečnosti
trnci, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala
poremećaji kože, crvenilo, svrab, suva koža
poremećaji noktiju
osjećaj žarenja, bridenja, svraba ili peckanja kože
osjećaj hladnoće praćen drhtavicom
pretjerano znojenje
dehidratacija
bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudima, grčevi mišića
promuklost
nedostatak daha
kašalj
iskašljavanje krvi
štucanje
kolaps pluća sa zarobljavanjem vazduha u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje nedostatak daha (pneumotoraks)

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

smanjena aktivnost štitaste žlijezde
poremećaj funkcije jetre
porast nivoa bilirubina (supstance koju proizvodi jetra)
povećanje vrijednosti lipaze (enzima koji učestvuje u varenju)
porast kreatinina (supstance koja se proizvodi u mišićima)
promjena koncentracije drugih supstanci/enzima u krvi. Vaš ljekar će Vas obavijestiti o rezultatima analize krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

moždani udar
privremeno slabljenje dotoka krvi u mozak (tranzitorni ishemijski atak)
prekid snabdijevanja jednog dijela srca krvlju ili srčani udar (infarkt miokarda)
djelimični prekid snabdijevanja jednog dijela srca krvlju (ishemija miokarda)
krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Oni mogu oštetiti organe, kao što su mozak i bubrezi.
povećanje broja crvenih krvnih ćelija
iznenadni nedostatak daha, posebno ako je praćen oštrim bolom u grudima i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija)
teško krvarenje u sistemu za varenje (kao što su: želudac, jednjak, ili crijeva) ili bubrezima, vagini i mozgu
poremećaj srčanog ritma (produžetak QT intervala)
otvor (perforacija) u želucu ili crijevima
abnormalne veze koje se formiraju između djelova crijeva (fistula)
obilne ili nepravilne menstruacije
iznenadan nagli skok krvnog pritiska (hipertenzivna kriza)
zapaljenje gušterače (pankreatitis)
zapaljenje jetre, poremećaj rada ili oštećenje jetre
pojava žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
upala trbušne maramice (peritonitis)
curenje iz nosa
osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (mrlje u nivou ili iznad nivoa kože ili plikovi)
učestale stolice
povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost
smanjena osjetljivost, naročito kože
rane na koži koje ne zarastaju (čirevi na koži)

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

upala pluća (pneumonitis)
proširenje i slabljenje zidova krvnih sudova ili ruptura zida krvnog suda (aneurizma ili disekcija aorte).

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podatka):

sindrom lize tumora zbog ubrzanog raspadanja ćelija raka
slabost jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici ili blisteru i na spoljnjem pakovanju nakon oznake „Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Pazopanib Zentiva

Pazopanib Zentiva, 200 mg, film tableta:

- Aktivna supstanca je pazopanib (u obliku pazopanib hidrohlorida).

Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum skrob glikolat (tip A); povidon K30

(E1201); magnezijum stearat (E470b).

Film omotač tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); gvožđe (III)

oksid, crveni (E172); polisorbat 80 (E433).

Pazopanib Zentiva, 400 mg, film tableta:

- Aktivna supstanca je pazopanib (u obliku pazopanib hidrohlorida).

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum skrob glikolat (tip A); povidon K30

(E1201); magnezijum stearat (E470b).

Film omotač tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); polisorbat

80 (E433).

Kako izgleda lijek Pazopanib Zentiva i sadržaj pakovanja

Pazopanib Zentiva, 200 mg, film tableta:

Ružičasta film tableta, oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „200” na jednoj strani, dimenzija približno 14,3 mm x 5,7 mm.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Pazopanib Zentiva, 400 mg, film tableta:

Bijela film tableta, oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „400” na jednoj strani, dimenzija približno 18,0 mm x 7,1 mm.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bijela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

PharOS MT Ltd, HF62X Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia BBG3000, Malta

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Pazopanib Zentiva, film tableta, 30 x 200 mg: 2030/24/228 – 4861 od 19.01.2024. godine.

Pazopanib Zentiva, film tableta, 60 x 400 mg: 2030/24/229 – 4862 od 19.01.2024. godine.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2024. godine

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

PAZOPANIB ZENTIVA 400mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

PAZOPANIB ZENTIVA 400mg film tableta

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

60 film tableta u bočici plastičnoj u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek PAZOPANIB ZENTIVA i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek PAZOPANIB ZENTIVA

3. Kako se upotrebljava lijek PAZOPANIB ZENTIVA

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek PAZOPANIB ZENTIVA

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta