PAZOPANIB SK 400mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC-Renal Cell Carcinoma)

Lijek Pazopanib SK je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (STS-Soft Tissue Sarcoma)

Lijek Pazopanib SK je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (pogledati dio 5.1).

Terapiju lijekom Pazopanib SK treba da započne ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.

Podešavanje doze

Dozu treba podešavati (niža ili viša doza) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne smije da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz bezbjednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrijevanje organa (pogledati dio 4.4 i 5.3).

Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni lijeka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom renalnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osjetljivosti kod nekih starijih osoba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da je mala eliminacija pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (pogledati dio 5.2). Zato nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 ml/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (pogledati dio 5.2). Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje jetre (pogledati dio 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primjenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani ili kao normalne vrijednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrijednostima bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT).

Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umjereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti bez obzira na vrijednost ALT) (pogledati dio 5.2).

Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrijednosti ALT).

Pogledati dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.

Način primjene

Pazopanib je namijenjen za oralnu primjenu. Potrebno je uzimati ga bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka (pogledati dio 5.2). Film tablete, treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili mrvljenja (pogledati dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dejstvo na jetru

Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (bilo normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do najviše 1,5 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT) (pogledati djelove 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrijednost bilirubina > 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) (pogledati djelove 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovakvih pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je primjetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrijednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (pogledati dio 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrijednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3x ULN) do teškog (>8x ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT a koja su povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip i starost (pogledati dio 5.1).

Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi prije započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije, poslije toga u 3., 4. mjesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Redovna ispitivanja treba nastaviti poslije 4 mjeseca terapije.

Vidjeti Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrijednošću bilirubina ≤ 1,5 puta ULN i početnim vrijednostima AST i ALT ≤ 2 puta ULN:

Tabela 1 Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrijednosti ALT (pogledati dio 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbijedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni) (pogledati djelove 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)

Zabilježeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primjenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Zabilježena je ILD udružena sa primjenom pazopaniba koja može biti fatalna (pogledati dio 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nisu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) niža od referentnih vrijednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (pogledati dio 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom mjerenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primijećena kod 0,5% pacijenata u obje grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika:

Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabilježeno smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod:

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.

Liječenje:

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom dijelu) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i torsade de pointes

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (pogledati dio 4.8). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.

Arterijska tromboza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (pogledati dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtni ishodom. Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primjena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu plućnu emboliju. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pojava TMA je zabilježena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (pogledati dio 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primijećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primjenu sa drugim agensima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (pogledati dio 4.8). Zabilježeni su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Aneurizme i arterijske disekcije

Upotreba VEGF (engl. Vascular endothelial growth factor) inhibitora kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez hipertenzije može dovesti do formiranja aneurizmi i/ili arterijskih disekcija. Prije započinjanja terapije pazopanibom treba pažljivo razmotriti rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što hipertenzija ili aneurizme u ličnoj anamnezi.

Gastrointestinalne perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI perforacija ili fistula (pogledati dio 4.8). Zabilježene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primijeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba donijeti na osnovu kliničke procjene da li rana normalno zarasta. Liječenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi hipotireoidizma (pogledati dio 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i liječiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora

Nastanak sindroma lize tumora, uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je sa primjenom pazopaniba (pogledati dio 4.8). Pacijenti sa povećanim rizikom od sindroma lize tumora su oni sa brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidratacijom. Preventivne mjere, kao što su liječenje visokih nivoa mokraćne kiseline i intravenska hidratacija, potrebno je ramotriri prije uvođenja liječenja lijekom Pazopanib SK. Pacijente sa rizikom potrebno je pažljivo pratiti i liječiti ako je klinički indikovano.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabilježeni su događaji pneumotoraksa (pogledati dio 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati teške štetne efekte na rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (pogledati dio 5.3), te se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Zabilježena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa pemetreksedom (nemikrocelularni karcinom pluća [NSCLC]) i lapatinibom (karcinom grlića materice) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, i bezbjedne i efikasne doze navedene kombinovane terapije nisu utvrđene.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (pogledati dio 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primjene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (pogledati dio 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (Breast cancer resistance protein - BCRP) (pogledati dio 4.5). Treba razmotriti druge ljekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (pogledati dio 4.5).

Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa ketokonazolom.

Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (pogledati dio 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (pogledati dio 4.5).

Ekscipijensi

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Dejstvo drugih ljekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primjena pazopaniba (400mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti PIK (0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primjenu samog pazopaniba (400 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK (0-24) (opseg srednjih vrijednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg pazopaniba i nakon primjene 400 mg pazopaniba primijenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrijednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabilježenoj nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg pazopaniba.

Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj izloženosti pazopanibu.

Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (pogledati dio 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primjene sa drugim ljekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbjegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge ljekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrijednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primjene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrijednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, vidjeti niže “Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina”).

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primjena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava vjerovatnoću porasta ALT. Rezultati dobijeni meta-analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3 puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lijekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (pogledati dio 4.4). Takođe, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Dejstvo hrane na pazopanib

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije jela.

Ljekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbjegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primjena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati poslije primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (pogledati dio 5.3).

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (pogledati dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbjegavaju da zatrudne dok primaju terapiju.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Nije utvrđeno da li je bezbjedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mlijeko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

Lijek Pazopanib SK nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni uticaji lijeka na navedene aktivnosti. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (pogledati dio 5.1).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (pogledati dio 5.1)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju lijeve komore i pneumotoraks.

Fatalna neželjena dejstva za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne mase, bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine.

Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj težini.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ilitokom postmarketinškog perioda

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.

Tabela 3 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog perioda

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom prijavljenom s pazopanibom kod odraslih u odobrenim indikacijama na temelju podataka 44 pedijatrijska pacijenata iz ispitivanja faze I

ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz ispitivanja faze II PZP034X2203 (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima su procjenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, ostali antineoplastični agensi, inhibitori protein-kinaze

ATC kod: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, namijenjen za oralnu primjenu, snažan je inhibitor tirozin-kinaze (TKI) koji ciljano djeluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR)-1, -2 i -3; receptore faktora rasta porijeklom iz trombocita (PDGFR)-α i -β i receptore faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrijednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.

Farmakogenomika

Meta-analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrijednosti (NCI CTC Gradus 3) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (pogledati dio 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocjenjivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (OS). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svijetle ćelije (clear cell) ili predominantno histološki svijetle ćelije. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi na placebu).

Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni citokinima).

Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocjene (VEG105192)

Slika 1 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno liječena citokinima) (VEG105192).

Mjeseci

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 290) medijana 9,2 mjeseca; placebo --------(N = 145) medijana 4,2 mjeseca; stopa rizika = 0,46, interval pouzdanosti 95 % (0,34; 0,62), p < 0,0000001

Slika 2 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)

Mjeseci

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 155) medijana 11.1 mjeseci; placebo -------- (N = 78) medijana 2,8 mjeseci; stopa rizika = 0,40, interval pouzdanosti 95 % (0,27; 0,60), p < 0,0000001

Slika 3 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za populaciju koja je prethodno liječena citokinima (VEG105192)

Mjeseci

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 135) medijana 7,4 mjeseca; placebo --------(N = 67) medijana 4,2 mjeseca; stopa rizika = 0,54, interval pouzdanosti 95 % (0,35; 0,84), p < 0,001

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).

Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.

Između terapijskih grupa nisu uočene statistički značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija, histološki svijetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 mjeseci.

Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom naspram sunitiniba su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nisu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedjeljno davanje terapije nakon čega slijede dvije nedjelje bez terapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procijeni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obje terapijske grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu (eng. screening) su bile uravnotežene između obje terapijske grupe pri čemu je većina pacijenata imala histološki svijetle ćelije i bolest stadijuma IV.

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 Ukupni rezultati efikasnosti (VEG108844)

Slika 4 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocjene za ukupnu populaciju (VEG108844)

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata stopu rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika bila viša od 1,25; tj.: kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrijednosti LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943, 3,139)), i sa MSKCC: nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937, 2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbjednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.

Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svijetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu navedeni kao oni koji nisu pogodni).

Sljedeći tipovi tumora nisu bili pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.

Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedjelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička testiranja.

Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.

Prije uključivanja u ispitivanje, 98% ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid, a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemoterapijskih ljekova.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma posljednje kontrole ili smrti) bila je slična u obje ispitivane grupe: 9,36 mjeseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 mjeseca] i 10,04 mjeseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca].

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.

Tabela 6 Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj procjeni (VEG110727)

Slično poboljšanje u PFS zasnovano na procjeni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).

Slika 5 Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni za ukupnu populaciju (VEG110727)

U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja (280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nisu uočene značajne razlike u OS između dvije terapijske grupe.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba sprovedeno je na 44 pedijatrijska pacijenta sa različitim recidivirajućim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj bio je da se ispita najveća podnošljiva doza, bezbjednosni profil i farmakokinetička svojstva pazopaniba kod djece. Medijana trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bila je 3 mjeseca (1-23 mjeseca).

Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba sprovedeno je na 57 pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (n=12), sarkome mekih tkiva koji nisu rabdomiosarkom (n=11), Ewingov sarkom/pPNET (n=10), osteosarkom (n=10), neuroblastom (n=8) i hepatoblastom (n=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolisano, otvoreno ispitivanje za utvrđivanje terapijske aktivnosti pazopaniba kod djece i adolescenata u dobi od 1 do <18 godina. Pazopanib je primjenjivan dnevno u obliku tablete pri dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije pri dozi od 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti bila je 1,8 mjeseci (1 dan – 29 mjeseci).

Rezultati ovog ispitivanja nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj predijatrijskoj populaciji. Pazopanib se stoga ne preporučuje za liječenje ovih tumora u pedijatrijskoj populaciji (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni lijeka).

Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja lijeka pazopanib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni lijeka).

Resorpcija:

Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za srednje vrijeme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom. Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije jela (pogledati dio 4.2).

Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene, povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu cijele tablete (pogledati dio 4.2).

Distribucija:

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija:

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od izloženosti samom pazopanibu.

Eliminacija:

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primijenjene doze.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega:

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primjeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (pogledati dio 4.2).

Insuficijencija jetre:

Blaga:

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (pogledati dio 4.2).

Umjerena:

Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijane vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umjerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (pogledati dio 4.2).

Teška:

Medijana vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT (pogledati dio 4.3).

Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i PIK) bili su slični onim prethodno prijavljenim kod odraslih pacijenata liječenih sa 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovano tjelesnom površinom, između djece i odraslih.

Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, nokatne ploče, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Jezgro tablete:

Magnezijum stearat;

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K30;

Natrijum skrobglikolat (tip A).

Film tablete:

Hipromeloza;

Gvožđe oksid, crveni (E172);

Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Titan dioksid (E171).

Nije primjenljivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Pazopanib SK, 200 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bijela HDPE bočica sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Pazopanib SK, 400 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bijela HDPE bočica sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Ne postoje posebni zahtjevi.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Pazopanib SK pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Djeluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Pazopanib SK se koristi kod odraslih osoba za liječenje:

• raka bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe;
• određenih tipova sarkoma mekog tkiva, koji je vrsta raka koji zahvata vezivna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili ostalim tkivima koja podržavaju, okružuju i štite organe.

Lijek Pazopanib SK ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični na pazopanib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek Pazopanib SK ukoliko:

• imate srčano oboljenje,
• imate oboljenje jetre,
• ste imali srčanu slabost ili srčani udar,
• ste ranije imali kolaps pluća,
• ste nekada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjem arterija,
• ste imali problema sa želucem ili crijevima, kao što su na primjer perforacije (otvori) ili fistule (abnormalni prolazi koje se formiraju između djelova crijeva),
• imate problema sa štitastom žlijezdom,
• imate problem sa bubrežnom funkcijom,
• imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje ili slabljenje zida krvnih sudova) ili rascjep zida krvnog suda.

Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas. Vaš ljekar će odlučiti da li Vam lijek Pazopanib SK odgovara. Možda će biti potrebno uraditi dodatna ispitivanja kako bi se provjerilo da li Vaši bubrezi, srce i jetra rade kako treba.

Visok krvni pritisak i lijek Pazopanib SK

Lijek Pazopanib SK može da povisi krvni pritisak. Ljekar će provjeravati Vaš krvni pritisak prije nego što uzmete lijek Pazopanib SK i tokom terapije. Ukoliko Vam je krvni pritisak povišen, ljekar će Vam propisati ljekove za njegovo snižavanje.

Obavijestite vašeg ljekara ukoliko imate visok krvni pritisak.

Ukoliko treba da budete operisani

Ljekar će prestati da Vam daje lijek Pazopanib SK najmanje 7 dana prije operacije, s obzirom na to da lijek može uticati na zarastanje rana. Terapiju ćete nastaviti nakon što rana zaraste adekvatno.

Stanja o kojima treba da vodite računa

Lijek Pazopanib SK može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Da biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primjene lijeka Pazopanib SK, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma. Vidjeti dio 4.

Djeca i adolescenti

Lijek Pazopanib SK se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Još nije poznato koliko dobro lijek djeluje u ovoj starosnoj grupi. Pored toga, lijek ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine, zbog bezbjednosti primjene.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Ovo se takođe odnosi na biljne ljekove i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Neki ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Pazopanib SK ili mogu da potenciraju pojavu neželjenih dejstava. Lijek Pazopanib SK može takođe da utiče na djelovanje drugih ljekova. Tu spadaju:

• klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, telitromicin, vorikonazol (koji se koriste u liječenju infekcija),
• atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (koriste se u liječenju HIV infekcije),
• nefazodon (koristi se u liječenju depresije),
• simvastatin i vjerovatno ostali statini (koriste se u liječenju povišenog holesterola),
• ljekovi koji umanjuju kiselost želuca. Ljekovi koje koristite za snižavanje kiselosti želuca (inhibitori protonske prompe, antagonisti H2-receptora ili antacidi) mogu uticati na način uzimanja lijeka Pazopanib SK. Molimo Vas, konsultujte Vašeg ljekara ili medicinsku sestru za savjet.

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate bilo koji od navedenih ljekova.

Uzimanje lijeka Pazopanib SK sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Pazopanib SK sa hranom, jer hrana utiče na resorpciju lijeka. Lijek uzimajte najmanje dva sata poslije jela ili jedan sat prije jela (vidjeti dio 3).

Nemojte piti sok od grejpfruta za vrijeme liječenja lijekom Pazopanib SK, jer se tako povećava mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Pazopanib SK se ne preporučuje trudnicama. Nije poznato dejstvo lijeka Pazopanib SK u toku trudnoće.

• Recite Vašem ljekaru ukoliko ste trudni ili planirate da zatrudnite
• Koristite pouzdane metode kontracepcije, tokom terapije lijekom Pazopanib SK i najmanje dvije nedjelje nakon prekida terapije, da biste spriječili trudnoću.
• Ukoliko ipak ostanete trudni tokom liječenja lijekom Pazopanib SK, obavijestite Vašeg ljekara.

Tokom liječenja lijekom Pazopanib SK nemojte da dojite bebu. Nije poznato da li sastojci lijeka Pazopanib SK prelaze u majčino mlijeko. Razgovarajte o tome sa Vašim ljekarom.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija), a čije partnerke su trudne ili mogu da ostanu trudne (uključujući i one koje koriste druge metode kontracepcije), moraju da koriste kondome tokom polnih odnosa dok uzimaju lijek Pazopanib SK i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka.

Terapija lijekom Pazopanib SK može uticati na plodnost. Porazgovarajte o tome sa Vašim ljekarom.

Uticaj lijeka Pazopanib SK na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Pazopanib SK može imati neželjena dejstva koja utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

−Izbjegavajte da vozite ili upravljate mašinama ako osjećate vrtoglavicu, umor ili slabost, ili ako osjećate kako imate manjak energije.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Pazopanib SK

Lijek Pazopanib SK sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 miligrama) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzeti

Uobičajena doza je dvije tablete lijeka Pazopanib SK od 400 mg (800 mg pazopaniba) jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se pojave neželjena dejstva, Vaš ljekar može smanjiti dozu.

Kada uzeti lijek

Ne uzimajte lijek Pazopanib SK sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata poslije obroka, ili jedan sat prije obroka.

Na primjer, možete ga uzeti dva sata poslije doručka ili jedan sat prije ručka. Uzmite lijek Pazopanib SK otprilike u isto vrijeme svakog dana.

Progutajte cijele tablete jednu po jednu, sa vodom. Tablete nemojte lomiti ni drobiti, s obzirom na to da to utiče na resorpciju lijeka i može da poveća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više lijeka Pazopanib SK nego što je trebalo

Ako uzmete više tableta nego što bi trebalo, obratite se za savjet Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje ili ovo Uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Pazopanib SK

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Jednostavno uzmite sljedeću dozu lijeka u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Pazopanib SK

Nemojte samostalno prestati sa primjenom lijeka Pazopanib SK. Uzimajte lijek Pazopanib SK onoliko dugo koliko Vam ljekar preporučuje. Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka osim ukoliko Vam je ljekar to preporučio.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Pazopanib SK može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Lijek Pazopanib SK u rijetkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju:

• gubitak govora,
• promjene vida,
• epileptične napade,
• konfuziju (zbunjenost),
• visok krvni pritisak.

Prekinite sa primjenom lijeka Pazopanib SK i odmah potražite pomoć ljekara u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadni i teški porast krvnog pritiska)

Lijek Pazopanib SK može u nekim slučajevima da dovede do iznenadnog i teškog porasta krvnog pritiska. Ovo je poznato kao hipertenzivna kriza. Vaš ljekar će pratiti Vaš krvni pritisak tokom uzimanja lijeka Pazopanib SK. Znaci i simptomi hipertenzivne krize mogu uključivati:

• težak bol u grudima,
• tešku glavobolju,
• zamućen vid,
• konfuziju (zbunjenost),
• mučninu,
• povraćanje,
• tešku napetost (uznemirenost),
• nedostatak daha,
• epileptičke napade,
• nesvjestice.

Prekinite sa primjenom lijeka Pazopanib SK i odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da imate hipertenzivnu krizu.

Problemi sa srcem

Rizik od pojave ovih problema može biti veći kod osoba koje već imaju problem sa srcem ili koje uzimaju druge ljekove. Bićete praćeni tokom uzimanja lijeka Pazopanib SK na pojavu bilo kog problema sa srcem.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija, srčani udar

Lijek Pazopanib SK može da utiče na to koliko dobro Vaše srce pumpa krv ili može da poveća vjerovatnoću da imate srčani udar. Znaci i simptomi uključuju:

• nepravilne ili brze otkucaje srca
• brzo treperenje u Vašem srcu
• nesvjesticu
• bol u grudima ili pritisak
• bol u Vašim rukama, leđima, vratu ili vilici
• nedostatak daha
• otok noge.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Promjene u srčanom ritmu (produženje QT intervala)

Lijek Pazopanib SK može uticati na srčani ritam što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljne srčane tegobe poznate pod imenom Torsade de Pointes. Ovo može rezultovati velikim brojem otkucaja srca, što može dovesti do iznenadnog gubitka svijesti.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite neobične promjene otkucaja srca, na primjer ubrzano ili previše sporo kucanje srca.

Šlog (moždani udar)

Lijek Pazopanib SK može da poveća vjerovatnoću da imate šlog (moždani udar). Znaci i simptomi šloga mogu da uključuju:

• utrnulost ili slabost jedne strane Vašeg tijela
• otežan govor
• glavobolju
• vrtoglavicu.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvarenje

Lijek Pazopanib SK može da izazove teško krvarenje u probavnom sistemu (na primjer u želucu, jednjaku, rektumu ili debelom crijevu) ili krvarenje u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, mada je to manje česta pojava. Simptomi uključuju:

• pojavu krvi u stolici ili stolice crne boje
• pojavu krvi u mokraći
• bol u želucu
• iskašljavanje ili povraćanje krvi.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Otvori (proboji) i fistule

Lijek Pazopanib SK može da izazove cijepanje (proboj) u Vašem želucu ili zidu crijeva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dijela Vašeg probavnog sistema (fistula). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

• težak bol u stomaku
• mučninu i/ili povraćanje
• povišenu tjelesnu temperaturu
• razvijanje rupe (proboja) u želucu, crijevima ili utrobi iz koje se oslobađa krvav gnoj ili gnoj neprijatnog mirisa.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa jetrom

Lijek Pazopanib SK može da izazove probleme sa Vašom jetrom koji mogu da se razviju u ozbiljna stanja kao što je poremećaj funkcije jetre i insuficijencija jetre, koja mogu imati smrtni ishod. Vaš ljekar će pratiti Vaše vrijednosti enzima jetre tokom uzimanja lijeka Pazopanib SK. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu da uključuju:

• pojavu žutila Vaše kože ili beonjača (žutica)
• tamnu mokraću
• umor
• mučninu
• povraćanje
• gubitak apetita
• bol u desnom dijelu Vašeg želuca (stomaka)
• lako stvaranje modrica.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Lijek Pazopanib SK može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u Vašim venama, naročito u Vašim nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji takođe mogu da odu u Vaša pluća (plućna embolija). Znakovi i simptomi mogu da uključuju:

• oštar bol u grudima
• nedostatak daha
• ubrzano disanje
• bol u nozi
• oticanje Vaših ruku i šaka ili nogu i stopala.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Lijek Pazopanib SK može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje su uključene u zgrušavanje krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

• lako stvaranje modrica
• visok krvni pritisak
• povišenu tjelesnu temperaturu
• konfuziju (zbunjenost)
• ošamućenost
• epileptičke napade
• smanjeno izmokravanje.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora

Lijek Pazopanib SK može izazvati ubrzano raspadanje ćelija raka što rezultuje sindromom lize tumora, koji kod nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi mogu uključivati nepravilne otkucaje srca, epileptičke napade, konfuziju, grčeve u mišićima ili smanjenje izlučivanja mokraće. Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Infekcije

Tokom uzimanja lijeka Pazopanib SK mogu da Vam se pojave infekcije koje potencijalno mogu postati ozbiljne.

Simptomi infekcija mogu da uključuju:

• povišenu tjelesnu temperaturu
• simptome nalik gripu kao što je kašalj, umor i bolovi u tijelu koji ne prolaze
• nedostatak daha i/ili zviždanje
• bol tokom mokrenja
• posjekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, natečene ili bolne.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Upala pluća

Lijek Pazopanib SK u rijetkim slučajevima može da izazove upalu pluća (intersticijalnu plućnu bolest, pneumonitis) koja kod nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prolazi. Tokom terapije lijekom Pazopanib SK, vršiće se provjere stanja Vaših pluća.

Odmah potražite pomoć ljekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa štitastom žlijezdom

Lijek Pazopanib SK može da smanji nivo hormona štitaste žlijezde koji se stvara u Vašem tijelu. To može dovesti do povećanja tjelesne mase ili umora. Tokom terapije lijekom Pazopanib SK redovno će Vam se kontrolisati nivoi hormona štitaste žlijezde.

Kažite svom ljekaru u slučaju da primijetite značajno dobijanje na težini ili umor.

Zamućen ili oslabljen vid

Lijek Pazopanib SK može dovesti do odvajanja ili rascjepa ovojnice na zadnjem dijelu oka (odvajanje ili rascjep mrežnjače). Ovo može rezultirati zamućenjem ili slabljenjem vida.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bilo kakvu promjenu u Vašem vidu.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva koja su u odgovarajućoj kategoriji učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• visok krvni pritisak
• proliv
• mučnina ili povraćanje
• bol u stomaku
• gubitak apetita
• gubitak tjelesne mase
• poremećaj ili gubitak čula ukusa
• bol u ustima
• glavobolja
• tumorski bol
• nedostatak energije, osjećaj slabosti ili umora
• promjena boje kose
• neuobičajeni gubitak ili prorjeđivanje kose
• gubitak pigmenta kože
• kožni osip koji može uključivati i perutanje kože
• crvenilo i oticanje dlanova ruku i tabana na nogama.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

• porast vrijednosti enzima jetre
• smanjenje vrijednosti albumina u krvi
• proteini u mokraći
• smanjenje broja krvnih pločica (ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj varenja, nadutost, gasovi
• krvarenje iz nosa
• suva usta ili rane u ustima
• infekcije
• abnormalna pospanost
• teškoće sa spavanjem
• bol u grudima, nedostatak daha, bol u nogama i otok nogu/stopala. Ovo mogu biti znaci krvnog ugruška u Vašem organizmu (tromboembolizam). Ukoliko se od krvnog ugruška odvoji dio, on može putovati do Vaših pluća, što može ugroziti život i čak imati smrtni ishod.
• srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz tijelo (poremećaj funkcije srca)
• usporeni otkucaji srca
• krvarenje u ustima, rektumu ili plućima
• vrtoglavica
• zamagljen vid
• naleti vrućine
• oticanje lica, šaka, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka usljed nakupljanja tečnosti
• bockanje, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala
• poremećaji kože, crvenilo, svrab, suvoća kože
• poremećaji noktiju
• osjećaj žarenja, bridenja, svraba ili peckanja kože
• osjećaj hladnoće praćen drhtavicom
• pretjerano znojenje
• dehidratacija
• bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudima, grčevi mišića
• promuklost
• nedostatak daha
• kašalj
• iskašljavanje krvi
• štucanje
• kolaps pluća sa zarobljavanjem vazduha u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje nedostatak daha (pneumotoraks).

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

• smanjena aktivnost štitaste žlijezde
• poremećaj funkcije jetre
• porast nivoa bilirubina (supstance koju proizvodi jetra)
• povećanje vrijednosti lipaze (enzima koji učestvuje u varenju)
• porast kreatinina (supstance koja se proizvodi u mišićima)
• promjena koncentracije drugih supstanci/enzima u krvi. Vaš ljekar će Vas obavijestiti o rezultatima analize krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• moždani udar
• privremeno slabljenje dotoka krvi u mozak (tranzitorni ishemijski atak)
• prekid snabdijevanja jednog dijela srca krvlju ili srčani udar (infarkt miokarda)
• djelimični prekid snabdijevanja jednog dijela srca krvlju (ishemija miokarda)
• krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih znaca i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Oni mogu oštetiti organe, kao što su mozak i bubrezi.
• povećanje broja crvenih krvnih zrnaca
• iznenadni nedostatak vazduha, posebno ako je praćen oštrim bolom u grudima i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija)
• teško krvarenje u sistemu za varenje (kao što su: želudac, jednjak, ili crijeva), ili bubrezima, vagini i mozgu
• poremećaj srčanog ritma (produžetak QT intervala)
• otvor (perforacija) u želucu ili crijevima
• abnormalne veze koje se formiraju između djelova crijeva (fistula)
• obilne ili nepravilne menstruacije
• iznenadan nagli skok krvnog pritiska (hipertenzivna kriza)
• zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• zapaljenje jetre, poremećaj rada ili oštećenje jetre
• pojava žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
• upala trbušne maramice (peritonitis)
• curenje iz nosa
• osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (mrlje u nivou ili iznad nivoa kože ili plikovi)
• učestali pokreti crijeva
• povećana osjetljivost kože na sunce
• smanjena osjetljivost, naročito kože
• rana na koži koja ne zarasta (kožni ulkus).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala pluća (pneumonitis)
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascjep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• sindrom lize tumora zbog ubrzanog raspadanja ćelija raka
• insuficijencija jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na boci. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Pazopanib SK

• Aktivna supstanca je pazopanib.

Pazopanib SK, 200 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib hidrohlorida).

Pazopanib SK, 400 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: magnezijum stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon K30; natrijum skrobglikolat (tip A).

Film tablete: hipromeloza; gvožđe oksid, crveni (E172); makrogol 400; polisorbat 80; titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Pazopanib SK i sadržaj pakovanja

Pazopanib SK, 200 mg, film tableta

Ružičasta film tableta, duguljastog oblika, bikonveksna, sa ravnom površinom na jednoj strani i sa utisnutom oznakom „200“ na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bijela HDPE bočica sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Pazopanib SK, 400 mg, film tableta

Ružičasta film tableta, duguljastog oblika, bikonveksna, sa ravnom površinom na jednoj strani i sa utisnutom oznakom „400“ na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bijela HDPE bočica sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Farmont M.P.

Kosić - Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora

Proizvođač:

Pharmacare Premium Ltd.

HHF003 Hal Far Industial Estate, Hal Far, Birzebbuga BBG 3000, Malta

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Pazopanib SK, film tableta, 30 x (200 mg): 2030/24/6464 - 3653 od 04.12.2024. godine

Pazopanib SK, film tableta, 60 x (400 mg): 2030/24/6465 - 3654 od 04.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine