METHOTREXAT EBEWE® 5mg tableta

Neonkološke indikacije:

• teški oblici aktivnog hroničnog poliartritisa (reumatoidnog artritisa):

• ako liječenje drugim osnovnim ljekovima ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) nije dovoljno efikasno ili ga pacijent ne podnosi
• primarni, izrazito agresivno progresivni („maligni“) oblici reumatoidnog artritisa (hroničnog poliartritisa)

• poliartritični oblici teškog aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kod pacijenata starijih od 3 godine u slučaju slabog odgovora na NSAIL

• teški oblici psorijaze (Psoriasis vulgaris), posebno plak psorijaza, koja se ne može liječiti konvencionalnom terapijom, i psorijaze koja zahvata zglobove (Psoriasis arthropathica).

Onkološke indikacije

Metotreksat u niskoj dozi (jednokratna doza < 100 mg/m2 tjelesne površine) savjetuje se u slučaju sljedećih onkoloških bolesti:

• maligni trofoblastni tumori

• akutne limfoblastne leukemije (ALL)

Lijek Methotrexat Ebewe u niskoj dozi se primjenjuje za liječenje akutne limfoblastne leukemije u sklopu kompleksnih terapijskih protokola za održavanje remisije kod djece i odraslih (npr. protokol GMALL - German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL).

Neonkološke indikacije

Lijek Methotrexat Ebewe primjenjuje se jednom nedjeljno.

Pacijenta treba izričito upozoriti da se lijek mora uzimati samo jednom nedjeljno.

Preporučuje se da se tačno odredi dan u nedjelji kada pacijent mora da uzme lijek.

Zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega kod starijih pacijenata te smanjenih zaliha folata, kod starijih pacijenata treba primijeniti niže doze lijeka.

Reumatoidni artritis:

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata oralno, što se primjenjuje jednom nedjeljno (vidjeti dio „Trajanje primjene“).

Oralna doza se ujedno može podijeliti na tri puta od po 2,5 mg metotreksata, koji se uzimaju jednom nedjeljno u razmacima od po 12 sati.

Zavisno od aktivnosti bolesti, ako se lijek dobro podnosi, početna doza se može povećati postepeno po 2,5 mg.

Takođe postoji mogućnost da se započne većom dozom. Srednja nedjeljna doza iznosi 15 do 20 mg metotreksata. Generalno, nedjeljna doza od 20 mg metotreksata se ne bi smjela prekoračiti. Nakon postizanja željenog terapijskog dejstva, dozu treba po mogućnosti postupno smanjivati do najniže efikasne doze održavanja.

Doziranje kod djece (starije od 3 godine) i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² tjelesne površine(TP)/nedjeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju, nedjeljna doza se može povećati do 20-30 mg/m² TP/nedjeljno. Međutim, ako se doza poveća, potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Doziranje kod najtežih oblika psorijaze:

Preporučena početna doza (odnosi se na odrasle s prosječnom tjelesnom masom od 70 kg):

preporučuje se primjena jednokratne testne doze od 2,5 – 5 mg za procjenu toksičnosti.

Ako je krvna slika pacijenata nepromijenjena, nakon nedjelju dana liječenje treba nastaviti dozom od približno 7,5 mg.

Uz pomno praćenje krvne slike dozu treba postupno povećavati (u dozama od 5 do 7,5 mg u razmaku od nedjelju dana) dok se ne postigne optimalan terapijski odgovor.

Generalno, nedjeljnu dozu od 30 mg metotreksata ne bi trebalo prekoračiti. Nakon postizanja željenog terapijskog dejstva, dozu treba po mogućnosti postupno smanjivati do najniže efikasne doze održavanja za pojedinog pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sljedeći način:

Tabela 1.

Klirens kreatinina > 80 ml/min primijeniti preporučenu standardnu dozu

Klirens kreatinina = 80 ml/min primijeniti 75% preporučene standardne doze

Klirens kreatinina = 60 ml/min primijeniti 63% preporučene standardne doze

Klirens kreatinina < 60 ml/min primijeniti alternativnu terapiju

Trajanje primjene

Tabletu lijeka Methotrexat Ebewe treba progutati bez žvakanja, s dosta tečnosti (vode, a ne mliječnih proizvoda), najbolje uveče i po mogućnosti ne uz obrok.

Propisana oralna doza se može podijeliti u tri pojedinačna dijela koji se uzimaju jednom nedjeljno, svaki u razmaku od po 12 sati.

Odluku o trajanju primjene donijeće ljekar. Liječenje reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa i najtežih oblika psorijaze lijekom Methotrexat Ebewe je po pravilu dugotrajno.

Reumatoidni artritis

Kod reumatoidnog artritisa, terapijski odgovor se očekuje za 4-8 nedjelja. Nakon prestanka liječenja, simptomi se mogu vratiti.

Najteži oblici psorijaze

Terapijski odgovor se po pravilu očekuje za 2-6 nedjelja. Nakon toga, liječenje se nastavlja ili prekida zavisno od kliničke slike i promjena laboratorijskih parametara.

Posebna napomena

Kontakt kože ili sluznice s metotreksatom mora se izbjegavati! U slučaju kontaminacije, zahvaćena područja treba odmah isprati većom količinom vode!

Onkološke indikacije

Metotreksat smiju primjenjivati samo ljekari s dovoljno iskustva u hemoterapiji tumora.

Trajanje liječenja određuje ljekar, uzimajući u obzir terapijski protokol i individualnu terapijsku situaciju.

Preduslov za liječenje metotreksatom jeste mogućnost određivanja serumskih nivoa metotreksata.

Kalcijum folinat

Nakon uzimanja metotreksata u pojedinačnim dozama većim od 100 mg/m2 tjelesne površine, mora se primijeniti kalcijum folinat kao zaštitna mjera za neutralizaciju toksičnih dejstava (rescue).

Primjena folatne kiseline takođe može smanjiti toksičnost terapije nižom dozom metotreksata (gastrointestinalne simptome, stomatitis, alopeciju i povećanje enzima jetre) u liječenju psorijaze ili psorijatičnog artritisa, vidjeti dio 4.5 Interakcije s drugim ljekovima i drugi oblici interakcija - vitaminski preparati.

Prije primjene preparata folatne kiseline preporučuje se kontrola nivoa vitamina B12, jer se uzimanjem folata, posebno kod odraslih osoba starijih od 50 godina, može prikriti nedostatak vitamina B12.

Doziranje kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, dozu metotreksata treba smanjiti u skladu s klirensom kreatinina i serumskim koncentracijama metotreksata. Tokom primjene metotreksata može se pogoršati funkcija bubrega.

Budući da se metotreksat uglavnom izlučuje putem bubrega, kod pacijenata sa smanjenim klirensom kreatinina moraju se očekivati povišene serumske koncentracije tokom dužeg vremena, što može dovesti do težih neželjenih dejstava. Kod pacijenata s ograničenom funkcijom bubrega treba prilagoditi šemu doziranja zavisno od klirensa kreatinina i kretanja serumskih koncentracija metotreksata u skladu s Tabelom 1. (vidjeti dio Doziranje kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega).

Doziranje kod pacijenata s patološkim nakupljanjem tečnosti

Otpuštanje metotreksata iz patoloških akumulacija u tjelesnim šupljinama, kao što su ascites ili intrapleuralni izlivi (tzv. „treći odjeljak“), će biti usporeno, što dovodi do produženog poluvremena eliminacije iz plazme i povećane toksičnosti. Kod pacijenata s jasno izraženim „trećim odjeljkom“, prije početka primjene metotreksata savjetuje se uklanjanje nakupljene tečnosti punkcijom.

Dozu metotreksata treba smanjiti u zavisnosti od kretanja njegovih serumskih koncentracija.

Doziranje kod starijih pacijenata

Klinička farmakologija metotreksata kod starijih pacijenata još nije u potpunosti istražena. Stoga starije pacijente koji se liječe metotreksatom treba posebno pomno nadzirati kako bi se otkrila moguća neželjena dejstva u ranom stadijumu. Budući da se funkcija bubrega i jetre smanjuje starenjem, a i endogene rezerve folata mogu biti smanjene, treba primijeniti srazmjerno niske doze metotreksata. Kod starijih pacijenata (iznad 55 godina) se primjenjuju djelimično modifikovani terapijski protokoli, na primjer za liječenje ALL.

Doziranje kod djece

Primjena metotreksata kod djece mora biti krajnje oprezna i u skladu s odgovarajućim terapijskim protokolima

Preporučene medicinske kontrole i mjere opreza pri upotrebi

Neophodno je strogo pridržavanje svih mjera opreza navedenih u dijelu 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi.

Kontakt kože ili sluznice s metotreksatom mora se izbjegavati! U slučaju kontaminacije, zahvaćena područja treba odmah isprati većom količinom vode!

Za vrijeme liječenja metotreksatom, pacijente treba pomno nadzirati kako bi se na vrijeme otkrili simptomi trovanja.

Preporuke za doziranje i primjenu metotreksata u različitim područjima primjene se značajno razlikuju. U nastavku su navedeni primjeri uobičajenih doza i odgovarajući dokazano efikasni terapijski protokoli za liječenje pojedinih bolesti.

Dodatne informacije potražite u specijalističkim publikacijama koje su dostupne na zahtjev.

Sistemska primjena lijeka Methotrexat Ebewe u liječenju tumora

Terapija niskom dozom (individualna doza < 100 mg/m2 tjelesne površine)

Maligni trofoblastni tumori

15 mg/m2 tjelesne površine na Dan 1-5, što se ponavlja nakon 3 nedjelje.

Akutne limfoblastne leukemije

Metotreksat u niskoj dozi se primjenjuje u sklopu kompleksnih terapijskih protokola za održavanje remisije kod djece i odraslih (npr. protokol GMALL - German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL).

Uobičajene individualne doze metotreksata kreću se od 20 do 40 mg/m2 tjelesne površine.

Metotreksat se ne smije koristiti ako postoji:

• poznata hipersenzitivnost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijensa koji su navedeni u dijelu 6.1,
• poremećaj funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min),
• značajan poremećaj funkcije jetre,
• disfunkcija hematopoetskog sistema (npr. nakon prethodne radioterapije ili hemoterapije),
• povećana konzumacija alkohola,
• sindrom imunodeficijencije,
• teška i/ili istovremena infekcija,
• stomatitis, ulkus gastrointestinalnog trakta,
• dojenje (vidjeti dio 4.6).

Dodatne kontraindikacije kod neonkološke primjene

• trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Kod neonkološke primjene

• Ljekar koji propisuje lijek može odrediti dan kada treba uzeti lijek.
• Pacijenti moraju biti svjesni značaja uzimanja lijeka jednom nedjeljno.

Nakon nehotičnog dnevnog uzimanja nedjeljne doze kod terapije metotreksatom za liječenje tumora i psorijaze prijavljeni su smrtni slučajevi, naročito kod starijih pacijenata.

Zbog mogućeg hepatotoksičnog djelovanja, tokom terapije metotreksatom ne preporučuje se dodatno uzimanje hepatotoksičnih ljekova i konzumacija alkohola, odnosno, potrebno je znatno ograničiti konzumaciju alkohola.

Metotreksat može izazvati hepatitis i hronično, potencijalno smrtonosno toksično oštećenje jetre (fibroza i ciroza), uglavnom tek nakon duže uzimanja. Često je primijećeno akutno povećanje enzima jetre. Obično je prolazno i asimptomatično te nije naznaka bolesti jetre.

Hronična toksičnost nastaje obično nakon duže primjene (nakon dvije ili više godina) i nakon kumulativne ukupne doze od najmanje 1,5 g. U istraživanjima kod pacijenata s psorijazom utvrđena je veza toksičnosti jetre s kumulativnom ukupnom dozom, pri čemu se toksičnost povećava primjenom alkohola, kod gojaznosti, dijabetesa i starije dobi. Biopsije jetre sprovedene nakon dugotrajne terapije metotreksatom često pokazuju histološke promjene, a prijavljene su i fibroza i ciroza.

Kod postojanja rizičnih faktora, npr. smanjene i granično smanjene funkcije bubrega, ne savjetuje se istovremeno davanje nesteroidnih antiinflamatornih ljjekova (moguća je pojačana toksičnost).

Zbog usporene eliminacije metotreksata kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega terapiju metotreksatom treba sprovoditi isključivo uz pojačan oprez i smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Budući da se metotreksat izlučuje pretežno preko bubrega, kod insuficijencije bubrega se može računati s trajnije povišenim koncentracijama u serumu, koje mogu imati teška neželjena dejstva poput smanjenja funkcije bubrega do akutne insuficijencije bubrega.

Kod istovremene primjene nesteroidnih antiinflamatornih ljekova i metotreksata potrebna je posebna pažnja. U vezi s tim su prijavljena teška neželjena dejstva, uključujući smrtne slučajeve, jaku supresiju kostne srži, aplastičnu anemiju i gastrointestinalnu toksičnost, naročito nakon davanja visokih doza metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom može doći do smanjenja funkcije bubrega uz povećanje određenih laboratorijskih vrijednosti (kreatinin, urea, mokraćna kiselina u serumu).

Stanja koja dovode do dehidratacije (povraćanje, dijareja, stomatitis) mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povećanja koncentracija aktivne supstance lijeka. U takvim slučajevima treba prekinuti uzimanje metotreksata do prestanka simptoma.

Metotreksat se sporo izlučuje iz patološki nakupljene tečnosti u tjelesnim šupljinama (tzv. „third space“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, čime se produžava poluvrijeme eliminacije metotreksata iz plazme te dolazi do neočekivane toksičnosti. Ako je moguće, patološko nakupljanje tečnosti treba ukloniti punkcijom prije terapije metotreksatom.

Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa šećernom bolešću koji primaju insulin, kao i pri smanjenoj funkciji pluća.

Zbog djelovanja na imunološki sistem, metotreksat može poremetiti rezultate vakcinisanja i testiranja (imunološki testovi za utvrđivanje imunološke reakcije). Za vrijeme terapije metotreksatom ne smije se sprovoditi vakcinacija živim vakcinama. Postoje izvještaji o diseminiranim infekcijama kravljim boginjama nakon preventivnog vakcinisanja protiv boginja kod pacijenata koji su primali terapiju metotreksatom. Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon vakcinisanja protiv gripa.

Kod pacijenata s neaktivnom, hroničnom infekcijom (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C) potreban je poseban oprez zbog moguće aktivacije. Metotreksat je uzrokovao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, koje su u pojedinim slučajevima dovele do smrti. Nekoliko slučajeva reaktivacije hepatitisa B nastupilo je nakon prestanka uzimanja metotreksata. Kako bi se mogla procijeniti ranija bolest jetre s ranijim infekcijama hepatitisom B ili C, potrebno je sprovesti klinička i laboratorijska istraživanja. Na osnovu toga se terapija metotreksatom može pokazati neodgovarajućom za neke pacijente.

Tokom terapije metotreksatom mogu nastupiti oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne, uključujući Pneumocystis carinii upalu pluća. Ako su kod pacijenata prisutni simptomi na plućima, treba uzeti u obzir mogućnost razvoja Pneumocystis carinii upale pluća.

Pulmonalne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima koji mogu prethoditi vidljivim promjenama na rendgenskoj slici, kao što su opšti osjećaj slabosti, suvi nadražajni kašalj, otežano disanje pa sve do dispneje u mirovanju, kašalj, bolovi u toraksu, povišena tjelesna temperatura, hipoksemija i infiltrati na rendgenskoj slici toraksa ili nespecifična pneumonija koja se javlja za vrijeme terapije metotreksatom mogu biti naznake eventualno opasnog oštećenja s mogućim smrtnim završetkom. Biopsije pluća su pokazale različite nalaze (npr. intersticijski edem, mononuklearni infiltrati ili nekazeozni granulomi). Kod sumnje na te komplikacije treba odmah prekinuti terapiju metotreksatom, a pacijenta temeljno pregledati kako bi se isključile infekcije i tumori. Bolesti pluća indukovane metotreksatom mogu se pojaviti akutno u bilo koje vrijeme tokom liječenja, one nijesu uvijek potpuno reverzibilne, a opisane su i pri malim dozama od 7,5 mg nedjeljno. Već pri sumnji na te komplikacije, potrebno je odmah prekinuti liječenje metotreksatom i liječiti infekciju (uključujući pneumoniju).

Nakon jednokratnog ili kontinuiranog davanja metotreksata prijavljene su teške, ponekad smrtonosne alergijske reakcije na koži, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom).

Primjena UV zračenja i istovremena terapija metotreksatom mogu pogoršati psorijatičke lezije. Dermatitis i opekotine od sunca uzrokovane zračenjem mogu se ponovno javiti tokom uzimanja metotreksata (tzv. „recall“ reakcije).

Kod terapije zračenjem tokom primjene metotreksata može se povećati rizik nastanka nekroze mekog tkiva ili kostiju.

Kod primjene metotreksata u niskoj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma koji su se u nekim slučajevima povukli nakon prestanka terapije metotreksatom, te stoga nisu zahtijevali terapiju citostaticima. Kod pojave limfoma najprije treba prekinuti terapiju metotreksatom i tek ako se limfom ne povuče započeti s primjerenom terapijom.

Povećana incidencija limfoma kod liječenja metotreksatom nije se mogla utvrditi novijim istraživanjem.

Intravenska primjena metotreksata može dovesti do akutnog encefalitisa (upale mozga) i akutne encefalopatije (patološke promjene mozga) sa smrtnim ishodom.

Zbog moguće teške toksične reakcije (koja može biti smrtonosna) metotreksat se posebno u srednjim i visokim dozama koristi samo kod pacijenata s tumorima koji ugrožavaju život ili kod pacijenata s psorijazom, ako oni boluju od teškog, rezistentnog i onesposobljavajućeg oblika bolesti, koji ne odgovaraju primjereno na terapiju. Tokom terapije metotreksatom nužno je pomno praćenje pacijenta kako bi se brzo mogla uočiti pojava toksičnosti.

Pacijente treba upoznati s mogućim koristima i rizicima terapije metotreksatom (uključujući rane znakove i simptome toksičnosti). Pored toga, pacijente treba informisati o tome da se pri pojavi simptoma toksičnosti odmah trebaju da obrate ljekaru i da nakon toga trebaju da prate simptome toksičnosti (uključujući redovna laboratorijska testiranja).

Doziranje kod psorijaze

Pacijenta treba upozoriti da se kod terapije psorijaze preporučena doza uzima nedjeljno, te da nehotično dnevno uzimanje preporučene doze dovodi do smrtonosne toksičnosti.

Prestanak uzimanja metotreksata ne dovodi uvijek do potpunog povlačenja neželjenih dejstava.

Preduslov za terapiju metotreksatom je dostupnost pretrage za određivanje nivoa metotreksata u serumu.

Kod pojave ulceroznog stomatitisa ili dijareje, hematemeze, crne stolice ili krvi u stolici treba prekinuti terapiju, jer inače može doći do hemoragičnog enteritisa i smrtnog ishoda zbog perforacije crijeva.

Kod pacijenata s brzorastućim tumorima, metotreksat može indukovati sindrom lize tumora, kao i drugi citostatici. Odgovarajuće pomoćne i farmakološke mjere mogu ublažiti ili spriječiti ovu komplikaciju.

Kod stanja nakon terapije ljekovima s kumulativnom mijelotoksičnošću kao i zračenja koje zahvata kostnu srž treba voditi računa o ograničenoj rezervi kostne srži. Ona može imati za posljedicu povećanu osjetljivost kostne srži na terapiju metotreksatom, s pojačanom supresijom hematopoetskog sistema. Kod dugotrajnije terapije metotreksatom treba po potrebi sprovesti biopsije kostne srži.

Slučajevi težih neuroloških neželjenih dejstava, koje su se kretale od glavobolje do paralize, kome i povremenih napada, primijećeni su uglavnom kod mladih koji su metotreksat dobijali u kombinaciji s citarabinom.

Hronična leukoencefalopatija nastupila je i kod pacijenata koji su bez prethodnog zračenja lobanje dobili ponovljenu visoku dozu metotreksata. Isto važi i za pacijente koji su dobijali metotreksat oralno.

Kod akutne limfoblastne leukemije metotreksat može prouzrokovati bol u lijevom gornjem abdomenu (upala kapsule slezine zbog razgradnje leukemijskih ćelija).

Metotreksat treba s posebnim oprezom primjenjivati kod pacijenata s infektima u floridnom stadijumu. Metotreksat je kontraindikovan kod pacijenata s manifestnim, odnosno dijagnostičko-laboratorijskim pretragama potvrđenim sindromima nedostatka imuniteta.

Primjena kod starijih

Poseban oprez potreban je kod pacijenata starijeg životnog doba. Pacijente treba u kratkim vremenskim razmacima pregledati radi otkrivanja ranih znakova toksičnosti. Klinička farmakologija primjene metotreksata kod pacijenata starijeg životnog doba još nije potpuno istražena. Doziranje metotreksata treba prilagoditi smanjenim funkcijama jetre i bubrega zbog starije životne dobi (vidjeti dio 4.2). Za pacijente starije životne dobi (od 55 godina) razvijeni su djelimično modifikovani terapijski protokoli, npr. za liječenje ALL (akutne limfoblastne leukemije).

Prijavljeni su smrtni slučajevi nakon nehotičnog dnevnog uzimanja nedjeljne doze, posebno kod starijih pacijenata.

Primjena kod djece i adolescenata

Potreban je poseban oprez kod primjene metotreksata u liječenju djece. Liječenje treba usmjeriti prema terapijskim protokolima razvijenim specijalno za djecu.

Liječenje djece i adolescenata metotreksatom treba da sprovode i nadziru ljekari specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnozi i liječenju predmetne bolesti.

Primjena kod žena i muškaraca

Metotreksat može uzrokovati genetska oštećenja. Zbog toga se muškarcima koji se liječe metotreksatom preporučuje da za vrijeme liječenja i 3-6 mjeseci nakon terapije ne pokušavaju da začnu dijete, te da se prije početka terapije posavjetuju o zamrzavanju sperme zbog mogućnosti teških i ireverzibilnih poremećaja spermatogeneze uzrokovanih terapijom.

Kod žena za vrijeme terapije metotreksatom i najmanje 3 mjeseca nakon terapije ne smije nastupiti trudnoća.

Muškarce i žene koje se liječe metotreksatom potrebno je informisati o mogućem uticaju na fertilitet.

Napomene

Pacijente treba upoznati s mogućim koristima i rizicima terapije metotreksatom (uključujući rane znakove i simptome toksičnosti). Pored toga, pacijente treba upoznati s time da u slučaju javljanja simptoma trovanja odmah potraže ljekarsku pomoć. Nakon toga neophodna je kontrola simptoma trovanja (uključujući redovna laboratorijska testiranja).

Preporuke o pregledima i bezbjednosnim mjerama

Za vrijeme liječenja metotreksatom treba pomno posmatrati pacijente, uključujući adekvatnu hidrataciju, alkalizaciju urina i mjerenje nivoa metotreksata u serumu, te provjeravati funkciju bubrega kako bi se što prije mogli uočiti simptomi trovanja.

Redovne kontrole nivoa metotreksata u serumu potrebne su zavisno od doziranja, odnosno primijenjenog terapijskog protokola, posebno za vrijeme i nakon terapije metotreksatom u visokoj dozi (vidjeti i dio 4.9). Time se u velikoj mjeri može smanjiti toksičnost i mogući mortalitet zbog terapije metotreksatom.

Povećanje nivoa metotreksata, ili sporo smanjivanje nivoa metotreksata, naročito prijeti u sljedećim stanjima: pleuralni izlivi, ascites, konstipacija, prethodna terapija cisplatinom, dehidratacija, sniženi pH urina ili oštećena funkcija bubrega. Kod tih pacijenata je potreban strog nadzor. Kod nekih pacijenata se i bez navedenih prepoznatljivih razloga metotreksat može sporije izlučivati. Važno je te pacijente identifikovati u roku od 48 sati nakon terapije, budući da u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.

Zaštitnu terapiju kalcijum folinatom („rescue“) potrebno je sprovesti u nastavku terapije metotreksatom počevši od doziranja od 100 mg/m2 tjelesne površine. Zavisno od visine doze metotreksata i trajanju infuzije potrebne su različite doze kalcijum folinata za zaštitu normalnog nediferenciranog tkiva od teških toksičnih neželjenih dejstava.

S adekvatnom „rescue“ terapijom kalcijum folinatom mora se započeti tokom 42 do 48 sati nakon terapije metotreksatom. Kontrole nivoa metotreksata trebaju stoga uslijediti najmanje nakon 24, 48 i 72 sata i po potrebi se još nastaviti kako bi se utvrdilo koliko dugo se mora sprovoditi „rescue“ terapija kalcijum folinatom.

Prije početka liječenja:

• kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom, leukocitima i trombocitima,
• enzimi jetre (ALT, AST, AP), bilirubin,
• serumski albumin,
• testovi bubrežne funkcije (po potrebi i klirens kreatinina),
• serologija hepatitisa (A, B, C),
• po potrebi isključenje tuberkuloze,
• po potrebi rendgen toraksa.

Tokom liječenja:

• svaku nedjelju u prve dvije nedjelje (kod onkoloških indikacija i jednom dnevno), a zatim svake dvije nedjelje tokom sljedećeg mjeseca; nakon toga, zavisno od broja leukocita i stabilnosti pacijenta, otprilike jednom mjesečno.

Broj leukocita i trombocita treba prije početka kombinovane terapije koja uključuje metotreksat u visokoj dozi da bude veći od najmanjih vrijednosti navedenih u protokolu (leukociti 1000 do 1500/µl, trombociti 50000 do 100000/µl).

Leukopenija i trombopenija nastupaju generalno 4 do 14 dana nakon davanja metotreksata. 12 do 21 dan nakon uzimanja metotreksata rijetko nastupa druga faza leukopenije. Kod liječenja neoplastičnih bolesti terapija metotreksatom treba nastaviti samo ako je moguća korist veća od rizika teške mijelosupresije. Prvi znakovi tih po život opasnih komplikacija mogu biti: povišena tjelesna temperatura, grlobolja, ulceracije sluznice usta, tegobe slične gripu, jaka iscrpljenost, krvarenje iz nosa te krvarenja kože. Kod starijih pacijenata su u prvom redu za vrijeme dugotrajne terapije prijavljene megaloblastične anemije.

Kod promjene doziranja ili povećane toksičnosti metotreksata zbog povišenog nivoa lijeka (npr. zbog dehidratacije) mogu biti potrebne i češće pretrage:

• pregled usne duplje i grla radi promjena na sluznici,
• kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom i trombocitima,
• kontrola enzima jetre u serumu.

Kod 13-20% pacijenata primijećeno je privremeno dvostruko do trostruko povećanje vrijednosti transaminaza od uobičajenih vrijednosti. Enzimi su uglavnom 4 do 5 dana nakon davanja metotreksata dostigli najveću vrijednost i nakon 1-2 nedjelje su se ponovno normalizovali. Dugotrajne promjene vrijednosti enzima jetre i/ili smanjenje serumskog albumina mogu biti znakovi teške toksičnosti po jetru. Određivanjem enzima jetre ne može se sa sigurnošću predvidjeti razvoj oštećenja jetre koje bi se moglo dokazati morfološkim metodama. Drugim riječima, čak i pri normalnim vrijednostima transaminaza, može doći do fibroze ili rijetko ciroze jetre, koje bi se mogle dokazati samo histološkim pretragama. U slučaju dugotrajnog povećanja vrijednosti enzima jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja. Pri liječenju najtežih oblika psorijaze vidjeti tačku 6. Biopsija jetre.

• Kontrola funkcije bubrega/vrijednosti kreatinina u serumu:

Primjena metotreksata može pogoršati funkciju bubrega. Kod povišenog serumskog kreatinina potrebno je smanjiti dozu. Kod vrijednosti serumskog kreatinina iznad 2 mg/dl ne smije se primijeniti terapija metotreksatom.

Poseban nadzor potreban je kod granične funkcije bubrega (npr. u starijoj životnoj dobi). To naročito važi ako se dodatno daju ljekovi koji umanjuju izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenja bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi) ili potencijalno mogu dovesti do poremećaja stvaranja krvnih ćelija i trombocita.

Kod terapije metotreksatom u visokoj dozi preporučuje se kontrola kreatinina, mokraće i elektrolita naročito drugi i treći dan, kako bi se rano prepoznao poremećaj izlučivanja metotreksata. Posljedica terapije metotreksatom može biti akutna insuficijencija bubrega s oligurijom/anurijom i porastom vrijednosti kreatinina. To je vjerovatno uslovljeno precipitacijom metotreksata i njegovih metabolita u renalne tubule.

Ako postoje naznake ograničenja funkcije bubrega (npr. izražena neželjena dejstva prethodne terapije metotreksatom ili smetnje oticanja urina), potrebno je odrediti klirens kreatinina. Terapija metotreksatom u visokoj dozi treba da se sprovodi samo pri normalnoj vrijednosti kreatinina. Budući da se metotreksat pretežno eliminira bubrezima, kod smanjenog klirensa kreatinina treba računati s usporenom eliminacijom, što može dovesti do teških neželjenih dejstava.

Za vrijeme infuzije metotreksata treba nadzirati izlučivanje urina i pH vrijednost urina. Za smanjenje renalne toksičnosti i profilaksu insuficijencije bubrega je u okviru terapije visokom dozom metotreksata neophodna odgovarajuća intravenska nadoknada tečnosti i alkaliziranje urina (pH urina ≥ 7).

• Pregled pacijenata radi eventualnih poteškoća s plućima, po potrebi provjera funkcije pluća.
• Biopsija jetre: kod dugotrajnog liječenja teških oblika psorijaze potrebno je sprovesti biopsiju jetre zbog hepatotoksičnog potencijala metotreksata. Pokazalo se korisnim razlikovati pacijente s normalnim i povećanim rizikom oštećenja jetre.

• pacijenti bez rizičnih faktora: Prema sadašnjem stanju medicinske nauke, biopsija jetre nije potrebna prije postizanja kumulativne doze od 1,0 - 1,5 g.

• pacijenti s rizičnim faktorima:

Tu se primarno ubrajaju:

• zavisnost od alkohola u anamnezi
• perzistentan porast enzima jetre
• bolest jetre u anamnezi, uključujući hronični hepatitis B ili C
• porodična anamneza nasljedne bolesti jetre i sekundarno (vjerovatno s manjom relevantnošću):
• dijabetes melitus
• gojaznost
• ekspozicija hepatotoksičnim ljekovima ili hemijskim jedinjenjima u anamnezi

Za ove pacijente, biopsija jetre se preporučuje prilikom ili odmah nakon početka terapije metotreksatom. Budući da mali postotak pacijenata nakon 2 - 4 mjeseca iz različitih razloga prekine terapiju, prva biopsija se može odgoditi do trenutka nakon te inicijalne faze. Ona treba da uslijedi kada se može prihvatiti dugotrajna terapija.

Preporučuju se ponovne biopsije jetre nakon postizanja kumulativne doze od 1,0-1,5 g.

Kod teških oblika reumatoidnog artritisa i psoriasis arthropathica starost pacijenta kod prve primjene i trajanje terapije predstavljaju rizične faktore za hepatotoksičnost. Trajne anomalije u testu funkcije jetre mogu biti znakovi fibroze ili ciroze kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa.

Samo kod pacijenata kod kojih se sumnja na postojeću bolest jetre potrebno je prije početka terapije sprovesti biopsiju jetre.

Sprovođenje biopsije jetre za vrijeme terapije preporučuje se kod pacijenata s anomalijama u testu funkcije jetre koje traju tokom liječenja metotreksatom ili nakon prestanka liječenja.

U slučaju srednje teške fibroze ili ciroze primjena se mora prekinuti; kod lagane fibroze preporučuje se ponovna biopsija nakon 6 mjeseci.

U sljedećim slučajevima se može odustati od biopsije jetre:

• stariji pacijenti,
• pacijenti s akutnom bolešću,
• pacijenti s kontraindikacijom za biopsiju jetre (npr. kardijalna nestabilnost, promjena parametara zgrušavanja krvi),
• pacijenti s nižom očekivanom životnom dobi.

Kada rezultat biopsije jetre pokazuje samo promjene nižeg stadijuma (Roenigk stadijumi I, II ili IIIa), može se nastaviti terapija metotreksatom ako se pacijent odgovarajuće nadzire. Terapiju metotreksatom potrebno je prekinuti kod svakog pacijenta koji duže vrijeme ima abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, koji odbija biopsiju jetre ili kod kojeg biopsija jetre pokazuje promjene srednjeg stadijuma do teških promjena (stadijum IIIb ili IV prema Roenigku).

U slučaju srednje teške fibroze ili ciroze treba prekinuti medikaciju; kod lagane fibroze preporučuje se ponovna biopsija nakon 6 mjeseci. Relativno česti su manje loši nalazi prije početka terapije, poput masnih naslaga ili upala portalnih vena nižeg stadijuma. Iako te lagane promjene u normalnim slučajevima nisu razlog da se ne započne ili prekine terapija metotreksatom, lijek je potrebno oprezno primjenjivati.

Posebno strog nadzor pacijenta potreban je pri prethodnoj intenzivnoj terapiji zračenjem, lošijem opštem stanju i u mlađoj ili starijoj dobi.

Češći kontrolni pregledi mogu biti potrebni

• tokom inicijalne faze liječenja,
• kod povećanja doze,
• tokom razdoblja većeg rizika za povišeni nivo metotreksata u krvi (npr. dehidratacija, smanjena funkcija bubrega, dodatna ili povećana doza istovremeno propisanih ljekova, kao npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi).

Terapiju metotreksatom smiju propisati isključivo ljekari koji imaju dovoljno iskustva s terapijom metotreksatom kod navedenih bolesti.

Pacijenti s rijetkom hereditarnom intolerancijom galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebali da uzimaju ovaj lijek.

U eksperimentima na životinjama, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu su doveli do smanjenja tubularne sekrecije metotreksata i time do povećanja njegove toksičnosti. No u kliničkim ispitivanjima kod kojih su se nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i salicilna kiselina koristili kao propratni lijek kod reumatoidnog artritisa nije došlo do povećanja neželjenih dejstava. Liječenje reumatoidnog artritisa ovakvim ljekovima može se nastaviti uz strogi nadzor ljekara tokom terapije metotreksatom.

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može uzrokovati odgodu ili blokadu renalne eliminacije metotreksata te time uzrokovati povišeni nivo metotreksata u plazmi s kliničkim znakovima i simptomima toksičnosti metotreksata. Kod pacijenata s ograničenim bubrežnim funkcijama neophodan je oprez.

Vjerovatnoća hepatotoksičnog djelovanja metotreksata raste s redovnom konzumacijom alkohola ili primjenom drugih hepatotoksičnih ljekova.

U slučaju češće konzumacije alkohola ili uzimanja ljekova koji oštećuju jetru, npr. azatioprin, leflunomid, retinoidi (npr. etretinat) i sulfasalazin, može se pojačati hepatotoksičnost. Pacijente koji moraju uzimati dodatne, hepatotoksične ljekove treba pomno pratiti. Za vrijeme liječenja metotreksatom neophodno je izbjegavati konzumaciju alkohola.

Kombinovana primjena metotreksata s leflunomidom može povećati rizik pancitopenije.

Zbog istiskivanja metotreksata s veznih mjesta na bjelančevinama u plazmi, sljedeći ljekovi mogu uzrokovati pojačanu toksičnost metotreksata: derivati amidopirina, para-aminobenzoatna kiselina, barbiturati, doksorubicin, oralni kontraceptivi, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetraciklini i trankvilizatori. Ti ljekovi povećavaju biološku dostupnost metotreksata (indirektno povećanje doze), stoga mogu pojačati i njegovu toksičnost. Zbog toga se istovremena primjena metotreksata treba pomno da nadzire.

Sljedeći ljekovi mogu smanjiti tubularno izlučivanje metotreksata i posljedično pojačati njegovu toksičnost, naročito pri manjim dozama: para-aminohipuratna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, probenecid, salicilati, sulfonamidi i druge slabe organske kiseline. Zbog toga se istovremena primjena metotreksata treba pomno da nadzire.

U pojedinačnim slučajevima, penicilini i sulfonamidi mogu smanjiti renalni klirens metotreksata, s posljedičnim porastom serumskih koncentracija metotreksata i istovremennom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću, prilikom primjene visokih, kao i niskih doza metotreksata.

Ciprofloksacin smanjuje tubularnu sekreciju u bubregu; potrebno je pomno nadzirati primjenu metotreksata zajedno s ovim lijekom.

Oralni antibiotici, kao što su tetraciklini, hloramfenikol i antibiotici širokog spektra koji se ne resorbuju, mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatički ciklus putem inhibicije intestinalne flore i djelovanja na razgradnju metotreksata putem bakterija.

Kod pacijenata prethodno liječenih ljekovima koji mogu imati neželjena dejstva vezana uz kostnu srž (npr. amidopirinski derivati, hloramfenikol, fenitoin, pirimetamin, sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, citostatici) neophodan je oprez zbog mogućnosti nastanka određenih poremećaja hematopoeze uzrokovanih liječenjem metotreksatom.

Ljekovi koji uzrokuju deficit folata i/ili ometaju tubularnu sekreciju, kao što su npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, ako se uzimaju istovremeno s metotreksatom, u rijetkim slučajevima uzrokuju pojačanu toksičnost metotreksata (depresija kostne srži). Zbog toga je neophodan poseban oprez i u slučaju od ranije postojećeg nedostatka folne kiseline, jer manjak folata pojačava toksičnost metotreksata. S druge strane, istovremena primjena vitaminskih preparata koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate može ometati djelovanje metotreksata (npr. „over-rescue“ - pretjerano izraženo zaštitno dejstvo na ćelije).

Istovremena primjena merkaptopurina i metotreksata može povećati nivoe merkaptopurina u plazmi, vjerovatno zbog inhibicije metaboličke razgradnje merkaptopurina, stoga u slučaju istovremene primjene može biti neophodno prilagođavanje doze.

U pojedinačnim slučajevima, kod istovremne primjene s metotreksatom, kortikosteroidi su uzrokovali diseminovani herpes zoster kod pacijenata s herpes zosterom ili post-herpetičnom neuralgijom.

Istovremena primjena teofilina u kombinaciji s metotreksatom može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga treba češće kontrolisati nivoe teofilina u plazmi. Za vrijeme liječenja metotreksatom treba izbjegavati pretjeranu konzumaciju napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, hladni napici koji sadrže kofein, crni čaj) zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima, što može uzrokovati smanjenje efikasnosti metotreksata.

Za vrijeme liječenja metotreksatom pacijenti se ne smiju vakcinisati živim vakcinama.

Dodatne interakcije kod neonkološke primjene:

Pri istovremenoj primjeni lijeka Methotrexat Ebewe i baznih ljekova (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) po pravilu se ne očekuje porast toksičnih dejstava metotreksata.

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može uzrokovati jače dejstvo zbog supresije sinteze folne kiseline sulfasalazinom – i time pojačati neželjena dejstva – to je primijećeno u rijetkim individualnim slučajevima za vrijeme ispitivanja kod nekoliko pacijenata.

Probenecid i slabe organske kiseline mogu smanjiti izlučivanje metotreksata i time dovesti do indirektnog povećanja doze.

Dodatne interakcije kod onkološke primjene:

Anestetici na bazi azotnog oksida višestruko pojačavaju djelovanje metotreksata na metabolizam folne kiseline i dovode do teške, nepredvidive mijelosupresije i stomatitisa. To se može ublažiti primjenom kalcijum folinata.

Ako se primjenjuje u isto vrijeme s metotreksatom, L-asparaginaza antagonizuje dejstvo metotreksata.

Holestiramin može povećati nerenalnu eliminaciju metotreksata ometanjem enterohepatičkog ciklusa.

Pacijente koji istovremeno dobijaju koncentrovane eritrocite i metotreksat treba posebno pomno pratiti. Kod pacijenata koji nakon infuzije metotreksata preko 24 sata primaju transfuziju krvi može doći do pojačane toksičnosti zbog produženih viših koncentracija metotreksata u serumu.

Sniženje nivoa fenitoina u plazmi opaženo je kod pacijenata s akutnom limfoblastnom leukemijom tokom indukcijskog liječenja koje je uključivalo visoku dozu metotreksata s kalcijum folinatom kao zaštitnim lijekom, kao dodatku prednizonu, vinkristinu i 6-merkaptopurinu.

Pirimetamin ili kotrimoksazol primijenjeni u kombinaciji s metotreksatom mogu izazvati pancitopeniju, najvjerovatnije zbog aditivne inhibicije reduktaze dihidrofolne kiseline (vidjeti gore: interakcije između sulfonamida i metotreksata).

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može usporiti ili inhibirati izlučivanje metotreksata putem bubrega i zbog toga dovesti do indirektnog povećanja doze.

Pacijenti koji su istovremeno liječeni retinoidima, npr. etretinat, i metotreksatom trebaju biti pomno praćeni zbog moguće povećane hepatotoksičnosti.

U slučaju radioterapije tokom primjene metotreksata, može se povećati rizik od pojave nekroze mekih tkiva ili kostiju.

Kod istovremenog uzimanja metotreksata s citarabinom može se povećati rizik za teška neurološka neželjena dejstva, kao što su glavobolja, paraliza, koma, pojave slične napadu.

Trudnoća

Primjena metotreksata u neonkološkim područjima primjene kontraindikovana je tokom cijele trudnoće (vidjeti dio 4.3) jer postoje podaci o teratogenom riziku za ljude (kraniofacijalne, kardiovaskularne malformacije i malformacije udova) i za četiri životinjske vrste (vidjeti dio 5.3). Iz tog razloga, metotreksat se ne smije primijeniti tokom trudnoće ni kod onkoloških bolesti.

Zbog toga je kod žena u reproduktivnom periodu prije početka liječenja metotreksatom obavezno isključiti trudnoću primjenom pouzdanih testova.

Žene ne smiju zatrudnjeti za vrijeme liječenja, niti najmanje 3 mjeseca po završetku primjene metotreksata, te stoga obavezno moraju sprovoditi kontrolu začeća. Ako pacijentkinja ipak zatrudni u tom periodu, ljekar je obavezno mora obavijestiti o riziku od štetnih posljedica za dijete, koji je povezan s liječenjem.

Važno je napomenuti kako optimalno vrijeme između završetka terapije partnera metotreksatom i trudnoće nije tačno poznato. U literaturi se navode intervali koji variraju od 3 mjeseca do 1 godine.

Dojenje

S obzirom da metotreksat prolazi u majčino mlijeko i može uzrokovati toksičnost kod odojčadi, terapija je kontraindikovana tokom perioda laktacije (vidjeti odjeljak 4.3). Ako je primjena lijeka tokom dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije terapije.

Fertilitet

S obzirom da metotreksat može biti genotoksičan, muškarci i žene za vrijeme i nakon terapije moraju sprovoditi efikasnu kontrolu začeća. Preporučuje se da sve žene koje žele da zatrudne treba da odu u genetsko savjetovalište, ako je moguće, već prije terapije, a muškarci treba da zatraže savjet o mogućnosti zamrzavanja sperme prije započinjanja terapije.

S obzirom da se tokom upotrebe metotreksata mogu javiti neželjena dejstva koja se odnose na centralni nervni sistem, kao što su umor, vrtoglavica i pospanost, u izolovanim slučajevima metotreksat može djelovati štetno i ograničavajuće na sposobnost upravljanja motornim vozilom i/ili rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Ovo je u velikoj mjeri izraženije kada je povezano sa konzumacijom alkohola.

Učestalost i težina neželjenih dejstava najčešće zavise od primijenjene doze i učestalosti primjene metotreksata.

Međutim, s obzirom da se ozbiljne neželjene reakcije mogu javiti pri nižim dozama, neophodno je da ljekari prate redovno pacijenta u kratkim vremenskim intervalima. Većina neželjenih reakcija su reverzibilne, ako se na vrijeme uoče. Međutim, u vrlo rijetkim slučajevima, pojedine ozbiljne neželjene reakcije navedene u nastavku, mogu uzrokovati iznenadnu smrt.

Ako se ispolje bilo koje neželjene reakcije, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i primijeniti odgovarajuće kontramjere (vidjeti dio 4.9). Terapiju metotreksatom treba uvesti ponovo sa oprezom, sa pažljivom procjenom neophodnosti terapije i sa povećanom pažnjom u smislu moguće ponovne pojave toksičnosti.

Mijelosupresija i mukozitis obično ukazuju na toksična dejstva koji određuju granice doziranja. Težina tih neželjenih dejstava zavisi od doze, vrste i trajanja primjene metotreksata. Mukozitis se pojavljuje približno 3 do 7 dana nakon primjene metotreksata, a leukopenija i trombocitopenija nakon 4 do 14 dana.

Kod pacijenata s normalnim mehanizmima izlučivanja, mijelosupresija i mukozitis su obično reverzibilni tokom 14 dana.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su trombocitopenija, leukopenija, stomatitis, abdominalna bol, anoreksija, mučnina i povraćanje (uglavnom tokom prvih 24 do 48 sati nakon primjene metotreksata), smanjenje klirensa kreatinina te porast enzima jetre (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), alkalne fosfataze i bilirubina.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način:

Veoma česta (≥1/10)

Česta (≥1/100 do <1/10)

Povremena (≥1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000)

Veoma rijetka (<1/10,000),

nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: dijabetes melitus

Infekcije i infestacije

Neonkološke indikacije

Povremeno: herpes zoster

Rijetko: sepsa,

Vrlo rijetko: herpes simpleks hepatitis

Nepoznato: oportunističke infekcije koje su u nekim slučajevima bile smrtonosne, smrtonosna sepsa, nokardioza, histoplazmoza, kriptokokna mikoza, diseminovani herpes simpleks i citomegalovirusne infekcije, uključujući pneumoniju

Onkološke indikacije:

Često: herpes zoster

Povremeno: oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne, uključujući upale pluća

Rijetko: sepsa

Vrlo rijetko: nokardioza, histoplazma mikoza, kriptokokna mikoza, herpes simpleks – hepatitis, diseminovani herpes simpleks, sepsa sa smrtnim ishodom, citomegalovirusne infekcije (pneumonije)

Nepoznato: reaktivacija hepatitis B infekcije, pogoršanje hepatitis C infekcije

Srčani poremećaji

Rijetko: hipotonija

Vrlo rijetko: perikarditis, perikardijalni izliv, perikardijalna tamponada

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neonkološke indikacije:

Često: leukocitopenija, trombocitopenija, anemija

Povremeno: pancitopenija, agranulocitoza, poremećaji hematopoeze

Rijetko: megaloblastična anemija

Vrlo rijetko: teški oblik depresije kostne srži, aplastična anemija

Nepoznato: limfadenopatija, limfoproliferativne bolesti, u nekim slučajevima reverzibilne, eozinofilija i neutropenija.

Prvi znakovi tih komplikacija koje ugrožavaju život mogu biti: temperatura, bolovi u vratu, ulceracije na sluznici usta, tegobe slične gripu, jaki osjećaj iscrpljenosti, krvarenje iz nosa i u koži.

U slučaju značajnog smanjenja broja krvnih ćelija treba odmah obustaviti primjenu metotreksata.

Onkološke indikacije:

Vrlo često: trombocitopenija, leukopenija

Često: anemija koja napreduje sve do pancitopenije, mijelosupresija do agranulocitoze

Rijetko: megaloblastična anemija

Vrlo rijetko: aplastična anemija, eozinofilija, neutropenija, limfadenopatija i limfoproliferativne bolest

Imunološki poremećaji

Neonkološke indikacije:

Povremeno: teške alergijske reakcije sve do anafilaktičkog šoka

Vrlo rijetko: hipogamaglobulinemija

Nepoznato: alergijski vaskulitis, temperatura (treba razjasniti je li zbog bakterijske ili mikotične septikemije!), imunosupresija (pospješuje infekcije)

Onkološke indikacije:

Povremeno: alergijske reakcije, anafilaktički šok, alergijski vaskulitis, temperatura, imunosupresija

Vrlo rijetko: hipogamaglobulinemija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: depresija

Rijetko: promjene raspoloženja, prolazne smetnje percepcije

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja, zamor, pospanost, parastezije

Povremeno: vrtoglavica, konfuzija, hemipareza

Rijetko: pareza, poremećaji govora, uključujući dizartriju i afaziju

Neonkološke indikacije:

Vrlo rijetko: bolovi, slabost mišića u ekstremitetima, promjene ukusa (metalni ukus), meningizam (ukočenost, povraćanje), akutni aseptični meningitis

Onkološke indikacije:

Vrlo rijetko: neobične kranijalne senzorne percepcije, mišićna astenija, bolovi u udovima, promjene ukusa, akutni aseptični meningitis s meningizmom

Poremećaji na nivou oka

Rijetko: poremećaji vida (zamućeni vid), teški poremećaji vida nepoznate etiologije

Neonkološke indikacije:

Vrlo rijetko: konjunktivitis

Onkološke indikacije:

Vrlo rijetko: periorbitalni edemi, blefaritis, epifora i fotofobija, konjunktivitis, prolazna sljepoća, gubitak vida

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Neonkološke indikacije:

Povremeno: maligni limfomi koji su se u pojedinim slučajevima povukli nakon prekida primjene metotreksata.

Onkološke indikacije:

Povremeno: maligni limfomi (vidjeti dio 4.4)

Vaskularni poremećaji

Povremeno: vaskulitis (kao teško toksično dejstvo)

Rijetko: tromboembolijski događaji (uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboku vensku trombozu, retinalnu vensku trombozu i plućnu emboliju)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Neonkološke indikacije:

Često: plućne komplikacije zbog intersticijskog alveolitisa/pneumonitisa, koje mogu biti fatalne (nezavisno od doze i trajanja terapije metotreksatom)

Povremeno: plućna fibroza, pleuralni izliv

Rijetko: faringitis, nedostatak vazduha

Vrlo rijetko: Pneumocystis carinii pneumonija, otežano disanje, bronhijalna astma, hronična opstruktivna bolest pluća.

Onkološke indikacije:

Često: plućne komplikacije zbog intersticijskog pneumonitisa, alveolitisa koje mogu dovesti do smrti (vidjeti i dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka)

Povremeno: fibroza pluća, pleuralni izliv

Rijetko: faringitis

Vrlo rijetko: hronična opstruktivna bolest pluća, reakcije slične bronhalnoj astmi s kašljem, dispnejom i patološkim nalazom testa funkcije pluća, Pneumocystis carinii pneumonija

Gastrointestinalni poremećaji

Neonkološke indikacije:

Vrlo često: anoreksija, mučnina, povraćanje, bolovi u abdomenu, upale i ulceracije sluznice usta i grla (najprije tokom prvih 24 - 48 sati nakon primjene metotreksata)

Često: dijareja (najprije tokom prvih 24 - 48 sati nakon primjene metotreksata)

Povremeno: gastrointestinalne ulceracije i krvarenja, pankreatitis

Rijetko: enteritis, melena, gingivitis

Vrlo rijetko: hematemeza

Nepoznato: neinfektivni peritonitis

Kod pojave dijareja i ulceracija u području usta i grla može biti potreban prekid liječenja, zbog opasnosti od gastrointestinalne perforacije ili hemoragičnog enteritisa.

Onkološke indikacije:

Vrlo često: stomatitis, bolovi u abdomenu, anoreksija, mučnina, povraćanje (najprije tokom prvih 24 - 48 sati nakon primjene metotreksata)

Često: dijareja

Povremeno: gastrointestinalne ulceracije i krvarenja, pankreatitis

Rijetko: enteritis, gingivitis, melena

Vrlo rijetko: hematemeza

Nepoznato: neinfektivni peritonitis

Hepatobilijarni poremećaji

Vrlo često: porast enzima jetre (ALT, AST, alkalna fosfataza) i bilirubina

Neonkološke indikacije:

Povremeno: masna degeneracija jetre, hronična fibroza i ciroza jetre (u tom slučaju, pored često kontrolisanih, normalnih vrijednosti enzima jetre), sniženje serumskog albumina

Rijetko: akutni hepatitis i hepatotoksičnost

Vrlo rijetko: reaktivacija hroničnog hepatitisa, akutna nekroza jetre

Nepoznato: herpes simpleks hepatitis i insuficijencija jetre (vidjeti napomenu o biopsiji jetre u dijelu 4.4)

Onkološke indikacije:

Povremeno: masna degeneracija jetre, hronična fibroza i ciroza jetre, sniženje serumskog albumina

Rijetko: hepatotoksičnost i akutni hepatitis

Vrlo rijetko: reaktivacija hroničnog hepatitisa, akutna nekroza jetre, akutna hepatoliza, insuficijencija jetre

Nepoznato: reaktivacija hepatitis B infekcije, pogoršanje hepatitis C infekcije

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Često: egzantem, eritem, svrab

Neonkološke indikacije:

Povremeno: urtikarija, fotoosjetljivost, pojačana pigmentacija kože, ispadanje kose, noduloza, bolne erozije psorijatičnog plaka; teške toksične neželjene reakcije: herpetiformne erupcije kože, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom)

Rijetko: pojačana pigmentacija noktiju, akne, petehije, ekhimoza, multiformni eritem, eritematozni kožni osip

Vrlo rijetko: akutna paronihija, furunkuloza, teleangiektazija

Nepoznato: otežano zarastanje rana

Onkološke indikacije:

Povremeno: alopecija, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), herpetiformne erupcije kože, fotoosjetljivost, urtikarija, pojačana pigmentacija kože, otežano zarastanje rana Rijetko: akne, ulceracije kože, ekhimoza, eritema multiforme, noduloza, bolne erozije psorijatičnog plaka, pojačana pigmentacija noktiju, oniholiza, povećanje reumatičnih čvorova

Vrlo rijetko: furunkuloza, teleangiektazija, akutna paronihija

Ultraljubičasto zračenje može pogoršati psorijatične lezije tokom istovremene terapije metotreksatom. Prilikom primjene metotreksata, mogu se ponovo pojaviti dermatitis i opekotine od sunčanja (tzv. „recall“ reakcije)

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Povremeno: artralgija, mijalgija, osteoporoza

Rijetko: stres frakture

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Neonkološke indikacije:

Povremeno: cistitis s ulceracijama (eventualno s hematurijom), dizurija

Rijetko: azotemija

Nepoznato: proteinurija

Onkološke indikacije:

Vrlo često: smanjen klirens kreatinina

Povremeno: teška nefropatija, insuficijenciija bubrega, cistitis s ulceracijama, otežano pražnjenje mokraćnog mjehura, dizurija, oligurija, anurija

Rijetko: hiperuricemija, povišene serumske koncentracije uree i kreatinina

Vrlo rijetko: azotemija, hematurija, proteinurija

Stanja vezana za trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

Povremeno: malformacije fetusa

Rijetko: pobačaj

Vrlo rijetko: smrt fetusa

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeno: inflamacija i ulceracija vagine

Neonkološke indikacije:

Rijetko: oligospermija i poremećaji menstruacije koji prolaze nakon prestanka terapije

Vrlo rijetko: poremećaji oogeneze, spermatogeneze, gubitak libida, impotencija, neplodnost, vaginalni sekret

Onkološke indikacije:

Rijetko: poremećaji menstruacije

Vrlo rijetko: poremećaj oogeneze/spermatogeneze, impotencija, neplodnost, gubitak libida, prolazna oligospermija, vaginalni sekret, poremećaj ciklusa, ginekomastija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

• Simptomi predoziranja

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet pokazuju da se predoziranje obično događa nakon oralne primjene, ali su opisani slučajevi i nakon intravenske ili intramuskularne primjene. U slučajevima predoziranja nakon oralne primjene, propisana nedjeljna doza je zabunom uzeta svakodnevno, odjednom ili u različitim pojedinačnim dozama, ponekad sa smrtnim ishodom. Simptomi nakon predoziranja oralnim putem najčešće se odnose na kardiovaskularni i digestivni sistem.

To su uglavnom leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, neutropenija, depresija kostne srži, mukozitis, stomatitis, ulceracije u usnoj duplji, mučnina, povraćanje, ulceracije i krvarenja u gastrointestinalnom sistemu. U pojedinim slučajevima nije bilo simptoma trovanja. Međutim, prijavljeni su i smrtni ishodi zbog predoziranja. U tim slučajevima prijavljena je i sepsa, septički šok, insuficijencija bubrega i aplastična anemija (vidjeti i dio 4.8).

• Terapijske mjere u slučaju predoziranja

Neonkološke indikacije:

Kalcijum folinat se može primijeniti kao specifični antidot za neutralizaciju toksičnih neželjenih dejstava metotreksata. Na primjer, u slučaju pada leukocita tokom primjene malih doza metotreksata, može se injicirati 6 do 12 mg kalcijum folinata i.v. ili i.m. što je prije moguće, a zatim nekoliko puta (najmanje 4 puta) istu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

U slučaju masivnog predoziranja, neophodna je hidratacija i alkalizacija urina, kako bi se spriječila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Ni standardna hemodijaliza ni peritonealna dijaliza nisu dovele do poboljšanja eliminacije metotreksata. Efikasni klirens metotreksata postiže se intermitentnom hemodijalizom s visokoprotočnim dijalizatorom.

Kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijatičnim artritisom ili kod pacijenata s psorijazom, primjena folatne kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalne simptome, stomatitis, alopeciju i povećanje enzima jetre), vidjeti dio 4.5 Interakcije s drugim ljekovima i drugi oblici interakcija.

Prije primjene preparata folatne kiseline preporučuje se kontrola nivoa vitamina B12, jer se uzimanjem folata, posebno kod odraslih osoba starijih od 50 godina, može prikriti nedostatak vitamina B12.

Onkološke indikacije:

Kalcijum folinat se može primijeniti kao specifični antidot za prevenciju i liječenje toksičnih neželjenih dejstava.

Prevencija

U slučaju doziranja metotreksata preko 100 mg/m2 tjelesne površine, obavezno se daje kalcijum folinat. Molimo potražite dodatne informacije o doziranju i trajanju primjene kalcijum folinata kao antidota u specifičnim specijalističkim publikacijama.

Liječenje

Liječenje simptoma toksičnosti kod liječenja niskom dozom metotreksata (individualna doza metotreksata < 100 mg/m2 tjelesne površine) koji se mogu pripisati deficitu tetrahidrofolatne kiseline: Odmah primijeniti 6 do 12 mg kalcijum folinata i.v. ili i.m.; zatim ponoviti nekoliko puta (najmanje 4 puta) istu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

Molimo potražite dodatne informacije u specifičnim specijalističkim publikacijama o intenzivnoj primjeni kalcijum folinata (“rescue”) u slučaju usporenog izlučivanja metotreksata za vrijeme liječenja metotreksatom u srednjim i visokim dozama.

Što je duži razmak između primjene metotreksata i primjene kalcijum folinata, to je efikasnost kalcijum folinata manja. Za određivanje optimalne doze i trajanja primjene kalcijum folinata, nužno je praćenje serumskog nivoa metotreksata.

U slučaju masivnog predoziranja, neophodna je hidratacija i alkalizacija urina, kako bi se spriječila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima.

Ako je trovanje prouzrokovano značajno usporenom eliminacijom (pratiti serumske nivoe metotreksata!), na primjer zbog akutne renalne insuficijencije, treba razmisliti o hemodijalizi i/ili hemoperfuziji. Ni standardna hemodijaliza ni peritonealna dijaliza nisu dovele do poboljšanja eliminacije metotreksata. Međutim, metotreksat se može uspješno ukloniti akutnom intermitentnom hemodijalizom s visokoprotočnim dijalizatorom.

Farmakoterapijska grupa:

Imunosupresivna sredstva

ATC kod:

L04AX03

Kao analog folne kiseline, metotreksat je klasifikovan kao antimetabolit. On kompetitivno inhibira enzim dihidrofolat reduktazu, koji redukuje dihidrofolat u tetrahidrofolat, koji služi kao nosač C1-grupe u sintezi purinskih nukleotida i timidilata. Na taj način, metotreksat uzrokuje nakupljanje folata u ćelijama i tako inhibira sintezu DNK i RNK, reparaciju DNK i reprodukciju ćelija. Vanćelijske koncentracije slobodnog metotreksata od 10-8 mol/l inhibiraju sintezu timidilata, a koncentracije od 10-7 mol/l sintezu purina.

Tkivo koje aktivno proliferira, npr. maligne ćelije, kostna srž, fetalne ćelije, ćelije sluznice usta i crijeva te ćelije mokraćne bešike, obično je osjetljivije na ta dejstva metotreksata.

Za sada nije u potpunosti razjašnjeno da li se, u slučaju hroničnog poliartritisa, djelovanje metotreksata zasniva na protivupalnom ili imunosupresivnom djelovanju.

Kod psorijaze je brzina stvaranja epitelnih ćelija kože znatno veća nego u normalnoj koži. Ta razlika u brzini proliferacije čini osnovu primjene metotreksata u kontroli psorijatičnog procesa.

Resorpcija:

Nakon oralne primjene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Kada se primjenjuje u malim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m² tjelesne površine), metotreksat ima srednju bioraspoloživost u prosjeku 70%, iako su moguće značajne inter- i intraindividualne razlike (25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1-2 sata. Bioraspoloživost oralno primijenjenog metotreksata smanjuje se uzimanjem hrane, naročito mliječnih proizvoda. Subkutana, intravenska i intramuskularna primjena pokazuju uporedivu bioraspoloživost.

Distribucija:

Nakon intravenske primjene, početni volumen raspodjele iznosi približno 0,18 l/kg (18% tjelesne težine), a u stanju dinamičke ravnoteže približno 0,4-0,8 l/kg (40-80% tjelesne težine). Metotreksat konkuriše redukovanim folatima za aktivni transport na ćelijskoj membrani.

Kod koncentracije u serumu iznad 100 µmol/l, pasivna difuzija postaje glavni transportni put kojim se mogu postići efikasne intracelularne koncentracije. Metotreksat se veže na proteine plazme približno 50%. Akumulira se u prvom redu u jetri, bubrezima i slezini u obliku poliglutamata koji se mogu djelimično zadržati nedjeljama ili mjesecima. Metotreksat u niskim dozama samo u minimalnim količinama prelazi u likvor, a kod viših doza (300 mg/kg tjelesne težine) se u likvoru mogu izmjeriti koncentracije između 4 i 7 µg/ml. Metotreksat kod pacova i majmuna prelazi placentalnu barijeru.

Metotreksat postiže najviše koncentracije u bubregu, žučnoj kesi, slezini, jetri, koži, kao i u debelom i tankom crijevu. Metotreksat polako prelazi u tzv. „third space“ (pleuralni izliv i ascites) i iz njega se polako oslobađa (što može dovesti do povećanja toksičnosti!). Nakon intravenske infuzije, koncentracija metotreksata u likvoru iznosi oko 1/30 koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Kod manifestne leukemične meningeoze koeficijent koncentracije u likvoru i plazmi raste za oko 10 puta. Nakon intratekalne injekcije doze zavisne od uzrasta u likvoru se postižu najviše koncentracije od 100 µmol/l.

Biotransformacija

Otprilike 10% primljene doze metotreksata se metabolizuje intrahepatički u 7-hidroksi-metotreksat i 2,4- diamino-10-metilpteroinatnu kiselinu kao i intracelularno u metotreksat poliglutamat.

Poluvrijeme eliminacije kod uzimanja niskih doza metotreksata (≤ 30 mg/m2 tjelesne površine) iznosi oko 3-10 sati.

Kod terapije visokim dozama, poluvrijeme eliminacije iznosi 8-15 sati.

Kod pedijatrijskih pacijenata, koji su primali metotreksat za liječenje akutne limfoblastne leukemije (6,3-30 mg/m2 tjelesne površine), poluvrijeme eliminacije je iznosilo 0,7-5,8 sati.

Eliminacija

Eliminacija metotreksata se odvija pretežno renalno putem glomerularne filtracije i aktivne sekrecije u proksimalnom tubulu, a zavisi od doziranja i načina primjene. Nakon intravenskog davanja 80-90% primljene doze izlučuje se nepromijenjeno tokom 24 sata urinom. Bilijarna eliminacija je ograničena i iznosi najviše 10% primljene doze. Metotreksat podliježe izraženom enterohepatičnom protoku tako da se maksimalno 10 % primljene doze izlučuje stolicom.

Nakon intravenske injekcije, metotreksat se eliminiše nakon faze raspodjele koja traje nekoliko minuta tokom druge 12- do 24- satne faze s poluvremenom eliminacije u plazmi od 2 do 3 sata, i tokom treće faze s poluvremenom eliminacije u plazmi od 12 do 24 sata. Poluvrijeme eliminacije iznosi u prosjeku 6-7 sati, a moguće su znatne oscilacije (3-17 sati).

Kod pacijenata s tzv. „third space“ (pleuralni izljev, ascites) poluvrijeme eliminacije se može produžiti četiri puta. Kod smanjene funkcije bubrega treba računati s usporenom eliminacijom koja može za posljedicu imati teška neželjena dejstva. Utvrđena je dobra korelacija između klirensa metotreksata i endogenog klirensa kreatinina. Za sada nije poznat uticaj oštećene funkcije jetre na izlučivanje metotreksata.

Akutna toksičnost

LD50 iznosi:

Oralna primjena:

pacov: 317 mg/kg tjelesne mase

pas: 120 mg/kg tjelesne mase

miš: 65-70 mg/kg tjelesne mase

Intravenska primjena:

miš: 65-70 mg/kg tjelesne mase

pas: 15-60 mg/kg tjelesne mase

Intraperitonealna primjena:

miš: 36-90 mg/kg tjelesne mase

pacov: 80-100 mg/kg tjelesne mase

Subkutana primjena:

pacov: 58 mg/kg tjelesne mase

Hronična toksičnost

Studije hronične toksičnosti kod miševa, pacova i pasa pokazale su toksične efekte u vidu gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Dugotrajne studije kod pacova, miševa i hrčaka nisu pokazale bilo kakve dokaze tumorogenog potencijala metotreksta.

Metotreksat indukuje mutacije gena i hromozoma i in vitro i in vivo. Sumnja se na mutagene efekte kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Teratogeni efekti su uočeni kod četiri životinjske vrste (pacovi, miševi, kunići, mačke). Kod rezus majmuna, nisu se pojavile malformacije koje se mogu odnositi na ljude.

Nakon primjene tokom prvog tromjesečja trudnoće, metotreksat je pokazao teratogene efekte kod ljudi (kraniofacijalne, kardiovaskularne malformacije i malformacije udova). Kod 42 trudnoće za koje je poznata izloženost metotreksatu, rizik od pojave malformacija bio je približno 1:14. Kada je liječenje metotreksatom prekinuto prije koncepcije, opisane su normalne trudnoće.

Metotreksat u manjim količinama prolazi u majčino mlijeko. Nakon primjene 22,5 mg/dan, utvrđen je odnos koncentracija mlijeko/plazma 0,08. Ako je primjena za vrijeme dojenja neophodna, dojenje se mora prekinuti.

Laktoza monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Celuloza, mikrokristalna;

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Jaki oksidansi i kiseline. Precipitacija ili zamućenje rastvora zapaženo je kod kombinacija sa hlorpromazinom, hidrohloridom, droperidolom, idarubicinom, metoklopramid hidrohloridom, rastvorom heparina, prednizolon natrijum fosfatom i prometazin hidrohloridom.

Methotrexat Ebewe, tablete, 2,5 mg: 3 godine

Methotrexat Ebewe, tablete, 5 mg: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 18 mjeseci.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Methotrexat Ebewe, 2,5 mg, tablete:

Unutrašnje pakovanje: PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan polipropilenski kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za pacijenta.

Methotrexat Ebewe, 5 mg, tablete:

Unutrašnje pakovanje: PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta koji se zatvara sa bijelim polietilenskim zatvaračem koji sadrži lamelarne zadrživače

ili

Bijeli PP (polipropilenski) kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) koji se zatvara bijelim zatvaračem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan polipropilenski kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) u Uputstvo za pacijenta.

Sav neiskorišćen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Metotreksat je lijek sljedećih svojstava:

• utiče na rast određenih ćelija u tijelu koje se brzo razmnožavaju (antitumorski lijek),
• smanjuje štetne reakcije vlastitog odbrambenog sistema organizma (imunosupresiv), i
• ima protivupalno djelovanje.

Područja primjene u reumatologiji i dermatologiji

Teški oblici aktivnog reumatoidnog artritisa/hroničnog poliartritisa (određeni oblici hronične upale više zglobova)

• ako liječenje drugim osnovnim ljekovima ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) nije dovoljno efikasno ili ga pacijent ne podnosi,
• ako se bolest od samog početka razvija izrazito agresivno (zloćudno/maligno).

Poliartritični oblici teškog aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) (hronična upala više zglobova (≥ 5) kod djece starije od 3 godine i adolescenata) u slučaju slabog odgovora na liječenje nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL)

Najteži oblici psorijaze (psoriasis vulgaris) i psorijaze koja zahvata zglobove (psoriasis arthropathica), koji se ne mogu liječiti uobičajenim ljekovima.

Područja primjene u liječenju tumora

Metotreksat u niskoj dozi (pojedinačna doza < 100 mg/m2 tjelesne površine) savjetuje se u slučaju sljedećih onkoloških bolesti:

Maligni trofoblastni tumori (tumori koji se razvijaju iz ovojnice koja hrani embrion/zametak)

Akutne limfoblastne leukemije (ALL)

Metotreksat u niskoj dozi se primjenjuje u sklopu složenih terapijskih protokola za liječenje akutnih limfoblastnih leukemija kod djece i odraslih (npr. protokol njemačke prospektivne multicentrične studijske grupe za liječenje ALL kod odraslih – GMALL/ German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL)

Lijek Methotrexat Ebewe uzimajte jednom nedjeljno.

Lijek Methotrexat Ebewe ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na aktivnu supstancu metotreksat ili na bilo koji sastojak lijeka naveden u dijelu 6.
• Ako imate teške ili aktivne infekcije.
• Ako imate stomatitis (upalu sluznice u ustima), ulceracije u ustima i grlu ili čir na želucu i crijevima.
• Ako imate teško oštećenje jetre.
• Ako imate teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min).
• Ako imate poremećaj sistema koji stvara krv (takođe i nakon prethodnog zračenja ili hemoterapije).
• Ako konzumirate velike količine alkohola.
• Ako imate sindrom imunodeficijencije (smanjena odbrambena sposobnost tijela).
• Ako ste trudni ili namjeravate ostati trudni, ili ako dojite ili namjeravate da dojite (vidjeti odjeljak „Primjena lijeka Methotrexat Ebewe u periodu trudnoće i dojenja“).

Tokom terapije metotreksatom ne smije se sprovoditi vakcinacija živim vakcinama.

Kada uzimate lijek Methotrexat Ebewe, posebno vodite računa:

Prije nego što počnete da uzimate lijek Methotrexat Ebewe, razgovarajte s Vašim ljekarom o mogućim prednostima i rizicima terapije metotreksatom. Metotreksat primjenjujte isključivo na način koji je propisan. Ako ste uzeli metotreksat češće ili u većim dozama nego što Vam je propisano, moguća su teška oboljenja, uključujući ona sa smrtnim ishodom.

Budite oprezni s primjenom lijeka Methotrexat Ebewe:

• ako imate šećernu bolest (diabetes mellitus),
• ako imate inaktivnu, dugotrajnu infekciju (npr. tuberkuloza, hepatitis B ili C, herpes zoster),
• ako imate/ste imali bilo kakvu bolest jetre ili bubrega,
• ako imate oštećenu funkciju pluća,
• ako ste gojazni,
• ako imate abnormalno nakupljanje slobodne tečnosti u trbušnoj šupljini ili u šupljini između pluća i zida grudnog koša (ascites, pleuralni izliv),
• ako ste dehidrirali ili imate poremećaje koji mogu dovesti do dehidratacije (povraćanje, proliv, upala usne šupljine),
• ako ste starijeg životnog doba,
• ako ste u lošem opštem stanju,
• ako ste ranije primali terapiju s visokom dozom vitamina A zbog psorijaze.

Ako uzimate lijek Methotrexat Ebewe za liječenje psorijaze a takođe dobijate i svjetlosnu terapiju, lezije na koži se mogu pogoršati.

Encefalopatija/leukoencefalopatija su prijavljeni kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat i ne može se isključiti mogućnost pojave kod neonkoloških pacijenata koji su na terapiji metotreksatom.

Prilikom uzimanja lijeka Methotrexat Ebewe neophodan je poseban oprez u slučaju dodira s kožom ili sluznicom. Ukoliko je došlo do kontakta s metotreksatom, zahvaćeno područje se odmah mora isprati većom količinom vode.

Ako ste imali probleme s kožom nakon terapije zračenjem (radijacijski dermatitis) i opekotine od sunca, ta stanja se mogu ponovo javiti tokom liječenja metotreksatom (tzv. recall-reakcija).

Primjena kod djece

Neophodan je poseban oprez ako se metotreksat koristi u liječenju djece. Djecu koja se liječe tabletama lijeka Methotrexat Ebewe treba pomno pratiti kako bi se na vrijeme otkrila neželjena dejstva. Liječenje tumorskih bolesti kod djece se sprovodi prema terapijskim protokolima koji su posebno razvijeni za djecu.

Starije osobe

Neophodan je poseban oprez kod starijih osoba. Za vrijeme liječenja starijih osoba metotreksatom potrebne su češće kontrole, kako bi se na vrijeme otkrila neželjena dejstva. Zbog ograničene funkcije jetre i bubrega te smanjenih zaliha folne kiseline u starijem dobu, neophodno je prilagođavanje doze metotreksata. Kod starijih osoba (iznad 55 godina) koji se liječe od tumora primjenjuju se modifikovani terapijski protokoli, npr. pri liječenju akutne limfoblastne leukemije (ALL)

Posebne mjere opreza tokom terapije metotreksatom:

Metotreksat smiju propisati jedino ljekari koji imaju dovoljno iskustva u liječenju navedenih bolesti metotreksatom. Vaš ljekar će Vam objasniti moguće koristi i rizike, uključujući rane znakove i simptome trovanja kod terapije metotreksatom.

Budite posebno pažljivi kod uzimanja metotreksata te se odmah obratite svom ljekaru:

• ako imate tešku infekciju ili kožne reakcije,
• ako se javi kašalj ili otežano disanje,
• ako ste bili izloženi varičeli ili herpes zosteru, a niste preboljeli te bolesti,
• ako primijetite neobična krvarenja ili modrice, krv u urinu ili stolici ili crvene mrlje na koži,
• ako ste primili vakcinu.

Neke vakcine ne mogu djelovati uz istovremenu primjenu metotreksata. „Žive vakcine“ treba izbjegavati. Za vrijeme terapije metotreksatom dozvoljeno je vakcinisanje protiv upale pluća i gripa. Metotreksat zbog svog djelovanja na obrambeni sistem tijela može uticati na rezultate vakcinisanja i testiranja (imunološka testiranja).

Metotreksat privremeno utiče na stvaranje spermatozoida i jajnih ćelija. Vi i Vaš partner morate izbjegavati mogućnost začeća (ne smijete ostati trudni/začeti) ako primate metotreksat, te najmanje 3-6 mjeseci nakon završetka liječenja metotreksatom. Vidjeti i dio Primjena lijeka Methotrexat Ebewe u periodu trudnoće i dojenja.

Ozbiljna neželjena dejstva metotreksata češće se pojavljuju kod pacijenata s manjkom folne kiseline. Stoga prije početka liječenja lijekom Methotrexat Ebewe treba nadoknaditi manjak vitamina B12 i folne kiseline

Neželjena dejstva terapije metotreksatom mogu biti pojačana usljed manjka tečnosti. Stoga za vrijeme terapije metotreksatom treba obratiti pažnju na uzimanje dovoljne količine tečnosti.

Liječenje metotreksatom može Vam oštetiti bubrežnu funkciju, naročito ako istovremeno uzimate nesteroidne antiinflamatorne ljekove (određeni ljekovi protiv bolova i upala koji se koriste u liječenju reumatskih bolesti). Zabilježena su teška neželjena dejstva, uključujući akutnu slabost bubrega i slučajeve sa smrtnim ishodom.

Prilikom terapije metotreksatom, Vaša koža može postati osjetljiva na sunčevu svjetlost zbog čega trebate izbjegavati duže izlaganje suncu. Razgovarajte s ljekarom prije odlaska u solarijum. Kožne promjene uzrokovane psorijazom mogu se pogoršati za vrijeme liječenja lijekom Methotrexat Ebewe pri istovremenom izlaganju ultraljubičastom zračenju. Prilikom primjene metotreksata, mogu se ponovo pojaviti dermatitis i opekotine (tzv. „recall“ reakcije).

Za vrijeme terapije metotreksatom mogu se javiti oportunističke infekcije (upale usljed oslabljenog imuniteta) uključujući Pneumocystis carinii-pneumoniju (upalu pluća uzrokovanu gljivicama), koje mogu imati smrtni ishod.

Plućne (pulmonalne) komplikacije: pleuralni izliv, alveolitis, pneumonitis (upala pluća) sa simptomima poput opšteg lošeg stanja, suvog nadražajnog kašlja, kratkog daha pa sve do otežanog disanja, kašlja, bolova u grudima, temperature i infiltrata na rendgenskoj snimci grudnog koša ili nespecifične upale pluća koje se javljaju za vrijeme terapije metotreksatom mogu biti znakovi eventualnih opasnih oštećenja s potencijalnim smrtnim ishodom. Plućna oboljenja izazvana metotreksatom mogu se javiti u svakom trenutku terapije, ne povlače se u potpunosti u svim slučajevima, i mogu se javiti već pri niskim dozama lijeka. Ako sumnjate na upalu pluća, prekinite terapiju metotreksatom i odmah potražite ljekarsku pomoć.

Zabilježene su alergijske kožne reakcije opasne po život sa smrtnim ishodima u nekim slučajevima, koje su bile povezane s opštim lošim stanjem i temperaturom (Stevens-Johnson-ov sindrom), kao i toksična bulozna odvajanja spoljnjeg sloja kože (epiderme), sluznice u usnoj šupljini i nosu (epidermalna nekroliza [Lyell-ov sindrom])

Povremeno su zabilježena povećanja limfnih čvorova (limfomi), koja su se u nekim slučajevima povukla nakon prekida terapije metotreksatom. Ako se povećani limfni čvorovi ne povuku spontano, Vaš će ljekar uvesti odgovarajuću terapiju.

Metotreksat je uzrokovao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Pojedini slučajevi reaktivacije hepatitisa B javili su se nakon prekida terapije metotreksatom. Stoga je neophodan redovan ljekarski nadzor.

Preporučene medicinske analize

Čak i ako se lijek Methotrexat Ebewe primjenjuje u niskoj dozi, mogu se razviti ozbiljna neželjena dejstva; zbog toga će Vam ljekar odrediti obavljanje redovnih kontrolnih pregleda prije početka liječenja i za vrijeme liječenja.

Preduslov za liječenje metotreksatom jeste mogućnost redovnog određivanja serumskih nivoa metotreksata.

Za vrijeme dugotrajnog liječenja metotreksatom ponekad treba sprovesti biopsiju kostne srži (uzimanje uzoraka kostne srži).

Prije početka terapije, obavezne su sljedeće analize:

• kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita,
• pretrage funkcije jetre (ALT, AST, AP, bilirubin),
• proteini u krvi,
• analiza funkcije bubrega (kreatinin, urea, eventualno tzv. kreatinin klirens),
• serologija hepatitisa A, B, C,
• prema potrebi isključenje tuberkuloze,
• prema potrebi rendgenski snimak grudnog koša.

Za vrijeme terapije:

• Ljekarski pregled usne šupljine i grla s obzirom na promjene na sluznici.
• Kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita jednom nedjeljno u prve dvije nedjelje, a zatim 2 puta nedjeljno u idućem mjesecu, a dalje zavisno od broja leukocita (broj bijelih krvnih ćelija) i stabilnosti pacijenta, otprilike jednom mjesečno.
• Kontrola enzima jetre u serumu.
• Kontrola bubrežne funkcije /vrijednosti kreatinina u serumu.
• Ispitivanje pacijenata po pitanju eventualnih smetnji plućne funkcije, prema potrebi ispitivanje funkcije pluća.
• Histološki pregled tkiva jetre (biopsija jetre): kod dugotrajnog liječenja teških oblika psorijaze. Potrebno je razlikovati pacijente kod kojih je rizik od oštećenja jetre normalan i one s povećanim rizikom:
• pacijenti bez rizičnih faktora:

Biopsija jetre prije postizanja ukupne doze od 1,0 - 1,5 g nije potrebna (prema trenutnim medicinskim saznanjima).

• pacijenti s rizičnim faktorima:

U to se ponajprije ubraja sljedeće:

• alkoholizam, i u istoriji bolesti,
• trajno povišene vrijednosti određenih enzima u krvi,
• bolesti jetre u istoriji bolesti, uključujući kronični hepatitis B ili C,
• nasljedna bolest jetre u porodičnoj istoriji bolesti,

ali i sljedeće (vjerovatno manje značajno):

• šećerna bolest,
• gojaznost,
• uzimanje ljekova koji oštećuju jetru u istoriji bolesti ili kontakt s hemikalijama koje oštećuju jetru.

Kod tih pacijenata se preporučuje biopsija jetre na samom početku ili neposredno nakon početka terapije metotreksatom. S obzirom da mali procenat pacijenata iz različitih razloga prekida terapiju nakon 2-4 mjeseci, prvo uzimanje uzorka tkiva jetre (biopsija) može se odložiti do završetka te početne faze. Biopsiju treba izvršiti kada se pretpostavlja dugotrajna terapija. Ponavljanje biopsije jetre preporučuje se nakon postizanja ukupne doze lijeka od daljnjih 1,0-1,5 g

U sljedećim slučajevima biopsija jetre nije neophodna:

• kod starijih pacijenata,
• kod pacijenata s akutnim bolestima,
• kod pacijenata kod kojih je biopsija jetre kontraindikovana (npr. određene bolesti srca, povećana sklonost krvarenju),
• kod pacijenata s kratkim očekivanim životnim vijekom.

Kod teških oblika reumatoidnog artritisa i psoriasis arthropathica, starost pacijenta kod prve primjene i trajanje terapije predstavljaju faktore rizika za oštećenje jetre. Isključivo kod pacijenata kod kojih se sumnja na već postojeće oboljenje jetre, biopsiju jetre potrebno je izvršiti prije početka terapije

Sprovođenje biopsije jetre za vrijeme terapije preporučuje se ako vrijednosti jetre za vrijeme terapije metotreksatom ili nakon njenog prekida ostanu dugotrajno izmijenjene. Češće kontrole će možda biti potrebne:

• u početnoj fazi terapije,
• kod povećanja doze,
• u fazama povećanog rizika od povišenog nivoa metotreksata u krvi (npr. dehidratacija, oštećenje funkcije jetre, dodatne ili povećane doze ljekova koji se istovremeno primjenjuju, npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi).

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali ili biste mogli uzimati bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta, kao i biljne ili prirodne medicinske preparate i vitamine. Obavezno morate reći ljekaru da uzimate lijek Methotrexat Ebewe ako Vam za vrijeme liječenja propiše drugi lijek.

Veoma je važno da obavijestite ljekara ako uzimate ili dobijate neke od sljedećih ljekova:

• druge ljekove za reumatoidni artritis ili psorijazu, kao što su leflunomid, sulfasalazin (takođe se primjenjuje za liječenje ulceroznog kolitisa), acetilsalicilnu kiselinu, fenilbutazon ili amidopirin,
• azatioprin (koristi se za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije),
• alkohol (treba ga izbjegavati),
• žive vakcine,
• retinoide (koriste se za liječenje oboljenja kože),
• antikonvulzivni ljekove (sprječavaju konvulzije-napade),
• druge ljekove za liječenje tumora,
• barbiturate (za smirenje/ spavanje),
• trankvilizatore,
• oralne kontraceptive,
• probenecid (za liječenje gihta),
• antibiotike (tetraciklini, sulfonamidi, penicilini, ciprofloksacin, hloramfenikol, trimetoprim, sulfametoksazol)
• pirimetamin (koristi se za sprječavanje i liječenje malarije),
• vitaminske preparate, koji sadrže folnu kiselinu,
• inhibitore protonske pumpe, kao što su omeprazol, pantoprazol, lansoprazol (koriste se za liječenje izražene gorušice ili ulkusa),
• teofilin (koristi se za liječenje astme),
• kortikosteroide (smanjuju funkciju imunog sistema),
• holestiramin (primjenjuje se za liječenje pacijenata s visokim holesterolom u krvi),
• fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije),
• nesteroidne antiinflamotorne ljekove (ljekovi protiv bolova i zapaljenja).

Anestetici na bazi azot oksida višestruko pojačavaju djelovanje metotreksata na metabolizam folne kiseline, što onemogućuje obnovu ćelija kostne srži i dovodi do upale sluznice usta. To se može ublažiti primjenom kalcijum folinata.

Uzimanje lijeka Methotrexat Ebewe sa hranom ili pićima

Tokom terapije lijekom Methotrexat Ebewe ne smijete da konzumirate alkoholna pića. Izbjegavajte prekomjerno uzimanje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, hladni napici koji sadrže kofein i crni čaj).

Primjena lijeka Methotrexat Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Metotreksat ne smijete uzimati za liječenje reumatskih ili dermatoloških bolesti ako ste trudni, zbog opasnosti od oštećenja kod nerođenog djeteta (malformacija) ili pobačaja. Metotreksat se ne smije uzimati ni za liječenje tumora za vrijeme trudnoće. Prije početka liječenja morate pouzdanim metodama, npr. testovima za trudnoću, utvrditi da niste trudni. Ne smijete zatrudnjeti za vrijeme liječenja metotreksatom, niti najmanje 6 mjeseci nakon prestanka njegove primjene, te zbog toga morate sprovoditi pouzdanu kontracepciju (zaštitu od začeća). Ako ostanete trudni tokom terapije ovim lijekom, molimo Vas da se odmah obratite svom ljekaru. Dobićete savjet koji se tiče štetnih efekata lijeka tokom terapije na dijete.

Važno je napomenuti kako optimalno vrijeme između završetka terapije metotreksatom i trudnoće nije tačno poznato. U literaturi se navode intervali koji variraju od 3 mjeseca do 1 godine. Zbog toga u čitavom tom vremenskom periodu trebate da koristite pouzdanu kontracepciju (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako ipak zatrudnite za vrijeme liječenja ili ako je liječenje apsolutno neophodno sprovoditi za vrijeme trudnoće, zatražite savjet ljekara o riziku od štetnih efekata po dijete koji su povezani s liječenjem i liječenje započnite samo ako očekivana korist nadmašuje rizik po dijete.

Dojenje

Ne smijete dojiti tokom terapije jer se metotreksat izlučuje u majčino mlijeko.

Ako Vaš ljekar smatra da je terapija metotreksatom apsolutno neophodna tokom perioda dojenja, morate da prekinete sa dojenjem.

Plodnost žena

Metotreksat takođe može da smanji Vašu sposobnost da ostanete trudni ili da ostvarite potomstvo tokom terapije i kratak period nakon prekida terapije.

S obzirom da metotreksat može prouzrokovati genetska oštećenja i uticati na stvaranje jajnih ćelija, ako želite da ostanete trudni, prije početka liječenja metotreksatom posavjetujte se sa ljekarom, koji Vas može uputiti u specijalna genetska savjetovališta.

Plodnost muškaraca

Metotreksat može biti genotoksičan. To znači da ovaj lijek može uzrokovati genetske mutacije. Metotreksat može uticati na stvaranje spermatozoida, što može uzrokovati urođene malformacije. Zbog toga morate izbjegavati mogućnost začeća za vrijeme uzimanja metotreksata i najmanje 3-6 mjeseci po završetku liječenja metotreksatom. S obzirom da liječenje metotreksatom može dovesti do neplodnosti, zatražite savjet o skladištenju i čuvanju sperme prije početka liječenja.

Uticaj lijeka Methotrexat Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije ovim lijekom mogu se javiti umor, ošamućenost, omaglica; ovi simptomi mogu biti izraženiji ako ste konzumirali alkohol. Ako se osjećate umorno ili ošamućeno, ne smijete voziti niti upravljati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Methotrexat Ebewe

Lijek Methotrexat Ebewe sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Methotrexat Ebewe uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako niste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Lijek Methotrexat Ebewe se uzima jednom nedjeljno, tablete se ne smiju uzimati svaki dan!

Preporučujemo da tačno odredite dan u nedjelji kada ćete uzimati lijek. Dnevno uzimanje metotreksata ili uzimanje više doze od propisane može uzrokovati teške komplikacije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Tabletu lijeka Methotrexat Ebewe treba progutati bez žvakanja, s dosta tečnosti (vode, a ne s mliječnim proizvodima), najbolje uveče i ako je moguće ne uz obrok.

Ukupna nedjeljna doza može se podijeliti u tri pojedinačne doze, koje ćete uzeti u razmaku od po 12 sati. Vaš ljekar će odrediti koliko dugo će trajati liječenje.

Liječenje reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa i najtežih oblika psorijaze lijekom Methotrext Ebewe je po pravilu dugotrajno.

Reumatoidni artritis i psorijaza

Reumatoidni artritis

Poboljšanje simptoma se po pravilu očekuje 4-8 nedjelja nakon početka liječenja. Nakon prestanka uzimanja lijeka Methotrexat Ebewe simptomi se mogu vratiti.

Najteži oblici psorijaze

U slučaju psorijaze, odgovor na liječenje se po pravilu očekuje za 2-6 nedjelja. Nakon toga, liječenje se nastavlja ili prekida u zavisnosti od intenziteta bolesti i laboratorijskih analiza.

Doziranje kod reumatoidnog artritisa

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedjeljno. Oralnu dozu možete podijeliti u tri pojedinačne doze koje ćete uzeti jednom nedjeljno, svaku u razmaku od 12 sati.

Ako dejstvo nije zadovoljavajuće, a lijek dobro podnosite, početna doza se može povećavati u dozama od 2,5 mg. Srednja nedjeljna doza iznosi 15 do 20 mg. Nedjeljna doza od 20 mg lijeka Methotrexat Ebewe se po pravilu ne smije prekoračiti. Nakon postizanja željenog terapijskog dejstva, dozu treba po mogućnosti postupno smanjivati do najmanje efikasne doze održavanja.

Doziranje kod djece (starije od 3 godine) i adolescenata s poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m2 tjelesne površine/nedjelja. U izuzetnim, posebno tvrdokornim slučajevima mogu se primijeniti doze od 20-30 mg/m2 tjelesne površine/nedjelja. U tom slučaju, pacijenta treba češće kontrolisati.

Doziranje kod najtežih oblika psorijaze:

Preporučena početna doza (u odnosu na prosječnog, odraslog pacijenta s tjelesnom masom od 70 kg): preporučuje se jednokratna testna doza od 2,5-5 mg, radi procjene mogućih štetnih efekata. Ako krvna slika pacijenta ostane nepromijenjena, nakon nedjelju dana liječenje treba nastaviti s približno 7,5 mg. Uz pomno praćenje krvne slike, doza se može postupno povećavati (u dozama od 5 do 7,5 mg u razmaku od po nedjelju dana) dok se ne postigne optimalan terapijski rezultat. Po pravilu, ne smije se prekoračiti nedjeljna doza od 30 mg. Nakon postizanja željenog terapijskog efekta, dozu treba svaku nedjelju smanjivati do najmanje efikasne doze održavanja za pojedinog pacijenta.

Doziranje kod pacijenata s ograničenom funkcijom bubrega

Odgovarajuće smanjenje doze primjenjuje se kod pacijenata s bubrežnim poremećajem.

Liječenje tumora:

Metotreksat smiju primjenjivati samo ljekari s dovoljno iskustva u hemoterapiji tumora. U odabranom terapijskom protokolu definisan je način primjene, razmaci između pojedinih ciklusa i ostali detalji liječenja.

Kalcijum folinat

Liječenje metotreksatom u pojedinačnim dozama većim od 100 mg/m2 tjelesne površine, mora pratiti primjena kalcijum folinata kao zaštitne mjere za neutralizaciju toksičnih efekata (rescue).

Preporučene medicinske kontrole i mjere opreza pri upotrebi

Treba se strogo pridržavati svih mjera navedenih u tački „Upozorenja i mjere opreza“.

Preporuke za način primjene i doziranje metotreksata u različitim područjima primjene značajno se razlikuju. U nastavku su primjeri uobičajenog doziranja za pojedine bolesti i dokazani terapijski protokoli koji su se pokazali efikasnim u liječenju određenih bolesti. Dodatne informacije su dostupne u specijalističkim publikacijama.

Sistemska primjena

Liječenje metotreksatom u niskoj dozi (pojedinačna doza < 100 mg/m2 tjelesne površine).

Maligni trofoblastni tumori

15 mg/m2 tjelesne površine na Dan 1-5, što se ponavlja nakon 3 nedjelje.

Akutne limfoblastne leukemije

Metotreksat u niskoj dozi se primjenjuje u sklopu kompleksnih terapijskih protokola za održavanje remisije kod djece i odraslih (npr. protokol GMALL - German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL).

Uobičajene individualne doze metotreksata kreću se od 20 do 40 mg/m2 tjelesne površine.

Ako ste uzeli više lijeka Methotrexat Ebewe nego što je trebalo

Tablete lijeka Methotrexat Ebewe uvijek uzimajte tačno onako kako Vam je odredio ljekar ili kako je navedeno u uputstvu za pacijenta. Nemojte sami mijenjati propisanu dozu!

Ako ste uzeli (ili ako neko drugi uzme) više tableta nego što Vam je ljekar propisao (na primjer, uzimali ste lijek jednom dnevno umesto jednom nedjeljno), zatražite odmah medicinsku pomoć ili pozivom ljekara ili tako što ćete odmah otići u najbližu bolnicu.

Predoziranje metotreksatom može dovesti do teških toksičnih reakcija. Simptomi predoziranja mogu uključivati pojavu modrica ili krvarenje, opštu slabost, ranice u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćanje sadržaja koji izgleda kao talog kafe, te smanjeno mokrenje (vidjeti i dio 4).

Kada odete kod ljekara ili u bolnicu, sa sobom ponesite pakovanje (kutijicu) lijeka. U slučaju predoziranja, antidot (protivotrov) je kalcijum folinat.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Methotrexat Ebewe

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je u roku do 24 sata od dana koji ste odredili kao dan terapije. Ako je prošao duži vremenski period od 24 sata, potražite savjet ljekara. Nikada nemojte udvostručiti dozu kako biste nadoknadili onu koju ste propustili, već nastavite s idućom dozom. Posavjetujte se s Vašim ljekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Methotrexat Ebewe

Terapiju lijekom Methotrexat Ebewe ne prekidajte, a da se prethodno niste posavjetovali s Vašim ljekarom. Ako sumnjate da su se kod Vas javila ozbiljna neželjena dejstva, odmah se javite svom ljekaru.

Kao i svi drugi ljekovi, Methotrexat Ebewe može imati neželjena dejstva, koja se neće javiti kod svih pacijenata. Učestalost i težina neželjenih dejstava obično zavisi od doze, načina primjene i trajanja liječenja metotreksatom. Međutim, kako se ozbiljna neželjena dejstva mogu pojaviti i pri malim dozama i u bilo kojem trenutku tokom liječenja, neophodne su česte ljekarske kontrole u kratkim vremenskim razmacima. Većina neželjenih dejstava je prolazna ako se otkrije u ranom stadijumu. Međutim, u vrlo rijetkim slučajevima, neka ozbiljna neželjena dejstva navedena u nastavku mogu uzrokovati iznenadnu smrt. Ujedno postoji rizik da se zbog mehanizma djelovanja metotreksata neka neželjena dejstva jave tek nakon određenog vremena primjene metotreksata.

Obratite se svom ljekaru odmah ako se kod Vas javi iznenadno šištanje u grudima, otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrab (naročito ako je zahvaćeno cijelo tijelo).

Takođe, obratite se odmah svom ljekaru ako se kod Vas javi bilo koji od navedenih neželjenih dejstava:

• problemi sa disanjem (simptomi mogu biti opšta slabost, suvi iritirajući kašalj, kratak dah, nedostatak vazduha u miru, bol u grudima ili groznica)
• izraženo perutanje ili ljušćenje kože
• neuobičajeno krvarenje (uključujući povraćanje krvi) ili modrice
• teška dijareja, povraćanje, bol u stomaku
• ulceracije u ustima
• crna ili katranasta stolica
• krv u mokraći ili stolici
• sitni tačkasti osip po koži
• groznica
• žuta prebojenost beonjača ili kože (žutica)
• bol pri mokrenju ili otežano mokrenje
• žeđ i/ili učestalo mokrenje
• napadi (konvulzije)
• gubitak svijesti
• zamućenje ili poremećaj vida
• jaka glavobolja

Prijavljena su i sljedeća neželjena dejstva:

Veoma rijetko (rjeđe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Nije poznata: učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Veoma često (kod češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

porast enzima jetre (ALT, AST, alkalna fosfataza) i bilirubina

Često (kod češće od 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

glavobolja, umor, ošamućenost, poremećaj osjećaja (parestezije), osip kože (egzantem), crvenilo kože (eritem), svrab

Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

šećerna bolest, upala krvnih sudova, depresija, hemipareza (djelimična oduzetost jedne strane tijela), vrtoglavica, zbunjenost, oštećenja (malformacije) ploda, upale i ulceracije (čirevi) vagine, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima, osteoporoza

Rijetko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

tromboembolijski događaji (stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima), promjene raspoloženja, pareza (djelimična oduzetost), poremećaji govora, poremećaj vida, zamućen vid, sniženi krvni pritisak, pobačaj, smanjenje broja spermatozoida, poremećaji menstruacije, prelomi

Veoma rijetko (kod rjeđe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

nakupljanje slobodne tećnosti u području oko srca, upala spoljašnje srčane ovojnice, smrt ploda, poremećaji stvaranja jajnih ćelija, poremećaji stvaranja spermatozoida, gubitak libida, impotencija, neplodnost, vaginalni sekret.

Pored toga, u zavisnosti od razloga primjene lijeka, prijavljene su i sljedeće neželjena dejstva:

Reumatske i kožne bolesti:

Veoma često (kod češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

nedostatak apetita, mučnina, povraćanje, bolovi u stomaku, upale i ulceracije (čirevi) sluznice usta i ždrijela (najprije tokom prvih 24-48 sati nakon primjene metotreksata)

Često (kod češće od 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

smanjeni broj bijelih krvnih ćelija (leukocitopenija), smanjeni broj krvnih pločica (trombocitopenija), smanjeni broj crvenih krvnih ćelija (anemija), plućne komplikacije (intersticijski alveolitis/pneumonitis), koje mogu biti fatalne (nezavisno od doze i trajanja liječenja metotreksatom), proliv (najviše u roku prvih 24 do 48 sati od uzimanja lijeka), crvenilo kože, osip, svrab, glavobolja, umor i omamljenost, parestezije (poremećaj osjećaja/bockanje)

Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

herpes zoster, zloćudni limfomi, smanjeni broj svih krvnih ćelija (pancitopenija) , poremećaji stvaranja krvi, teške alergijske reakcije (praćene oticanjem kože i sluznice, otežanim disanjem, lupanjem srca i padom krvnog pritiska pa sve do oslabljenog krvotoka) do anafilaktičkog šoka, čirevi i krvarenja u digestivnom sistemu, upala gušterače, upala mokraćnog mjehura s čirevima (eventualno s pojavom krvi u mokraći), otežano mokrenje, masna promjena jetre, kronična fibroza i ciroza jetre (uprkos često kontrolisanim, normalnim vrijednostima enzima jetre), sniženje albumina u serumu, plućna fibroza, pleuralni izliv, koprivnjača (urtikarija), pojačana osjetljivost kože na svijetlo, pojačana pigmentacija kože, ispadanje kose, povećanje reumatskih nodula (čvorića/nakupina tkiva), bolne psorijatične promjene, erupcije kože nalik herpesu, Stevens-Johnsonov sindrom (alergijske kožne reakcije opasne po život, koje su povezane s opštim lošim stanjem i groznicom), toksična epidermalna nekroliza/Lyellov sindrom (toksična mjehuričasta odvajanja epiderma, sluznice u usnoj šupljini i nosu), upale krvnih sudova (vaskulitis) kao teška toksična pojava, depresija, slabost voljne mišićne kontrakcije jedne polovine tijela (hemipareza), vrtoglavica, zbunjenost, malformacije fetusa, upale i čirevi u području vagine, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima, smanjenje koštane mase (osteoporoza)

Rijetko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

sepsa, megaloblastična anemija, upala crijeva, krv u stolici, upala desni (zubnog mesa), porast jedinjenja azota u krvi, akutna upala jetre (hepatitis) i toksičnost po jetru (hepatotoksičnost), upala ždrijela (faringitis), nedostatak vazduha, pojačana pigmentacija noktiju, akne, krvarenje u kožu ili sluznicu, multiformni eritem (crvenilo kože usljed širenja i pojačanog punjenja krvnih sudova), osip kože s crvenilom, tromboembolijski događaji (stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima, uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboku vensku trombozu, trombozu retinalne vene i plućnu emboliju), promjene raspoloženja, privremene smetnje percepcije, oduzetost (pareza), smetnje u govoru- uključujući dizartriju i afaziju, poremećaji vida (zamagljeni vid), teži poremećaji vida nepoznatog uzroka, pobačaj, smanjenje broja spermatozoida (oligospermija) kao i poremećaji menstruacije koji su reverzibilni po završetku terapije, stres frakture (prelomi kosti)

Veoma rijetko (kod rjeđe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

upala jetre zbog herpes simpleks infekcije, teški slučajevi depresije kostne rži (promjene broja krvnih ćelija i krvnih pločica, utvrđuje ih Vaš ljekar pomoću laboratorijskih analiza), malokrvnost kao posljedica nedovoljnog stvaranja crvenih krvnih ćelija (aplastična anemija), smanjenje nivoa gama globulina u krvi, povraćanje krvi, ponovna aktivacija hronične upale jetre, akutna razgradnja jetre, Pneumocystis carinii upala pluća, otežano disanje, bronhijalna astma, hronična opstruktivna bolest pluća, upala korijena nokta, gnojni čirevi na koži (furunkuloza), proširenje krvnih sudova u koži (teleangiektazija), bolovi, slabost mišića u rukama i nogama, promjene ukusa (metalni ukus u ustima), meningitis (znakovi upale moždane ovojnice praćeni glavoboljom, mučninom, povraćanjem, oduzetošću, ukočenošću vrata i poremećajem svijesti), akutni aseptični meningitis (akutna upala moždane ovojnice), konjunktivitis (upala spojnice oka), upala srčane ovojnice (perikarditis), nemogućnost punjenja srca zbog izliva u srčanoj ovojnici (tamponada perikarda), nakupljanje tečnosti između listova perikarda (perikardni izliv), smrt fetusa, poremećaj u stvaranju jajnih ćelija i spermatozoida, gubitak seksualnog interesa (libida), impotencija, neplodnost, vaginalni sekret

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

oportunističke infekcije (upale usljed oslabljenog imuniteta) koje su u nekim slučajevima bile smrtonosne, sepsa sa smrtnim ishodom, nokardioza (bakterijska infekcija), histoplazmoza i kriptokokna mikoza (gljivične infekcije), prošireni herpes simpleks, reaktivacija hepatitisa B i pogoršanje hepatitisa C, citomegalovirusne infekcije uključujući upalu pluća, bolesti limfnih čvorova (limfadenopatija) i nekontrolisani rast limfnih ćelija (limfoproliferativne bolesti), djelimično reverzibilan, povećani broj eozinofilnih granulocita (eozinofilija) i smanjeni broj neutrofilnih granulocita u krvi (neutropenija), alergijske upale, upale krvnih sudova (vaskulitis), groznica (treba razjasniti je li zbog bakterijske ili mikotične septikemije!), imunosupresija (potiskivanje funkcije imunološkog sistema), pojačano izlučivanje proteina u urinu (proteinurija), insuficijencija jetre, otežano zarašćivanje rana, neinfektivni peritonitis (upala potrbušnice)

Tumorske bolesti:

Veoma često (kod češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

smanjeni broj krvnih pločica, smanjeni broj bijelih krvnih ćelija, upala usne šupljine, bolovi u trbuhu, nedostatak apetita, mučnina, povraćanje (najprije tokom prvih 24-48 sati nakon primjene metotreksata), smanjeni klirens kreatinina

Često (kod češće od 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

herpes zoster, anemija, smanjeni broj svih krvnih ćelija, proliv, plućne komplikacije (intersticijski pneumonitis, alveolitis) koje mogu dovesti do smrti

Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne, uključujući upale pluća, zloćudni limfomi, alergijske reakcije, anafilaktički šok, alergijski vaskulitis (upala krvnih sudova), groznica, imunosupresija (potiskivanje funkcije imunološkog sustava), ulceracije (čirevi) i krvarenja u digestivnom sistemu, upala gušterače, teška bolest bubrega, slabost bubrega, upala mokraćnog mjehura s ulceracijama (čirevima), otežano pražnjenje mokraćnog mjehura, otežano mokrenje, smanjeno mokrenje, prestanak stvaranja mokraće, masna promjena jetre, hronična fibroza i ciroza jetre, sniženje albumina u serumu, fibroza pluća, pleuralni izliv, opadanje kose, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), herpetiformne promjene kože, osjetljivost kože na svijetlo, koprivnjača, pojačana pigmentacija kože, otežano zarastanje rana

Rijetko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

poremećaji menstruacije, sepsa, megaloblastična anemija, upala crijeva, upala desni, krv u stolici, porast nivoa mokraćne kiseline, porast uree i kreatinina u serumu, toksičnost po jetru i akutna upala jetre, upala ždrijela, akne, ulceracije kože (čirevi), krvarenje u koži, multiformni eritem, bolne psorijatične promjene kože, pojačana pigmentacija noktiju, promjene noktiju, povećanje reumatičnih čvorova

Veoma rijetko (kod rjeđe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

neobične promjene osjećaja, mišićna slabost, bolovi u ekstremitetima, promjene ukusa, upala moždanih ovojnica koja uzrokuje paralizu ili povraćanje, edemi oko očiju, upala kapaka, suzenje i fotofobija (osjetljivost na svijetlo), upala spojnice oka, prolazna sljepoća, gubitak vida, poremećaj stvaranja jajnih ćelija/spermatozoida, impotencija, neplodnost, gubitak libida, prolazno smanjenje broja spermatozoida, sekret iz vagine, poremećaj menstrualnog ciklusa, povećanje dojki, infekcije (nokardioza, histoplazma mikoza, kriptokokna mikoza, herpes simpleks – hepatitis, diseminovani herpes simpleks), sepsa sa smrtnim ishodom, citomegalovirusne infekcije (upale pluća), promjene broja krvnih ćelija i krvnih pločica, smanjenje nivoa gama globulina u krvi, povraćanje krvi, reaktivacija hronične upale jetre, akutna razgradnja jetre, slabost jetre, hronična opstruktivna bolest pluća, reakcije slične bronhalnoj astmi s kašljem, otežanim disanjem i poremećajem testova funkcije pluća, Pneumocystis carinii upala pluća, upala kože (furunkuloza), proširenje krvnih žila u koži (teleangiektazija), upala korijena nokta, porast nivoa azotnih jedinjenja, krv u mokraći, bjelančevine u mokraći

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

ponovna aktivacija hepatitis B infekcije, pogoršanje hepatitis C infekcije, neinfektivni peritonitis

Prvi znakovi smrtonosnih komplikacija mogu biti: groznica, grlobolja, površinske rane u usnoj šupljini, simptomi nalik gripu, jaka iznemoglost, krvarenje iz nosa i ispod kože.

Prestanite uzimati lijek Methotrexat Ebewe i odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite neki od nabrojenih simptoma, kao i drhtanje, kašalj, bolove u donjem dijelu leđa ili bočno, bolove kod mokrenja ili neobično krvarenje.

U slučaju proliva ili pojave čireva (ulceracija) u usnoj šupljini ili ždrijelu možda će biti potrebno prekinuti terapiju zbog opasnosti od perforacije želuca i crijeva ili upale želuca i crijeva s gubicima krvi.

U slučaju jakih bolova u gornjem dijelu stomaka, povraćanja krvi, krvi u stolici i/ili crne boje stolice potrebno je prekinuti terapiju Methotrexat Ebewe i odmah obavijestiti ljekara.

Rizik od oštećenja jetre je povišen prije svega kod dugotrajne primjene (duže od 2 godine) i ukupne doze više od 1,5 g metotreksata (posebno su ugroženi pacijenti s prethodnim oštećenjem jetre, pacijenti koji boluju od šećerne bolesti, izrazito gojazni pacijenti, pacijenti koji konzumiraju veće količine alkohola, boluju od psorijaze ili istovremeno koriste ljekove koji takođe mogu oštetiti jetru), vidjeti dio 2 „Preporučeni medicinski nalazi“, kao i tačku 6. „Histološki pregled tkiva jetre (biopsija jetre)“.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Methotrexat Ebewe, tablete, 2,5 mg: 3 godine

Methotrexat Ebewe, tablete, 5 mg: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 18 mjeseci.

Nemojte koristiti lijek Methotrexat Ebewe poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Methotrexat Ebewe

Aktivna supstanca je: metotreksat.

Methotrexat Ebewe®, 2,5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 2,5 mg metotreksata.

Methotrexat Ebewe®, 5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 5 mg metotreksata.

Ostali sastojci su: laktoza monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Kako izgleda lijek Methotrexat Ebewe i sadržaj pakovanja

Methotrexat Ebewe®, 2,5 mg, tablete:

Izgled: Svijetlo žute tablete, sa mogućim žutim do crvenim tačkicama metotreksata.

Unutrašnje pakovanje: PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan polipropilenski kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za pacijenta.

Methotrexat Ebewe®, 5 mg, tablete:

Izgled: svijetlo žute tablete, sa mogućim žutim do crvenim tačkicama metotreksata, okruglog oblika, sa utisnutom podionom crtom sa jedne strane.

Tableta se može podijeliti na jednake djelove.

Unutrašnje pakovanje: PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta koji se zatvara sa bijelim polietilenskim zatvaračem koji sadrži lamelarne zadrživače

Ili

Bijeli PP (polipropilenski) kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) koji se zatvara bijelim zatvaračem.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan polipropilenski kontejner za tablete (ukupno 50 tableta) u Uputstvo za pacijenta.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o, Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austrija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept

Broj i datum dozvole:

Methotrexat Ebewe®, tableta, 2,5mg, kontejner za tablete, 1x50 tableta: 2030/17/240 - 1856 od 02.06.2017. godine

Methotrexat Ebewe®, tablete, 5mg, kontejner za tablete, 1x50 tableta: 2030/17/241 - 1857 od 02.06.2017. godine

Važno upozorenje o doziranju metotreksata:

U liječenju reumatoloških ili dermatoloških bolesti metotreksat se smije primijeniti samo jednom nedjeljno.

U liječenju onkoloških bolesti metotreksat se mora dozirati pažljivo i zavisno od tjelesne površine.

Nepravilno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata, uključujući neželjene efekte sa smrtnim ishodom. Zdravstveno osoblje i pacijenti moraju biti upozoreni na tu mogućnost.