PAZOPANIB HF 200mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)

Lijek Pazopanib je indikovan kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (engl. Soft Tissue Sarcoma, STS)

Lijek Pazopanib je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa određenim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemoterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo)adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbjednost su utvrđene samo za određene histološke podtipove STS (vidjeti dio 5.1).

Terapiju pazopanibom treba da započne samo ljekar sa iskustvom u primjeni antineoplastične terapije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagođavati (smanjenje ili povećanje) postepenim smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se kontrolisale neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne treba da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz bezbjednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (vidjeti dio 4.4 i 5.3).

Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do 18 godina još uvijek nijesu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni pazopaniba kod pacijenata uzrasta 65 godina i starijih su ograničeni. U ispitivanjima pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija, nijesu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti pazopaniba između ispitanika starosti najmanje 65 godina i mlađih ispitanika. Kliničko iskustvo ne pokazuje razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća osjetljivost kod nekih starijih pacijenata.

Oštećena funkcija bubrega

Oštećenje funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da se pazopanib i njegovi metaboliti u maloj količini izlučuju putem bubrega (vidjeti dio 5.2). Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 ml/min. Potreban je oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min jer ne postoji iskustvo o primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Oštećena funkcija jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim ispitivanjima pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primjenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povećane vrijednosti bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN), bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umjereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti dio 5.2).

Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednosti ALT).

Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze kod pacijenata sa hepatotoksičnošću uzrokovanom primjenom lijeka.

Način primjene

Pazopanib je namijenjen za oralnu primjenu. Potrebno je uzimati lijek bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Film tablete treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili mrvljenja (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dejstva na jetru

Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i smrtne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do najviše 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (povećanje vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) preporučuje se primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovih pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je značajno smanjena, ali i znatno varira, sa vrijednostima koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i bilirubina (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva se radilo o izolovanom povećanju vrijednosti ALT i AST, bez istovremenog povećanja vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) do teškog (> 8 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57:01 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT koja su povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji primaju pazopanib, bez obzira na genotip ili starost (vidjeti dio 5.1).

Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi prije započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3, 5, 7. i 9. nedjelji, nakon toga u 3. i 4. mjesecu uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Periodično testiranje bi zatim trebalo da se nastavi nakon 4. mjeseca.

Vidjeti Tabelu 1 za smernice modifikovanja doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrijednošću bilirubina ≤ 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti i početnim vrijednostima AST i ALT ≤ 2 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti.

Dejstvo drugih ljekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Stoga, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primjena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, u odnosu na primjenu pazopaniba kao monoterapije (400 mg jednom dnevno tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrijednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg pazopaniba kao monoterapije i nakon primjene 400 mg pazopaniba zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 mikrograma/ml, srednja vrijednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhibitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati sistemskom izloženošću sličnoj onoj zabilježenoj nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno kao monoterapije. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku izloženost veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg pazopaniba kao monoterapije.

Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može

povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrijednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba za približno 50% do 60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj izloženosti pazopanibu.

Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmijeniti izloženost pazopanibu i njegovu distribuciju, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva alternativa za snažne inhibitore CYP3A4, dozu pazopaniba treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno, tokom istovremene primjene. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjeni događaji povezani sa primjenom lijeka, potrebno je razmotriti dalje smanjenje doze.

Kombinovanu primjenu sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP treba izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna istovremena terapija ljekovima koji nemaju ili imaju minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmijeniti izloženost pazopanibu i njegova distribucija, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se alternativna istovremena terapija ljekovima koji nemaju ili imaju minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge ljekove

U ispitivanjima in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijalna indukcija humanog CYP3A4 pokazana je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju (engl. human PXR assay). U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrijednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primjene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i Cmax za 31%.

Na osnovu vrijednosti IC50 in vitro i Cmax in vivo u plazmi, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti ukupnom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, vidjeti u nastavku ’’Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina’’).

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin-difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primjena pazopaniba u dozi od 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom u dozi od 250 mg/m2 i irinotekanom u dozi od 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Međutim, UGT1A1 genotip nije uvijek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na dispoziciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava incidencu porasta vrijednosti ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je vrijednost ALT > 3 puta u odnosu na ULN zabilježena kod 126/895 (14%) pacijenata koji nijesu uzimali statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno uzimali simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji simvastatinom javi porast vrijednosti ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (vidjeti dio 4.4). Dodatno, istovremenu primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti jer ne postoji dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku drugih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Dejstvo hrane na pazopanib

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka.

Ljekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH želuca treba izbjegavati. Ukoliko je istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (PPI) neophodna, preporučuje se primjena doze pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je istovremena primjena antagonista H2-receptora neophodna, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati poslije primjene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije primjene kratkodjelujućih antacida. Preporuke o načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba primjenjivati u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Pacijentkinji je potrebno objasniti potencijalnu opasnost za plod ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbjegavaju da zatrudne tokom terapije pazopanibom.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) treba da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Bezbjednost primjene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena. Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Nema podataka o izlučivanju pazopaniba u majčino mlijeko kod životinja. Ne može se isključiti rizik za odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

Pazopanib nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni uticaji na navedene aktivnosti. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili slabost, treba da izbjegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotal studije RCC (VEG105192, n=290), produžetka ispitivanja (VEG107769, n=71), dodatnog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225) i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) procjenjivani su prilikom sveukupne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti dio 5.1).

Zbirni podaci iz pivotal STS studije (VEG110727, n=369) i iz dodatnog ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procjenjivani su prilikom sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija za pocijenjenu bezbjednost n=382) kod ispitanika sa STS (vidjeti dio 5.1).

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC ili STS ispitivanjima bile su tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i cerebralni infarkt, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalna, gastrointestinalna i cerebralna hemoragija. Sve neželjene reakcije su prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostale važne ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u STS ispitivanjima uključile su venske tromboebolijske događaje, poremećaj funkcije lijeve komore i pneumotoraks.

Neželjeni događaji sa smrtnim ishodom, za koje se smatralo da mogu biti povezani sa primjenom pazopaniba obuhvatali su gastrointestinalnu hemoragiju, pulmonalnu hemoragiju/hemoptiziju, poremećaj funkcije jetre, intestinalnu perforaciju i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne mase, bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod RCC i STS ispitanika ili tokom postmarketinškog praćenja, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor 3. stepena (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od 3 pacijenta koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija 3. stepena kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a terapija predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori protein-kinaze, ostali inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, primijenjen oralno, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano djeluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2 i -3; receptore faktora rasta porijeklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGFR)-α i -β i receptore faktora matičnih ćelija (engl. stem cell factor receptor, c-KIT), sa vrijednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod različitih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanih tumora kod miševa.

Farmakogenomika

Meta analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničkog ispitivanja pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, povećanje vrijednosti ALT >5 puta u odnosu na ULN (NCI CTC 3. stepen) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nijesu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka, 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti dio 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC procjenjivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom multicentričnom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj ispitivanja bila je procjena i upoređivanje dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi koja je primala pazopanib i u placebo grupi (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svijetloćelijski karcinom (engl. clear cell) ili predominantno svijetloćelijski karcinom. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze lokalizovane u plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno nije primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u placebo grupi). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe prethodno liječene citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju (89% u grupi koja je primala pazopanib i 88% u placebo grupi) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi koja je primala pazopanib i 15% u placebo grupi).

Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni citokinima).

Resorpcija

Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje vrijeme od 3,5 h (u rasponu od 1,0 do 11,9 h) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/ml. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax.

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom. Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata nakon jela ili jedan sat prije jela (vidjeti dio 4.2).

Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene povećavaju nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba za proteine humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro ispitivanja ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeku u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-om stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni. Zbog toga aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od izloženosti nepromijenjenom pazopanibu.

Eliminacija

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primijenjene doze.

Posebne populacije

Oštećena funkcija bubrega

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba izlučuje urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150 ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, s obzirom na to da nema iskustava o primjeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Oštećena funkcija jetre

Blago

Medijane vrijednosti Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano ili kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrijednosti ALT ili kao povećanje vrijednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slične onima kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba jednom dnevno je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Umjereno

Maksimalna podnošljiva doza pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrijednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta u odnosu na ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila je 200 mg jednom dnevno. Medijane vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Teško

Medijane vrijednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatičke rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupni bilirubin > 3 puta u odnosu na ULN, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti dio 4.2).

Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U ispitivanjima ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na različita tkiva (kosti, zube, nokatne ploče, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do 14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i poremećaj rasta/sazrijevanja organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi približno 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. dana postpartalno do 62. dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od uticaja na kosti i zube u poređenju sa odraslima, jer su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćene udove), lomljive kosti i remodjelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK kod odraslih osoba) (vidjeti dio 4.4).

Uticaj na reprodukciju, plodnost i teratogeno dejstvo

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta manja od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod glodara je primjećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti spermatozoida i koncentracije sperme u epididimisu i testisima pri izloženosti od 0,3 puta izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoksičnost

Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje (Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova). Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a koji je takođe u malim količinama prisutan u gotovom proizvodu, nije pokazao mutageno dejstvo u Ames-ovom testu, ali je pokazao genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i in vivo ispitivanja mikronukleusa kod miševa.

Kancerogenost

U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti pazopaniba primijećen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih nalaza, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika od kancerogenosti kod pacijenata koji uzimaju pazopanib.

Pazopanib HF, 200 mg, film tablete

Jezgro:

- Celuloza, mikrokristalna (E460)

- Natrijum skrob glikolat (tip A)

- Povidon K30 (E1201)

- Magnezijum stearat (E470b).

Film (obloga):

- Hipromeloza (E464)

- Titan dioksid (E171)

- Makrogol 400 (E1521)

- Gvožđe oksid, crveni (E172)

- Polisorbat 80 (E433).

Pazopanib HF, 400 mg, film tablete

Jezgro:

- Celuloza, mikrokristalna (E460)

- Natrijum skrob glikolat (tip A)

- Povidon K30 (E1201)

- Magnezijum stearat (E470b).

Film (obloga):

- Hipromeloza (E464)

- Titan dioksid (E171)

- Makrogol 400 (E1521)

- Polisorbat 80 (E433).

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Pazopanib HF, 200 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 10 film tableta ili HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Aluminijum-PVC/PE/PVDC blistera sa po 10 film tableta ili HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Pazopanib HF, 400 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Pazopanib HF pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Djeluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Pazopanib HF se koristi kod odraslih osoba za liječenje:

- raka bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe.

- određenih tipova sarkoma mekog tkiva, koji je vrsta raka koji zahvata potporna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili drugim tkivima koja podupiru, okružuju i štite organe.

Lijek Pazopanib HF ne smijete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na pazopanib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Pazopanib HF ukoliko:

- imate srčano oboljenje.

- imate oboljenje jetre.

- ste imali srčanu slabost ili srčani udar.

- ste ranije imali kolaps pluća.

- ste nekada imali probleme sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjem arterija.

- ste imali probleme sa želucem ili crijevima, kao što su na primjer perforacije (otvori) ili fistule

(neuobičajeni prolazi koji se formiraju između djelova crijeva).

- imate probleme sa štitastom žlijezdom.

- imate probleme sa bubrezima.

- imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascjep zida krvnog suda.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Vaš ljekar će odlučiti da li je lijek Pazopanib HF prikladan za Vas. Možda će biti potrebno uraditi dodatna ispitivanja kako bi se provjerilo da li Vaši bubrezi, srce i jetra rade kako treba.

Visok krvni pritisak i lijek Pazopanib HF

Pazopanib može da povisi krvni pritisak. Ljekar će provjeravati Vaš krvni pritisak prije nego što uzmete lijek Pazopanib HF, kao i tokom liječenja. Ukoliko imate visok krvni pritisak, ljekar će Vam propisati ljekove za njegovo snižavanje.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate visok krvni pritisak.

Ukoliko treba da budete operisani

Vaš ljekar će prestati da Vam daje lijek Pazopanib HF najmanje 7 dana prije operacije, s obzirom na to da ovaj lijek može uticati na zarastanje rana. Liječenje će biti ponovo započeto nakon što rana adekvatno zaraste.

Stanja o kojima treba da vodite računa

Pazopanib može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Kako biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primjene lijeka Pazopanib HF, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma. Vidjeti dio 4.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Pazopanib HF se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina. Još uvek nije poznato koliko dobro lijek djeluje u ovoj starosnoj grupi. Pored toga, lijek ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz bezbjednosnih razloga.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lijek, uključujući biljne ljekove i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Neki ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Pazopanib HF ili mogu povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava. Lijek Pazopanib HF može takođe da utiče na djelovanje drugih ljekova. Ovo se odnosi na:

- klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, telitromicin, vorikonazol (koriste se za liječenje infekcija)

- atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (koriste se za liječenje HIV infekcije)

- nefazodon (koristi se za liječenje depresije)

- simvastatin i vjerovatno ostali statini (koriste se za liječenje povišenog holesterola)

- ljekovi koji smanjuju kiselost želudačnog sadržaja. Ljekovi koje koristite za smanjenje kiselosti želudačnog sadržaja (npr. inhibitori protonske prompe, antagonisti H2-receptora ili antacidi) mogu uticati na način uzimanja lijeka Pazopanib HF. Molimo Vas, konsultujte Vašeg ljekara ili medicinsku sestru za savjet.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od navedenih ljekova.

Uzimanje lijeka Pazopanib HF sa hranom i pićima

Ne uzimajte lijek Pazopanib HF sa hranom, jer hrana utiče na resorpciju lijeka. Lijek Pazopanib HF uzimajte najmanje jedan sat prije jela ili dva sata poslije jela (vidjeti dio 3).

Nemojte piti sok od grejpfruta za vrijeme liječenja lijekom Pazopanib HF jer može povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Pazopanib HF se ne preporučuje trudnicama. Nije poznato dejstvo pazopaniba u toku trudnoće.

- Recite Vašem ljekaru ukoliko ste trudni ili planirate da zatrudnite.

- Koristite pouzdane metode kontracepcije tokom liječenja lijekom Pazopanib HF i najmanje dvije nedjelje nakon prestanka liječenja, da biste spriječili trudnoću.

- Ukoliko ipak ostanete trudni tokom liječenja lijekom Pazopanib HF, obavijestite Vašeg ljekara.

Tokom liječenja lijekom Pazopanib HF nemojte da dojite. Nije poznato da li pazopanib prelazi u majčino mlijeko. Razgovarajte o tome sa Vašim ljekarom.

Pacijenti muškog pola (uključujući one kojima je urađena vazektomija) čije su partnerke trudne ili mogu da ostanu trudne (uključujući i one koje koriste druge metode kontracepcije), treba da koriste kondome tokom polnih odnosa dok uzimaju lijek Pazopanib HF i najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka.

Liječenje pazopanibom može uticati na plodnost. Porazgovarajte o tome sa Vašim ljekarom.

Uticaj lijeka Pazopanib na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Pazopanib nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pazopanib može izazvati neželjena dejstva koja utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Izbjegavajte da vozite ili upravljate mašinama ako osjećate vrtoglavicu, umor ili slabost.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Koliko lijeka uzeti

Uobičajena doza je 800 mg pazopaniba jednom dnevno (dvije film tablete lijeka Pazopanib HF od 400 mg ili četiri film tablete lijeka Pazopanib HF od 200 mg). Ovo je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se jave neželjena dejstva, Vaš ljekar će možda morati da smanji dozu.

Kada uzeti lijek

Ne uzimajte lijek Pazopanib HF sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata poslije obroka ili jedan sat prije obroka. Na primjer, možete ga uzeti dva sata poslije doručka ili jedan sat prije ručka. Uzimajte lijek Pazopanib HF otprilike u isto vrijeme svakog dana.

Progutajte cijele film tablete, jednu po jednu, sa vodom. Film tablete nemojte lomiti niti drobiti, jer to utiče na resorpciju lijeka i može da poveća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Oštećena funkcija jetre

Ukoliko imate oštećenu funkciju jetre, Vaš ljekar Vam može propisati manju dozu lijeka Pazopanib HF.

Ako ste uzeli više lijeka Pazopanib HF nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više tableta nego što bi trebalo, obratite se za savjet Vašem ljekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje lijeka ili ovo Uputstvo za lijek.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Pazopanib HF

Ne uzimajte duplu dozu da bi ste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu lijeka u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Pazopanib HF

Uzimajte lijek Pazopanib HF onoliko dugo koliko Vam je ljekar propisao. Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka osim ukoliko Vam je ljekar to savjetovao.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Otok mozga (sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije)

Pazopanib u rijetkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi mogu uključiti:

- gubitak govora

- promjene vida

- epileptične napade

- konfuziju (zbunjenost)

- visok krvni pritisak.

Prekinite sa primjenom lijeka Pazopanib HF i odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadni i težak porast krvnog pritiska)

Pazopanib ponekad može da dovede do iznenadnog i teškog porasta krvnog pritiska. Ovo je poznato kao hipertenzivna kriza. Vaš ljekar će pratiti Vaš krvni pritisak tokom uzimanja lijeka Pazopanib HF. Znaci i simptomi hipertenzivne krize mogu uključiti:

- težak bol u grudima

- tešku glavobolju

- zamućen vid

- konfuziju (zbunjenost)

- mučninu

- povraćanje

- tešku uznemirenost (anksioznost)

- nedostatak daha

- epileptičke napade

- nesvjesticu.

Prekinite sa primjenom lijeka Pazopanib HF i odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da doživite hipertenzivnu krizu.

Problemi sa srcem

Rizik od pojave ovih problema može biti veći kod osoba koje već imaju problem sa srcem ili koje uzimaju

druge ljekove. Tokom liječenja lijekom Pazopanib HF, pratiće se pojava bilo kakvih problema sa srcem.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija (slabost), srčani udar

Pazopanib može da utiče na to koliko dobro Vaše srce pumpa krv ili može da poveća vjerovatnoću da doživite srčani udar. Znaci i simptomi mogu uključiti:

- nepravilne ili brze otkucaje srca

- brzo treperenje srca

- nesvejsticu

- bol ili pritisak u grudima

- bol u rukama, leđima, vratu ili vilici

- nedostatak daha

- oticanje nogu.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Promećaj srčanog ritma (produženje QT intervala)

Pazopanib može uticati na srčani ritam, što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljnog srčanog

stanja poznatog pod nazivom torsade de pointes. Posljedica toga može biti veoma brz srčani ritam, što može dovesti do iznenadnog gubitka svijesti.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite neobične promjene otkucaja srca, na primjer previše brzo ili previše sporo kucanje srca.

Šlog (moždani udar)

Pazopanib može da poveća vjerovatnoću da doživite šlog (moždani udar). Znaci i simptomi šloga mogu uključiti:

- utrnulost ili slabost jedne strane tijela

- otežan govor

- glavobolju

- vrtoglavicu.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvarenje

Pazopanib može da izazove teško krvarenje u sistemu za varenje (na primjer u želucu, jednjaku, rektumu ili crijevima) ili krvarenje u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, mada je to povremeno neželjeno dejstvo. Simptomi mogu uključiti:

- pojavu krvi u stolici ili stolice crne boje

- pojavu krvi u mokraći

- bol u želucu

- iskašljavanje ili povraćanje krvi.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Perforacije i fistule

Pazopanib može da izazove cijepanje (perforacija (proboj)) u želucu ili zidu crijeva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dijela sistema za varenje (fistula). Znaci i simptomi mogu uključiti:

- težak bol u stomaku

- mučninu i/ili povraćanje

- povišenu tjelesnu temperaturu

- nastanak rupe (perforacije) u želucu ili crijevima iz koje se oslobađa krvav gnoj ili gnoj neprijatnog mirisa.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa jetrom

Pazopanib može da izazove probleme sa jetrom koji mogu da se razviju u ozbiljna stanja kao što je poremećaj funkcije jetre i insuficijencija (slabost) jetre, koja mogu imati smrtni ishod. Vaš ljekar će provjeravati vrijednosti enzima Vaše jetre tokom uzimanja lijeka Pazopanib HF. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu uključiti:

- žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica)

- taman urin

- umor

- mučninu

- povraćanje

- gubitak apetita

- bol u desnom dijelu stomaka (abdomena)

- lako stvaranje modrica.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Pazopanib može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u venama, posebno u nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji takođe mogu dospjeti u pluća (plućna embolija). Znaci i simptomi mogu uključiti:

- oštar bol u grudima

- nedostatak daha

- ubrzano disanje

- bol u nozi

- oticanje ruku i šaka ili nogu i stopala.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pazopanib može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji

su praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Znaci i simptomi mogu uključiti:

- lako stvaranje modrica

- visok krvni pritisak

- povišenu tjelesnu temperaturu

- konfuziju (zbunjenost)

- pospanost

- epileptičke napade

- smanjeno izlučivanje urina.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora

Pazopanib može ubrzati razgradnju ćelija raka i dovesti do pojave sindroma lize (razgradnje) tumora, koji kod nekih osoba može imati smrtni ishod. Simptomi sindroma lize (razgradnje) tumora mogu uključiti nepravilan srčani ritam, epileptičke napade, konfuziju (zbunjenost), grčeve mišića, smanjeno izlučivanje urina.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Infekcije

Postoji mogućnost da infekcije koje se jave tokom liječenja pazopanibom postanu ozbiljne. Simptomi infekcija mogu uključiti:

- povišenu tjelesnu temperaturu

- simptome nalik gripu kao što je kašalj, umor i bolovi u tijelu koji ne prolaze

- nedostatak daha i/ili zviždanje

- bol tokom mokrenja

- posjekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, otečene ili bolne.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Oboljenje pluća

Pazopanib u rijetkim slučajevima može da izazove oboljenje pluća (intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis) koje kod nekih osoba može imati smrtni ishod. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prolazi. Tokom liječenja lijekom Pazopanib HF, pratiće se pojava bilo kakvih problema sa plućima.

Odmah potražite medicinsku pomoć u slučaju da Vam se javi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa štitastom žlijezdom

Pazopanib može da smanji nivo hormona štitaste žlijezde koji se stvara u Vašem organizmu. To može dovesti do povećanja tjelesne mase ili umora. Tokom liječenja lijekom Pazopanib HF redovno će Vam se kontrolisati nivoi hormona štitaste žlijezde.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite značajno dobijanje na težini ili umor.

Zamućen ili oslabljen vid

Pazopanib može dovesti do odvajanja ili rascjepa ovojnice na zadnjem dijelu oka (odvajanje ili rascjep mrežnjače). Ovo može dovesti do zamućenja ili slabljenja vida.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bilo kakvu promjenu u Vašem vidu.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva u odgovarajućoj kategoriji učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- visok krvni pritisak

- proliv

- mučnina, povraćanje

- bol u stomaku

- gubitak apetita

- gubitak tjelesne mase

- poremećaj ili gubitak čula ukusa

- bol u ustima

- glavobolja

- tumorski bol

- nedostatak energije, osjećaj slabosti ili umora

- promjena boje kose

- neuobičajen gubitak ili prorjeđivanje kose

- gubitak pigmenta kože

- kožni osip koji može uključivati i perutanje kože

- crvenilo i oticanje dlanova i tabana

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih neželjenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

- porast vrijednosti enzima jetre (alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze)

- smanjenje vrijednosti albumina u krvi

- proteini u mokraći

- smanjenje broja krvnih pločica (ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi)

- smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (leukopenija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- poremećaj varenja, nadutost, gasovi

- krvarenje iz nosa

- suvoća usta ili rane u ustima

- infekcije

- neuobičajena pospanost

- nesanica

- bol u grudima, iznenadni nedostatak daha, bol u nogama i otok nogu/stopala, ubrzano disanje. Ovo mogu biti znaci krvnog ugruška u Vašem organizmu (tromboembolija). Ukoliko se krvni ugrušak otkine, može dospjeti do pluća (plućna embolija), što može biti životno ugrožavajuće ili čak smrtonosno.

- srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz tijelo (poremećaj funkcije srca)

- usporeni otkucaji srca

- krvarenje u ustima, rektumu, plućima

- vrtoglavica

- zamućen vid

- naleti vrućine

- naleti crvenila

- oticanje lica, šaka, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka usljed nakupljanja tečnosti

- bockanje, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala

- poremećaji kože, crvenilo, svrab, suvoća kože

- poremećaji noktiju

- osjećaj žarenja, bridenja, svraba ili peckanja kože

- osjećaj hladnoće praćen drhtavicom

- pojačano znojenje

- dehidratacija

- bol u mišićima, zglobovima, tetivama, grudima, grčevi mišića

- promuklost

- nedostatak daha

- kašalj

- iskašljavanje krvi

- štucanje

- kolaps pluća sa zarobljavanjem vazduha u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje

nedostatak daha (pneumotoraks)

- neuobičajen nalaz pri pregledu uha, grla i nosa

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

- smanjena aktivnost štitaste žlijezde

- poremećaj funkcije jetre

- povećane vrijednosti bilirubina (supstance koju proizvodi jetra)

- povećane vrijednosti lipaze (enzima koji učestvuje u varenju)

- povećane vrijednosti kreatinina (supstance koja se proizvodi u mišićima)

- promjene vrijednosti drugih supstanci/enzima u krvi (povećana vrijednost tireostimulišućeg hormona (TSH), amilaze i gama-glutamiltransferaze). Vaš ljekar će Vas obavijestiti o rezultatima analize krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- moždani udar

- privremeno smanjenje dotoka krvi u mozak (tranzitorni ishemijski atak)

- prekid snabdjevanja jednog dijela srca krvlju ili srčani udar (infarkt miokarda)

- djelimični prekid snabdjevanja jednog dijela srca krvlju (ishemija miokarda)

- krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi

(trombotička mikroangiopatija, TMA). Oni mogu oštetiti organe, kao što su mozak i bubrezi.

- povećanje broja crvenih krvnih ćelija

- teško krvarenje u sistemu za varenje (kao što su želudac, jednjak ili crijeva) ili bubrezima, bronhijama, vagini i mozgu

- promećaj srčanog ritma (produženje QT intervala)

- otvor (perforacija) u želucu ili crijevima

- neuobičajene veze koje se formiraju između djelova crijeva (fistula)

- obilne ili nepravilne menstruacije

- iznenadni težak skok krvnog pritiska (hipertenzivna kriza)

- zapaljenje gušterače (pankreatitis)

- oštećenje jetre uzrokovano lijekom, slabost (insuficijencija) jetre

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)

- upala trbušne maramice (peritonitis)

- curenje iz nosa

- osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (mrlje u nivou ili iznad nivoa kože ili plikovi)

- učestali pokreti crijeva

- pojava krvi u stolici ili stolice crne boje

- povraćanje krvi

- krvarenje šuljeva (hemoroida)

- smanjene vrijednosti magnezijuma u krvi

- odvajanje ili rascjep ovojnice na zadnjem delu oka (odvajanje ili rascjep mrežnjače)

- promjena boje trepavica

- snižene vrijednosti glukoze u krvi

- poremećaj testova funkcije štitaste žlijezde

- bol u grlu

- povećana osjetljivost kože na sunce

- ljuštenje kože

- čir na koži

- smanjena osjetljivost kože.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- oboljenje pluća (intersticijalna bolest pluća/pneumonitis).

- proširenje i slabljenje zida krvnog suda i rascjep u zidu krvnog suda (aneurizme i disekcija arterija)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

- sindrom lize tumora koji nastaje usljed ubrzane razgradnje ćelija raka.

- insuficijencija jetre

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji/boci. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Pazopanib HF

Aktivna supstanca:

Pazopanib HF, 200 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba u obliku pazopanib hidrohlorida.

Pazopanib HF, 400 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba u obliku pazopanib hidrohlorida.

Pomoćne supstance:

Pazopanib HF, 200 mg, film tablete

Jezgro: celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum skrob glikolat (tip A); povidon K30 (E1201); magnezijum stearat (E470b).

Film obloga: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); gvožđe oksid, crveni (E172); polisorbat 80 (E433).

Pazopanib HF, 400 mg, film tablete

Jezgro: celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum skrob glikolat (tip A); povidon K30 (E1201); magnezijum stearat (E470b).

Film obloga: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); polisorbat 80 (E433).

Kako izgleda lijek Pazopanib HF i sadržaj pakovanja

Pazopanib HF, 200 mg, film tablete

Ružičasta film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „200” na jednoj strani, dimenzija 14,3 mm x 5,7 mm ± 5%.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 10 film tableta ili HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 Aluminijum-PVC/PE/PVDC blistera sa po 10 film tableta ili HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Pazopanib HF, 400 mg, film tablete

Bijela film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „400” na jednoj strani, dimenzija 18,0 mm x 7,1 mm ± 5%.

Unutrašnje pakovanje je HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Pazopanib HF, film tableta, 200 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/22/3361 - 6004 od 24.11.2022. godine

Pazopanib HF, film tableta, 200 mg, bočica, plastična, 30 film tableta:

2030/22/3362 - 6003 od 24.11.2022. godine

Pazopanib HF, film tableta, 400 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:

2030/22/3363 - 6005 od 24.11.2022. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2022. godine