METHOTREXAT EBEWE 10mg/0.5ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

- Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata

- Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada ne postoji odgovarajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL)

- Teške forme psorijaze vulgaris, naročito plak-tipa, koje se ne mogu liječiti na odgovarajući način konvencionalnom terapijom kao što su fototerapija, PUVA i primjena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata

0202565Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože smije primjenjivati samo jednom nedjeljno.Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući fatalni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odjeljak Sažetka karakteristika lijeka.00Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože smije primjenjivati samo jednom nedjeljno.Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući fatalni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odjeljak Sažetka karakteristika lijeka.

Lijek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo ljekar koji je upoznat sa različitim osobinama lijeka i njegovim mehanizmom djelovanja. Lijek Methotrexat Ebewe se primjenjuje samo jednom nedjeljno.

Mora se izričito naglasiti pacijentu da se Methotrexat Ebewe primjenjuje isključivo jednom nedjeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u nedjelji koji će biti „dan za injekciju“.

Doze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom:

Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedjeljno, primijenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti pacijenta, inicijana doza se može povećati. Nedjeljna doza od 25 mg ne smije se premašiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedjeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti metotreksata, naročito supresija kostne srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon oko 4-8 nedjelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski odgovor, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Doze kod djece i adolescenata ispod 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa:

Preporučena doza je 10-15 mg/m² tjelesne površine /nedjeljno. Kod slučajeva refraktornih na terapiju nedjeljna doza se može povećati do 20 mg/ m² tjelesne površine /nedjeljno. Međutim, ako se doza poveća indikovano je učestalije praćenje pacijenata.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primjeni kod djece i adolescenata, parenteralna primjena je ograničena na supkutanu i intramuskularnu injekciju.

Pacijenti sa JIA bi uvijek trebalo da se obraćaju odjeljenju za reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod djece/adolescenata.

Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nije dostupno dovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti za ovu populaciju (vidjeti odjeljak 4.4).

Doza kod pacijenata sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim artritisom:

Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primjeni parenteralno jednu nedjelju prije početka terapije, kako bi se zabilježila moguća idiosinkratska neželjena dejstva. Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedjeljno, primijenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. Ako je potrebno, dozu treba povećati ali ona ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedjeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doza koja prelazi 20 mg nedjeljno udružena je sa signifikantnim porastom toksičnosti, naročito supresije koštane srži.

Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon oko 2-6 nedjelja. Kada se jednom postigne terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Dozu bi trebalo povećati ako je neophodno, ali ona ne bi trebalo generalno da pređe maksimum preporučene nedjeljne doze od 25 mg. U nekim posebnim slučajevima više doze mogu biti klinički opravdane, ali ne bi trebalo da pređu maksimum nedjeljne doze od 30 mg metotreksata s obzirom da će doći do značajnog povećanja toksičnosti.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Lijek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sljedeći način:

Klirens kreatinina (ml/nim)	% doze koju treba primjeniti
>50	100%
20-50	50%
<20	lijek se ne smije koristiti

Metotreksat, ako ga uopšte treba davati, treba primjeniti sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je kontraindikovan ako je vrijednost bilirubina >5 mg/dl (85,5 mikromol/l), pogledati odjeljak 4.3.

Stariji pacijenti

Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se javlja sa starenjem.

Upotreba kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni izliv, ascites):

S obzirom da se poluvrijeme eliminacije metotreksata može produžiti 4 puta u odnosu na normalne vrijednosti, kod pacijenata koji imaju treći prostor distribucije može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, i prekid primjene metotreksata (vidjeti odjeljak 5.2 i 4.4).

Dužina i način primjene lijeka:

Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu primjenu.

Lijek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može injektirati intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod djece i adolescenata samo subkutana ili intramuskularna primjena).

Kod odraslih, lijek treba primjeniti intravenski kao bolus injekciju. Pogledajte odjeljak 6.6.

Ukupnu dužinu trajanja terapije odrediće ljekar. Rastvor treba vizuelno pregledati prije upotrebe.

Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbjegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni dio treba odmah isprati sa velikom količinom vode! Vidjeti odjeljak 6.6.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lijekom Methotrexat Ebewe je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može očekivati nakon 4-8 nedjelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka terapije.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa

Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedjelja. U zavisnosti od kliničke slike i promjena laboratorijskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Napomena:

Kada se prelazi sa oralne primjene na parenteralnu primjenu lijeka, može biti potrebno smanjenje doze lijeka, zbog različite bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primjene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kisline u skladu sa postojećim terapijskim smjernicama.

• preosjetljivost na metotreksat ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka (vidjeti odjeljak 6.1)
• teško oštećenje funkcije jetre, ako je serumski bilirubin >5 mg/dl (85,5 mikromol/l) (vidjeti takođe odjeljak 4.2)
• zloupotreba alkohola
• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min, ili vrijednosti serumskog kreatinina > 2 mg/dl (tačna vrijednost u mmol/l) vidjeti takođe odjeljke 4.2 i 4.4)
• prisutna krvna diskrazija, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija
• imunodeficijencija
• ozbiljne, akutne ili hronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV
• stomatitis, ulceracije u usnoj duplji i poznata aktivna gastrointestinalna ulkusna bolest
• trudnoća, dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)
• istovremena vakcinacija živim vakcinama

Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primjenjuje jednom nedjeljno, a ne svakoga dana.

Nepravilno uzimanje metotreksata može dovesti do teških neželjenih efekata, uključujući i potencijalno fatalni ishod. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.

Pacijente koje primaju terapiju treba pratiti na odgovarajući način, kako bi se prepoznali i procijenili bez odlaganja znaci mogućih toksičnih efekata ili neželjenih reakcija. Stoga bi metotreksat trebalo da se daje pod nadzorom ljekara ili da lijek daje sam ljekar koji ima znanja i iskustva u primjeni antimetabolitne terapije.

Zbog rizika od teških ili čak fatalnih toksičnih reakcija, ljekar treba detaljno da informiše pacijenta o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporučenim mjerama bezbjednosti. Pacijente treba informisati o neophodnosti da odmah obavestite ljekara ako se simptomi intoksikacije pojave, kao i neophodnosti daljeg praćenja simptoma intoksikacije (uključujući i redovne laboratorijske analize).

Doze koje su veće od 20 mg/nedjeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, posebno supresije kostne srži.

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje fertiliteta, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije. Pored toga, metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa muškarcima i ženama u generativnom dobu o mogućim rizicima usljed uticaja lijeka na reprodukciju (vidjeti odjeljak 4.6).

Muškarcima koji su na terapiji metotreksatom se preporučuje da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije kao i najmanje 6 mjeseci nakon završetka terapije. S obzirom da terapija metotreksatom može dovesti do teških i potencijalno ireverzibilnih poremećaja u spermatogenezi, potrebno je da muškarci zatraže savjet o mogućnosti konzervacije sperme prije početka terapije.

Potrebno je izbjegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćene djelove treba ispati sa dosta vode.

Preporučena ispitivanja i mjere bezbjednosti:

Prije početka ili nastavka terapije metotreksatom posle perioda mirovanja:

Kompletna i krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita, enzimi jetre, bilirubin, serumski albumini, rengenski snimak grudnog koša i analize funkcije bubrega. Ako je klinički indikovano, isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Tokom terapije (jednom nedjeljno tokom prve dvije nedjelje, zatim na dvije nedjelje tokom narednog mjeseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sljedećih 6 mjeseci, a zatim najmanje na svaka tri mjeseca).

Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza. Posebno je važno ispitivati rane znake toksičnosti u kraćim vremenskim intervalima kod starijih pacijenata.

• Ispitivanje usne duplje i grla u smislu mukoznih promjena.
• Komletna krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita.

Supresija hematopoeze indukovana metotreksatom se može javiti naglo i pri prividno bezbjednim dozama. U slučaju značajnog pada broja leukocita ili trombocita, terapija se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuće potporne mjere. Pacijente treba savjetovati da prijave sve znake i simptome koji mogu da ukazuju na infekciju. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične ljekove (npr. leflunomid), potrebno je pažljivo pratiti broj ćelija krvi i trombocita.

Tokom dugotrajne terapije metotreksatom potrebno je uraditi biopsiju koštane srži. Analize funkcije jetre:

Posebnu pažnju treba obratiti na pojavu hepatotoksičnosti. Terapiju ne treba započinjati ili je treba prekinuti ako postoje bilo kakav poremećaj u analizama funkcije jetre ili rezultatima biopsije jetre, ili ukoliko se ovo razvije tokom terapije. Navedeni poremećaj bi trebalo da se normalizuju u roku od dvije nedjelje; nakon toga, terapiju treba nastaviti, u zavisnosti od procjene ljekara.

Privremeni porast transaminaza za dva do tri puta u odnosu na normalne vrijednosti prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentne abnormalnosti vrijednosti enzima jetre i/ili smanjenje albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost.

Određivanje enzima jetre ne pruža pouzdane pokazatelje razvoja morfološki detektibilne hepatotoksičnosti, tj. čak i u slučaju normalnih transaminaza, može biti prisutna hepatička fibroza koja se samo histološki može detektovati, kao i, rjeđe, ciroza jetre.

U reumatološkim indikacijama, nema dokaza koji bi podržali biopsiju jetre u praćenju hepatotoksičnosti. Za pacijenete sa psorijazom, potreba za biopsijom jetre prije i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdilo da li serijske hemijske analize jetre ili propeptid kolagena tipa III mogu u dovoljnoj mjeri detektovati hepatotoksičnost. Ova procjena treba da napravi razliku između pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika, tj. prethodno ekscesivno konzumiranje alkohola, trajno povišenje enzima jetre, anamneza oboljenja jetre, porodična anmeneza hereditarnog oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija hepatotoksičnim ljekovima ili hemikalijama i produžena terapija metotreksatom ili kumulativne doze od 1.5 g ili više.

U slučaju trajnog porasta enzima jetre, treba uzeti u obzir smanjenje doze ili prekid terapije.

Zbog potencijalnih toksičnih efekata na jetru, tokom terapije sa metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične ljekove, osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbjegavati ili značajno smanjiti (vidjeti odjeljak 4.5). Potrebno je pažljivo pratiti enzime jetre kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične ljekove (npr. leflunomid). Isto treba imati na umu ako se istovremeno primjenjuju hematotoksični ljekovi.

Generalno, potreban je povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom, s obzirom da je tokom terapije metotreksatom u pojedinim slučajevima došlo do razvoja hepatotoksičnosti bez intermitentnog porasta vrijednosti transaminaza.

• Funkciju bubrega treba pratiti putem testova funkcije bubrega i analize urina

Ako su vrijednosti kreatinina u serumu povišene, dozu je potrebno smanjiti. Ako su vrijednosti kreatinina u serumu >2 mg/dl, ne treba primjenjivati terapiju metotreksatom.

S obzirom da se metotreksat prije svega izlučuje putem bubrega, povećana koncentracija se može očekivati u slučajevima oštećenja bubrega, što može dovesti do teških neželjenih reakcija.

U slučajevima mogućeg oštećenja bubrega (npr. kod starijih pacijenata), neophodno je pažljivo praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu primjenu sa ljekovima koji djeluju na izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi) ili oni koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze. Ako su prisutni faktori rizika, kao što su- čak i granični slučajevi- oštećenje funkcije bubrega, istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova se ne preporučuje. Dehidratacija može takođe da potencira toksičnost metotreksata.

• Respiratorni sistem: Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća

Akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često udružen sa eozinofilijom, može se javiti, a prijavljeni su i smrtni slučajevi. Tipično, simptomi uključuju dispneju, kašalj (naročito suvi neproduktivni kašalj), bol u grudima i groznicu, zbog čega pacijente treba pregledati prilikom svake kontrolne posjete. Pacijente treba informisati o riziku pojave pneumonitisa i savjetovati da se odmah obrate ljekaru ako se razviju kašalj ili dispneja.

Primjenu metotreksata treba prekinuti kod pacijenata sa pulmonalnim simptomima a detaljna ispitivanja (uključujući rendgensko zračenje grudnog koša) treba sprovesti kako bi se isključilo postojanje infekcije ili tumora. Ako se sumnja na oboljenje pluća uzrokovano metotreksatom potrebno je započeti terapiju kortikosteridima a terapiju metotreksatom ne treba ponovo započinjati.

Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom nisu uvijek u potpunosti reverzibilna.

Plućni simptomi zahtijevaju brzu dijagnozu i prekid terapije metotreksatom. Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom, kao što je pneumonitis koji se može pojaviti bilo kada tokom terapije, nisu uvijek u potpunosti revezibilna i prijavljena su pri primjeni skoro svih doza (uključujući niske doze od 7.5 mg/nedjeljno).

Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije uključujući Pneumocistis carinii pneumoniju, koje mogu imati letalan ishod. Ako pacijent ima plućne simptome, treba uzeti u obzir i postojanje Pneumocistis carinii pneumonije.

Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa oštećenom plućnom funkcijom.

Poseban oprez je neophodan u prisustvu inaktivne, hronične infekcije (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C), zbog moguće aktivacije bolesti.

• Metotreksat, zbog svojih efekata na imuni sistem, može smanjiti odgovor prilikom vakcinacije i interferirati sa rezultatima imnunoloških testova.

Ne smije se vršiti istovremena vakcinacija živim vakcinama.

• Maligni limfomi mogu se javiti kod pacijenata koji dobijaju niske doze metotreksata; u ovim slučajevima se mora prekinuti terapija metotreksatom. Ako limfomi ne uđu u spontanu regresiju, neophodno je započeti citotoksičnu terapiju.

Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u tjelesnim šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, poluvrijeme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo. Prije započinjanja terapije metotreksatom potrebno je drenirati pleuralni izliv i ascites.

Stanja koja dovode do dehidratacije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povišenih vrijednosti lijeka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa primjenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Veoma je važno identifikovati pacijente sa mogućim povećanim vrijednostima mateotreksata u roku od 48 sati od primjene terapije, jer u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.

Dijareja i ulcerativni stomatitis mogu biti toksični efekti i zahtevaju prekid terapije, u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti usljed intestinalne perforacije.

Ako se javi hematemeza, crna stolica ili krv u stolici, terapija se mora prekinuti.

Vitaminski preparati ili ostali produkti koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti efikasnost metotreksata.

• Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog toga što nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene kod ove populacije (vidjeti odjeljak 4.2).

Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom („recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primjene metotreksata.

Kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat prijavljeni su encefalopatija/leukoencefalopatija, što se ne može isključiti i kod primjene metotreksata i u ne-onkološkim indikacijama.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (4,13 mg/ml) po dozi, pa se smatra da je suštinski „bez natrijuma“.

Prije primjene metotreksata potrebno je isključiti trudnoću kod žene. Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod ljudi. Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primjene što može dovesti do smanjenja plodnosti. Ovi efekti su reverzibilni nakon prekida terapije. Tokom terapije metotreksatom, kao i 6 mjeseci nakon prekida terapije, treba sprovoditi efikasne mjere kontracepcije. Moguće rizike efekata na reprodukciju treba razmotriti sa pacijentima koji su u generativnoj dobi i u skladu sa tim dati savjet njihovim partnerima (vidjeti odjeljak 4.6).

U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije metotreksata a time i povećanje njegovih toksičnih efekata. Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina davane istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim ljekovima se može nastaviti tokom terapije metotreksatom ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Redovno konzumiranje alkohola i dodatna primjena hepatotoksičnih ljekova povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnih efekata metotreksata.

Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične i hematotoksične ljekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg porasta hepatotoksičnosti. Tokom terapije ovim lijekom treba izbjegavati konzumiranje alkohola.

Primjena dodatnog hematotoksičnog lijeka (npr. metamizol) povećava mogućnost za pojavu teških hematotoksičnih efekata metotreksata.

Imajte na umu farmakokinetičke interakcije između metotreksata, antikonvulzivnih ljekova (smanjuju vrijednosti metotreksata u krvi) i 5-fluorouracila (povećavaju poluvrijeme eliminacije 5-fluorouracila).

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mjesta vezivanja za serumske albumine i time povećavaju njegovu biološku raspoloživost (indirektno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno povećanje doze.

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenim hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju, tako što inhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.

Prije terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjene efekte na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih hematopoetskih poremećaja.

Istovremena primjena ljekova koji uzrokuju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban oprez ako već postoji deficit folne kiseline.

Sa druge strane, istovremena primjena ljekova koji sadrže folnu kiselinu ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se metotreksat istovremeno primjenjuje sa ostalim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika pojave neželjenih efekata, ovi neželjeni efekti su uočeni samo u nekoliko slučajeva tokom kliničkih studija.

Istovremena primjena inhibitora protonska pumpe kao što su omeprazol ili pantoprazol može dovesti do interakcija: Istovremena primjena metotreksata i omeprazola dovela je do odlaganja eliminacije metotreksata putem bubrega. U kombinaciji sa pantoprazolom, u jednom slučaju je prijavljena inhibicija eliminacije 7- hidroksimetotreksat metabolita putem bubrega, sa mijalgijom i drhtavicom.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno pratiti vrijednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima metotreksat.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbjegavati prekomjerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja sadrže kofein, crni čaj), s obzirom da efikasnost metotreksata može biti smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primjena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije. Metotreksat dovodi do porasta vrijednosti mjerkaptopurina u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva lijeka može zahtjevati prilagođavanje doze.

Naročito u slučaju ortopetske hirurške intervencije gde je sklonost ka infekcijama visoka, kombinacija metotreksata i imunomodulatora se mora primjenjivati sa oprezom.

Anestetici na bazi azot monoksida potenciraju efekat metotreksata na metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidive mijelosupresije i stomatitisa. Ovaj efekat se može umanjiti primjenom kalcijum-folinata.

Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, tako što remeti enterohepatičku cirkulaciju.

U kombinaciji sa drugim citotoksičnim ljekovima treba uzeti u obzir mogućnost odloženog klirensa metotreksata. Radioterapija tokom primjene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.

Na račun mogućih efekta metotreksta na imuni sistem, metotreksat može dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i laboratorijskih analiza (imunološke procedure za bilježenje imunološke rekacije).

Tokom terapije metotreksatom ne smije se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Lijek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3). U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (vidjeti odjeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogene efekte kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje fetalnu smrt i/ili kongenitalne malformacije. Izloženost ograničenog broja trudnica (42) dovelo je do povećane incidence (1:14) malformacija (kranijalne, kardiovaskularne ili malformacije ekstremitete). Kada je terapija metotreksatom prekinuta prije koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće. Kod žena u generativnom dobu, prije započinjanja terapije mora se sa sigurnošću isključiti trudnoća sprovođenjem odgovarajućih mjera, npr. testom na trudnoću.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene ne smeju ostajati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, a pacijenti u generativnom dobu (žene i muškarci) moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom terapije metotreksatom, kao i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka primjene terapije (vidjeti odjeljak 4.4). Ako, i pored toga, dođe do trudnoće tokom liječenja, potrebno je dati medicinski savjet o riziku pojave štetnih efekata na dijete koji su u vezi sa primjenom ovog lijeka.

Dojenje

S obzirom da metoreksat prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati toksičnost kod doječeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda laktacije (vidjeti odjeljak 4.3). Ako upotreba lijeka tokom perioda laktacije postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije terapije.

Fertilitet

S obzirom da metotreksat može biti genotoksičan, žene koje žele da ostanu u drugom stanju se savjetuju da konsultuju genetsko savjetovalište, ako je moguće, već prije terapije. Muškarci bi trebalo da potraže savjet o mogućnosti konzervacije sperme prije započinjanja terapije.

Tokom terapije se mogu javiti simptomi CNS-a, kao što su zamor i konfuzija. Lijek Methotrexat Ebewe ima mali ili umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Učestalost i težina neželjenih dejstava zavisi od jačine doze i učestalosti primjene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti čak i pri malim dozama, neohodno je da ljekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih efekata je reverzibilna ako se prepozna na vrijeme. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i primijeniti odgovarajuće protivmjere (vidjeti odjeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom procjenom neophodnosti terapije i sa povećanim oprezom zbog moguće ponovne pojave toksičnosti.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (>1/10)

Česta (>1/100 do <1/10)

Povremena (>1/1,000 do < 1/100)

Rijetka (>1/10,000 do <1/1,000)

Veoma rijetka (<1/10,000)

Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Detalji su dati u dolje navedenoj tabeli. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).

Mogu se javiti sljedeća neželjena dejstva:

	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Veoma rijetko	Nepoznata
Infekcijei infestacije					Sepsa, oportunistič ke infekcije
					slučajevima mogu biti fatalne), infekcije uzrokovane citomegalovi rusima
Kardiološki poremećaji				Perikarditis, perikardni izliv, perikardna
Poremećaji		Leukopenija, trombocitopenija, anemija	Pancitopenija, agranulocito za, hematopoets ki poremećaji	Megaloblast na anemija	Teške kure depresije koštane srži, aplastična anemija.
Imunološki poremećaji			Alergijske reakcije, anafilaktički šok		Imunosupres ija, hipogamaglo bulinemija, alergijski
Poremećaji metabolizm			Dijabetes melitus
Psihijatrijs			Depresija	Promjene raspoloženja	Nesanica
Poremećaji nervnog sistema		Glavobolja, zamor, pospanost	Vertigo, konfuzija, napadi (konvulzije)		Bol, mišićna astenijaili parestezija ekstremiteta,	Leukoencefa lopatija
Poremećaji oka				Izraženi poremećaji	Konjunktivitis,
Maligne i			Individualni
Vaskularni poremećaji			Vaskulitis (kao teški	Hipotenzija, tromboembo
			toksični	lijski
			simptomi)	događaji
				(uključujući
				arterijskui
				cerebralnu
				trombozu,
				tromboflebit
				is, duboka
				venska tromboza, tromboza retinalne vene, plućna
Respiratorni, torakalni i medijastina lni poremećaji		Pulmonalne komplikacije usljed intersticijalnog alveolitisa/p neumonitisa i posljedične smrti (nezavisno od doze i dužine terapije metotreksatom). Tipični simptomi mogu biti: opšti osjećaj bolesti; suvi, iritirajući kašalj; nedostatak vazduha koji progedira do dispneje u miru, bol u grudima, groznica.	Pulmonalna fibroza	Faringitis, apnea, reakcije slične bronhijalnoj astmisa kašljem, dispneomi patološkim nalazimau funkcionalni m testovima pluća	Pneumocisti s carinii pneumonija i ostale infekcije pluća, hronična opstruktivna bolest pluća.
		metotreksatom i isključiti infekciju (uključujuči
Gastrointes tinalni	Gubitak	Dijareja	Gastrointesti	Enteritis,	Hematemeza
Hepatobilij arni poremećaji	Porast enzima jetre (AST; ALT,		Razvoj masne jetre, fibroze i ciroze (javlja se često prkos redovnom praćenju, normalnim vrijednostima enzima jetre); pad serumskih albumina	Akutni hepatitis i hepatotoksič nost	Reaktivacija hroničnog hepatitisa, akutna degeneracija jetre, insuficijencija jetre
Poremećaji		Egzantem,	Urtikarija,	Pojačana	Akutna
			mogu
Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnogi koštanog			Artralgija, mijalgija, osteoporoza	Stres frakture
Poremećaji bubregai urinarnog sistema			Inflamacija i ulceracije mokraćne bešike (moguće sa hematurijom	Bubrežna insuficijencij a, oligurija, anurija, azotemija	Proteinurija
Opšti poremećaji			Nakon intramuskula rne upotrebe metotreksta, na mjestu primjene lijeka mogu se javiti lokalne neželjene reakcije (osjećaj pečenja) ili oštećenja (sterilne forme abscesa, destrukcija		Groznica, supkutana primjena metotreksata pokazuje dobru lokalnu podnošljivos
Poremećaji reproduktiv			Inflamacija i	Oligospermi	Gubitak
nog sistema i na nivou dojki			vagine	menstrualni poremećaji	impotencija,
					infertilitet,
					ginekomastij
					a

Pojava i stepen težine neželjenih reakcija zavisi od primijenjene doze i učestalosti primjene. Međutim, s obzirom da se neželjene reakcije mogu javiti čak i pri primjeni nižih doza, neophodno je da ljekar redovno prati pacijenta u kraćim intervalima.

Kada se metotreksat daje intramuskularnim putem često se mogu javiti lokalne neželjene reakcije (osjećaj pečenja) ili oštećenja (formiranje sterilnih abscesa, destrukcija masnog tkiva) na mjestu primjene lijeka. Supkutana primjena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokom terapije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

• Simptomi predoziranja

Neželjeni toksični efekti metotreksta uglavnom utiču na hematopoetski i gastrointestinalni sistem.

Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju znake predoziranja.

Postoje izveštaji o snrtnom ishodu zbog sepse, septičkog šoka, bubrežne insuficijencije i aplastične anemije.

• Terapija predoziranja

Kalcijum folinat je specifični antidot za neutralizaciju neželjenih toksičnih efekata metotreksata.

U slučaju nenamjernog predoziranja, doze kalcijum folinata koje su iste ili veće od primijenjene doze metotreksata treba primijeniti intravenski ili intramuskularno u roku od 1 sata, a doziranje nastaviti dok serumske vrijednosti metotreksata ne budu ispod 10-7 mol/l.

U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se spriječila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju metotreksata. Efikasan klirens metotreksata je prijavljen kod akutne, intermitentne hemodijalize primjenom visoko-protočnih dijalizera.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris, primjena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i porast enzima jetre), vidjeti odjeljak 4.5. Prije upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrijednosti vitamina B12, s obzirom na to da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.

Farmakoterapijska grupa: Antimetaboliti; Analozi folne kiseline

ATC kod: L01BA01

Metotreksat je antagonista folne kiseline koji, kao antimetabolit, pripada grupi citotoksičnih supstanci.

Metotreksat djeluje putem kompetitivne inhibicije enzima dihdrofolat reduktaze, čime inhibira sintezu DNK. Još uvijek nije razjašnjeno da li je efikasnost metotreksata u terapiji psorijaze, psorijaznog artritisa i hroničnog poliartritisa uzrokovana antiiflamatornim ili imnunosupresivnim efektom ili u kom obimu porast koncentracije ekstracelularnog adenozina indukovanog metotreksatom doprinosi ovim efektima.

Nakon oralne primjene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Kada se primjenjuje u niskim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m² tjelesne površine), metotreksat ima srednju biološku raspoloživost od oko 70% iako su moguće značajne inter- i intraindividualne razlike (25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1-2 sata. Subkutana, intravenska i intramuskularna primjena pokazuje sličnu biološku raspoloživost. Oko 50% metotreksata se vezuje za serumske proteine. Nakon distribucije, akumulira se uglavnom u jetri, bubrezima i slezini u obliku poliglutamata, koji se mogu zadržavati nedjeljama ili mjesecima. Kada se primjenjuje u malim dozama, metotreksat prelazi u likvor u minimalnoj količini; nakon primjene visokih doza (300 mg/kg tjelesne mase), u likvoru su izmjerene koncentracije između 4 i 7 mikrograma/ml. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je 6-7 sati i pokazuje značajne varijacije (3-17 sati). Kod pacijenata sa trećim distributivnim prostorom (pleuralni izliv, ascites), poluvrijeme eliminacije može biti i do 4 puta duže. Oko 10% primijenjene doze metotreksata se metaboliše u jetri. Glavni metabolit je 7-hidroksimetotreksat.

Metotreksat se uglavnom eliminiše u neizmijenjenom obliku putem bubrega, glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima. Oko 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše bilijarnim putem. Postoji značajna enterohepatička cirkulacija.

Eliminacija je značajno produžena u slučajevima oštećenja funkcije bubrega. Još uvijek nije poznato da li je eliminacija smanjena kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre.

Metotreksat prolazi placentalnu barijeru kod pacova i majmuna.

Hronična toksičnost

Studije hronične toksičnosti kod miševa, pacova i pasa pokazale su toksične efekte u obliku gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Dugotrajne studije kod pacova, miševa i hrčaka nisu pružile bilo kakve dokaze o tumorogenom potencijalu metotreksata. Metotreksat indukuje genetske i hromozomske mutacije u in vivo i in vitro uslovima. Sumnja se da metotreksat ima mutagene efekte kod ljudi.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeni efekti su uočeni kod četiri animalne vrste (pacovi, miševi, kunići, mačke). Kod rezus majmuna nisu se javile malformacije, uporedive sa onim kod ljudi.

Natrijum hlorid;

Natrijum hidroksid (za regulisanje pH);

Voda za injekcije.

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim ljekovima.

2 godine.

Ovaj lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Vidjeti odjeljak 6.6.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju (spoljnjoj kartonskoj kutiji) radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Methotrexat Ebewe 10 mg/0,5 ml:

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 1.25 ml, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,5 ml rastvora za injekciju.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lijek.

Methotrexat Ebewe 15 mg/0,75 ml :

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 1.25 ml, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,75 ml rastvora za injekciju.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lijek.

Rukovanje i odlaganje je potrebno sprovesti u skladu sa lokalnim smjernicama koje se odnose na citotoksične ljekove. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smiju rukovati i/ili davati lijek Methotrexat Ebewe.

Za jednokartnu upotrebu. Neupotrijebljeni lijek se mora odbaciti.

Rastvor treba vizuelno pregledati prije upotrebe. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica. Potrebno je izbjegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni dio treba odmah isprati sa velikom količinom vode!

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtjevima za odlaganje citotoksičnih ljekova.

Lek Methotrexat Ebewe sadrži aktivnu supstancu metotreksat (u obliku metotreksat-dinatrijuma) koja deluje tako što:

• ometa rast određenih ćelija u organizmu koje se brzo razmnožavaju (antitumorski agens)
• smanjuje neželjene reakcije odbrambenog mehanizma samog organizma (imunosupresivni lek) i
• ima anti-inflamatorni efekat.

Lek Methotrexat Ebewe je namenjen za lečenje:

• Aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata
• Poliartritične forme (kada je zahvaćeno 5 ili više zglobova) teškog, aktivnog, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada nema odgovarajućeg odgovora na nesteridne antiinflamatorne lekove (NSAIL)
• Teške forme psorijaze, naročito plak-tipa, koje se ne mogu na adekvatan način lečiti standardnom terapijom kao što su fototrepija, PUVA, i retinoidi, i teška psorijaza koja pogađa zglobove (psorijatični artritis) kod odraslih pacijenata

right309245Važna napomena u vezi sa doziranjem metotreksata:Metotreksat se u terapiji reumatoloških oboljenja ili oboljenja kože sme primenjivati samo jednom nedeljno. Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući i fatalni ishod. Molimo Vas da pročitate veoma pažljivo odeljak 3. ovog Uputstva za lek.Ukoliko imate bilo kakvih pitanja, molimo Vas da se posavetujete sa lekarom ili farmaceutom pre upotrebe lek Methotrexat Ebewe.00Važna napomena u vezi sa doziranjem metotreksata:Metotreksat se u terapiji reumatoloških oboljenja ili oboljenja kože sme primenjivati samo jednom nedeljno. Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući i fatalni ishod. Molimo Vas da pročitate veoma pažljivo odeljak 3. ovog Uputstva za lek.Ukoliko imate bilo kakvih pitanja, molimo Vas da se posavetujete sa lekarom ili farmaceutom pre upotrebe lek Methotrexat Ebewe.

Lek Methotrexat Ebewe ne smete koristiti:

• ako ste alergični (preosetljivi) na metotreksat ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Methotrexat Ebewe (navedenih u odeljku 6)
• ako imate teško oboljenje bubrega (Vaš lekar će proceniti težinu oboljenja)
• ako imate teško oboljenje jetre (Vaš lekar će proceniti težinu oboljenja)
• ako imate poremećaje broja krvnih ćelija (hipoplazija kostne srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija)
• ako konzumirate alkohol u velikoj meri
• ako imate oštećenje imunog sistema
• ako imate ozbiljnu, akutnu ili hroničnu infekciju (kao što su tuberkuloza ili infekcija HIV-om)
• ako imate upalu ili ulceracije sluznice usta, ili čir na želucu ili crevima
• ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „Primena leka Methotrexat Ebewe u periodu trudnoće i dojenja“)
• istovremena vakcinacija živim vakcinama

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Kada uzimate lek Methotrexat Ebewe, posebno vodite računa:

• ako imate šećernu bolest i dobijate insulin
• ako imate inaktivnu, produženu infekciju (npr. tuberkuloza, hepatitis B ili C, herpes zoster)
• ako imate ili ste nekada imali oboljenje jetre ili bubrega
• ako imate problema sa funkcijom pluća
• ako ste izrazito gojazni
• ako imate nenormalno nagomilavanje tečnosti u stomaku ili šupljini između pluća i grudnog koša (ascites, pleularni izliv)
• ako ste dehidrirani ili patite od stanja koji dovode do dehidratacije (povraćanje, dijareja, stomatitis)

Lek se primenjuje jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući i fatalni ishod. Molimo Vas da pročitate veoma pažljivo odeljak 3. ovog Uputstva za lek.

Ako ste imali problema sa kožom nakon zračne terapije (dermatitis uzrokovan zračenjem) i opekotine od sunca, ova stanja se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom („recall“ reakcija).

Deca i adolescenti

Instrukcije o doziranju zavise od telesne mase pacijenta. Primana kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno iskustva u primeni kod ove starosne grupe pacijenata.

Potreban je poseban medicinski nadzor dece i starijih pacijenata koji su na terapiji metotreksatom, kako bi se uočili mogući neželjeni efekti što je pre moguće.

Stariji pacijenti

Doze kod starijih pacijenata trebalo bi da bude relativno niske zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i niskih rezervi folata koji se javljaju sa starenjem.

Posebne mere predostrožnosti tokom terapije metotreksatom

Lek Methotrexat Ebewe bi trebalo da propisuje samo lekar sa dovoljno iskustva u terapiji navedenih oboljenja metotreksatom.

Metotreksat privremeno deluje na stvaranje sperme i jajnih ćelija. Vi i Vaš partner bi trebalo da izbegavate začeće tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije metotreksatom. Videti takođe odeljak

„Primena leka Methotrexat Ebewe u periodu trudnoće i dojenja“.

Promene na koži uzrokovane psorijazom se mogu pogoršati tokom terapije metotreksatom ako se istovremeno izlažete UV zračenju.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Preporučena ispitivanja

Čak i ako se metotreksat primenjuje u malim dozama, mogu se javiti teška neželjena dejstva. U cilju njihovog ranog otkrivanja, neophodno je lekar redovno prati Vaše zdravstveno stanje u kratkim vremenskim intervalima.

Pre započinjanja terapije Vaš lekar bi trebalo da sprovede kompletnu analizu Vaše krvi i takođe da proveri funkciju Vaših bubrega i jetre. Takođe se može uraditi i rendgenski snimak grudnog koša. Dodatni testovi se takođe mogu uraditi tokom i nakon terapije. Nemojte propuštati zakazane termine za analizu krvi.

Ako neki od rezultata pokažu abnormalne vrednosti, terapiju treba ponovo uvesti tek kada analize pokažu normalne vrednosti ispitivanih parametara.

Primena drugih lekova

Kažite svom lekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Veoma je važno da obavestite svog lekara ako uzimate neke od sledećih lekova:

• ako uzimate druge lekove koji se koriste u terapiji reumatoidnog artritisa ili psorijaze kao što su leflunomid, sulfasalazin (takođe se primenjuje za lečenje ulceroznog kolitisa), acetilsalicilna kiselina, fenilbutazon ili amidopirin
• alkohol (treba ga izbegavati)
• vakcinacija živim vakcinama
• azatioprin (koristi se za sprečavanje odbacivanja nakon transplantacije organa)
• retinoidi (koristi se za lečenje oboljenja kože)
• antikonvulzivni lekovi (lekovi za lečenje epileptičnih napada)
• terapija karcinoma
• barbiturati (lekovi za lečenje epilepsije)
• trankilizeri (lekovi za smirenje)
• oralni kontraceptivi
• probenecid (za lečenje gihta)
• antibiotici
• pirimetamin (koristi se za sprečavanje i lečenje malarije)
• vitaminski preparati koji sadrže folnu kiselinu
• lekovi koji sadrže folinsku kiselinu
• inhibitori protonske pumpe (koriste se za lečenje teške gorušice ili ulkusa, npr. omeprazol, pantoprazol)
• teofilin (koristi se u terapiji astme)

Uzimanje leka Methotrexat Ebewe sa hranom, pićem ili alkoholom

Tokom terapije metotreksatom trebalo bi da izbagavate konzumiranje alkohola kao i preterano konzumiranje kafe, napitaka koji sadrže kofein ili crnog čaja. Takođe je potrebno da unosite dosta tečnosti tokom terapije metotreksatom jer dehidratacija (smanjenje količine vode u organizmu) može povećati toksičnost metotreksata.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Primena leka Methotrexat Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre uzimanja ovog leka.

Trudnoća

Lek Methotrexat Ebewe ne smete koristiti tokom trudnoće ili ako pokušavate da zatrudnite. Metotreksat može prouzrokovati defekte na rođenju, oštećenja nerođene bebe ili uzrokovati sponatni pobačaj, pa je stoga veoma važno da se ne daje pacijentkinjama koje su trudne ili planiraju trudnoću. Zbog toga se kod žena u generativnoj dobi pre terapije mora isključiti postojanje trudnoće sprovođenjem odgovarajućih mera, npr. testovi za trudnoću. Potrebno je da izbegavate začeće tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije. Zato je važno da primenjujete odgovarajuće mere kontracepcije tokom celog ovog perioda (videti takođe odeljak „Kada uzimate lek Methotrexat Ebewe, posebno vodite računa:“).

Ako ostanete trudni tokom terapije, dobićete savet koji se odnosi na rizike pojave štetnih efekata na dete tokom terapije.

Ako želite da ostanete trudne konsultujte se sa svojim lekarom koji vas, pre planiranog početka terapije, može uputiti u genetsko savetovalište, jer metotreksat može biti genotoksičan (što znači da lek može uzrokovati genetske mutacije).

Dojenje

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne smete dojiti, jer metotreksat prolazi u majčino mleko. Ako Vaš lekar smatra da je terapija metotreksatom apsolutno neophodna tokom perioda laktacije, potrebno je da prestanete sa dojenjem.

Fertlitet (plodnost) kod muškaraca

Metotreksat može biti genotoksičan. Ovo znači da lek može uzrokovati genetske mutacije.

Metotreksat može uticati na stvaranje sperme i jajnih ćelija sa potencijalom da uzrokuje defekte na rođenju. Zbog toga je potrebno da izbegavate začeće tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije. S obzirom da metotreksat može dovesti do infertiliteta (steriliteta), pacijentima treba da bude predočena mogućnost prezervacije sperme pre započinjanja terapije (videti takođe odeljak „Kada uzimate lek Methotrexat Ebewe, posebno vodite računa:“).

Uticaj leka Methotrexat Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Neželjena dejstva na centralini nervni sistem, kao što su pojava umora i ošamućenosti mogu se javiti tokom terapije metotreksatom. U nekim slučajevima, sposobnost upravljanja vozilima i/ili rukovanja mašinama može biti smanjena. Ukoliko se osećate umorno ili imate vrtoglavicu, nemojte upravljati motornim vozilom niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Methotrexat Ebewe

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (4.13 mg/mL) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar koji je upoznat sa različitim osobinama leka i njegovim mehanizmom delovanja.

Uvek koristite lek Methotrexat Ebewe tačno onako kako Vam je lekar rekao. Ukoliko niste sigurni, porverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje samo jednom nedeljno. Zajedno sa svojim lekarom odlučite o odgovarajućem danu u nedelji kada ćete dobijati injekciju leka.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući fatalni ishod. Uobičajena doza je:

Doza kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza za metotreksat je 7.5 mg jednom nedeljno. Metotreksat se primenjuje kao pojedinačna aplikacija injekcije potkožno, u mišić ili u venu (videti odeljak „Način i dužina primene leka“).

U slučaju neadekvatnog delovanja i ako se lek dobro podnosi, doze metotreksata se mogu postepeno povećavati. Srednja nedeljna doza je 15-20 mg. Uopšte uzevši, nedeljna doza od 25 mg metotreksata se ne sme prekoračiti. Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu, ako je moguće, treba postepeno smanjiti do najniže moguće efektivne doze održavanja.

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine, nedeljno. U slučaju neadekvatnog odgovora, nedeljna doza se može povećati do 20 mg/ m² telesne površine /nedeljno. Međutim, češće treba vršiti redovne kontrole. S obzirom da ima veoma malo podataka o primeni leka intravenskim putem kod dece i adolescenata, trebalo bi ga primenjivati u vidu injekcije samo s

upkutano (pod kožu) ili intramuskularno (u mišić).

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno iskustva u primeni kod ove starosne grupe.

Odrasli sa teškim oblicima psorijaze vulgaris ili psorijatičnim artritisom

Preporučuje se primena pojedinačne test doze od 5-10 mg, kako bi se procenila mogućnost pojave štetnih efekata.

Ova doza se može primeniti supkutano (ispod kože), intramuskularno (u mišić) ili intravenski (u venu).

Ako se, nedelju dana kasnije, ne uoče promene broja krvnih ćelija, terapiju nastaviti sa dozom od oko 7.5 mg nedeljno. Doza se može postepeno povećavati (u koracima od 5-7.5 mg nedeljno i praćenjem krvne slike) do postizanja zadovoljavajućih terapijskih rezultataUopšte uzevši, ne sme se premašiti nedeljna doza od 25 mg. Veoma retkim slučajevima, može biti klinički opravdano i povećanje doze do maksimalno 30 mg metotreksata nedeljno, pri čemu treba imati na umu da toksičnost metotreksata sa povećanjem doze značajno raste.

leftbottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu treba, na nedeljnoj bazi, postepeno smanjivati do najniže moguće efektivne doze održavanja za svakog pacijenta ponaosob.

Pacijenti sa oboljenjima bubrega

Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega možda će biti neophodno smanjenje doze.

Način i dužina terapije

Dužinu terapije će odrediti ordinirajući lekar. Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje jednom nedeljno! Preporučuje se da se odredi jedan dan u nedelji kao „dan za injekciju“.

Lek Methotrexat Ebewe je namenjen za intravensku (u venu), intramuskularnu (u mišić) i supkutanu (pod kožu) primenu. Kod dece i adolescenata ne sme se primeniti intravenski.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa sa metotreksatom je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Uopšte uzevši, poboljšanje simptoma može se očekivati nakon 4-8 nedelja terapije. Nakon prekida terapije simptomi se mogu ponovo vratiti.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa (psoriasis arthopatica)

Uopšte uzevši, odgovor na terapiju može se očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od težine simptoma i laboratorijskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Na početku lečenja lekom Methotrexat Ebewe injekciju će Vam primeniti zdravstveni radnik. Međutim, Vaš lekar će odrediti da li je za Vas prihvatljivo da sami sebi dajete lek Methotrexat Ebewe potkožno (supkutano). U tom slučaju, Vi ćete biti obučeni kako to da radite.

Ni pod kakvim uslovom nemojte pokušavati da sami sebi date injekciju ako za to prethodno niste bili obučeni.

Ako ste uzeli više leka Methotrexat Ebewe nego što je trebalo

Pratite preporuke o doziranju koje ste dobili od ordinirajućeg lekara. Nemojte sami menjati dozu leka.

Ukoliko sumnjate da ste Vi (ili neko drugi) uzeli previše leka Methotrexat Ebewe, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili odmah odete do najbliže bolnice. Lekar će odlučiti o neophdonim terapijksim merama, u zavisnosti od težine intoksikacije.

Predoziranje metotreksatom može dovesti do teških toksičnih reakcija. Simptomi predoziranja mogu uključivati laku pojavu modrica ili krvarenja, neuobičajenu slabost, ranice u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćanje sadržaja izgleda taloga kafe, i smanjenje mokrenja. Videti takođe odeljak 4.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)Obavezno odnesite pakovanje leka sa sobom. Antidot u slučaju predoziranja je kalcijum-folinat.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Methotrexat Ebewe

Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu!

U slučaju da ste propustili da primenite lek potkožno prema utvrđenom rasporedu, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Methotrexat Ebewe

Ne bi smeli da menjate ili prekidate terapiju metotreksatom, a da se prethodno niste posavetovali sa lekarom. Ako sumnajte na teške neželjene efekte, odmah se obratite lekaru za savet.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Terapijske indikacije

• Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata
• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada ne postoji odgovarajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL)
• Teške forme psorijaze vulgaris, naročito plak-tipa, koje se ne mogu lečiti na odgovarajući način konvencionalnom terapijom kao što su fototerapija, PUVA i primena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata

right196215Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože sme primenjivati samo jednom nedeljno.Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući fatalni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.00Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože sme primenjivati samo jednom nedeljno.Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući fatalni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.Doziranje i način primene

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar koji je upoznat sa različitim osobinama leka i njegovim mehanizmom delovanja. Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje samo jednom nedeljno.

Mora se izričito naglasiti pacijentu da se Methotrexat Ebewe primenjuje isključivo jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju“.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Doze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom:

Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti pacijenta, inicijana doza se može povećati. Nedeljna doza od 25 mg ne sme se premašiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti metotreksata, naročito supresija kostne srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon oko 4-8 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski odgovor, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Doze kod dece i adolescenata ispod 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa: Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine /nedeljno. Kod slučajeva refraktornih na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/ m² telesne površine /nedeljno. Međutim, ako se doza poveća indikovano je učestalije praćenje pacijenata.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primeni kod dece i adolescenata, parenteralna primena je ograničena na supkutanu i intramuskularnu injekciju.

Pacijenti sa JIA bi uvek trebalo da se obraćaju odeljenju za reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nije dostupno dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Doza kod pacijenata sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim artritisom:

Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primeni parenteralno jednu nedelju pre početka terapije, kako bi se zabeležila moguća idiosinkratska neželjena dejstva. Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. Ako je potrebno, dozu treba povećati ali ona ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doza koja prelazi 20 mg nedeljno udružena je sa signifikantnim porastom toksičnosti, naročito supresije koštane srži.

Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon oko 2-6 nedelja. Kada se jednom postigne terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Dozu bi trebalo povećati ako je neophodno, ali ona ne bi trebalo generalno da pređe maksimum preporučene nedeljne doze od 25 mg. U nekim posebnim slučajevima više doze mogu biti klinički opravdane, ali ne bi trebalo da pređu maksimum nedeljne doze od 30 mg metotreksata s obzirom da će doći do značajnog povećanja toksičnosti.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Lek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sledeći način:

Klirens kreatinina (mL/nim)	% doze koju treba primeniti
>50	100%
20-50	50%
<20	lek se ne sme koristiti

Metotreksat, ako ga uopšte treba davati, treba primeniti sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je kontraindikovan ako je vrednost bilirubina >5 mg/dL (85,5 mikromol/L), pogledati odeljak Kontraindikacije.

Stariji pacijenti

Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se javlja sa starenjem.

Upotreba kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni izliv, ascites):

S obzirom da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti 4 puta u odnosu na normalne vrednosti, kod pacijenata koji imaju treći prostor distribucije može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, i prekid primene metotreksata (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Dužina i način primene leka:

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu.

Lek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može injektirati intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod dece i adolescenata samo subkutana ili intramuskularna primena).

Kod odraslih, lek treba primeniti intravenski kao bolus injekciju. Pogledajte odeljak 6.6.

Ukupnu dužinu trajanja terapije odrediće lekar. Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe.

Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni deo treba odmah isprati sa velikom količinom vode! Videti odeljak 6.6.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lekom Methotrexat Ebewe je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može očekivati nakon 4-8 nedelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka terapije.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa

Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena laboratoriskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Napomena:

Kada se prelazi sa oralne primene na parenteralnu primenu leka, može biti potrebno smanjenje doze leka, zbog različite bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kisline u skladu sa postojećim terapijskim smernicama.

Kontraindikacije

• preosetljivost na metotreksat ili bilo koju pomoćnu supstancu leka (videti odeljak 6.1)
• teško oštećenje funkcije jetre, ako je serumski bilirubin >5 mg/dL (85,5 mikromol/L) (videti takođe odeljak Doziranje i način primene)
• zloupotreba alkohola
• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 mL/min, ili vrednosti serumskog kreatinina > 2 mg/dL (tačna vrednost u mmol/L) videti takođe odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
• prisutna krvna diskrazija, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija
• imunodeficijencija
• ozbiljne, akutne ili hronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV
• stomatitis, ulceracije u usnoj duplji i poznata aktivna gastrointestinalna ulkusna bolest
• trudnoća, dojenje (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja)
• istovremena vakcinacija živim vakcinama

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primenjuje jednom nedeljno, a ne svakoga dana.

Nepravilno uzimanje metotreksata može dovesti do teških neželjenih efekata, uključujući i potencijalno fatalni ishod. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.

Pacijente koje primaju terapiju treba pratiti na odgovarajući način, kako bi se prepoznali i procenili bez odlaganja znaci mogućih toksičnih efekata ili neželjenih reakcija. Stoga bi metotreksat trebalo da se daje pod nadzorom lekara ili da lek daje sam lekar koji ima znanja i iskustva u primeni antimetabolitne terapije.

Zbog rizika od teških ili čak fatalnih toksičnih reakcija, lekar treba detaljno da informiše pacijenta o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporučenim merama bezbednosti. Pacijente treba informisati o neophodnosti da odmah obavestite lekara ako se simptomi intoksikacije pojave, kao i neophodnosti daljeg praćenja simptoma intoksikacije (uključujući i redovne laboratorijske analize).

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Doze koje su veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, posebno supresije kostne srži.

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje fertiliteta, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije. Pored toga, metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa muškarcima i ženama u generativnom dobu o mogućim rizicima usled uticaja leka na reprodukciju (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Muškarcima koji su na terapiji metotreksatom se preporučuje da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije kao i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije. S obzirom da terapija metotreksatom može dovesti do teških i potencijalno ireverzibilnih poremećaja u spermatogenezi, potrebno je da muškarci zatraže savet o mogućnosti konzervacije sperme pre početka terapije.

Potrebno je izbegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćene delove treba ispati sa dosta vode.

Preporučena ispitivanja i mere bezbednosti:

Pre početka ili nastavka terapije metotreksatom posle perioda mirovanja:

Kompletna i krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita, enzimi jetre, bilirubin, serumski albumini, rengenski snimak grudnog koša i analize funkcije bubrega. Ako je klinički indikovano, isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Tokom terapije (jednom nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim na dve nedelje tokom narednog meseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sledećih 6 meseci, a zatim najmanje na svaka tri meseca).

Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza. Posebno je važno ispitivati rane znake toksičnosti u kraćim vremenskim intervalima kod starijih pacijenata.

• Ispitivanje usne duplje i grla u smislu mukoznih promena.
• Komletna krvna slika sa leukocitarnim formulom i brojem trombocita.

Supresija hematopoeze indukovana metotreksatom se može javiti naglo i pri prividno bezbednim dozama. U slučaju značajnog pada broja leukocita ili trombocita, terapija se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuće potporne mere. Pacijente treba savetovati da prijave sve znake i simptome koji mogu da ukazuju na infekciju. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove (npr. leflunomid), potrebno je pažljivo pratiti broj ćelija krvi i trombocita.

Tokom dugotrajne terapije metotreksatom potrebno je uraditi biopsiju koštane srži.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Analize funkcije jetre:

Posebnu pažnju treba obratiti na pojavu hepatotoksičnosti. Terapiju ne treba započinjati ili je treba prekinuti ako postoje bilo kakav poremećaj u analizama funkcije jetre ili rezultatima biopsije jetre, ili ukoliko se ovo razvije tokom terapije. Navedeni poremećaj bi trebalo da se normalizuju u roku od dve nedelje; nakon toga, terapiju treba nastaviti, u zavisnosti od procene lekara.

Privremeni porast transaminaza za dva do tri puta u odnosu na normalne vrednosti prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentne abnormalnosti vrednosti enzima jetre i/ili smanjenje albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost.

Određivanje enzima jetre ne pruža pouzdane pokazatelje razvoja morfološki detektibilne hepatotoksičnosti, tj. čak i u slučaju normalnih transaminaza, može biti prisutna hepatička fibroza koja se samo histološki može detektovati, kao i, ređe, ciroza jetre.

U reumatološkim indikacijama, nema dokaza koji bi podržali biopsiju jetre u praćenju hepatotoksičnosti. Za pacijenete sa psorijazom, potreba za biopsijom jetre pre i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdilo da li serijske hemijske analize jetre ili propeptid kolagena tipa III mogu u dovoljnoj meri detektovati hepatotoksičnost. Ova procena treba da napravi razliku između pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika, tj. prethodno ekscesivno konzumiranje alkohola, trajno povišenje enzima jetre, anamneza oboljenja jetre, porodična anmeneza hereditarnog oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produžena terapija metotreksatom ili kumulativne doze od 1.5 g ili više.

U slučaju trajnog porasta enzima jetre, treba uzeti u obzir smanjenje doze ili prekid terapije.

Zbog potencijalnih toksičnih efekata na jetru, tokom terapije sa metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove, osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Potrebno je pažljivo pratiti enzime jetre kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove (npr. leflunomid). Isto treba imati na umu ako se istovremeno primenjuju hematotoksični lekovi.

Generalno, potreban je povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom, s obzirom da je tokom terapije metotreksatom u pojedinim slučajevima došlo do razvoja hepatotoksičnosti bez intermitentnog porasta vrednosti transaminaza.

• Funkciju bubrega treba pratiti putem testova funkcije bubrega i analize urina

Ako su vrednosti kreatinina u serumu povišene, dozu je potrebno smanjiti. Ako su vrednosti kreatinina u serumu >2 mg/dl, ne treba primenjivati terapiju metotreksatom.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

S obzirom da se metotreksat pre svega izlučuje putem bubrega, povećana koncentracija se može očekivati u slučajevima oštećenja bubrega, što može dovesti do teških neželjenih reakcija.

U slučajevima mogućeg oštećenja bubrega (npr. kod starijih pacijenata), neophodno je pažljivo praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu primenu sa lekovima koji deluju na izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili oni koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze. Ako su prisutni faktori rizika, kao što su- čak i granični slučajevi- oštećenje funkcije bubrega, istovremena primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova se ne preporučuje. Dehidratacija može takođe da potencira toksičnost metotreksata.

• Respiratorni sistem: Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća

Akutni ili hronični intersticijalni pneumonitis, često udružen sa eozinofilijom, može se javiti, a prijavljeni su i smrtni slučajevi. Tipično, simptomi uključuju dispneju, kašalj (naročito suvi neproduktivni kašalj), bol u grudima i groznicu, zbog čega pacijente treba pregledati prilikom svake kontrolne posete. Pacijente treba informisati o riziku pojave pneumonitisa i savetovati da se odmah obrate lekaru ako se razviju kašalj ili dispneja.

Primenu metotreksata treba prekinuti kod pacijenata sa pulmonalnim simptomima a detaljna ispitivanja (uključujući rendgensko zračenje grudnog koša) treba sprovesti kako bi se isključilo postojanje infekcije ili tumora. Ako se sumnja na oboljenje pluća uzrokovano metotreksatom potrebno je započeti terapiju kortikosteridima a terapiju metotreksatom ne treba ponovo započinjati.

Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom nisu uvek u potpunosti reverzibilna.

Plućni simptomi zahtevaju brzu dijagnozu i prekid terapije metotreksatom. Plućna oboljenja uzrokovana metotreksatom, kao što je pneumonitis koji se može pojaviti bilo kada tokom terapije, nisu uvek u potpunosti revezibilna i prijavljena su pri primeni skoro svih doza (uključujući niske doze od 7.5 mg/nedeljno).

Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije uključujući Pneumocistis carinii pneumoniju, koje mogu imati letalan ishod. Ako pacijent ima plućne simptome, treba uzeti u obzir i postojanje Pneumocistis carinii pneumonije.

Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa oštećenom plućnom funkcijom.

Poseban oprez je neophodan u prisustvu inaktivne, hronične infekcije (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis B ili C), zbog moguće aktivacije bolesti.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

• Metotreksat, zbog svojih efekata na imuni sistem, može smanjiti odgovor prilikom vakcinacije i interferirati sa rezultatima imnunoloških testova.

Ne sme se vršiti istovremena vakcinacija živim vakcinama.

• Maligni limfomi mogu se javiti kod pacijenata koji dobijaju niske doze metotreksata; u ovim slučajevima se mora prekinuti terapija metotreksatom. Ako limfomi ne uđu u spontanu regresiju, neophodno je započeti citotoksičnu terapiju.

Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u telesnim šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo. Pre započinjanja terapije metotreksatom potrebno je drenirati pleuralni izliv i ascites.

Stanja koja dovode do dehidratacije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povišenih vrednosti leka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa primenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Veoma je važno identifikovati pacijente sa mogućim povećanim vrednostima mateotreksata u roku od 48 sati od primene terapije, jer u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.

Dijareja i ulcerativni stomatitis mogu biti toksični efekti i zahtevaju prekid terapije, u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti usled intestinalne perforacije.

Ako se javi hematemeza, crna stolica ili krv u stolici, terapija se mora prekinuti.

Vitaminski preparati ili ostali produkti koji sadrže folnu kiselinu, folinsku kiselinu ili njihove derivate mogu smanjiti efikasnost metotreksata.

• Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog toga što nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti primene kod ove populacije (videti odeljak Doziranje i način primene).

Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom („recall“ reakcija. Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metotreksata.

Kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat prijavljeni su encefalopatija/leukoencefalopatija, što se ne može isključiti i kod primene metotreksata i u ne-onkološkim indikacijama.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (4,13 mg/mL) po dozi, pa se smatra da je suštinski „bez natrijuma“.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Pre primene metotreksata potrebno je isključiti trudnoću kod žene. Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod ljudi. Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primene što može dovesti do smanjenja plodnosti. Ovi efekti su reverzibilni nakon prekida terapije. Tokom terapije metotreksatom, kao i 6 meseci nakon prekida terapije, treba sprovoditi efikasne mere kontracepcije. Moguće rizike efekata na reprodukciju treba razmotriti sa pacijentima koji su u generativnoj dobi i u skladu sa tim dati savet njihovim partnerima (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije metotreksata a time i povećanje njegovih toksičnih efekata. Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina davane istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim lekovima se može nastaviti tokom terapije metotreksatom ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Redovno konzumiranje alkohola i dodatna primena hepatotoksičnih lekova povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnih efekata metotreksata.

Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične i hematotoksične lekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg porasta hepatotoksičnosti. Tokom terapije ovim lekom treba izbegavati konzumiranje alkohola.

Primena dodatnog hematotoksičnog leka (npr. metamizol) povećava mogućnost za pojavu teških hematotoksičnih efekata metotreksata.

Imajte na umu farmakokinetičke interakcije između metotreksata, antikonvulzivnih lekova (smanjuju vrednosti metotreksata u krvi) i 5-fluorouracila (povećavaju poluvreme eliminacije 5-fluorouracila).

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mesta vezivanja za serumske albumine i time povećavaju njegovu biološku raspoloživost (indirektno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno povećanje doze.

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi, ciprofloksacin i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenim hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju, tako što inhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.

Pre terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjene efekte na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih hematopoetskih poremećaja.

Istovremena primena lekova koji uzrokuju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban oprez ako već postoji deficit folne kiseline.

Sa druge strane, istovremena primena lekova koji sadrže folnu kiselinu ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se metotreksat istovremeno primenjuje sa ostalim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika pojave neželjenih efekata, ovi neželjeni efekti su uočeni samo u nekoliko slučajeva tokom kliničkih studija.

Istovremena primena inhibitora protonska pumpe kao što su omeprazol ili pantoprazol može dovesti do interakcija: Istovremena primena metotreksata i omeprazola dovela je do odlaganja eliminacije metotreksata putem bubrega. U kombinaciji sa pantoprazolom, u jednom slučaju je prijavljena inhibicija eliminacije 7- hidroksimetotreksat metabolita putem bubrega, sa mijalgijom i drhtavicom.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno pratiti vrednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima metotreksat.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja sadrže kofein, crni čaj), s obzirom da efikasnost metotreksata može biti smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije. Metotreksat dovodi do porasta vrednosti merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva leka može zahtevati prilagođavanje doze.

Naročito u slučaju ortopetske hirurške intervencije gde je sklonost ka infekcijama visoka, kombinacija metotreksata i imunomodulatora se mora primenjivati sa oprezom.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Anestetici na bazi azot monoksida potenciraju efekat metotreksata na metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidive mijelosupresije i stomatitisa. Ovaj efekat se može umanjiti primenom kalcijum-folinata.

Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, tako što remeti enterohepatičku cirkulaciju.

U kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima treba uzeti u obzir mogućnost odloženog klirensa metotreksata. Radioterapija tokom primene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekih tkiva ili kostiju.

Na račun mogućih efekta metotreksta na imuni sistem, metotreksat može dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i

laboratorijskih analiza (imunološke procedure za beleženje imunološke rekacije).

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Lek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak Kontraindikacije). U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Pokazano je da metotreksat ima teratogene efekte kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje fetalnu smrt i/ili kongenitalne malformacije. Izloženost ograničenog broja trudnica (42) dovelo je do povećane incidence (1:14) malformacija (kranijalne, kardiovaskularne ili malformacije ekstremitete). Kada je terapija metotreksatom prekinuta pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće. Kod žena u generativnom dobu, pre započinjanja terapije mora se sa sigurnošću isključiti trudnoća sprovođenjem odgovarajućih mera, npr. testom na trudnoću.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene ne smeju ostajati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom , a pacijenti u generativnom dobu (žene i muškarci) moraju koristiti efikasne mere kontracepcije tokom terapije metotreksatom, kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka primene terapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ako, i pored toga, dođe do trudnoće tokom lečenja, potrebno je dati medicinski savet o riziku pojave štetnih efekata na dete koji su u vezi sa primenom ovog leka.

Dojenje

S obzirom da metoreksat prelazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod doječeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda laktacije (videti odeljak Kontraindikacije). Ako upotreba leka tokom perioda laktacije postane neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Fertilitet

S obzirom da metotreksat može biti genotoksičan, žene koje žele da ostanu u drugom stanju se savetuju da konsultuju genetsko savetovalište, ako je moguće, već pre terapije. Muškarci bi trebalo da potraže savet o mogućnosti konzervacije sperme pre započinjanja terapije.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Tokom terapije se mogu javiti simptomi CNS-a, kao što su zamor i konfuzija. Lek Methotrexat Ebewe ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Učestalost i težina neželjenih efekata zavisi od jačine doze i učestalosti primene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti čak i pri malim dozama, neohodno je da lekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih efekata je reverzibilna ako se prepozna na vreme. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i primeniti odgovarajuće protivmere (videti odeljak Predoziranje). Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i sa povećanim oprezom zbog moguće ponovne pojave toksičnosti.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti:

Veoma česta (>1/10) Česta (>1/100 do <1/10)

Povremena (>1/1,000 do < 1/100) Retka (>1/10,000 do <1/1,000) Veoma retka (<1/10,000)

Nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

Detalji su dati u dole navedenoj tabeli. Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni efekti su predstavljeni prema opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).

Mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nije poznata
Infekcije i					Sepsa, oportunističke infekcije (u nekim slučajevima mogu biti fatalne), infekcije uzrokovane citomegalovi rusima Pored toga, mogu se javiti nokardioza, histoplazma i kriptokokna mikoza i diseminovan i herpes
Kardiološki poremećaji				Perikarditis, perikardni izliv, perikardna tamponada
Poremećaji na nivou krvi i		Leukopenija, trombocitop enija, anemija	Pancitpenija, agranulocito za, hematopoets ki poremećaji	Megaloblast na anemija	Teške kure depresije koštane srži, aplastična anemija.
					Prvi znaci ovih
Imunološki poremećaji			Alergijske reakcije, anafilaktički šok		Imunosupresija, hipogamaglobulinemija, alergijski
Poremećaji			Dijabetes melitus
Psihijatrijs			Depresija	Promene raspoloženja	Nesanica
Poremećaji nervnog sistema		Glavobolja, zamor, pospanost	Vertigo, konfuzija, napadi (konvulzije)		Bol, mišićna astenija ili parestezija ekstremiteta, promene čula ukusa (metalni ukus), akutni aseptični meningitis sa meningizmom (paraliza, povraćanje)	Leukoencefa lopatija
Poremećaji na nivou oka				Izraženi poremećaji vida	Konjunktivitis, retinopatija
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)			Individualni slučajevi limfoma, koji se, u velikom broju slučajeva, smanjuje čim se
-825506721475Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)Vaskularni poremećaji			Vaskulitis (kao teški toksični simptomi)	Hipotenzija, tromboembo lijski događaji (uključujući arterijskui cerebralnu trombozu, tromboflebit is, duboka venska tromboza, tromboza retinalne vene, plućna embolija)
Respiratorni, torakalni i		Pulmonalne komplikacije usled intersticijaln og alveolitisa/pneumonitisa i posledične smrti (nezavisno od doze i dužine terapije metotreksato m).	Pulmonalna fibroza	Faringitis, apnea,	Pneumocisti s carinii

06886574Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)00Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Gastrointestinalni poremećaji	Gubitak apetita, mučnina, povraćanje, abdominalni bol, inflamacija i ulceracije mukozne membrane usta i grla (naročito tokom prvih 24-48 sati nakon primene metotreksata)	Dijareja (naročito tokom prvih 24-48 sati nakon primene metotreksata).	Gastrointestinalne ulceracije i krvarenje.	Enteritis, melena Gingivitis, malapsorbcija	Hematemeza, toksični megakolon
Hepatobilij arni poremećaji	Porast enzima jetre (AST; ALT,		Razvoj masne jetre, fibroze i ciroze (javlja se često uprkos redovnom praćenju, normalnim vrednostima enzima jetre); pad serumskih albumina	Akutni hepatitis i hepatotoksič nost	Reaktivacija hroničnog hepatitisa, akutna degeneracija jetre, insuficijencija jetre

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

					u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
Poremećaji na nivou		Egzantem, eritem, svrab	Urtikarija, fotosenzibilitet, pojačana pigmentacija kože, gubitak kose, otežano zarastanje rana, povećanje reumatskih nodula, herpes zoster, bolne lezije psorijatičnih plakova (Psorijatične	Pojačana pigmentacija noktiju, oniholiza, akne, petehije, ekhimoze, eritema multiforme, kutane eritematozne erupcije	Akutna paronihija, furunkuloza, teleangiektazije, hidradenitis

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

			leka); teške toksične reakcije: vaskulitis, herpetiformne erupcije na koži, Stevens- Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)
Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog i koštanog sistema			Artralgija, mijalgija, osteoporoza	Stres frakture
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema			Inflamacija i ulceracije mokraćne bešike (moguće sa hematurijom), dizurija.	Bubrežna insuficijencija, oligurija, anurija, azotemija	Proteinurija
Opšti poremećaji			Nakon intramuskula rne upotrebe metotreksta, na mestu primene leka mogu se javiti lokalne neželjene reakcije (osećaj pečenja) ili		Groznica, supkutana primena metotreksata pokazuje dobru lokalnu podnošljivost. Do sada su uočene samo blage lokalne

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

			(sterilne forme abscesa, destrukcija masnog tkiva).		koži, čiji se broj smanjuje tokom terapije.
Poremećaji reproduktiv nog sistema i na nivou dojki			Inflamacija i ulceracije vagine	Oligospermija, menstrualni poremećaji	Gubitak libida, impotencija, vaginalni sekret, infertilitet, ginekomastija

Pojava i stepen težine neželjenih reakcija zavisi od primenjene doze i učestalosti primene. Međutim, s obzirom da se neželjene reakcije mogu javiti čak i pri primeni nižih doza, neophodno je da lekar redovno prati pacijenta u kraćim intervalima.

Kada se metotreksat daje intramuskularnim putem često se mogu javiti lokalni neželjeni efekti (osećaj pečenja) ili oštećenja (formiranje sterilnih abscesa, destrukcija masnog tkiva) na mestu primene leka. Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax:

we

e-mail:

Predoziranje

• Simptomi predoziranja

Neželjeni toksični efekti metotreksta uglavnom utiču na hematopoetski i gastrointestinalni sistem.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju znake predoziranja.

Postoje izveštaji o snrtnom ishodu zbog sepse, septičkog šoka, bubrežne insuficijencije i aplastične anemije.

• Terapija predoziranja

Kalcijumfolinat je specifični antidot za neutralizaciju neželjenih toksičnih efekata metotreksata.

U slučaju nenamernog predoziranja, doze kalcijumfolinata koje su iste ili veće od primenjene doze metotreksata treba primeniti intravenski ili intramuskularno u roku od 1 sata, a doziranje nastaviti dok serumske vrednosti metotreksata ne budu ispod 10-7 mol/l.

U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se sprečila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju metotreksata. Efikasan klirens metotreksata je prijavljen kod akutne, intermitentne hemodijalize primenom visoko-protočnih dijalizera.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i porast enzima jetre), videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija. Pre upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12, s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za regulisanje pH);

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Rok upotrebe

2 godine.

Ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja. Videti odeljak 6.6.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju (spoljnjoj kartonskoj kutiji) radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Methotrexat Ebewe 10 mg/0,5 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2.25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,5mL rastvora za injekciju.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe 15 mg/0,75 mL :

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2.25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,75mL rastvora za injekciju.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rukovanje i odlaganje je potrebno sprovesti u skladu sa lokalnim smernicama koje se odnose na citotoksične lekove. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati i/ili davati lek Methotrexat Ebewe.

Za jednokartnu upotrebu. Neupotrebljeni lek se mora odbaciti.

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica. Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju kontaminacije,

zahvaćeni deo treba odmah isprati sa velikom količinom vode!

06762750Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)00Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima za odlaganje citotoksičnih lekova.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe

2 godine.

Ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Nemojte koristiti lek Methotrexat Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, u cilju zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca je: metotreksat-dinatrijum.

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94 mg metotreksat-dinatrijuma).

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,5 mL rastvora za injekciju sadrži 10 mg metotreksata. Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,75 mL rastvora za injekciju sadrži 15 mg metotreksata.

Ostali sastojci su:

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za regulisanje pH); Voda za injekciju.

Kako izgleda lek Methotrexat Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: Bistri, žut rastvor.

Methotrexat Ebewe 10 mg/0,5 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2.25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,5mL rastvora za injekciju.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe 15 mg/0,75 mL :

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2.25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim poklopacem za vrh i elastomernim gumenim čepom koji sadrži 0,75mL rastvora za injekciju.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG. KG

Mondseestraβe 11, Unterach, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

Broj i datum dozvole:

Methotrexat Ebewe, 10 mg/ 0,5mL: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015.

Methotrexat Ebewe 15 mg/ 0,75mL: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015.

Uputstvo za upotrebu i rukovanje i odlaganje

Na početku lečenja lekom Methotrexat Ebewe injekciju Vam može dati zdravstveni radnik. Međutim, Vaš lekar će odrediti da li je za Vas prihvatljivo da sami sebi dajete lek Methotrexat Ebewe potkožno (supkutano). U tom slučaju, Vi ćete biti obučeni kako to da radite. Ni pod kakvim uslovom nemojte pokušavati da sami sebi date injekciju ako za to prethodno niste bili obučeni.

Nemojte pokušavati da sami sebi date lek intramuskularno (u mišić) ili intravenski (u venu)!

Obratite se svom lekaru ukoliko primetite bilo koje neželjeno dejstvo ili bilo kakve promene na mestu primene leka!

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica. Rukovanje i odlaganje mora se sprovoditi u skladu sa lokalnim zahtevima za rukovanje i odlaganje citotoksičnih preparata. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati i/ili primenjivati ovaj lek.

Lek je namenjen za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek se mora odbaciti!

Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima za citotoksične lekove.

Uputstvo za supkutanu injekciju (u koracima)

• Otvorite kutiju i pažljivo pročitajte uputstvo za lek

1161288161093

• Izvadite unutrašnje pakovanje, koje sadrži napunjeni injekcioni špric i kanilu.
• Otvorite unutrašnje pakovanje tako što ćete povući poklopac na uglu. Izvadite napunjeni injekcioni špric.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

• Uklonite (odvrnite) sivi gumeni poklopac sa šprica, bez dodirivanja otvora napunjenog injekcionog šprica.
• Vartite špric nazad u unutrašnje pakovanje. Žuti rastvor neće moći da izađe.

1005839158489

• Sada, otvorite pakovanje kanile tako što ćete ukloniti zalistak. Ne dodirujte okrugli sterilni otvor. Da bi izbegli ovo, držite donji kraj pakovanja kanile.

1005839149479

• Postavite kanilu, sa poklopcem, na špric i pričvrstite (u suprotnom smeru od kazaljke na satu). Postavite špric na dostupno mesto.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

• Odaberite injekciono mesto. Očistite injekciono mesto alkoholom, kružnim pokretima. Nemojte dodirivati ovoj deo pre primene injekcije.

105281619907317678391009171

• Skinite poklopac sa kanile. Ostavite poklopac sa strane.

1005839158401

• Nemojte dodirivati sterilnu kanilu. Ako se ovo dogodi, pitajte lekara ili farmaceuta o upotrebi druge kanile. Sa dva prsta, formirajte kožni nabor i ubacite iglu skoro vertikalno.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

1005839152539

• Gurniti kanilu u potpunosti u kožni nabor. Zatim, polako pritiskajte klip i ubrizgajte tečnost ispod kože.

1005839152220

• Pažljivo izvadite kanilu i prinesite tampon na injekciono mesto. Nemojte trljati, s obzirom da to može prouzrokovati iritaciju na mestu primene leka.

1005839149299

• Da bi se izbegle bilo kakve povrede, pažljivo vratite poklopac na kanilu tako što ćete je blagim pritiskanjem vratiti na mesto.

0bottomBroj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)0Broj rešenja: 515-01-00970-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (15 mg/ 0,75mL)Broj rešenja: 515-01-00972-14-001 od 07.09.2015. za lek Methotrexat Ebewe®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x (10 mg/ 0,5mL)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA