IRINOTESIN® 100mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Irinotesin je indikovan u terapiji pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom kod pacijenata koji prethodno nijesu dobijali hemioterapiju za uznapredovalu bolest,
• kao monoterapija kod pacijenata koji nisu reagovali na standardni terapijski pristup baziran na 5-fluorouracilu.

Lijek Irinotesin je u kombinaciji sa cetuksimabom indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS-wild tipa, sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), koji prethodno nijesu dobijali terapiju za metastatsku bolest ili nakon neuspjeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Irinotesin je u kombinaciji sa 5-FU, folinskom kiselinom i bevacizumabom indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lijek Irinotesin je u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Lijek je namijenjen samo za odrasle. Lijek Irinotesin treba primjenjivati putem infuzije u perifernu ili centralnu venu.

Preporuke za doziranje

Kao monoterapija (kod prethodno liječenih pacijenata)

Preporučena doza irinotekana je 350 mg/m², primijenjen kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, na svake 3 nedjelje (vidjeti odjeljke 6.6 i 4.4).

Kao kombinovana terapija (kod prethodno neliječenih pacijenata)

Bezbjednost i efikasnost irinotekana u kombinaciji sa 5-FU i folinskom kiselinom (FA) procijenjena je prema sljedećoj shemi (vidjeti odjeljak 5.1):

Irinotekan + 5-FU/FA na svake 2 nedjelje

Preporučena doza irinotekana je 180 mg/m² primijenjen jednom u 2 nedjelje kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, a nakon toga infuzija sa FA i 5-FU.

Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa cetuksimabom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Po pravilu, primjenjuje se ista doza koja je primijenjena u posljednjem ciklusu prethodnog terapijskog režima sa irinotekanom. Irinotekan se mora primijeniti najmanje 1 sat nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa bevacizumabom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa kapecitabinom, vidjeti odjeljak 5.1 i pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Prilagođavanje doze

Irinotekan treba primjenjivati samo nakon odgovarajućeg povlačenja svih neželjenih dejstava do gradusa 0 ili 1 na NCI-CTC skali ("National Cancer Institute Common Toxity Criteria“), kao i nakon potpunog povlačenja dijareje uzrokovane terapijom.

Na početku sljedeće terapije infuzijom, dozu irinotekana, i 5-FU ako se primjenjuje, treba smanjiti na osnovu najtežeg stepena neželjenog dejstva zabilježenog u prethodnoj infuziji. Terapiju treba odložiti za 1-2 nedjelje kako bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava uzrokovanih terapijom.

Kod sljedećih neželjenih dejstava, ako je moguće, dozu irinotekana i/ili 5-FU treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradus 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradus 3-4 i groznica gradus 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradus 4)),
• nehematološka toksičnost (gradus 3-4).

Preporuke za modifikaciju doze cetuksimaba kada se primjenjuje istovremeno sa irinotekanom moraju se poštovati u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Pogledati u Sažetku karakteristika lijeka za bevacizumab informacije o modifikaciji doze bevacizumaba kada se primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA.

U kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta dnevno, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za kapecitabin. Takođe pogledati preporuke za prilagođavanje doze u kombinovanom režimu koji je dat u Sažetku karakteristika lijeka za kapecitabin.

Dužina terapije:

Terapiju sa irinotekanom treba nastaviti do pojave objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod monoterapije: vrijednosti bilirubina u krvi (do tri puta veće u odnosu na gornju granicu normalnog opsega (ULN)) kod pacijenata sa opštim statusom ≤2 bi trebalo da odrede početnu dozu irinotekana. Kod ovih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (vidjeti odjeljak 5.2) a time je povećan rizik od hematotoksičnosti. Zbog toga kod ove grupe pacijenata treba sprovoditi kompletnu analizu krvne slike jednom nedjeljno.

• Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina do 1.5 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 350 mg/m².
• Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina od 1.5 do 3 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 200 mg/m².
• Pacijente sa vrijednostima bilirubina >3 x ULN ne bi trebalo liječiti irinotekanom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Nijesu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre koje su dobijali irinotekan u kombinovanoj terapiji.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Irinotekan se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom da nisu sprovedene studije kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nijesu sprovedene specifične farmakokinetičke studije. Međutim, kod ove grupe pacijenata dozu treba pažljivo izabrati zbog veće učestalosti smanjenja njihovih bioloških funkcija. Ova populacija pacijenata zahtijeva intenzivniji nadzor (vidjeti odjeljak 4.4).

• Ranije teške hipersenzitivne reakcije na irinotekan hidrohlorid, trihidrat ili na neke od pomoćnih supstanci lijeka.
• Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (vidjeti odjeljak 4.4).

• Laktacija (vidjeti odeljke 4.4 i 4.6).
• Vrijednosti bilirubina >3 x ULN (vidjeti odjeljak 4.4).
• Teška insuficijencija kostne srži.
• WHO opšti status >2.
• Istovremena primjena preparata sa kantarionom (vidjeti odjeljak 4.5)

Za dodatne informacije o kontraindikacijama za cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin, pogledati Sažetak karakteristika lijeka ovih ljekova.

Uzimajući u obzir prirodu i incidencu neželjenih dejstava, irinotekan treba propisivati samo u sljedećim slučajevima, nakon pažljive procjene očekivane koristi primjene lijeka u odnosu na terapijski rizik:

• kod pacijenta kod kojih postoji faktor rizika, naročito onih sa WHO opštim statusom =2,
• u nekoliko rijetkih slučajeva kada se smatra da se pacijenti vjerovatno neće pridržavati preporuka koje se odnose na postupak sa neželjenim dejstvima (potreba za neposrednim i produženim liječenjem dijareje u kombinaciji sa velikim unosom tečnosti na početku kasne dijareje). Kod ovih pacijenata sa preporučuje strog nadzor u bolničkim uslovima.

Kada se irinotekan primjenjuje kao monoterapija, obično se propisuje režim doziranja na 3 nedjelje. Međutim, treba uzeti u obzir doziranje jednom nedjeljno (vidjeti odjeljak 5.1) kod pacijenata kod kojih je potrebno intezivnije praćenje ili koji su pod posebnim rizikom od teške neutropenije.

Pojava kasnog proliva

Pacijenti moraju biti svjesni rizika pojave kasnog proliva koji se javlja nakon više od 24 sata od primjene irinotekana i bilo kada prije narednog ciklusa. Kod monoterapije, srednje vrijeme do pojave prve tečne stolice bilo je 5.dana nakon infuzije irinotekana. Pacijenti moraju odmah obavijestiti svog ljekara ako se javi kasni proliv i započeti odmah odgovarajuću terapiju.

Pacijenti sa povećanim rizikom od dijareje su oni sa ranijom abdominalnom/pelvičnom radioterapijom, pacijenti sa hiperleukocitozom na početku liječenja, pacijenti sa opštim statusom ≥2 i žene. Ako se ne liječi na odgovarajući način, dijareja može ugroziti život pacijenta, posebno onih koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijenti bi trebalo da započnu sa unosom velike količine napitaka koji sadrže elektrolite i mora se odmah započeti sa odgovarajućom terapijom dijareje. Ovu terapiju treba propisati na odjeljenju gdje je irinotekan primijenjen. Nakon otpusta iz bolnice, pacijenti bi trebalo da nabave propisane ljekove kako bi započeli terapiju dijareje čim se pojavi. Pored toga, kada/ako se pojavi dijareja, pacijenti moraju da obavijeste svoje ljekare ili odjeljenje gdje je irinotekan primijenjen.

Trenutne preporuke za terapiju dijareje su visoke doze loperamida (4 mg inicijalno, a zatim 2 mg na 2 sata). Ovu terapiju treba nastaviti tokom 12 sati nakon posljednje tečne stolice i ne treba je mijenjati. Ni u kom slučaju se loperamid u ovoj dozi ne smije primjenjivati tokom 48 uzastopnih sati, zbog rizika od paralitičkog ileusa, kao ni kraće od 12 sati.

U slučaju dijareje praćene teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/mm³), kao dodatak terapiji dijareje, potrebno je profilaktički primijeniti antibiotik širokog spektra.

Kao dodatak antibiotskoj terapiji, u sljedećim stanjima se preporučuje hospitalizacija radi liječenja dijareje:

• dijareja praćena groznicom,
• teška dijareja (zahtijeva intravensku rehidrataciju),
• dijareja koja perzistira i nakon 48 sati od započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba primjenjivati profilaktički, čak i kod pacijenata koji su imali kasni proliv u prethodnim ciklusima.

Kod pacijenata kod kojih se javi teška dijareja, preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima (vidjeti odjeljak 4.2).

Hematologija

U kliničkim studijama, frekvenca NCI CTC gradusa 3 i 4 neutropenije je bila značajno viša kod pacijenata koji su prethodno imali pelvično/abdominalno zračenje. Kod pacijenata sa osnovnim ukupnim serumskim bilirubinom od 1,0mg/dL ili više postojala je veća vjerovatnoća da se u prvom ciklusu pojavi neutropenija gradusa 3 i 4 nego kod pacijenata čiji je ukupni serumski bilirubin ispod 1,0mg/dL.

Tokom terapije irinotekanom, preporučuje se praćenje vrijednosti svih krvnih ćelija jednom nedjeljno. Pacijenti moraju biti svjesni rizika pojave neutropenije i značaja groznice. Febrilnu neutropeniju (tjelesna temperatura >38ºC i broj neutrofila ≤1000/mm³) treba hitno liječiti u bolnici intravenskom primjenom antibiotika širokog spektra.

Kod pacijenata kod kojih se jave teški hematološki događaji, preporučuje se smanjenje doze kod naredne primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.2).

Postoji povećan rizik od infekcije i hematološke toksičnosti kod pacijenata sa teškom dijarejom. Kod ovih pacijenata je potrebno uraditi kompletnu analizu krvne slike.

Oštećenje funkcije jetre

Prije početka terapije, kao i prije svakog ciklusa, potrebno je sprovesti funkcionalne testove jetre.

Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina od 1.5-3 x ULN potrebno je određivanje kompletne krvne slike jednom nedjeljno, zbog smanjenja klirensa irinotekana (vidjeti odjeljak 5.2), a time i povećanja rizika od hematotoksičnosti kod ove grupe pacijenata. Za pacijente sa vrijednostima bilirubina >3 x ULN, vidjeti odjeljak 4.3.

Mučnina i povraćanje

Prije svake terapije irinotekanom preporučuje se profilaktička terapija antiemeticima. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijenti čije je povraćanje povezano sa kasnom dijarejom moraju se što prije hospitalizovati radi liječenja.

Akutni holinergički sindrom

Ako se javi akutni holinergički sindrom (definisan kao rana dijareja i različiti simptomi kao što su

preznojavanje, grčevi u stomaku, lakrimacija, mioza i salivacija), treba primijeniti atropin sulfat (0.25 mg subkutano), osim ako to nije klinički kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.8).

Ovi simptomi su praćeni tokom ili odmah nakon infuzije irinotekana i povezuju se sa antiholinergičkom aktivnošću polaznog jedinjenja za dobijanje irinotekana i očekuje se da se češće javljaju kod viših doza irinotekana.

Potreban je oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata kod kojih se javi akutni i teški holinergički sindrom, pri primjeni narednih doza irinotekana preporučuje se profilaktička primjena atropin sulfata.

Respiratorni poremećaji

Povremeno se tokom terapije irinotekanom može javiti intersticijalna bolest pluća u vidu pulmonalnih infiltrata. Intersticijalna bolest pluća može biti fatalna. Mogući faktori rizika povezani sa razvojem intersticijalnog oboljenja pluća podrazumijevaju primjenu pneumotoksičnih ljekova, radioterapiju i faktora stimulacije kolonije. Prije i tokom terapije irinotekanom pacijente sa faktorima rizika treba pažljivo pratiti, zbog moguće pojave respiratornih simptoma.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, treba biti oprezan kako bi se izbjegla ekstravazacija, a infuziono mjesto treba pratiti u smislu pojave znakova inflamacije. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mjesta i primjena leda.

Stariji pacijenti

Usljed veće učestalosti smanjenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, odabir doze irinotekana mora se vršiti sa oprezom kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Hronično inflamatorno oboljeljenje crijeva i/ili opstrukcija crijeva

Pacijenti se ne smiju liječiti irinotekanom do izlječenja opstrukcije crijeva (vidjeti odjeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Praćena su povećanja kretinina i uree u serumu. Zabilježeni su slučajevi akutne renalne insuficijencije. Ovo događaji se generalno pripisuju komplikacijama usljed infekcije ili dehidrataciji usljed mučnine, povraćanja ili dijareje. Takođe, prijavljeni su rijetki slučajevi renalne disfunkcije usljed sindroma lize tumora.

Terapija zračenjem

Pcijenti koji su prethodno primali terapiju zračenjem pelvično/abdominalne regije imaju povećani rizik od nastanak mijelosupresije nakon terapije irinotekanom. Ljekari treba sa oprezom da liječe pacijente koji su prethodno bili izloženi jakom zračenju (npr. >25% kostne srži je zračeno i do 6 mjeseci prije početka terapije irinotekanom). Potrebno je prilagoditi dozu kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.8.).

Kardiološka oboljenja

Nakon primjene terapije irinotekana uočeni su događaji miokardne ishemije, prije svega kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim oboljenjem, kod pacijenata sa drugim poznatim faktorima rizika za kardiološko oboljenje ili onih koji su ranije dobijali citotoksičnu hemioterapiju (vidjeti odjeljak 4.8).

Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente sa poznatim faktorima rizika i sprovoditi mjere za minimiziranje svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Irinotekan se rijetko povezuje sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska

tromboembolija) kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika koji su vezi sa osnovnom neoplazmom.

Imunosupresivni efekti/Pojačana osjetljivost na infekcije

Primjena živih ili živih-atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani hemioterapijom uključujući irinotekan, mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod pacijenata koji dobijaju irinotekan. Mogu se primijeniti mrtve ili inaktivne vakcine; međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Ostalo

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja fruktozne netolerancije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije povezane sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sa sepsom povremeno su zabilježeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka.

Kontraceptivne mjere moraju se primjenjivati tokom i najmanje tri mjeseca nakon prekida terapije.

Istovremena primjena irinotekana sa snažnim inhibitorima (npr. ketokonazol) ili induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, kantarion) CYP 3A4, može izmijeniti metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih relaksanata. S obzirom da irinotekan ima antiholinergičku aktivnost, ljekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću mogu produžiti efekte neuromuskularne blokade suksametonijuma i može biti antagonizovana neuromuskularna blokada ne-depolarišućih ljekova.

U nekoliko studija je pokazano da istovremena primjena CYP3A4-indukujućih antikonvulziva (npr. karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) dovode i do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenju farmakodinamskih efekata. Efekat ovih ljekova se ogleda u smanjenju PIK SN-38 i SN-38G za 50% ili više. Pored indukcije citohroma P450 3A, povećanje glukuronidacije i povećanje bilijarne ekskrecije može igrati ulogu u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima.

Studija je pokazala da istovremena primjena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK APC za 87% i povećanje PIK SN-38 za 109%, u poređenju sa primjenom samo irinotekana.

Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove za koje se zna da inhibiraju (npr. ketokonazol) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) metabolizam lijeka putem enzima citohrom P450 3A. Istovremena primjena irinotekana sa inhibitorima/induktorima ovog metaboličkog puta može mijenjati metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).

U maloj farmakokinetičkoj studiji (n=5), u kojoj je irinotekan 350 mg/m² istovremeno primijenjen sa kantarionom (Hypericum perforatum) 900 mg, zabilježeno je smanjenje plazma koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, za 42%.

Kantarion smanjuje vrijednosti SN-38 u plazmi. Kao rezultat toga, kantarion se ne smije primjenjivati sa irinotekanom (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena 5-FU/FA u kombinovanom režimu ne mijenja farmakokinetiku irinotekana.

Atazanavir sulfat: Istovremena primjena sa atazanavir sulfatom, inhibitorom CYP3A4 i UGT1A1, može povećati sistemsku izloženost SN-38, aktivnog metabolita irinotekana. Ljekari bi ovo trebali da imaju na umu kada istovremeno primjenjuju ovaj lijek.

Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične ljekove:

Primjena antikoagulanasa je česta zbog povećanog rizika od tromboembolijskih događaja kod pacijenata oboljelih od tumora. Ako je indikovana primjena antikoagulansa, antagoniste vitamina K, neophodno je češće praćenje INR (International Normalised Ratio) zbog uže terapijske širine lijeka, velikih intra-individualnih razlika krvne trombogenosti i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanasa i antikancerogene hemioterapije.

Istovremena primjena ljekova koja je kontraindikovana

• Vakcina protiv žute groznice: rizik od fatalne generalizovane reakcije na vakcinu.

Istovremena primjena ljekova koja se ne preporučuje

• Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice): rizik od sistemskog, moguće fatalnog oboljenja (npr. infekcije). Rizik je povećan kod osoba koje su već imunosuprimovane zbog već postojećeg oboljenja.

U ovim situacijama, koristiti inaktivne vakcine (poliomijelitis).

• Fenitoin: Rizik od pogoršanja konvulzija dovodi do smanjenja resorpcije fenitoina iz želuca uzrokovano citotroksičnim lijekom ili povećanja rizika od toksičnosti usljed povećanja hepatičkog metabolizma fenitoina.

Istovremena primjena ljekova koju treba razmotriti

• Ciklosporin, takrolimus: izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbjednosni profil irinotekana, kao i obrnuto.

Rezultati ispitivanja posvećenog lijek-lijek interakciji ne pokazuju značajan efekat bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Međutim, ovo ne isključuje povećanje toksičnosti zbog njihovih farmakoloških svojstava.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni irinotekana kod trudnica. Pokazano je da je irinotekan embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen kod životinja. Zbog toga se, na osnovu rezultata iz studija na životinjama i mehanizma djelovanja irinotekana, ovaj lijek ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno.

Žene u generativnoj dobi

Žene u generativnoj dobi i muškarci moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom i 1 mjesec (žene), odnosno 3 mjeseca (muškarci) nakon terapije.

Fertilitet

Nema podataka u humanoj populaciji o efektu irinotekana na fertilitet. Kod životinja su dokumentovana neželjena dejstva irinotekana na fertilitet mladunaca (vidjeti odjeljak 5.3).

Dojenje

Kod pacova koji imaju laktaciju, u mlijeku je zabilježen 14C-irinotekan. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u humano mlijeko. Zbog mogućih neželjenih dejstava na novorođenče, dojenje se mora prekinuti tokom primjene irinotekana (vidjeti odjeljak 4.3).

Pacijente treba upozoriti na moguću ošamućenost ili vizuelne smetnje koje se mogu javiti tokom 24 sata nakon primjene irinotekana. Savjetuje se da pacijenti ne upravljaju motornim vozilom niti rukuju mašinama ako se ovi simptomi jave.

KLINIČKE STUDIJE

Neželjene reakcije su u najvećem obimu sakupljene iz studija kolorektalnog metastatskog kancera; učestalosti su niže prikazane. Očekuje se da neželjene reakcije kod drugih indikacija budu slične kao i kod kolorektalnog kancera.

Najčešća (≥1/10), dozno-limitirajuća neželjena reakcija kod irinotekana je kasna dijareja (koja se javlja nakon više od 24 sati od primjene lijeka) i poremaćaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je dozno-limitirajući toksični efekat. Neutropenija je reverzibilna i nije kumulativna; bilo da se koristi kao monoterapija ili kombinovana terapija medijana do nadira je 8 dana.

Veoma često se javljao teški prolazni akutni holinergički sindrom.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i razni drugi simptomi kao što su abdominalni bol, znojenje, mioza i povećana salivacija koji su se javljali u prvih 24h nakon terapije irinotekanom. Ovi simptomi nestaju nakon primjene atropina (videti odjeljak 4.4.)

Monoterapija

Sljedeće neželjene reakcije se smatraju kao moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom irinotekana i prijavljene su kod 765 pacijenata koji su dobijali preporučenu dozu od 350 mg/m² u monoterapiji.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost neželjenih dejstava je prikazana unutar svake klase sistema organa, prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10): česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1000 i <1/100); rijetka ≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Neželjene reakcije prijavljene kod irinotekana u monoterapiji (350 mg/m2 svake 3 nedjelje)

MedDRA sistem

Učestalost

Preferirani termin (Preferred Term)

Infekcije i infestacije

Često

Infekcija

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često

Neutropenija

Veoma često

Anaemija

Često

Trombocitopenija

Često

Febrilna neutropenija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često

Smanjen apetit

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Holinergički sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Dijareja

Veoma često

Povraćanje

Veoma često

Nauzeja

Veoma često

Abdominalni bol

Često

Opstipacija

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma često

Alopecija (reverzibilna)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često

Inflamacija mukoze

Veoma često

Pireksija

Veoma često

Astenija

Ispitivanja

Često

Povišen kreatinin u krvi

Često

Povišene transaminaze (SGPT i SGOT)

Često

Povišen bilirubin

Često

Povišena alkalna fosfataza u krvi

Opis izabranih neželjenih reakcija (monoterapija)

Teška dijareja je zabilježena kod 20% pacijenata koji su pratili preporuke za liječenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 14% je imalo tešku dijareju. Srednje vrijeme pojave prve stolice bilo je 5. dan nakon infuzije irinotekana.

Mučnina i povraćanje su bili teški kod otprilike 10% pacijenata liječenih antiemeticima.

Opstipacija je primijećena kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zabilježena kod 78.7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500/mm³) kod 22.6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 18% pacijenata su imali broj neutrofila <1000/mm³, uključujući 7.6% sa brojem neutrofila <500/mm³.

Potpuni oporavak je uglavnom postignut do 22.dana.

Groznica sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6.2% pacijenata i 1.7% ciklusa.

Epizode infekcije su se javile kod oko 10.3% pacijenata ( 2.5% ciklusa) i bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5.3% pacijenata (1.1% ciklusa) i dovele su do letalnog ishoda u dva slučaja.

Anemija je prijavljena kod oko 58.7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dl i 0.9% sa hemoglobinom <6.5 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabilježena kod 7.4% pacijenata i 1.8% ciklusa sa 0.9% pacijenata

sa brojem trombocita ≤50 000 ćelija/mm³ i 0.2% ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata oporavak je nastupio do 22.dana.

Akutni holinergički sindrom

Teški, prolazni, akutni holinergički sindrom zabilježen je kod 9% pacijenata liječenih monoterapijom

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata koji su bili na monoterapiji.

Uzročna povezanost sa irinotekanom nije u potpunosti utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 12% pacijenata koji su bili na monoterapiji

Laboratorijska ispitivanja

U monoterapiji, prolazni i blagi do umjereni porast serumskih vrijednosti transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina zabilježen je kod 9.2%, 8.1% odnosno 1.8% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na jetri.

Kod 7.3% pacijenata zabilježen je prolazni, blagi do umjereni porast vrijednosti kreatinina u serumu.

Kombinovana terapija

Neželjena dejstva navedena u ovom odjeljku se odnose na irinotekan.

Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbjednosni profil irinotekana, i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatna neželjena dejstva su ona koja se očekuju zbog primjene cetiksimaba (kao što je akneiformni osip 88%). Zbog toga, takođe pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za cetuksimab.

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom pored onih koja su zabilježena kod monoterapije kapecitabinom ili zabilježena u grupi sa većom učestalošću u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom uključuju: Veoma često, svi stepeni neželjenih reakcija: tromboza/embolizam; Često, svi stepeni neželjenih reakcija: reakcije preosjetljivosti, ishemija miokarda/infarkt; Često, neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: febrilna neutropenija. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 koje su prijavljene kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom, pored onih koje su viđene kod primjene monoterapije kapecitabinom ili viđene u grupi veće učestalosti u odnosu na monoterapiju kapecitabinom uključivale su: Česte neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija, i ishemija/infarkt miokarda. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin i bevacizumab, pogledajte odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Hipertenzija gradusa 3 je glavni značajni rizik vezan za dodavanje bevacizumaba u bolus irinotekan/5-FU/FA. Dodatno, postojalo je malo povećanje gradusa 3/4 neželjenih rekacija kao što su dijareja i leukopenija nakon hemioterapije ovim režimom u poređenju sa bolusom irinotekan/5-FU/FA.

Za informacije o neželjenim dejstvima u kombinaciji sa bevacizumabom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.

Irinotekan je ispitivan prilikom primjene sa 5FU/FA u terapiji metastatskog kolorektalnog kancera.

Bezbjednosni podaci neželjenih rekacija iz kliničkih studija pokazuju veoma često NCI gradus 3 ili 4 koji je vjerovatno ili moguće povezan sa neželjenim rekacijama usljed poremećaja na nivou krvi i limfnog sistema, poremećaja gastrointestinalnog sistema i poremećaja na nivou kože i potkožnog tkiva MedDRA Sistema.

Sljedeće neželjene reakcije se smatraju kao moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom irinotekana kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA na svake 2 nedjelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m².

Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi irinotekana u kombinovanoj terapiji (180 mg/m2 svake 2 nedjelje)

MedDRA sistem

Učestalost

Preferirani termin (Preferred Term)

Infekcije i infestacije

Često

Infekcija

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često

Trombocitopenija

Veoma često

Neutropenija

Veoma često

Anaemija

Često

Febrilna neutropenija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često

Smanjen apetit

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Holinergički sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Dijareja

Veoma često

Povraćanje

Veoma često

Mučnina

Često

Abdominalni bol

Često

Opstipacija

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma često

Alopecija (reverzibilna)

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često

Inflamacija mukoze

Veoma često

Astenija

Često

Pireksija

Ispitivanja

Veoma često

Povišene transaminase (SGPT i SGOT)

Veoma često

Povišen bilirubin

Veoma često

Povišena alkalna fosfataza u krvi

Opis izabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija))

Teška dijareja je zabilježena kod 13.1% pacijenata koji su pratili preporuke za liječenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 3.9% je imalo tešku dijareju.

Zabilježena je manja incidenca teške mučnine i povraćanja (2.1% odnosno 2.8% pacijenata).

Zabilježena je konstipacija povezana sa primjenom irinotekana i/ili loperamida kod 3.4 % pacijenata.

Neutropenija je zabilježena kod 82.5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 9.8% pacijenata.

Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 67.3% pacijenata su imali broj neutrofila <1000 ćelija/mm³, uključujući 2.7% sa brojem neutrofila <500 ćelija/mm³.

Potpuni oporavak je uglavnom postignut za 7-8 dana.

Groznica sa teškom neutropenijom bila je prijavljena kod 3.4% pacijenata i 0.9% ciklusa.

Epizode infekcije su se javile kod oko 2% pacijenata (0.5% ciklusa), i bile su povezane sa teškom neutropenijom kod oko 2.1% pacijenata (0.5% ciklusa), što je dovelo do letalnog ishoda u jednom slučaju.

Anemija je prijavljena kod oko 97.2% pacijenata (2.1% sa hemoglobinom <8 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabilježena kod 32.6% pacijenata i 21.8% ciklusa. Nije zabilježena teška trombocitopenija (broj trombocita ≤50 000 ćelija/mm³).

Akutni holinergički sindrom

Teški, prolazni, akutni holinergički sindrom zabilježen je kod 1.4% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom.

Astenija je bila teška kod 6.2% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. Uzročna povezanost sa irinotekanom nije u potpunosti utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 6.2% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom.

Laboratorijska ispitivanja

U kombinovanoj terapiji zabilježene su prolazne serumske vrijednosti (gradus 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina kod 15%, 11%, 11% odnosno 10% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na

jetri. Tranzitorni porast gradusa 3 uočen je kod 0%, 0%, 0% odnosno 1% pacijenata. Gradus 4 nije zabilježen.

Veoma rijetko je prijavljen porast amilaze i/ili lipaze.

Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatrijemije uglavnom povezani sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE PRIJAVLJENJE U KLINIČKIM STUDIJAMA SA NEDJELJNIM REŽIMOM DAVANJA IRINOTEKANA

Sljedeći dodatni događaji povezani sa upotrebom lijeka su prijavljeni u kliničkim studijama sa irinotekanom: bol, sepsa, rektalni poremećaji, GI monilia, hipomagnezijemija, osip, ošećenje kože, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, crvenilo, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u grudima, povišen GGTP, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani napad, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferni vaskularni poremećaj, vaskularni poremećaj), i tromboembolijski događaji (arterijalna tromboza,cerebralni infarkt,cerberovskularni akcident, duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza, i iznenadna smrt). (vidjeti odjeljak 4.4.)

POST-MARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalosti iz postmarketinškog praćenja su nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

MedDRA sistem

Preferirani termin (Preferred Term)

Infekcije i infestacije

• Pseudomembranozni kolitis od kojih je jedan bakteriološki (Clostridium difficile)

• Sepsa

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

• Periferna trombocitopenija sa antitrombocitnim antitijelima

Poremećaji metabolizma i ishrane

• Dehidratacija (usljed dijareje i povraćanja)

• Hipovolemija

Poremećaji imunog sistema

• Rekacija hipersenzitivnosti

• Anafilaktička reakcija

Poremećaji nervnog sistema

• Poremećaj gvoora koji je prolazan, u nekim slučajevima, događaj se pripisuje holinergičkom sindromu primijećenom tokom ili kratko nakon infuzije irinotekana

• Parestezija

Kardiološki poremećaji

• Hipertenzija (tokom ili nakon infuzije)

• Kardio cirkulatorna insuficijencija*

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

• Intersticjsko pulmonalno oboljenje prikazano kao pulmonalni infiltrati se javlja povremeno tokom terapije irinotekanom; Rani efekti kao što je dispneja su prijavljeni (vidjeti odjeljak 4.4).

• Dispneja (vidjeti odjeljak 4.4)

• Štucavica

Gastrointestinalni poremećaji

• Intestinalna opstrukcija

• Ileus: slučajevi pojave ileusa bez nastanka kolitisa su takođe prijavljeni

• Megakolon

• Gastrointestinalna hemoragija

• Kolitis; u nekim slučajevima, kolitis je bio iskomplikovan ulceracijom, krvarenjem, ileusom ili infekcijom.

• Tifitis

• Ishemijski kolitis

• Ulcerativni kolitis

• Gastrointestinalno krvarenje

• Simptomatski ili asimptomatski povišeni enzimi pankreasa

• Intestinalna perforacija

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

• Reakcije na koži

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

• Reakcije na mjestu davanja infuzije

Ispitivanja

• Povišenje amilaze u krvi

• Povišena lipaza

• Hipokalemija

• Hiponatremija najčešće povezana sa dijarejom i povraćanjem

• Povišenje transaminaza u serumu (npr., AST i ALT) bez prisustva progresivne metastaze u jetri su veoma retko prijavljeni

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

• kontrakcije ili grčevi u mišićima

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

• oštećenje bubrega i akutna bubrežna insuficijencija kod pacijenata koji su inficirani i/ili izgubili tečnost usled ozbiljnih gastrointetsnilanih toksičnosti.*

• Renalna insuficijencija*

Vaskularni poremećaji

• Hipotenzija*

* Rijetki slučajevi renalne insuficijencije, hipotenzije ili kardio-vaskularne insuficijencije primijećeni su kod pacijenata koji su iskusili epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem ili sepsom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile oko dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti fatalno. Najznačajnije neželjene reakcije koje su prijavljene bile su neutropenija i teška dijareja. Nema poznatih antidota za irinotekan. Treba sprovoditi maksimalne potporne mjere kako bi se spriječila dehidratacija usljed dijareje, a takođe liječiti i eventualne komplikacije infekcije.

Farmakoterapijska grupa:

ostali antineoplastici

ATC kod:

L01XX19

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastična supstanca koja djeluje kao specifični inhibitor DNK-topoizomeraze. Metaboliše se putem karboksilesteraze u većini tkiva do SN-38, za koju je utvrđeno da je aktivnija od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i ima veću citotoksičnost od irinotekana protiv nekoliko linija tumorskih ćelija glodara i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili SN-38 uzrokuje leziju jednog lanca DNK, čime se blokira replikaciono račvanje, čime se ostvaruje citotoksični efekat. Utvrđeno je da je ova citotoksična aktivnost vremenski-zavisna i specifična za S-fazu.

In vitro je utvrđeno da irinotekan i SN-38 nijesu značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR i da pokazuju citotoksično djelovanje protiv linija ćelija rezistentnih na doksorubicin i vinblastin.

Pored toga, irinotekan ima široki spektar antitumorske aktivnosti in vivo protiv tumorskih modela kod glodara (P03 adenokarcinom duktusa pankresa, Ma16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i protiv humanih ksenograftova (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe aktivan protiv tumora sa ekspresijom P-glikoproteina MDR (vinkristin- i doksorubicin- rezistentna P388 leukemija).

Pored antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažniji farmakološki efekat irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-FU

Studija faze III sprovedena je kod 385 prethodno neliječenih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, liječenih prema režimu doziranja na 2 nedjelje (vidjeti odjeljak 4.2) ili na nedjelju dana. Kod režima doziranja na 2

nedjelje, prvog dana daje se irinotekan u dozi od 180 mg/m² jednom na 2 nedjelje, nakon čega slijedi infuzija folinske kiseline (200 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) i 5-FU (400 mg/m² kao intravenska bolus infekcija , a nakon toga 600 mg/m² kao 22-časovna intravenska infuzija). Drugog dana, folinska kiselina i 5-FU su primijenjeni u istim dozama i rasporedu. Kod režima doziranja na nedjelju dana, primijenjen je irinotekan u dozi od 80 mg/m², nakon toga infuzija folinske kiseline (500 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija), a zatim 5-FU (2300 mg/m² kao 24-časovna intravenska infuzija) tokom 6 nedjelja.

U studiji kombinovane terapije sa 2 režima doziranja opisanih gore u tekstu, efikasnost irinotekana je procijenjena kod 198 liječenih pacijenata:

NS: nije od značaja (Non Significant)

*: analiza populacije prema protokolu

U nedjeljnom režimu doziranja, incidenca teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata liječenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 25.6% kod pacijenata liječenih samo 5-FU/FA. Incidenca teške neutropenije (broj neutrofila <500/mm³) bila je 5.8% kod pacijenata liječenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2.4% kod pacijenata liječenih samo 5-FU/FA.

Pored toga, srednje vrijeme do definitivnog pogoršanja opšteg stanja bilo je značajno duže u grupi koja je dobijala kombinaciju sa irinotekanom nego u grupi koja je dobijala samo 5-FU/FA (p=0.046).

Kvalitet života je procjenjivan u ovoj studiji faze III pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vrijeme do definitivnog pogoršanja konstantno je nastupalo kasnije kod irinotekan grupe. Procjena opšteg zdravstvenog stanja/kvaliteta života bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala irinotekan u kombinovanoj terapiji, mada ne značajno; ovo pokazuje da se efikasnost irinotekana u kombinovanoj terapiji može postići bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III procjenjivan je bevacizumab u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA kao prva linija terapije za metastaski karcinom kolona ili rektuma (Studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan 5-FU/FA rezultirala je statistički značajnim povećanjem ukupnog preživljavanja. Klinička korist, mjerena ukupnim preživljavanjem, uočena je u svim unaprijed specificiranim grupama, uključujući i one definisane starosnom dobi, polom, opštim stanjem, lokacijom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti. Pogledati takođe i Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti Studije AVF2107g su sumirani u tabeli ispod.

¹ 5 mg/kg na svake 2 nedjelje

² u odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji na bolesnicima sa metastatičkim kolorektalnim karcinomom

koji nijesu prethodno primali terapiju za metastatičku bolest, upoređivana je efikasnost kombinacije cetuksimaba

i irinotekana plus infuzije 5-fluorouracil/ folinska kiselina (5FU/FA) (599 pacijenata) sa istom hemoterapijom u vidu monoterapije (599 pacijenata). Proporcija pacijenata sa KRAS wild-type tumorima u odnosu na populaciju bolesnika kod kojih se mogao procjenjivati KRAS status je bila 64 %.

Podaci o efikasnosti dobijeni u ovoj studiji sumirani su na tebeli ispod:

CI= interval povjerenja, FOLFIRI= irinotekan+ infuzija 5-FU/FA, ORR= objective response rate (pacijenti sa kompletnim ili parcijalnim odgovorom), PFS= progression-free survival time (vrijeme preživljavanje bez progresije bolesti)

U kombinovanoj terapiji sa kapecabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije III faze (CAIRO) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj

dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedjelje, svake 3 nedjelje, u kombinaciji sa irinotekanom kao terapija prve linije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 820 bolesnika je bilo randomizovano da prima ili

sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od terapije

prve linije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana), terapiju druge linije irinotekanom (350 mg/m² 1. dana) i terapiju treće linije kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14

dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² 1. dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) kombinovano sa irinotekanom (250 mg/m² 1. dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² 1. dana). Svi ciklusi terapije bili su primjenjivani u intervalima od po 3 nedjelje. U terapiji prve linije, srednje vrijeme preživljavanja bez progresije u ukupnoj populaciji bolesnika u studiji (intent-to-treat) bilo je 5.8 mjeseci (95% CI, 5.1 – 6.2 mjeseca) za monoterapiju kapecitabinom, a 7.8 mjeseci (95% CI, 7.0 – 8.3 mjeseca) za XELIRI (p=0.0002).

Podaci iz jedne međuanalize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije II faze (AIO KRK 0604)

podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m² tokom 2 nedjelje svake 3 nedjelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prva linija terapije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 115 bolesnika je bilo randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom ( XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin ( 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje praćene periodom odmora od 7 dana), irinotekan ( 200 mg/m² ka 30-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje); ukupno 118 bolesnika je bilo

randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: kapecitabin (800

mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje praćene periodom odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m² kao 2-

satna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje). Vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti poslije 6 mjeseci je bilo 80% u ukupnoj

populaciji bolesnika (intent-to-treat) (XELIRI plus bevacizumab) prema 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa

odgovora (kompletan odgovor plus parcijalni odgovor) je bila 45% (XELOX plus bevacizumab) prema 47%

(XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Studije kliničke faze II/III su sprovedene kod 980 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedjelje, a koji su imali kolorektalni karcinom koji nije odreagovao na prethodnu terapiju 5-FU. Efikasnost irinotekana je procjenjivana kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom na 5-FU pri ulasku u studiju.

n.a: ne primjenjuje se

*:statistički značajna razlika

U studiji faze II, sprovedene kod 455 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedjelje, preživljavanje bez progresije nakon 6 mjeseci bilo je 30%, a srednje vrijeme preživljavanja bilo je 9 mjeseci. Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 18 mjeseci.

Pored toga, kod 304 pacijenta je sprovedena ne-komparativna studija faze II koji su liječeni prema režimu doziranja na nedjelju dana, u dozi od 125 mg/m² primijenjene kao intravenska infuzija tokom 90 minuta, tokom 4 uzastopne nedjelje, nakon čega je uslijedila pauza od 2 nedjelje. U ovim studijama, srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 17 nedjelja a srednje vrijeme preživljavanja 10 mjeseci. Sličan bezbjednosni profil je uočen pri doziranju jednom nedjeljno kod 193 pacijenta pri početnoj dozi od 125 mg/m², u poređenju sa režimom doziranja na svake 3 nedjelje. Srednje vrijeme do pojave prve tečne stolice bilo je 11.dana.

U kombinaciji sa cetuksimabom nakon neuspjeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan

U dvije kliničke studije je ispitivana efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana. Ukupno 365 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), a nakon neuspješne citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan i koji su imali minimalni opšti status po Karnofskom 60, ali od kojih je najveći broj pacijenata imao opšti status po Karnofskom ≥80, dobijalo je kombinovanu terapiju.

EMR 62 202-007: Ova randomizovana studija upoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) u odnosu na monoterapiju cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: Ova otvorena studija sa jednom grupom ispitanika ispitivala je kombinovanu terapiju kod 138 pacijenata.

Podaci o efikasnosti iz ovih studija sažeto su prikazani u tabeli ispod:

CI= interval povjerenja, DCR= stepen kontrole bolesti (pacijenti sa kompletnim odgovorom, djelimičnim odgovorom, ili stabilnom bolešću tokom najmanje 6 mjeseci), ORR= objektivna stopa odgovora (pacijenti sa kompletnim odgovorom ili djelimičnim odgovorom), OS= ukupno vrijeme preživljavanja, PFS= vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti.

Kombinovana terapija cetuksimaba i irinotekana bila je superiornija u odnosu na monoterapiju cetuksimabom, u

odnosu na objektivnu stopu odgovora (ORR), stepen kontrole bolesti (DCR) i vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranoj studiji, nisu prikazani efekti na ukupno vrijeme preživljavanja (HR

0,91; p = 0,48).

Farmakokinetički/farmakodinamski podaci

Intenzitet glavnih toksičnosti uočenih kod irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću (PIK) matičnom lijeku i metabolitu SN-38. U monoterapiji su zabilježene značajne korelacije između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrijednostima) i intenziteta dijareje i PIK vrijednosti irinotekana i metabolita SN-38.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću uridin-difosfat-glukuroniltransferaze 1A1 (UGT1A1)

Uridin difosfat-glukuroniltransferaze 1A1 (UGT1A1) je uključen u metabolizam deaktivacije SN-38, aktivni metabolit irinotekana u inaktivni SN-38 glukuronid (SN-38G). UGT1A1 gen je izrazito polimorfan, što rezultuje različitim kapacitetom metabolizma između individua. Jedna specifična varijacija UGT1A1 gena uključuje polimorfizam u promoternom regionu poznatom kao UGT1A1*28 varijacija. Ova varijacija i ostali kongenitalni deficiti u ekspreciji UGT1A1 (kao što je Crigler-Najjar i Gilbertov sindrom) povezani su sa smanjenom aktivnošću enzima. Podaci iz meta analize ukazuju da su osobe sa Crigler-Najjar sindromom (tip 1 i 2) ili oni koji su homozigoti za UGT1A1*28 alele (Gilbertov sindrom) pod povećanim rizikom od hematološke toksičnosti (gradus 3 i 4) nakon primjene irinotekana u srednjim ili visokim dozama (>150 mg/m²). Povezanost UGT1A1 genotipa i pojave dijareje uzrokovane irinotekanom nije utvrđena.

Pacijenti za koje se zna da su homozigoti za UGT1A1*28 treba da dobijaju uobičajene indikovane doze irinotekana. Međutim, ove pacijente treba pratiti zbog hematološke toksičnosti. Smanjene početne doze irinotekana treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se javila hematološka toksičnost sa prethodnom terapijom. Tačno smanjenje početne doze kod ove populacije pacijenata nije utvrđena, a naredne modifikacije

doze moraju se bazirati na podnošljivosti terapije (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Do danas nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o kliničkom uticaju UGT1A1 genotipa.

U studiji faze I kod 60 pacijenata sa režimom doziranja od 100-750 mg/m² kao 30-minutna intravenska infuzija, na svake 3 nedjelje, irinotekan je pokazao bifazni ili trofazni profil eliminacije. Srednji plazma klirens bio je 15 L/h/ m² i volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 157 L/m². Srednje plazma poluvrijeme prve faze

trofaznog modela bilo je 12 minuta, druge faze 2.5 sata i terminalni poluživot bio je 14.2 sati. SN-38 je pokazao bifazni model eliminacije sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13.8 sati. Na kraju infuzije, pri preporučenoj dozi od 350 mg/m², srednje maksimalne plazma koncentracije irinotekana i SN-38 bile su 7.7 μg/ml odnosno 56 ng/ml, i srednje vrijednosti PIK-a bile u 34 μg/ml odnosno 451 ng.h/ml. Generalno je uočena velika inter-individualna varijabilnost farmakokinetičkih parametara za SN-38.

Analiza populacione farmakokinetike irinotekana je sprovedena kod 148 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, liječenih različitim terapijskim režimima i različitim dozama u studiji faze II. Farmakokinetički parametri procijenjeni trodjelnim modelom bili su slični onima uočenim u studiji faze I. Sve studije su pokazale da se izloženost irinotekanu (CPT-11) i SN-38 proporcionalno povećava sa CPT-11 primijenjenom dozom; njihova farmakokinetika ne zavisi od broja prethodnih ciklusa i od primijenjenog režima doziranja.

In vitro, procenat vezivanja za proteine plazme irinotekana i SN-38 bio je 65% odnosno 95%.

Studije balansa mase i metabolizma sa 14C-obilježenim lijekom pokazale su da se više od 50% intravenski primijenjenog irinotekana izlučuje kao neizmijenjeni lijek, 33% putem fecesa uglavnom preko žuči i 22% putem urina.

Svaki od dva metabolička puta predstavlja najmanje 12% doze:

• Hidroliza putem karboksilesteraze u aktivni metabolit SN-38, SN-38 se uglavnom eliminiše glukuronidacijom, i dalje izlučuje putem žuči i bubrega (<0.5% doze irinotekana). SN-38 glukuronit se kasnije vjerovatno hidrolizuje u crijevima.
• Citohrom P450 3A enzim-zavisna oksidacija dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena sa formiranjem APC (derivat aminopentanoične kiseline) i NPC (primarni amin derivat) (vidjeti odjeljak 4.5).

Neizmijenjeni irinotekan je glavni entitet u plazmi, nakon čega slijede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajnu citotoksičnu aktivnost.

Klirens irinotekana se smanjuje za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom između 1.5 i 3 x ULN. Kod prvih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m² dovodi do izloženosti lijeka u plazmi koja je uporediva sa onom koja je zabilježena pri dozi od 350 mg/m² kod pacijenata sa karcinomom sa normalnim vrijednostima parametara jetre.

Pokazano je da su irinotekan i SN-38 mutageni in vitro u testu hromozomskih aberacija u CHO ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa.

Međutim, pokazano je da nemaju mutageni potencijal u Ames testu.

Kod pacova tretiranih jednom nedjeljno tokom 13 nedjelja pri maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene doze kod ljudi), 91 nedjelju nakon završetka terapije nisu prijavljeni tumori vezani za liječenje.

Studije toksičnosti pojedinačne doze i ponavljanih doza sprovedene su kod miševa, pacova i pasa. Glavni toksični efekti uočeni su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa je prijavljena kasna dijareja povezana sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Takođe je uočena alopecija kod pasa. Težina ovih efekata bila je dozno-zavisna i reverzibilna.

Reprodukcija

Irinotekan je bio teratogen kod pacova i kunića u dozama koje su niže od humanih terapijskih doza. Kod pacova, mladunci rođeni od tretiranih životinja pored spoljašnjih anomalija pokazali su i smanjenje fertiliteta. Ovo nije viđeno kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova postojalo je smanjenje težine placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalne vijabilnosti i porast poremećaja ponašanja.

Sorbitol;

Mlečna kiselina;

Natrijum hidroksid;

Hlorovodonična kiselina;

Voda za injekciju.

Lijek Irinotesin ne smije se miješati sa ostalim ljekovima, osim onih koji su pomenuti u odjeljku 6.6 (vidjeti takođe odjeljak 4).

Prije otvaranja bočice: 3 godine

Nakon otvaranja bočice: Nakon prvog otvaranja, sadržaj bočice treba odmah upotrijebiti.

Nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima potvrđena je za period od 24 sata na 30˚C ±2˚C/65% ±5% RH i za period od 48 sati na 2-8ºC. Sa mikrobiloške tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na 2-8ºC,osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

IRINOTESIN® 40 mg:

Bočica od tamnog stakla (tip I) sa zatvaračem od brombutil gume (tipI) I metalnom kapicom od aluminijuma sa polipropilenskim diskom .Veličina pakovanja: 1x2ml. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez plastičnog postolja za držanje bočice i providnog zaštitnog omotača. Jedna bočica se pakuje u složivu kartonsku kutiju.

IRINOTESIN® 100 mg:

Bočica od tamnog stakla (tip I) sa zatvaračem od brombutil gume (tipI) I metalnom kapicom od aluminijuma sa polipropilenskim diskom .Veličina pakovanja: 1x5ml. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez plastičnog postolja za držanje bočice i providnog zaštitnog omotača. Jedna bočica se pakuje u složivu kartonsku kutiju.

IRINOTESIN® 500 mg:

Bočica od tamnog stakla (tip I) sa zatvaračem od brombutil gume (tipI) I metalnom kapicom od aluminijuma sa polipropilenskim diskom .Veličina pakovanja: 1x25ml. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez plastičnog postolja za držanje bočice i providnog zaštitnog omotača. Jedna bočica se pakuje u složivu kartonsku kutiju.

Rukovanje

Kao i kod svih citostatika, potreban je oprez prilikom rukovanja ovim lijekom. Rastvaranje treba, pod aseptičkim uslovima, da sprovede obučena osoba u specijalno opremljenom prostoru. Potrebno je preduzeti mjere opreza kako bi se izbjegao kontakt sa kožom ili mukoznim membranama. Neophodno je nošenje zaštitnih naočara, maske i rukavica. U slučaju da je koža bila u kontaktu sa lijekom, zahvaćeni dio kože treba isprati velikom količinom tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, temeljno isprati zahvaćeni dio vodom.

Instrukcije za rastvaranje

Ovaj lijek je za intravensku primjenu, samo nakon rastvaranja sa jednim od preporučenih rastvora- infuzioni rastvor NaCl 0.9% ili infuzioni rastvor glukoze 5%. Izvucite potrebnu količinu lijeka iz bočice pod aseptičnim uslovima koristeći graduisani špric i ubrizgajte ga u 250 ml infuzionog rastvora (kesa ili boca). Infuzioni rastvor treba dobro promiješati kružnim pokretom ruke.

Ako se, nakon rekonstitucije, jave precipitati u bočici ili infuziji, lijek se ne smije koristiti, ali se mora odložiti u skladu sa smjernicama za odlaganje citostatika.

Instrukcije o zaštiti

• Koristiti zaštitnu komoru; neophodno je nošenje zaštitnih rukavica i zaštitnog mantila. Ako zaštitna komora nije dostupna, potrebno je koristiti zaštitnu masku i zaštitne naočare.
• Otvorene kontejnere, npr. injekcione bočice i infuzione boce, upotrijebljene kanile, špriceve, katetere, tubuse i ostatke citostatika treba smatrati opasnim otpadom i odložiti ga prema lokalnim smjernicama za rukovanje opasnim materijalima.
• U slučaju prolivanja, pratite sljedeće smjernice:

• nosite zaštitnu odjeću,
• pokupite polomljeno staklo i odložite u kontejner za opasni materijal,
• kontaminirane radne površine treba pravilno isprati velikom količinom hladne vode,
• Oprane radne površine zatim treba temeljno obrisati i materijal korišćen za brisanje treba odložiti kao

opasni materijal.

• U slučaju da je koža bila u kontaktu sa lijekom, zahvaćeni dio kože treba isprati velikom količinom tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, temeljno isperite vodom zahvaćeni dio. Ako osjećate bilo kakvu nelagodnost, obratite se ljekaru.
• U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih operite velikom količinom vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Cjelokupan materijal koji je korišćen prilikom pripremanja/primjene ili koji je na bilo koji drugi način bio u kontaktu sa irinotekanom, treba odložiti u skladu sa lokalnim smjernicama o rukovanju citotoksičnim ljekovima.