METHOTREXAT EBEWE 2.5mg tableta

• Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primjena antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drugs, DmARD).
• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajući odgovor primjenom nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL)
• Antipsorijatične: Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročito plak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način liječiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i primjena retinoida.
• Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastne leukemije.

Lijek Methotrexat Ebewe smiju da propisuju samo ljekari sa iskustvom u primjeni metotreksata i potpunim razumijevanjem rizika terapije metotreksatom.

Ljekar koji propisuje lijek treba da odredi dan u nedjelji kada će pacijent uzimati lijek.

Ljekar koji propisuje lijek mora da bude siguran da se pacijent ili njegovi njegovatelji mogu pridržavati režima doziranja jednom nedjeljno.

Doziranje

Tablete treba uzeti 1 sat prije ili 1,5-2 sata poslije jela.

Reumatoidni artritis i psorijaza: Lijek smiju da propisuju samo ljekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.

Psorijaza: Preporučena početna doza je pojedinačna doza od 7,5 mg jednom nedjeljno sa povećanjem od 2,5 mg nedjeljno.

Reumatoidni artritis: Početna doza od 7,5 mg (10 mg) jednom nedjeljno koja se daje kao pojedinačna doza, sa povećanjem od 5 mg svakog mjeseca do maksimalnog nivoa podnošljivosti koji ne smije da pređe 25 (30) mg/nedjeljno, parenteralna primjena bi trebalo da se razmotri u slučajevima neadekvatnog kliničkog odgovora ili netolerancije na lijek.

Terapijsko dejstvo se obično postiže u toku 6 nedjelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže poslije 12 nedjelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedjelja i ne uoče se toksična dejstva, doza se može povećati postepeno kao što je gore navedeno.

Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedjelja primjene maksimalnih doza, treba prekinuti primjenu metotreksata. Kada se postigne odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Do danas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno dobijeno dejstvo trajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primjenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedjelja.

Doziranje kod djece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² tjelesne površine(TP)/nedjeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedjeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedjeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvijek da se obrate na odjeljenje za reumatologiju specijalizovano za liječenje djece/adolescenata.

Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti kod ove grupe pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Citostatici:

Moguća je oralna primjena metotreksata u dozi do 30 mg/m2, dok se veće doze moraju primjenjivati parenteralno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sljedeći način:

Klirens kreatinina (ml/min)

> 50: 100% doze

20-50: 50% doze

< 20: metotreksat se ne smije primijenjivati

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako se uopšte primjenjuje, metotreksat treba primjenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oštećenjem funkcije jetre, posebno ako je alkoholne etiologije.

Lijek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan kod:

• preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
• teška i/ili aktivna postojeća infekcija
• stomatitis, ulkus gastrointestinalnog trakta
• teško oštećenje funkcije jetre
• težak poremećaj funkcije bubrega
• poremećaj hematopoetskog sistema (npr. nakon prethodne radioterapije ili hemioterapije)
• imunodeficijencija
• povećana konzumacija alkohola
• trudnoća, dojenje (vidjeti dio 4.6)
• istovremena vakcinacija živim vakcinama

Ljekar koji propisuje lijek treba da naznači na receptu dan uzimanja lijeka.

Ljekar koji propisuje lijek treba da se uvjeri da pacijenti razumiju da lijek Methotrexat Ebewe (metotreksat) treba da uzimaju samo jednom nedjeljno.

Pacijente treba uputiti o važnosti pridržavanja uzimanja lijeka jednom nedjeljno.

Toksičnost

Pacijenti koji su podvrgnuti terapiji metotreksatom moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti ozbiljnih toksičnih reakcija (koje mogu biti sa smrtnim ishodom), kako bi se prepoznali i procijenili znaci mogućih toksičnih dejstava sa minimalnim zakašnjenjem.

Pacijenti moraju biti informisani o mogućoj koristi i rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) terapije metotreksatom. Takođe, treba ih obavijestiti o neophodnosti hitne konsultacije sa ljekarom u slučaju pojave simptoma intoksikacije i obavijestiti o naknadnom neophodnom praćenju simptoma intoksikacije (uključujući laboratorijske testove).

Obustavljanje terapije metotreksatom ne dovodi uvijek do potpune remisije neželjenih dejstava.

Liječenje metotreksatom zahtijeva da se može odrediti koncentracija metotreksata u serumu. Doze koje prelaze 20 mg/nedjeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži.

Metotreksat se sporo izlučuje iz patološki nakupljene tečnosti u tjelesnim šupljinama (tzv. „treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, što dovodi do produženog poluvremena eliminacije iz plazme i neočekivane toksičnosti.

Ovo nagomilavanje tečnosti treba ukloniti prije terapije metotreksatom, ako je moguće punkcijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Ukoliko se pojave ulcerozni stomatitis ili dijareja, hematemeza, crna prebojenost stolice ili krv u stolici, terapija treba da se prekine, jer u suprotnom može doći do hemoragijskog enteritisa i smrti usljed intestinalne perforacije.

Krv i limfni sistem

Metotreksat može da suprimira hematopoezu, uzrokujući anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju i/ili trombocitopeniju.

Prvi znaci ovih po život opasnih komplikacija mogu biti: povišena tjelesna temperatura, bol u grlu, ulceracije oralne sluznice, tegobe nalik na grip, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija.

U liječenju neoplastičnih bolesti, terapija metotreksatom treba da se nastavi samo ukoliko je moguća korist veća od rizika teške mijelosupresije.

Posebno tokom dugotrajnog liječenja gerijatrijskih pacijenata, prijavljena je megaloblastna anemija.

Kod stanja nakon terapije ljekovima sa kumulativnom mijelotoksičnošću, kao i zračenja koje zahvata koštanu srž, treba uzeti u obzir rezervu koštane srži. To može rezultirati povećanom osjetljivošću koštane srži na terapiju metotreksatom uz pojačanu supresiju hematopoetskih sistema.

Tokom dugotrajnije terapije metotreksatom, treba po potrebi sprovesti biopsiju koštane srži.

U slučaju akutne limfatične leukemije, metotreksat može prouzrokovati bol u lijevom gornjem dijelu abdomena (zapaljenje kapsule slezine zbog razgradnje leukemijskih ćelija).

Funkcija jetre

Zbog svog potencijalno hepatotoksičnog dejstva, tokom terapije metotreksatom ne preporučuje se dodatno uzimanje hepatotoksičnih ljekova ili ljekova koji se smatraju hepatotoksičnim, kao ni konzumacija alkohola, odnosno, potrebno je ograničiti konzumaciju alkohola.

Postoji rizik da metotreksat može izazvati akutni hepatitis i hroničnu hepatotoksičnost (fibroza i ciroza) sa potencijalno smrtnim ishodom, ali uglavnom tek nakon dugotrajne upotrebe. Često se primjećuje akutno povećanje enzima jetre. Obično je prolazno i asimptomatsko i nije naznaka oboljenja jetre.

Metotreksat može da izazove reaktivaciju infekcije hepatitisom B i pogoršanje infekcije hepatitisom C, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Neki slučajevi reaktivacije hepatitisa B dogodili su se nakon prekida primjene metotreksata. Da bi se procijenila postojeća bolest jetre kod pacijenata sa infekcijom hepatitisom B ili C u anamnezi potrebno je uraditi kliničke i laboratorijske analize. Na osnovu ovih analiza može se ustanoviti da liječenje metotreksatom možda nije prikladno za neke pacijente.

Pored toga, ukoliko postoji neaktivna, hronična infekcija, poput herpes zostera ili tuberkuloze, potreban je poseban oprez zbog moguće aktivacije.

Generalno je potreban poseban oprez kod pacijenata sa postojećim insulin zavisnim dijabetes melitusom, jer su se tokom terapije metotreksatom javili izolovani slučajevi ciroze jetre bez povremenog povećanja vrijednosti transaminaza.

Bubrežna funkcija

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, terapija metotreksatom treba da se sprovodi samo uz povećan oprez i primjenu male doze, zbog odložene eliminacije metotreksata kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Terapija metotreksatom može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega uz povećanje određenih laboratorijskih vrijednosti (kreatinin, urea, koncentracije mokraćne kiseline u serumu) što može rezultirati akutnom bubrežnom insuficijencijom sa oligurijom/anurijom. To se vjerovatno može pripisati precipitaciji metotreksata i njegovih metabolita u renalnim tubulima.

Stanja koja dovode do dehidracije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata usljed povećane koncentracije lijeka. U takvim slučajevima treba prekinuti uzimanje metotreksata do prestanka simptoma i uključiti suportivnu terapiju.

Nervni sistem

Hronična leukoencefalopatija pojavila se kod pacijenata koji su primili ponovljenu terapiju velikim dozama metotreksata zajedno sa zaštitnom terapijom kalcijum folinatom bez prethodnog kranijalnog zračenja. Postoje izvještaji o leukoencefalopatiji kod pacijenata koji su primali metotreksat oralno.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata koji su primali metotreksat, uglavnom u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim ljekovima. PML može imati smrtni ishod i treba je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata sa novom pojavom ili pogoršanjem neuroloških simptoma.

Funkcija pluća

Poseban oprez potreban je kod pacijenata sa oštećenom funkcijom pluća.

Plućne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su suvi kašalj, povišena tjelesna temperatura, malaksalost, kašalj, bol u grudima, dispnea, hipoksemija i infiltrati na rendgenskom snimku grudnog koša ili nespecifična pneumonija koje se javljaju tokom terapije metotreksatom mogu biti znaci potencijalno opasnog oštećenja sa mogućim smrtnim ishodom. Biopsije pluća pružile su različite nalaze (npr. intersticijalni edem, mononuklearni infiltrati ili nekazeozni granulomi). Kod sumnje na ove komplikacije, terapiju metotreksatom treba odmah prekinuti, a potrebno je temeljno ispitivanje kako bi se isključile infekcije i tumori. Bolest pluća izazvana metotreksatom može se pojaviti bilo kada tokom akutne terapije, nije uvijek u potpunosti reverzibilna i zabilježena je i prilikom primjene malih doza od 7,5 mg/nedjeljno.

Pored toga, pri primjeni metotreksata kod reumatoloških i sa njima povezanim indikacijama zabilježena je plućna alveolarna hemoragija. Ovaj događaj takođe se može povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna laboratorijska ispitivanja kako bi se potvrdila dijagnoza.

Koža i potkožno tkivo

Nakon jedne ili kontinuirane primjene metotreksata, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom).

Fotosenzitivnost

Kod pojedinih pacijenata liječenih metotreksatom zabilježena je fotoosetljivost koja se manifestuje pretjeranim reakcijama na izloženost suncu u vidu opekotina (vidjeti dio 4.8). Potrebno je izbjegavati izlaganje intenzivnoj sunčevoj svijetlosti ili UV zračenju osim ako je to medicinski indikovano. Pacijenti treba da primjenjuju odgovarajuću zaštitu od sunca kako bi se zaštitili od intenzivne sunčeve svijetlosti.

Zbog rizika od fototoksičnosti, pacijent mora da izbjegava sunčevu svijetlost i solarijum. Dermatitis izazvan radijacijom i opekotine od sunca se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom (tzv. „recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primjene metotreksata.

Imunski sistem

Tokom liječenja metotreksatom mogu se javiti oportunističke infekcije sa potencijalno smrtnim ishodom, uključujući pneumocystis-jirovecii pneumoniju. Kod pacijenata sa plućnim simptomima mora se uzeti u obzir mogućnost pneumocistis-jirovecii pneumonije.

Metotreksat, zbog svog mogućeg uticaja na imunski sistem, može smanjiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunskih testova (radi procjene imunske reakcije).

Vakcinacija tokom terapije metotreksatom može biti neefikasna.

Zbog povećanog rizika od infekcije tokom terapije metotreksatom ne smije se sprovoditi vakcinacija živim vakcinama.

Neoplazme

Kod pacijenata sa brzorastućim tumorima, metotreksat, kao i drugi citostatici, može izazvati sindrom lize tumora. Odgovarajuće suportivne i farmakološke mjere mogu da spriječe ili smanje ove komplikacije.

Kod primjene metotreksata u maloj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma; u nekim slučajevima su se povukli nakon prekida terapije metotreksatom. Zbog toga, ako se pojave limfomi, treba prvo obustaviti terapiju metotreksatom, a samo ukoliko se limfom ne povuče, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju. U novijoj studiji povećana učestalost pojave limfoma tokom terapije metotreksatom nije mogla da se ustanovi.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema, vezivnog tkiva i kostiju

Radioterapija tokom primjene metotreksata može povećati rizik od nekroze mekog tkiva ili kostiju.

Suplementacija folne kiseline

Deficit folata može povećati toksičnost metotreksata (vidjeti dio 4.5).

Upotreba folne kiseline ili folinske kiseline može umanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povećanje vrijednosti enzima jetre).

Prije uzimanja preparata folne kiseline, preporučuje se kontrola vrijednosti vitamina B12, jer uzimanje folata može da maskira nedostatak vitamina B12, posebno kod odraslih starijih od 50 godina.

Preporučene kontrole i mjere zaštite

Prije terapije treba obaviti sljedeće analize:

• kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom,
• enzimi jetre (ALAT GPT, ASAT GOT, AP),
• bilirubin,
• serumski albumin,
• analiza funkcije bubrega (ako je potrebno sa klirensom kreatinina),
• serološki testovi za hepatitis (A, B, C),
• po potrebi treba isključiti tuberkulozu kao i uraditi rendgen grudnog koša.

Testovi funkcije pluća mogu biti korisni ako se sumnja na oboljenje pluća (npr. intersticijalnu pneumoniju) ili ako postoje relevantne referentne vrijednosti od prvog pregleda.

Potrebno je redovno praćenje koncentracije metotreksata u serumu, u zavisnosti od doze ili primjenjenog protokola liječenja, naročito tokom i poslije terapije velikim dozama metotreksata (vidjeti takođe dio 4.9). Prilagođavanjem doze metotreksata i primjenom odgovarajućih zaštitnih mjera, toksičnost i potencijalna smrtnost usljed liječenja metotreksatom mogu se značajno smanjiti.

Kod pacijenata sa stanjima kao što su pleuralni izliv, ascites, okluzije u gastrointestinalnom traktu, prethodna terapija cisplatinom, dehidracija, sniženi pH mokraće ili oštećena funkcija bubrega postoji poseban rizik od povećanja koncentracije metotreksata ili sporog smanjivanja koncentracije metotreksata; moraju biti pod strogim nadzorom. Kod nekih pacijenata takođe može doći do odloženog izlučivanje metotreksata i bez navedenih prepoznatljivih razloga. Važno je identifikovati ove pacijente u roku od 48 sati nakon terapije, jer u suprotnom toksičnost metotreksata može biti ireverzibilna.

Tokom terapije metotreksatom krvna slika, uključujući trombocite i leukocite, mora stalno da se prati (dnevno do jednom nedjeljno).

Prije početka kombinovane terapije koja uključuje velike doze metotreksata, broj leukocita i trombocita trebalo bi da bude iznad minimalnih vrijednosti navedenih u odgovarajućem protokolu liječenja (leukociti 1000 do 1500/mikrolitar, trombociti 50 000 do 100 000/mikrolitar).

Najmanji broj cirkulišućih leukocita, neutrofila i trombocita obično se javljaju između 5 i 13 dana nakon i.v. primjene metotreksata (sa oporavkom između 14 do 28 dana). Povremeno može doći do dva smanjenja broja leukocita i neutrofila, prvog koji se javlja 4-7 dana, a druga najmanja vrijednost poslije 12-21 dan, nakon čega slijedi oporavak.

Ispitivanja funkcije jetre i bubrega kao i analiza mokraće trebalo bi da se vrši u redovnim intervalima.

Terapija se ne smije započeti ili je treba prekinuti ako postoje trajna ili značajna odstupanja u vrijednostima testova funkcije jetre, drugim neinvazivnim ispitivanjima fibroze jetre ili biopsijama jetre.

Privremeno povećanje vrijednosti transaminaza do dva ili tri puta veće od gornje granice normale je prijavljeno kod pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentno povećanje vrijednosti enzima jetre i/ili smanjenje vrijednosti albumina u serumu može biti indikativno za tešku hepatotoksičnost. U slučaju trajnog povećanja vrijednosti enzima jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre ne moraju da prethode histološkim promjenama, fibrozi i ređe cirozi jetre. Postoje slučajevi ciroze jetre gde su vrijednosti transaminaza normalne. Stoga, pored testova funkcije jetre, treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete pacijenta, istoriju bolesti i rizike vezane za biopsiju. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prekomjernu prethodnu konzumaciju alkohola, perzistentno povećanje vrijednosti enzima jetre, bolest jetre u anamnezi, porodičnu anamnezu nasljednih poremećaja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodni kontakt sa hepatotoksičnim ljekovima ili hemikalijama i produženo liječenje metotreksatom.

Tokom terapije metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične ljekove osim ako je to jasno neophodno. Treba izbjegavati konzumiranje alkohola (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Pažljivije praćenje enzima jetre treba preduzeti kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične ljekove. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, potreban je povećan oprez, pošto se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvijala ciroza jetre bez ikakvog povećanja vrijednosti transaminaza.

Preporučuje se praćenje koncentracije kreatinina, uree i elektrolita 2. i 3. dana, kako bi se u ranoj fazi dijagnostikovao poremećaj izlučivanja metotreksata.

Ako postoji dokaz o oštećenoj funkciji bubrega (npr. teška neželjena dejstva prilikom prethodne terapije metotreksatom ili urinarna opstrukcija), treba odrediti klirens kreatinina.

Ako su vrijednosti kreatinina povećane, dozu treba smanjiti; za koncentracije kreatinina u serumu > 2 mg/dl terapiju metotreksatom ne treba započinjati. U slučaju granične oslabljenosti bubrežne funkcije (npr. u starijem dobu) potrebno je pažljivo praćenje. Ovo se posebno odnosi kada se daju dodatni ljekovi koji mogu smanjiti izlučivanje metotreksata, uzrokovati nefrotoksičnost (npr. nesteroidni antireumatici) ili dovesti do hematopoetskih poremećaja.

Trebalo bi svakodnevno pregledati usnu šupljinu i ždrijelo zbog promjena na sluzokoži.

Potrebno je posebno striktno praćenje pacijenta pri prethodnoj intenzivnoj radioterapiji, lošijem opštem stanju, i kod mladih i kod starijih.

Češće kontrole mogu biti potrebne pri započinjanju liječenja, promjeni doze ili u epizodama povećanog rizika od povećane koncentracije metotreksata (npr. dehidratacija, oštećena funkcija bubrega, dodatna ili povećana primjena istovremeno propisanih ljekova, kao što su nesteroidni antireumatici).

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oštećenje plodnosti, oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, djelovanjem na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primjene, a čini se da su ovi uticaji reverzibilni nakon prekida terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne malformacije kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa pacijentkinjama u generativnom dobu o mogućim rizicima usljed uticaja lijeka na reprodukciju, gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (vidjeti dio 4.6). U ne-onkološkim indikacijama, prije početka primjene lijeka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću. Ukoliko se liječe polno zrele žene treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje šest mjeseci nakon prestanka terapije.

Za savjet o kontracepciji kod muškaraca vidjeti dio 4.6.

Upotreba kod djece i adolescenata

Potrebno je obratiti posebnu pažnju prilikom primjene metotreksata u liječenju djece. Liječenje treba da se sprovodi prema protokolima za liječenje posebno namjenjenim djeci.

Upotreba kod starijih pacijenata

Poseban oprez potreban je i kod pacijenata starijeg životnog doba. Pacijente treba pregledati u kratkim intervalima radi otkrivanja ranih znakova toksičnosti.

Klinička farmakologija metotreksata kod starijih još nije u potpunosti istražena. Dozu metotreksata treba prilagoditi funkcijama jetre i bubrega koje se smanjuju starenjem. Djelimično modifikovani protokoli liječenja, npr. za liječenje ALL, pripremljeni su za starije pacijente (od 55 godina i starije).

Lijek Metotrexat Ebewe tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukoznom-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Prije primjene lijeka Methotrexat Ebewe potrebno je isključiti trudnoću.

L-asparaginaza djeluje antagonistički na dejstvo metotreksata tokom istovremene primjene sa metotreksatom.

Holestiramin može povećati ne-renalnu eliminaciju metotreksata, zbog prekida enterohepatične cirkulacije.

Istovremena primjena koncentrovanih eritrocita i metotreksata zahtijeva posebno praćenje pacijenata, jer može doći do povećane toksičnosti zbog produženih koncentracija metotreksata u serumu.

Istovremena upotreba ljekova koji uzrokuju nedostatak folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećane toksičnosti metotreksata. Stoga je potreban poseban oprez i kod već postojećeg nedostatka folne kiseline.

S druge strane, istovremena primjena ljekova koji sadrže folnu kiselinu, kao i vitaminskih preparata koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Hepatotoksičnost metotreksata može se povećati tokom redovne konzumacije alkohola ili primjene drugih hepatotoksičnih ljekova, kao štu su npr. azatioprin, leflunomid, retinoidi, sulfasalazin. Pacijente koji pored toga uzimaju hepatotoksične ljekove potrebno je pažljivo pratiti. Tokom terapije metotreksatom treba izbjegavati konzumiranje alkohola.

U izolovanim slučajevima, kortikosteroidi su doveli do diseminovanog herpes zostera kod pacijenata sa herpes zosterom ili postherpetičnom neuralgijom i istovremenom upotrebom metotreksata.

Kombinovana upotreba metotreksata sa leflunomidom može povećati rizik od pancitopenije.

Istovremena upotreba merkaptopurina i metotreksata može povećati koncentraciju merkaptopurina u plazmi, tako da će biti potrebno prilagođavanje doze tokom istovremene primjene.

U ispitivanju na životinjama, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući salicilnu kiselinu, doveli su do smanjenja tubularne sekrecije metotreksata i time do povećanja njegove toksičnosti usljed povećane koncentracije metotreksata. Zbog toga se NSAIL i mala doza metotreksata moraju primjenjivati istovremeno samo s oprezom.

Međutim, u kliničkim studijama, gdje su NSAIL i salicilna kiselina dati istovremeno pacijentima sa reumatoidnim artritisom, nije primjećeno povećanje neželjenih reakcija. Liječenje reumatoidnog artritisa takvim ljekovima može se nastaviti tokom terapije malom dozom metotreksa, ali samo pod striktnim medicinskim nadzorom.

Zabilježena su ozbiljna neželjena dejstva, uključujući smrtne slučajeve, uključujući neočekivano izraženu supresiju koštane srži, aplastičnu anemiju i gastrointestinalnu toksičnost prilikom istovremene primjene NSAIL-a i posebno velike doze metotreksata.

U prisustvu faktora rizika, npr. granična bubrežna funkcija, istovremena primjena NSAIL-a i metotreksata se ne preporučuje.

Istovremena primjena metotreksata i osnovnih terapeutika (npr. jedinjenja zlata, penicilamin, hidrohlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) nije ispitivana i ne može se isključiti povećanje toksičnih dejstava metotreksata.

Kombinacija metotreksata i sulfasalazina može pojačati dejstvo metotreksata, s obzirom da sulfasalazin uzrokuje inhibiciju sinteze folne kiseline. Ovo može rezultirati povećanim rizikom od neželjenih reakcija, mada je u nekoliko studija to primijećeno samo kod pojedinačnih pacijenata.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklin, hloramfenikol, kao i antibiotici širokog spektra koji se ne resorbuju, mogu da smanje intestinalnu resorpciju metotreksata ili da ometaju enterohepatičnu cirkulaciju inhibicijom crijevne flore i inhibicijom metabolizma lijeka od strane bakterija.

Penicilini i sulfonamidi mogu da smanje bubrežni klirens metotreksata u izolovanom slučaju, tako da se mogu javiti povećane koncentracije metotreksata u serumu uz istovremenu hematološku i gastrointestinalnu toksičnost.

Bubrežna tubularna sekrecija se smanjuje ciprofloksacinom; upotrebu metotreksata sa ovim lijekom treba pažljivo pratiti.

Pirimetamin ili kotrimoksazol koji se koriste u kombinaciji sa metotreksatom mogu izazvati pancitopeniju, vjerovatno aditivnom inhibicijom reduktaze dihidrofolinske kiseline zbog ovih supstanci i metotreksata (vidjeti gore interakcije između sulfonamida i metotreksata).

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može dovesti do odlaganja ili inhibicije eliminacije metotreksata putem bubrega, a time i do povećanja koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga treba pratiti koncentraciju teofilina kada se primjenjuje istovremeno sa metotreksatom.

Sljedeći ljekovi mogu povećati bioraspoloživost metotreksata (indirektni porast doze) i povećati njegovu toksičnost usljed istiskivanja metotreksata sa mjesta vezivanja za proteine plazme: derivati amidopirina, p-aminobenzoeva kiselina, barbiturati, doksorubicin, oralni kontraceptivi, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetraciklini, trankilizeri, derivati sulfoniluree, penicilini, pristinamicin i hloramfenikol. Stoga treba pažljivo pratiti istovremenu primjenu metotreksata.

Sljedeći ljekovi mogu da uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije i posljedično povećanu toksičnost metotreksata, posebno pri malim dozama: p-aminohipurna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, probenecid, salicilati, sulfonamidi i druge slabe organske kiseline. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti istovremenu primjenu metotreksata.

Tokom (prethodne) terapije ljekovima koji mogu izazvati neželjene reakcije na koštanu srž (npr. derivati amidopirina, hloramfenikol, fenitoin, pirimetamin, sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, citostatici), treba voditi računa o mogućnosti izraženih poremećaja hematopoeze usljed terapije metotreksatom.

Istovremena primjena metamizola i metotreksata može povećati hematotoksično dejstvo metotreksata, naročito kod pacijenata starije životne dobi. Zbog toga treba izbjegavati njihovu istovremenu primjenu.

Supresija koštane srži i smanjenje koncentracije folata opisano je kod istovremene primjene triamterena i metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom ne smije da se sprovodi vakcinacija živim vakcinama (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeno je da istovremena primjena levetiracetama i metotreksata smanjuje klirens metotreksata, što dovodi do povećane/produžene koncentracije metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji se istovremeno liječe sa ova dva lijeka.

Upotreba azot oksida potencira dejstvo metotreksata na metabolizam folata dovodeći do povećane toksičnosti, kao što su teška nepredvidiva mijelosupresija, stomatitis kao i ozbiljna, nepredvidiva neurotoksičnost prilikom intratekalne primjene. Iako se ovaj uticaj može umanjiti primjenom kalcijum-folinata, treba izbjegavati istovremenu primjenu.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi. Smatra se da su u najvećem broju slučajeva ta dejstva reverzibilna nakon prestanka terapije. U onkološkim indikacijama, žene koje planiraju da zatrudne treba da odu u genetsko savjetovalište, ako je moguće, već prije terapije, a muškarci treba da zatraže savjet o mogućnosti zamrzavanja sperme prije započinjanja terapije, jer pri većim dozama metotreksat može biti genotoksičan (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (vidjeti dio 4.3).

Ako dođe do trudnoće tokom terapije metotreksatom i do šest mjeseci nakon toga, potrebno je dati medicinski savjet o riziku pojave štetnog dejstva na dijete povezanim sa terapijom, a treba uraditi preglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa. U ispitivanjima na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (vidjeti dio 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt fetusa, pobačaje i/ili kongenitalne anomalije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili vezane za ekstremitete).

Metotreksat kod ljudi ima jako teratogeno djelovanje, uz povećan rizik od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

•Spontani pobačaji zabilježeni su u 42,5% trudnica izloženih liječenju malom dozom metotreksata (nižoj od 30 mg/nedjeljno), u poređenju sa zabilježenom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali liječenih drugim ljekovima umjesto metotreksata.

•Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene djece žena izloženih liječenju niskom dozom metotreksata (nižom od 30 mg/nedjeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene djece kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali liječenih drugim ljekovima umjesto metotreksata.

Dostupni podaci o izloženosti metotreksatu tokom trudnoće u dozi višoj od 30 mg nedjeljno su nedovoljni, ali očekuju se više stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija, posebno pri primjeni doza koje se uobičajeno koriste u onkološkim indikacijama.

Kada se primjena metotreksata prekine prije koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće.

Kada se primjenjuje u onkološkim indikacijama, metotreksat ne treba da se uzima tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra trudnoće. U svakom pojedinačnom slučaju mora se procijeniti odnos koristi terapije u odnosu na rizik za fetus. Ukoliko se lijek koristi tokom trudnoće ili pacijentkinja ostane u drugom stanju dok uzima metotreksat, pacijentkinju treba informisati o potencijalnom riziku po fetus.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Žene ne smiju ostati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, i treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije (vidjeti dio 4.4). Prije započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaviještene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mjera, npr. test trudnoće. Tokom terapije test trudnoće treba ponoviti, ukoliko je klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primjeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavjetovati o sprečavanju trudnoće i planiranju.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermatozoidu. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti. Ograničeno kliničko iskustvo ne ukazuje na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca niskoj dozi metotreksata (nižoj od 30 mg nedjeljno). Za više doze nema dovoljno podataka da bi se procijenili rizici od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca.

Kao mjera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efektivne kontracepcije tokom liječenja, a kod muških pacijenata i najmanje 3 mjeseca nakon prestanka primjene metotreksata. Muškarci ne smiju da doniraju spermu tokom liječenja i 3 mjeseca nakon prestanka primjene metotreksata.

Dojenje

S obzirom da metotreksat prolazi u majčino mlijeko i može uzrokovati toksičnost kod odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom terapije (vidjeti dio 4.3). Ako primjena lijeka tokom dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti prije terapije.

Pošto se tokom upotrebe metotreksata mogu javiti neželjena dejstva centralnog nervnog sistema kao što su umor i vrtoglavica, u izolovanim slučajevima može biti smanjena sposobnost upravljanja vozilima i/ili rukovanja mašinama. Ovo je u većoj mjeri primijećeno u slučajevima kada se konzumira alkohol.

Učestalost i težina neželjenih dejstava zavise od primjenjene doze i učestalosti primjene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teška neželjena dejstva mogu javiti pri nižim dozama, neophodno je da ljekari prate redovno pacijenta u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih dejstava je reverzibilna ako se na vrijeme uoče.

Međutim, neke od dolje navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija mogu dovesti do iznenadne smrti u veoma rijetkim slučajevima.

Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju u zavisnosti od ozbiljnosti i intenziteta i primijeniti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.9). Terapiju metotreksatom treba uvesti ponovo sa oprezom, sa pažljivom procjenom neophodnosti terapije i sa povećanom pažnjom u smislu moguće ponovne pojave toksičnosti.

Mijelosupresija i mukozitis su obično toksična dejstva koja ograničavaju dozu. Njihova ozbiljnost zavisi od doze, načina i trajanja upotrebe metotreksata. Mukozitis se pojavljuje približno 3-7 dana nakon upotrebe metotreksata, leukopenija i trombocitopenija se javljaju 5-13 dana nakon upotrebe metotreksata. Mijelosupresija i mukozitis su generalno reverzibilni u roku od 14 dana kod pacijenata sa neometanim mehanizmima eliminacije.

Neželjene reakcije koje se najčešće prijavljuju su trombocitopenija, leukopenija, glavobolja, vrtoglavica, kašalj, gubitak apetita, dijareja, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, ulcerozni stomatitis (naročito u prvih 24-48 sati nakon primjene metotreksata), povećanje vrijednosti hepatičnih enzima i bilirubina, alopecija, smanjen klirens kreatinina, umor i malaksalost.

Ulcerozni stomatitis je obično prvi znak toksičnosti.

Učestalost u ovoj tabeli se definiše prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).

Više detalja je navedeno u sljedećoj tabeli.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

* Za informacije o ozbiljnim neželjenim dejstvima vidjeti dio 4.4

**(prijavljene za metotreksat kada se koristi za reumatske i sa njima povezane indikacije)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su slučajevi predoziranja, ponekad sa smrtnim ishodom, zbog pogrešne primjene metotreksata za oralnu upotrebu jednom dnevno umjesto jednom nedjeljno. U tim slučajevima, obično prijavljeni simptomi bile su hematološke i gastrointestinalne reakcije.

Npr. javljale su se leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, neutropenija, mijelosupresija, mukozitis, stomatitis, ulceracije u ustima, mučnina, povraćanje, kao i gastrointestinalne ulceracije i hemoragije. U nekim slučajevima nije bilo znakova intoksikacije.

Prijavljeni su takođe slučajevi sa smrtnim ishodom usljed predoziranja. U ovim slučajevima takođe su prijavljeni sepsa, septični šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Terapijske mjere u slučaju predoziranja

Kalcijum folinat je dostupan kao specifični antidot za sprečavanje i terapiju toksičnih neželjenih dejstava metotreksata.

U slučaju smanjenja broja leukocita pri primjeni malih doza metotreksata, npr. 6 - 12 mg kalcijum folinata se može što prije primijeniti putem intravenske ili intramuskularne injekcije, što treba ponoviti još nekoliko puta (najmanje 4 puta) u istoj dozi u intervalu od 3- 6 sati.

Efikasnost kalcijum folinata se smanjuje kako se povećava interval između primjene metotreksata i upotrebe kalcijum folinata. Da bi se odredila optimalna doza i trajanje terapije kalcijum folinatom, neophodno je praćenje koncentracije metotreksata u serumu.

U slučaju masivnog predoziranja, hidratacija i alkalizacija urina mogu biti neophodni radi prevencije precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima.

Ukoliko je intoksikacija uzrokovana značajno odloženom eliminacijom (koncentracije metotreksata u serumu), npr. kao rezultat akutne bubrežne insuficijencije, mogu se razmotriti hemodijaliza i/ili hemoperfuzija.

Efikasan klirens metotreksata postignut je putem hemodijalize sa visoko-protočnim dijalizatorom.

Ni standarna, ni peritonealna dijaliza nijesu dovele do poboljšane eliminacije metotreksata.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijatičnim artritisom ili psorijazom vulgaris, primjena folne ili folinske kiseline može da smanji toksičnost metotreksata (gastrointestinalne simptome, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i povećanje vrijednosti enzima jetre), vidjeti dio 4.5. Prije upotrebe preparata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrijednosti vitamina B12, s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.

Farmakoterapijska grupa:

- imunosupresivi; ostali imunosupresivi; ATC kod: L04AX03

- antimetaboliti; analozi folne kiseline; ATC kod: L01BA01

Metotreksat je antagonista folne kiseline koji pripada grupi citostatika poznatoj kao antimetaboliti. Djeluje kao kompetitivni inhibitor enzima dihidrofolat reduktaze i time inhibira sintezu DNK. Nije još uvijek razjašnjeno, da li je efikasnost metotreksata u liječenju psorijaze, psorijatičnog artritisa i hroničnog poliartritisa uzrokovana antiinflamatornim ili imunosupresivnim dejstvom metotreksata i u kom obimu metotreksatom indukovan porast ekstracelularne koncentracije adenozina na mjestu inflamacije doprinosi ovim dejstvima.

Nakon oralne primjene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Kada se primjenjuje u malim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m² tjelesne površine), metotreksat ima srednju bioraspoloživost od oko 70%, iako su moguće značajne inter- i intra-individualne razlike (25-100%).

Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1-2 sata. Subkutana, intravenska i intramuskularna primjena pokazuju sličnu bioraspoloživost. Oko 50% metotreksata se vezuje za proteine plazme.

Nakon distribucije u tjelesna tkiva, visoke koncentracije se mogu postići naročito u jetri, bubrezima i slezini u obliku poliglutamata, koje se mogu održavati nedjeljama ili mjesecima. Kada se primjeni u malim dozama, metotreksat prolazi u likvor u minimalnim količinama; pri velikim dozama (300 mg/kg tjelesne mase) u likvoru su izmjerene koncentracije između 4 i 7 mikrogram/ml.

Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije je 6-7 sati i pokazuje značajne varijacije (3-17 sati). Poluvrijeme eliminacije može biti produženo do 4 puta kod pacijenata sa trećim prostorom (pleuralni izliv, ascites). Oko 10% primijenjenog metotreksata se metaboliše intrahepatično. Glavni metabolit je 7-hidroksimetotreksat. Lijek se izlučuje, uglavnom u neizmenjenom obliku, primarno preko bubrega glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalni tubulima. U prosijeku 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše putem žuči. Postoji izražena enterohepatična cirkulacija.

U slučaju bubrežne insuficijencije, dolazi do značajnog odlaganja eliminacije. Nije poznato da postoji odložena eliminacije u prisustvu insuficijencije jetre.

Metotreksat prolazi placentu kod pacova i majmuna.

Hronična toksičnost

Studije hronične toksičnosti na miševima, pacovima i psima pokazale su toksična dejstva u vidu gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Dugotrajne studije na pacovima, miševima i hrčcima nijesu pokazale bilo kakve dokaze tumorogenog potencijala metotreksata. Metotreksat indukuje mutacije gena i hromozoma i in vitro i in vivo. Sumnja se na mutagena dejstva kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Teratogena dejstva su uočena kod četiri životinjske vrste (pacovi, miševi, kunići, mačke). Kod rezus majmuna, nijesu se pojavile malformacije koje se mogu odnositi na ljude.

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Celuloza, mikrokristalna;

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Methotrexat Ebewe tablete sadrže aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat se najčešće primjenjuje kao citotoksični lijek za uništavanje tumorskih ćelija. Međutim, ovaj lijek se takođe primjenjuje i za smanjivanje imunskog odgovora samog organizma (imunosupresiv), a efikasan je i u liječenju zapaljenja.

Lijek Methotrexat Ebewe se primjenjuje kod:

- reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih kada Vaš ljekar smatra da bi trebalo se liječite i ovom vrstom lijeka;

- artritisa kod djece ili tinejdžera (teški, juvenilni artritis) kada je zahvaćeno pet ili više zglobova, a liječenje drugim ljekovima (tzv. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi - NSAIL) nije dalo odgovarajući odgovor;

- psorijaze (crvene pločaste promjene na koži koje se perutaju), koja se ne može adekvatno liječiti drugim oblicima terapije (npr. svijetlosna terapija sa ili bez kombinacije sa ljekovima, terapija sa tzv. retinoidima)

Pored toga lijek Methotrexat Ebewe se primjenjuje i za liječenje određenih vrsta raka kao što je limfocitna leukemija (oboljenje sa povećanim brojem limfocita (određena vrsta bijelih krvnih ćelija)).

-14605174625Važne napomene koje se odnose na doziranje lijeka Methotrexat Ebewe (metotreksat):Uzmite lijek Methotrexat Ebewe samo jednom nedjeljno za terapiju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa i psorijaze. Uzimanje previše lijeka Methotrexat Ebewe (metotreksata) može da bude smrtonosno.Molimo Vas da veoma pažljivo pročitate dio 3 ovog Uputstva za lijek.Ako imate bilo kakva pitanja obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije primjene lijeka.00Važne napomene koje se odnose na doziranje lijeka Methotrexat Ebewe (metotreksat):Uzmite lijek Methotrexat Ebewe samo jednom nedjeljno za terapiju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa i psorijaze. Uzimanje previše lijeka Methotrexat Ebewe (metotreksata) može da bude smrtonosno.Molimo Vas da veoma pažljivo pročitate dio 3 ovog Uputstva za lijek.Ako imate bilo kakva pitanja obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije primjene lijeka.

Lijek Methotrexat Ebewe ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ako imate tešku ili postojeću infekciju
• ako imate ulceracije u usnoj duplji i grlu ili čir na želucu i crijevima
• ako imate teško oboljenje jetre (Vaš ljekar će procijeniti težinu Vašeg oboljenja)
• ako imate teško oboljenje bubrega (Vaš ljekar će procijeniti težinu Vašeg oboljenja)
• ako imate poremećaje organa koji stvaraju krv (npr. nakon prethodne radio ili hemioterapije)
• ako Vaš imunski sistem ne funkcioniše dobro (npr. HIV)
• ako konzumirate alkohol u velikoj mjeri
• ako dojite i dodatno, za indikacije koje nijesu onkološke (nijesu za liječenje raka) ukoliko ste trudni (vidite dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“)

Tokom terapije lijekom Methotrexat Ebewe ne treba da primate žive vakcine (npr. za žutu groznicu).

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek Methotrexat Ebewe uzimajte jednom nedjeljno.

Vaš ljekar će Vam objasniti moguće koristi i rizike terapije metotreksatom, uključujući rane znakove i simptome toksičnosti. Pažljivo će Vas pratiti kako bi simptomi toksičnosti mogli da se brzo otkriju.

Ako se pojave znakovi i simptomi toksičnosti (vidite dio 4 „Moguća neželjena dejstva“), morate odmah da se obratite ljekaru koji će donijeti odluku o potrebnom praćenju simptoma i obavijestiti Vas o daljim koracima liječenja.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Methotrexat Ebewe.

• ako ste dijabetičar i primate insulin
• ako imate inaktivnu, produženu infekciju (npr. tuberkulozu, hepatitis B ili C, herpes zoster); s obzirom da se ove infekcije mogu ponovo aktivirati
• ako imate ili ste imali oboljenje jetre ili bubrega;
• ako imate ili ste imali probleme sa funkcijom pluća;
• ako ste gojazni
• ako imate nakupljanje tečnosti u stomaku ili u šupljinama između pluća i grudnog koša (ascites, pleularni izliv);

Funkcija jetre

Metotreksat može da ošteti jetru.

Tokom terapije lijekom Metotreksat Ebewe treba da izbjegavate ostale ljekove koji mogu da oštete jetru i nemojte da pijete alkohol.

Prije i za vrijeme terapije Vaš ljekar treba da vrši testove krvi kako bi provjerio koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Vidite takođe dio „Drugi ljekovi i lijek Metotreksat Ebewe“, dio „Uzimanje lijeka Metotreksat Ebewe sa hranom, pićima“ i dio 4.

Funkcija bubrega

Metotreksat može da ošteti bubrege.

Prije i za vrijeme terapije Vaš ljekar treba da vrši testove krvi kako bi provjerio koliko dobro funkcionišu Vaši bubrezi.

Stanja koja dovode do dehidracije (nedovoljno tečnosti u organizmu) kao što su povraćanje, proliv, zapaljenje desni, mogu pojačati toksičnost metotreksata. U tim slučajevima, Vaš ljekar može da odluči da obustavi terapiju metotreksatom. Vidite dio 4.

Krvotvorni sistem i imunski sistem

Terapija metotreksatom može oštetiti Vašu koštanu srž (depresija koštane srži).

Ukoliko je Vaša koštana srž oštećena, to može dovesti do infekcija i/ili teškog krvarenja i anemije.

Vaš ljekar će vršiti testove krvi kako bi što je prije moguće započeo terapiju.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko imate visoku tjelesnu temperaturu, bol u grlu, ulceracije u ustima, simptome slične gripu, izraženu iscrpljenost, modrice i krvarenje.

Zbog mogućeg dejstva na imunski sistem metotreksat može dati pogrešne rezultate testova (imunološke procedure da bi se zabilježile imunske reakcije) i rezultate vakcinacija.

Nervni sistem

Zabilježeno je oštećenje mozga (encefalopatija/leukoencefalopatija) sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali metotreksat intravenski. Postoje i izvještaji o encefalopatiji kod pacijenata koji su metotreksat uzimali oralno.

Ako Vi, Vaš partner ili Vaš njegovatelj primijetite nove neurološke simptome ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma, uključujući opštu slabost mišića, poremećaj vida, promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji koje dovode do konfuzije i promjena ličnosti, odmah kontaktirajte svog ljekara, jer to mogu biti simptomi veoma rijetke, ozbiljne infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Koža

Metotreksat može Vašu kožu učiniti osjetljivijom na sunčevu svijetlost. Izbjegavajte izloženost sunčevoj svijetlosti i ne koristite solarijume ni lampe za sunčanje bez savijetovanja sa ljekarom. Nosite odgovarajuću odjeću ili upotrebljavajte kremu za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom kako biste zaštitili kožu od jake sunčeve svijetlosti.

Ako ste imali problema sa kožom nakon terapije zračenjem (dermatitis uzrokovan zračenjem) i opekotine od sunca, ova stanja se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom (“recall” reakcija).

Ako uzimate lijek Methotrexat Ebewe za liječenje psorijaze, a takođe dobijate i svijetlosnu terapiju, lezije na koži se mogu pogoršati.

Molimo vidite dio 4 u kom su opisane ozbiljnije kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, erythema multiforme).

Digestivni trakt

Ozbiljne komplikacije mogu se pojaviti u gastrointestinalnom traktu tokom terapije metotreksatom. U tom slučaju terapija mora biti obustavljena.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako osjetite bilo kakve probleme u digestivnom traktu (vidjeti dio 4).

Infekcije

Za vrijeme liječenja metotreksatom može doći do infekcija koje mogu biti sa smrtnim ishodom.

Razgovarate sa svojim ljekarom ako osjetite bilo kakve znakove infekcije (vidjeti dio 4).

Pluća

Teške komplikacije mogu se pojaviti u plućima tokom terapije metotreksatom. U tom slučaju terapija se mora obustaviti.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako imate bilo kakve probleme sa disanjem ili probleme sa plućima (vidite dio 4).

Pri primjeni metotreksata kod pacijenata sa osnovnom reumatskom bolešću zabilježeno je akutno krvarenje iz pluća. Ako primijetite da pljujete ili iskašljavate krv, odmah se obratite svom ljekaru.

Tumori

Može da se pojavi rak limfnih čvorova (maligni limfom); u nekim slučajevima je nestao nakon prestanka terapije metotreksatom. Stoga, ako se pojave limfomi, treba prvo prekinuti terapiju metotreksatom i tek ako limfom ne nestane, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju.

Preporučeni naknadni pregledi i mjere predostrožnosti:

Čak i kada se metotreksat koristi u malim dozama, mogu se pojaviti ozbiljna neželjena dejstva. Kako bi ih blagovremeno otkrio, Vaš ljekar mora da obavi preglede i laboratorijska ispitivanja.

Prije početka liječenja:

Prije nego što započnete liječenje, Vaš ljekar može izvršiti testove krvi kako bi provjerio da li imate dovoljno krvnih ćelija, kao i da provjeri koliko dobro funkcioniše Vaša jetra i da se provjeri da li imate hepatitis.

Pored toga, biće provjereni albumin u serumu (protein u krvi), status hepatitisa (infekcija jetre) i funkcija bubrega. Ljekar može takođe odlučiti da izvrši druge testove jetre, a neki od njih mogu uključivati snimanje (imaging) Vaše jetre, a za druge analize će možda biti potrebno uzeti mali uzorak tkiva iz jetre (biopsija) da bi se jetra bolje ispitala. Vaš ljekar može takođe da provjeri da li imate tuberkulozu i može da uradi rentgen grudnog koša ili test funkcije pluća.

Ako se liječite od artritisa ili psorijaze, Vaš ljekar može da Vam propiše folnu ili folinsku kiselinu kako bi se smanjila određena neželjena dejstva i provjeri vrijednost vitamina B12 u krvi.

Tokom liječenja

Vaš ljekar može da obavi sljedeća ispitivanja:

- Pregled usne duplje i ždrijela na promjene na sluzokoži kao što su zapaljenje ili ulceracija

- Analize krvi/krvna slika sa brojem krvnih ćelija i mjerenje koncentracije metotreksata u serumu

- Test krvi za praćenje funkcije jetre

- Imaging testovi za praćenje stanja jetre

- Mali uzorak tkiva iz jetre radi boljeg pregleda

- Test krvi za praćenje funkcije bubrega

- Praćenje respiratornog trakta i po potrebi ispitivanje plućne funkcije

Veoma je važno da se pojavite na ovim zakazanim pregledima.

Ako rezultati bilo kog od ovih testova odstupaju od normalnih vrijednosti, Vaš ljekar će prilagoditi Vašu terapiju u skladu sa tim.

Ne propustite termine za analizu krvi i druge preglede!

Vaš ljekar može da prilagodi Vašu terapiju na osnovu rezultata ovih testova.

Primjena kod starijih

Starije osobe koje su na terapiji metotreksatom trebalo bi da budu pod pažljivim ljekarskim nadzorom, kako bi se što prije otkrila moguća neželjena dejstva.

Smanjena funkcija jetre i bubrega kao i smanjenje rezerve vitamina folne kiseline koje se javljaju sa starenjem zahtijevaju relativno nisku dozu metotreksata.

Za starije pacijente (> 55 godina) razvijeni su modifikovani protokoli terapije (npr. za liječenje ALL).

Kontracepcija

Metotreksat može naškoditi nerođenom djetetu, pa se prije početka liječenja mora isključiti trudnoća. Muškarci i žene trebalo bi da koriste efektivnu kontracepciju ako primaju metotreksat i najmanje šest mjeseci nakon prestanka liječenja metotreksatom.

Primjena kod djece i adolescenata

Metotreksat treba koristiti s oprezom kod djece.

Treba razmotriti terapijske protokole vezane za odgovarajuću dozu i primjenu.

Posebne mjere opreza tokom terapije metotreksatom

Važno je da prije započinjanja terapije lijekom Methotrexat Ebewe budete sigurni da nijeste trudni, s obzirom da ovaj lijek može naškoditi Vašem djetetu.

Metotreksat privremeno djeluje na stvaranje sperme i jajnih ćelija. Metotreksat može uzrokovati pobačaj i teška urođena oštećenja. Ukoliko ste žena, treba da izbjegavate ostvarivanje potomstva ako primate metotreksat, tokom terapije i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije metotreksatom. Ako ste muškarac, treba da izbjegavate očinstvo tokom terapije metotreksatom i najmanje 3 mjeseca nakon prestanka terapije.

Vidite takođe dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Posebno je važno da obavijestite ljekara ako uzimate ili dobijate neke od sljedećih ljekova:

• Ljekove koji mogu da oštete jetru, npr.
• azatioprin (koristi se za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije)
• leflunomid (koristi se u terapiji reumatoidnog artritisa)
• retinoidi (koriste se za terapiju poremećaja kože)
• sulfasalazin (koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa, koristi se takođe za liječenje zapaljenja crijeva)
• Ljekovi za terapiju reumatoidnog artritisa ili psorijaze kao što su jedinjenja zlata, penicilmanin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin i ciklosporin
• Ljekovi za terapiju bola i/ili zapaljenja (nesteroidni antireumatski ljekovi/NSAIL kao što su ibuprofen, indometacin, fenibutazon, amidopiridini i acetilsalicilna kiselina) čak i ako su dostupni bez recepta
• Ljekovi za terapiju karcinoma (citotoksični ljekovi, npr. doksorubicin, merkaptopurin, prokarbazin, cisplatin, L-asparaginaza, vinkristin, citarabin i 5-fluorouracil)
• Antibiotici (npr. penicilini, sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, tetraciklini, ciprofloksacin, pristinamicin i hloramfenikol)
• Metamizol (sinonimi novaminsulfon i dipiron) (lijek protiv jakih bolova i/ili povišene tjelesne temperature)
• Ljekovi za smirenje (nrp. benzodiazepini, kao što su lorazepam, alprazolam)
• Kortikosteroidi (za liječenje različitih vrsta bolesti, alergija/problema sa disanjem i kožnih bolesti)
• P-aminobenzoeva kiselina (za liječenje kožnih bolesti)
• Oralni kontraceptivi
• Triamteren (npr. za terapiju visokog krvnog pritiska i srčane insuficijencije)
• Holestiramin (koristi se za liječenje visokog holesterola)
• Fenitoin i fenobarbital (za sprečavanje napada)
• Probenecid (za liječenje gihta)
• P-amino-hipurna kiselina (koristi se za provjeru funkcije bubrega)
• Pirimetamin (koristi se za prevenciju i liječenje malarije)
• Ljekovi koji se koriste u terapiji izražene gorušice i čireva (inhibitori protonske pumpe, npr. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol)
• Teofilin (koristi se za liječenje astme i drugih bolesti pluća)
• Amjodaron (za liječenje nepravilnog srčanog ritma)
• Anestezija na bazi azot-oksida (razgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko treba da se podvrgnete planiranoj operaciji i primite anesteziju)
• Koncentracija eritrocita (za transfuziju krvi)
• Ljekovi i vitaminski preparati koji sadrže folnu kiselinu
• Levetiracetam (lijek koji se koristi za liječenje epileptičnih napada)

Ne smijete da primite vakcine koje sadrže žive vakcine tokom terapije metotreksatom. Ukoliko nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Možete primiti vakcinu protiv zapaljenja pluća i gripa tokom terapije metotreksatom.

Uzimanje lijeka Methotrexat Ebewe sa hranom ili pićem

Tokom terapije lijekom Methotrexat Ebewe ne smijete da konzumirate alkohol, jer to može povećati rizik od neželjenih dejstava, posebno za jetru.

Vaš ljekar ili farmaceut mogu preporučiti da pijete dosta bezalkoholne tečnosti. To može pomoći da se lijek ispere iz organizma i spriječi da imate probleme sa bubrezima.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte uzimati lijek Methotrexat Ebewe tokom trudnoće, osim ako Vam je to propisao Vaš ljekar za onkološku terapiju. Metotreksat može da dovede do urođenih poremećaja, ošteti nerođenu bebu ili da dovede do spontanog pobačaja.

Povezuje se sa malformacijama lobanje, lica, srca i krvnih sudova, mozga i udova. Stoga je veoma važno da se metotreksat ne daje pacijentkinjama koje su trudne ili planiraju trudnoću, osim ukoliko se ne koristi u onkološkoj terapiji.

Za ne-onkološke indikacije, kod žena u reproduktivnom periodu prije terapije mora se isključiti postojanje trudnoće sprovođenjem odgovarajućih mjera, npr. testova za trudnoću.

Nemojte koristiti lijek Methotrexat Ebewe ukoliko pokušavate da ostanete u drugom stanju. Morate izbjegavati začeće tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Zato je važno da primjenjujete efektivnu kontracepciju tokom cijelog ovog perioda (vidite takođe dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako ostanete trudni tokom terapije ili posumnjate da ste možda trudni, obratite se svom ljekaru što je prije moguće. Ako ste ostali trudni tokom terapije, dobićete savjet koji se odnosi na rizike pojave štetnih dejstava na dijete tokom terapije.

Ako želite da zatrudnite, konsultujte se sa svojim ljekarom koji Vas, prije planiranog početka terapije, može uputiti da se posavjetujete sa ljekarom specijalistom.

Dojenje

S obzirom da metotreksat prelazi u majčino mlijeko i može imati toksično dejstvo na dijete koje dojite, nemojte dojiti tokom terapije.

Ako Vaš ljekar smatra da je terapija metotreksatom apsolutno neophodna tokom perioda dojenja, morate da prekinete sa dojenjem.

Plodnost

Metotreksat takođe može da smanji Vašu sposobnost da ostanete trudni ili da ostvarite potomstvo tokom terapije i kratkog perioda nakon prekida terapije.

Ako želite da zatrudnite, konsultujte se sa svojim ljekarom, koji Vas može uputiti da se posavjetujete sa ljekarom specijalistom.

Plodnost muškaraca

Dostupni podaci ne ukazuju da postoji povećan rizik od malformacija ili pobačaja ako otac uzima metotreksat u dozi manjoj od 30 mg/nedjeljno. Međutim, rizik se ne može potpuno isključiti i nema informacija o velikim dozama metotreksata. Metotreksat može biti genotoksičan. Ovo znači da lijek može uzrokovati genetske mutacije. Metotreksat može uticati na stvaranje sperme sa potencijalom da uzrokuje urođene anomalije.

Treba da izbjegavate očinstvo ili doniranje sperme tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 3 mjeseca nakon prestanka terapije. S obzirom da terapija metotreksatom pri većim dozama koja se obično koristi za liječenje kancera može da uzrokuje neplodnost i genske mutacije, preporučljivo je da pacijenti koji se liječe dozama metotreksata većim od 30 mg/nedjeljno razmotre čuvanje sperme prije započinjanja terapije (vidjeti takođe dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Uticaj lijeka Methotrexat Ebewe na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

S obzirom da se tokom terapije lijekom Methotrexat Ebewe mogu javiti neželjena dejstva na nervni sistem kao što su umor i vrtoglavica, Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti narušena. To se može pogoršati ako ste konzumirali alkohol.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Methotrexat Ebewe

Lijek Methotrexat Ebewe sadrži laktozu, monohidrat.

Ukoliko Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza:

Doza kod reumatoidnog artritisa i psorijaze:

Uzmite lijek Methotrexat Ebewe samo jednom nedjeljno.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš ljekar ili farmaceut. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Tablete treba progutati cijele i treba ih uzeti 1 sat prije ili 1,5-2 sata poslije obroka.

Doza lijeka koju ćete dobiti zavisi od oboljenja koje liječite, Vašeg zdravstvenog stanja, Vaše starosne dobi, kao i od funkcije Vaših bubrega.

Uobičajena doza je:

Za reumatoidni artritis:

Uobičajeno je da ćete Vaše tablete uzimati jednom nedjeljno istoga dana svake nedjelje. Uobičajena doza je između 7,5 i 30 mg. Međutim, doza se može promijeniti u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju.

Za djecu i adolescente sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA), ljekar će izračunati dozu individualno, u zavisnosti od površine tijela.

Za psorijazu:

Za teške oblike psorijaze, uobičajena početna doza je jednokratna doza od 7,5 mg jednom nedjeljno.

Za liječenje raka:

Ljekar će izračunati potrebnu dozu na osnovu površine Vašeg tijela. Vaš ljekar će odlučiti koja je odgovarajuća doza za Vas, a ako želite više informacija obratite se svom ljekaru.

Ukoliko ste stariji, može Vam biti potrebna manja doza metotreksata.

Ako imate problema sa bubrezima, Vaš ljekar može smanjiti dozu u zavisnosti od toga kako Vam bubrezi funkcionišu.

Ako imate probleme sa jetrom, posebno ukoliko je to zbog alkohola, Vaš ljekar će biti veoma oprezan sa lijekom Methotrexat Ebewe ili Vam ga možda uopšte neće propisati.

Tokom terapije Vaš ljekar će vršiti analize krvi, kako bi provjerio Vaše krvne ćelije i uvjerio se da jetra i bubrezi ispravno funkcionišu. Važno je da ne propustite nijednu analizu krvi.

Ako imate utisak da je djelovanje lijeka Methotrexat Ebewe prejako ili preslabo razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Ukoliko imate bilo koja dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više lijeka Methotrexat Ebewe nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je ljekar propisao (na primjer uzimali ste lijek jednom dnevno umesto jednom nedjeljno), zatražite odmah medicinsku pomoć ili pozivom ljekara ili tako što ćete odmah otići u hitnu službu najbliže bolnice.

Simptomi predoziranja mogu uključivati pojavu modrica ili krvarenje, neuobičajenu slabost, ulceracije u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćni sadržaj koji izgleda kao talog kafe i smanjeno izlučivanje mokraće.

Uvijek nosite pakovanje lijeka sa sobom bez obzira da li sadrži tablete lijeka Methotrexat Ebewe ili ne.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Methotrexat Ebewe

Molimo Vas da se posavjetujete sa svojim ljekarom. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu, ali nastavite sa uzimanjem propisane doze.

Ako prestanete da uzimate lijek Methotrexat Ebewe

Vaš ljekar će odlučiti o tome kada bi trebalo da prekinete terapiju lijekom Methotrexat Ebewe.

Ne treba da prekidate terapiju lijekom Methotrexat Ebewe osim ukoliko o tome nijeste razgovarali sa svojim ljekarom. Ako sumnajte na teške neželjene efekte, odmah se obratite svom ljekaru za savjet.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Methotrexat Ebewe može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva su obično zavisna od doze i trajanja liječenja metotreksatom. Međutim, teška neželjena dejstva koja mogu rezultirati prekidom ili obustavom terapije mogu se javiti čak i kod male doze. Neželjena dejstva se mogu javiti u bilo koje vrijeme tokom terapije. Većina neželjenih dejstava je reverzibilna ako se dijagnostikuje rano.

Neželjena dejstva ne mogu uvijek da budu u potpunosti reverzibilna nakon prekida liječenja metotreksatom. Međutim, neke od teških neželjenih reakcija navedenih u nastavku mogu rezultirati iznenadnom smrću u veoma rijetkim slučajevima. Postoji i rizik da se neka neželjena dejstva mogu pojaviti tek nakon nekog vremena. Razgovarajte sa svojim ljekarom.

Obratite se svom ljekaru odmah ako se kod Vas jave neki od sljedećih simtoma, jer to mogu biti znaci ozbiljnih i potencijalno po život opasnih neželjenih dejstava. Vaš ljekar može da odluči da obustavi terapiju.

• Alergijske reakcije kao što su iznenadno šištanje u grudima, otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana (što može dovesti do teškoća sa gutanjem), osip ili svrab (naročito ako je zahvaćeno cijelo tijelo) s obzirom da ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije.
• Plućne tegobe (simptomi mogu biti opšti osjećaj bolesti, suvi iritirajući kašalj, kratak dah, nedostatak vazduha u miru, bol u grudima ili povišena tjelesna temperatura); to mogu biti znakovi plućne infekcije (zapaljenje pluća, pneumonitis, alveolitis).
• Simptomi oštećenja jetre kao što su žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), tamna boja urina, mučnina, povraćanje, smanjen apetit, bol u desnoj strani stomaka i svrab
• Simptomi oštećenja bubrega, kao što su oticanje šaka, zglobova i stopala ili smanjeno izlučivanje mokraće – to mogu biti znaci bubrežne slabosti
• Simptomi infekcije kao što su povišena tjelesna temperatura, bol u grlu; metotreksat može smanjiti Vašu sposobnost da se borite sa infekcijama. Mogu se javiti teške infekcije kao što su posebne forme plućne infekcije (pneumocistitis, zapaljenje pluća, jiroveci) i sepsa.
• Povišena tjelesna temperatura, bol u grlu, ulceracije u ustima, opšti osećaj bolesti i izražene iscrpljenosti, krvarenje iz nosa ili male crvene tačkice na koži jer to mogu biti znaci da Vaša koštana srž ne fukcioniše dobro
• Ulceracije u ustima
• Bol u predjelu trbuha (gornjeg dijela stomaka), mučnina, povraćanje ili povišena tjelesna temperatura; to može da bude uzrokovano zapaljenjem pankreasa
• Jak bol u stomaku, povišena tjelesna temperatura, mučnina, povraćanje, težak proliv, krv u stolici ili promjena navike pražnjenja crijeva jer to mogu biti znakovi ozbiljnih komplikacija digestivnog trakta, npr. čirevi ili perforacije želuca ili crijeva
• Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritem multiforme): započinju crvenim tačkama ili mrljama na Vašem tijelu, često sa plikovima u sredini. Ove kožne reakcije kombinovane su sa opštim osjećajem bolesti i visokom tjelesnom temperaturom. Osip se može pogoršati do teškog ljuštenja kože ili pojave plikova što može biti opasno po život.
• Simptomi vezani za zgrušavanje krvi (tromboembolijski događaj) kao što su bol, stezanje u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, otežano disanje, utrnulost ili slabost jedne strane tijela, teškoće govora i vrtoglavica
• Kašalj, bol u grudima, iznenadan nedostatak vazduha ili iskašljavanje krvi; to mogu da budu simptomi plućne embolije (krvni ugrušak u plućima)

Prijavljena su i sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Promjena u broju bijelih krvnih ćelija (leukocitopenija) i trombocita (trombocitopenija)
• Glavobolja, osjećaj okretanja
• Kašalj
• Gubitak apetita, proliv (naročito u prvih 24-48 časova od terapije lijekom Methotrexat Ebewe), bol u stomaku, mučnina (osjećaj da ste bolesni), povraćanje, zapaljenje i rane u ustima i grlu naročito u prvih 24-48 časova od terapije lijekom Methotrexat Ebewe)
• Povećanje vrijednosti enzima jetre
• Gubitak kose
• Smanjeno izlučivanje kreatinina (ljekar može detektovati pomoću analiza, a to je znak smanjene funkcije bubrega)
• Zamor, pospanost

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• Herpes zoster
• Promjena u broju crvenih krvnih ćelija (anemija); oštećenje koštane srži što može dovesti do izrazitog smanjenja bijelih krvnih ćelija (agranulocitoza) ili svih krvnih ćelija (pancitopenija)
• Ošamućenst, trnci i osjećaj bockanja
• Crveno oko (konjunktivitis)
• Osip, crvenilo, svrab, pojačana osjetljivost kože na sunčevu svijetlost, čirevi na koži

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Povećan rizik od infekcija/zapaljenja zbog suprimovanog imunskog sistema
• Određen tip raka koji se zove limfom, koji može da nestane nakon obustave terapije metotreksatom
• Dijabetes
• Depresija
• Paraliza jedne strane Vašeg tijela, konfuzija
• Zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), alergijski vaskulitis
• Porast vezivnog tkiva u plućima (plućna fibroza), tečnost između segmenata pluća (plućna efuzija)
• Oštećenje jetre (hepatotoksičnost), pojava masne jetre, fibroza (povećanje vezivnog tkiva), ciroza (transformacija tkiva sa otvrdnjavanjem i odbacivanjem normalne strukture jetre), smanjenje vrijednosti albumina u serumu (tip proteina u krvi)
• Teške toksične reakcije, stvaranje grozdova vezikula koje podsjećaju na kožne lezije uzrokovane infekcijom virusa herpesa (herpetiforme erupcije kože)
• Koprivnjača, tamnjenje kože, kvrge ispod kože (noduloza), oslabljeno zarastanje rana
• Bol u zglobovima ili mišićima, krte kosti (osteoporoza)
• Reakcije slične opekotinama usljed povećane osjetljivosti kože na sunčevu svijetlost
• Zapaljenje i ulceracije bešike (moguća pojava krvi u urinu), problemi sa pražnjenjem bešike, bolno mokrenje, malo ili nimalo urina
• Malformacije fetusa
• Zapaljenje i ulceracije vagine
• Povišena tjelesna temperatura

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Anemija povezana sa povećanjem broja crvenih krvnih ćelija (megaloblastna anemija)
• Promjene raspoloženja, prolazni poremećaji percepcije
• Paraliza, problemi sa govorom, oštećenje bijele mase u mozgu (leukoencefalopatija)
• Poremećaji vida (mogu biti teški), ugrušci u venama retine (retinalna tromboza)
• Nizak krvni pritisak (hipotenzija), komplikacije usljed krvnih ugrušaka u venama i arterijama (tromboembolijski događaji)
• Bol u grlu (faringitis), prekid disanja
• Zapaljenje digestivnog trakta, zapaljenje desni, crna ili katranasta stolica
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Akne, modrice, tamnjenje noktiju, gubitak noktiju
• Stres frakture
• Povećanje koncentracije uree, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi (znaci problema sa bubrezima), povećanje koncentracije azota uree u krvi (azotemija)
• Pobačaj
• Promjene menstrualnog ciklusa i smanjeno stvaranje sperme što se vraća u normalu nakon završetka terapije
• Limfoproliferativni poremećaji (prekomjeran porast bijelih krvnih ćelija)

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata):

• Zapaljenje jetre uzrokovano virusom herpesa (herpes simpleks hepatitis)
• Gljivične infekcije (histoplazmoza, kriptokokoza), virusne infekcije (citomegalovirusne infekcije, uključujući zapaljenje pluća), diseminovani herpes simpleks, bakterijske infekcije (nokardioza)
• Anemija uzrokovana nedovoljnim stvaranjem crvenih krvnih ćelija (aplastična anemija), smanjenjem broja bijelih krvnih ćelija (eozinofilija, neutropenija), otečene žlijezde u predjelu glave i vrata, pazuhu i preponama (djelimično reverzibilne), nekontrolisan porast limfocita (djelimično reverzibilan)
• Smanjenja koncentracija antitijela u krvi (hipogamaglobulinemija)
• Slabost mišića i bol u rukama i nogama, metalni ukus, akutni aseptični meningitis sa simptomima kao što su jaka glavobolja, povišena tjelesna temperatura, mučnina, povraćanje, gubitak svijesti, oštećenje/problemi kranijalnog nerva
• Otok oko očiju, zapaljenje očnog kapka, pojačano stvaranje suza, pojačana osjetljivost na svijetlost, prolazno sljepilo, gubitak vida
• Zapaljenje srčane kese (perikarditis), tečnost između odjeljaka srca (perikardijalna efuzija), poremećaj nakupljanja tečnosti oko srca uzrokovan izlivom u srčanu kesu (perikardijalna tamponada)
• Hronično oštećenje strukture pluća, reakcije slične astmi uključujući kašalj, probleme sa disanjem, odstupanja u rezultatima testova funkcije pluća
• Povraćanje krvi
• Raspadanje ćelija jetre (akutna nekroza jetre), dezintegracija jetre, insuficijencija jetre
• Infekcija folikula dlake (furunkuloza), vidljivo i trajno povećanje kapilara ispod kože (telangiektazis), zapaljenje ležišta nokta
• Krv u urinu, pojačano izlučivanje proteina u urinu
• Fetalna smrt
• Smanjeno stvaranje jajašaca i sperme, neplodnost, poremećaji ciklusa, gubitak seksualnog nagona, impotencija, vaginalni sekret, povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija)
• Krvarenje iz pluća*
• Osjećaj utrnulosti ili peckanja / manje osjetljivosti na stimulaciju od normalne

*(prijavljeno je za metotreksat kada ga koriste pacijenti sa osnovnom reumatskom bolešću).

Nepoznata učestalost: (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Zapaljenje pluća, ponovna aktivacija infekcije hepatitisa B, pogoršanje infekcije hepatitisa C
• Oštećenje nervnog sistema (neurotoksičnost), zapaljenje cerebralne membrane (arahnoiditis), paraliza nogu (paraplegija), ukočenost cijelog tijela (stupor), nekordinisanost pokreta mišića, demencija, povećanje pritiska cerebrospinalne tečnosti (cerebrospinalni likvor) sa simptomima kao što su glavobolja, mučnina povraćanje, visok krvni pritisak, konfuzija
• Krvarenje u plućima (pulmonarna alveolarna hemoragija)
• Bol u grudima
• Nedostatak kiseonika (hipoksija)
• Zapaljenje peritoneuma, koje karakteriše bol u stomaku i osjetljivost na pritisak; zapaljenje jezika
• Reakcija na lijek sa osipom cijelog tijela i povećanjem eozinofila (posebnog tipa krvnih ćeija) u krvi (takovzvani DRESS sindrom), zapaljenje kože
• Odumiranje koštane materije (osteonekroza)
• Gubitak funkcije bešike i seksualnih organa (urogenitalna disfunkcija)
• Drhtavica
• Oštećenje kosti vilice (posljedica prekomjernog porasta bijelih krvnih ćelija)
• Oticanje
• Crvenilo i osip po koži

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Methotrexat Ebewe poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Methotrexat Ebewe

• Aktivna supstanca je: metotreksat. Jedna tableta sadrži 2,5 mg metotreksata.
• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Kako izgleda lijek Methotrexat Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: Svijetložute tablete, sa mogućim žutim do crvenim tačkicama metotreksata.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister sa po 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

SALUTAS PHARMA GMB, Otto-von-Guericke-Allee 1, Barleben, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/17/240-1856 od 02.06.2017. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE SU NAMIJENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Terapijske indikacije

Lijek Methotrexat Ebewe se primjenjuje u terapiji sljedećih stanja:

• Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primjena bolest- modifikujućih antireumatskih ljekova (DmARD).
• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajući odgovor primjenom nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL)
• Antipsorijatičke: Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročito plak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način liječiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i retinoidi.
• Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastne leukemije.

Doziranje i način primene

Lijek Methotrexat Ebewe smiju da propisuju samo ljekari sa iskustvom u primjeni metotreksata i potpunim razumijevanjem rizika terapije metotreksatom.

Ljekar koji propisuje lijek treba da odredi dan u nedjelji kada će pacijent uzimati lijek.

Ljekar koji propisuje lijek mora da bude siguran da se pacijent ili njegovi njegovatelji mogu pridržavati režima doziranja jednom nedjeljno.

Doziranje. Tablete treba uzeti 1 sat prije ili 1,5-2 sata poslije jela.

Reumatoidni artritis i psorijaza: Lijek smiju da propisuju samo ljekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.

Psorijaza: Preporučena početna doza je pojedinačna doza od 7,5 mg jednom nedjeljno, sa povećanjem od 2,5 mg nedjeljno.

Reumatoidni artritis: Početna doza od 7,5 mg (10 mg) jednom nedjeljno koja se daje kao pojedinačna doza, sa povećanjem od 5 mg svakog mjeseca do maksimalnog nivoa podnošljivosti koji ne smije da pređe 25 (30) mg/nedjeljno, parenteralna primjena bi trebalo da se razmotri u slučajevima neadekvatnog kliničkog odgovora ili netolerancije na lijek.

Terapijski efekat se obično postiže u toku 6 nedjelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže poslije 12 nedjelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedjelja i ne uoče se toksični efekti, doza se može povećati postepeno kao što je gore navedeno.

Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedjelja sa primjenom maksimalnih doza, treba prekinuti primjenu metotreksata. Kada se postigne efikasan odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Do danas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno dobijeni efekat trajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primjenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedjelja.

Doziranje kod djece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² tjelesne površine(TP)/nedjeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedjeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvek da se obrate na odjeljenje za reumatologiju specijalizovano za liječenje djece/adolescenata.

Primjena kod djece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti kod ove grupe pacijenata (vidjeti dio 4.4 Sažetka karakteristika lijeka).

Citostatici: Moguća je oralna primjena metotreksata u dozi do 30 mg/m2, dok se veće doze moraju primjenjivati parenteralno.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Metotreksat treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sljedeći način:

Klirens kreatinina (ml/min)

>50:100% doze

20-50:50% doze

<20%:metotreksat se ne smije primjenjivati

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako se uopšte primjenjuje, metotreksat treba primjenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oštećenjem funkcije jetre, posebno ako je alkoholne etiologije.

Lista pomoćnih supstanci

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Celuloza, mikrokristalna;

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Inkompatibilnost

Nije primjenljivo.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Al blister sa po 10 tableta

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.