ETORA 10mg film tableta

Hiperholesterolemija

Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti u cilju sniženja povišenih vrijednosti ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina V i triglicerida kod odraslih pacijenata, adolescenata i djece 10 godina starosti ili starije djece sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombinovane (mješovite) hiperlipidemije (odgovaraju Fredrickson tipovima IIa i IIb) kada ne reaguju adekvatno na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Atorvastatin je takođe indikovan za sniženje ukupnog holesterola i LDL- holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholestrolemijom, kao dodatna terapija uz druge tretmane za snižavanje lipida (npr. LDL- afereza) ili kada ovi tretmani nijesu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (pogledati dio 5.1), uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Odrasli

Prije uvođenja terapije atorvastatinom, pacijent treba da započne sa standardnom dijetom za snižavanje holesterola i treba da nastavi sa dijetom i tokom tretmana atorvastatinom.

Dozu treba individualno prilagoditi u skladu sa kontrolnim nivoima LDL-holesterola, ciljem terapije i odgovorom pacijenta.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba izvršiti u intervalima od 4 nedjelje i više. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Terapijski odgovor se vidi tokom 2 nedjelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže u toku četiri nedjelje. Postignuto sniženje holesterola se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna dnevna doza atorvastatina je 10 mg. Doze treba individualizovati i podešavanje preduzimati u intervalima od 4 nedjelje, dok se ne postigne 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povećavati do maksimalnih 80 mg dnevno ili se doza od 40 mg jednom dnevno kombinuje sa ljekovima koji vežu žučne kiseline.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo limitirani podaci (pogledati dio 5.1).

Doze atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (pogledati dio 5.1). Kod ovih pacijenata atorvastatin treba primjenjivati zajedno sa drugim tretmanima za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili u slučaju kada ovi tretmani nijesu dostupni.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U ispitivanjima primarne prevencije primijenjena doza je bila 10 mg/dan. Veće doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu vrijednosti LDL – holesterola prema najnovijim preporukama.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju elbasvir/grazoprevir, antivirusne ljekove protiv hepatitisa C ili letermovir za liječenje infekcije izazvane citomegalovirusom, doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg na dan (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Ne savjetuje se primjena atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju letermovir i ciklosporin (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Upotreba kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom

Ne zahtijeva se podešavanje doze (pogledati dio 4.4).

Upotreba kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre

Atorvastatin treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre (pogledati djelove 4.4 i 5.2). Atorvastatin je kontraidikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (pogledati dio 4.3).

Upotreba kod starijih pacijenata

Efikasnost i bezbjednost preporučenih doza kod pacijenta starijih od 70 godina je slična kao i kod opšte populacije.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija:

Jedino specijalisti koji imaju iskustva u liječenju djece sa hiperlipidemijama mogu da sprovode terapiju kod djece uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak terapije.

Za pacijente sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom od 10 godina i starije, preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg dnevno (pogledati dio 5.1). Doza se može povećavati do 80 mg dnevno u skladu sa individualnim odgovorom i podnošljivošću lijeka. Doze je potrebno individualizovati prema preporučenom cilju liječenja. Prilagođavanje doze treba sprovoditi u intervalima od 4 nedjelje ili češće. Titracija doze do 80 mg dnevno je potkrijepljena podacima iz kliničkih ispitavanja kod odraslih i ograničenim kliničkim ispitivanjima kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholeterolemijom (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka iz otvorenih ispitivanja kod djece između 6-10 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholeterolemijom. Atorvastatin nije indikovan za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuke o doziranju.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu više odgovarati ovoj populaciji.

Način primjene

Atorvastatin se primjenjuje oralno. Svaka dnevna doza atorvastatina se daje odjednom i može se primijeniti u bilo koje doba dana sa ili bez hrane.

Atorvastatin je kontraindikovan kod pacijenata:

• koji su preosjetljivi na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6.1;
• koji imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjivo perzistentno povišenje nivoa serumskih transaminaza koje su više od 3 puta od gornjih graničnih vrijednosti;
• koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim ljekovima protiv hepatitisa C;
• tokom trudnoće, u periodu dojenja ili kod pacijentkinja u reproduktivnom periodu koje ne koriste adekvatne kontraceptivne mjere (pogledati dio 4.6).

Dejstva na jetru

Testove za provjeru funkcije jetre treba izvoditi prije početka terapije, a kasnije periodično. Pacijentu kod koga se jave bilo kakvi znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje jetre, mora se uraditi ispitivanje funkcije jetre. Pacijent kod koga su povišene transaminaze, treba da se prati dok se abnormalnosti ne povuku. Ukoliko se porast transaminaza, preko 3 puta veći od gornjih graničnih vrijednosti održava, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije atorvastatinom (pogledati dio 4.8).

Atorvastatin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije snižavanja holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, pokazala je da je veća incidenca hemoragijskih udara kod pacijenata koji su započeli terapiju atorvastatinom od 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primijećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije početka terapije (pogledati dio 5.1).

Miastenija

U nekoliko slučajeva je zabilježeno da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (pogledati dio 4.8). Primjenu lijeka Etora potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primijenjen.

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, mogu u rijetkim slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim porastom nivoa kreatin kinaze (> 10 puta od gornjih graničnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, što može dovesti do insuficijencije bubrega.

Postoje veoma rijetki slučajevi imuno-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune mediated necrotizing myopathy, IMNM), tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM je klinički okarakterisana kao: uporna proksimalna mišićna slabost sa povećanom vrijednosti kreatin kinaze, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinom.

Prije početka liječenja

Atorvastatin treba sa oprezom propisivati pacijentima sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Prije početka terapije statinom treba odrediti vrijednosti kreatin kinaze u sljedećim slučajevima:

• poremećena funkcija bubrega;
• hipotireoidizam;
• podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima mišića;
• prethodna anamneza mišićne toksičnosti sa statinima ili fibratima;
• prethodna anamneza bolesti jetre i/ili konzumiranje alkohola u velikim količinama;
• kod starijih pacijenata (preko 70 godina), neophodnost ovog mjerenja treba razmotriti, sa obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize;
• slučajevi u kojima se može javiti porast nivoa kreatin kinaze u plazmi, kao kod interakcije (pogledati dio 4.5) i kod specijalnih populacija uključujući genetske subpopulacije (pogledati dio 5.2).

U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od liječenja u odnosu na moguću korist, i preporučuje se klinički nadzor pacijenta.

Ukoliko su vrijednosti kreatin kinaze znatno povišene (> 5 puta od gornjih graničnih vrijednosti) prije početka terapije, liječenje atorvastatinom ne treba započinjati.

Određivanje kreatin kinaze

Vrijednosti kreatin kinaze ne treba određivati nakon velikog fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja kreatin kinaze, što može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti kreatin kinaze znatno povišene (> 5 puta od gornjih graničnih vrijednosti) prije početka terapije, ponovno mjerenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vrijeme liječenja

• Pacijente treba savjetovati da brzo prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, naročito ako su praćeni slabošću ili povišenom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba mu odrediti nivo kreatin kinaze. Ukoliko su ove vrijednosti znatno povišene (> 5 puta od gornjih graničnih vrijednosti), tretman treba prekinuti.
• Ukoliko su mišićni simptomi ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i ako su vrijednosti kreatin kinaze povišene do ≤ 5 puta od gornjih graničnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.
• Ukoliko simptomi nestanu i vrijednosti kreatin kinaze se vrate u normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina u najmanjoj dozi uz odgovarajući nadzor.
• Atorvastatin treba ukinuti ukoliko se pojavi klinički značajno povećanje vrijednosti kreatin kinaze (> 10 puta od gornjih graničnih vrijednosti), ili u slučaju da se ustanovi ili sumnja na rabdomiolizu.

Istovremena upotreba sa drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze, uključujući: ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd). Rizik od miopatije može biti povećan istovremenom primjenom gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih ljekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ako je moguće, treba uzeti u obzir alternativnu terapiju (bez interakcija), umjesto ovih ljekova.

U slučajevima kada je istovremena primjena ovih ljekova i atorvastatina neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalne koristi i rizike od istovremene primjene ove dvije terapije. Kada se primjenjuju ljekovi koji povećavaju plazmatske koncentracije atorvastatina, preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina. Pored toga, u slučaju snažnih inhibitora CYP3A4, treba uzeti u obzir manju početnu dozu atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (pogledati dio 4.5).

Lijek ETORA ne treba primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili 7 dana poslije prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se primjena formulacije fusidinske kisjeline za sistemsku primjenu smatra neophodnom, potrebno je prekinuti liječenje statinima za vrijeme cijelog trajanja liječenja fusidinskom kisjelinom. Bilo je izvještaja o rabdomiolizi (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju (pogledati dio 4.5). Pacijenta treba savjetovati da odmah potraže savjet ljekara ukoliko primijeti bilo kakve simptome slabosti mišića, bola ili osjetljivosti.

Terapija statinima ponovo može da bude uvedena 7 dana nakon posljednje primijenjene doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima, kada je fusidinsku kisjelinu potrebno primjenjivati sistemski duži period (npr. za liječenje teških infekcija), istovremenu primjenu lijeka ETORA sa fusidinskom kiselinom treba razmotriti odvojeno za svaki slučaj i sa pažljivim nadzorom ljekara.

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan istovremenom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (pogledati dio 4.5). Treba razmotriti privremeni prekid primjene lijeka ETORA kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ako korist od istovremene primjene ne prevazilazi rizik po pacijenta. Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, nivoi CK bi trebalo da se mjere 2-3 puta nedjeljno i pacijente treba pažljivo pratiti zbog bilo kakvih znakova ili simptoma koji mogu predstavljati miopatiju.

Pedijatrijska populacija

Klinički značajan efekat na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u trogodišnjem ispitivanju zasnovanom na procjeni cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjeni stadijuma prema Tanner-u, kao i mjerenju visine i težine (pogledati dio 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom terapije nekim statinima, posebno kod dugoročne terapije (pogledati dio 4.8). Prisutni simptomi mogu uključiti dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne težine i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Postoje podaci koji ukazuju da statini kao grupa ljekova povećavaju nivo glikoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5.6 – 6.9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, sa nedostatkom totalne laktaze ili sa malapsorpcijom glukoza-galaktoze, ne bi trebalo da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, količina koja je zanemarljiva. To je u suštini „bez natrijuma“.

Efekti istovremene primjene ljekova i atorvastatina

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na ljekove 1 (engl. multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (pogledati dio 5.2). Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija atorvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije. Rizik se može povećati istovremenom primjenom atorvastatina i ljekova koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori citohroma CYP3A4

Poznato je da snažni inhibitori CYP3A4 mogu značajno povećati koncentracije atorvastatina (vidi Tabelu 1 i specifične informacije ispod). Istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni ljekovi koji se koriste za liječenje HCV-a (elbasvir/grazoprevir) i inhibitora HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, itd.) treba da se izbjegava ukoliko je moguće.

U slučaju gdje se istovremena primjena ovih ljekova i atorvastatina ne može izbjeći, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajući klinički nadzor pacijenta (vidi Tabelu 1).

Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati plazmatske koncentracije atorvastatina (vidi Tabelu 1). Povećan rizik od miopatije je primijećen prilikom upotrebe eritromicina sa statinima.

Studije interakcije za procjenu uticaja amjodarona ili verapamila na atorvastatin nijesu izvođene. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 i istovremena upotreba sa atorvastinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga, niže maksimalne doze atorvastatina treba uzeti u obzir i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta kod istovremene upotrebe umjerenih inhibitora CYP3A4. Odgovarajući klinički nadzor se preporučuje nakon početka ili nakon prilagođavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena upotreba atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr. efavirenc, rifampin, kantarion) može dovesti do različitih smanjenja koncentracija atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampina, (induktor citohroma P450 3A i inhibitor hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1), preporučuje se istovremena upotreba atorvastatina i rifampina, jer je odložena primjena atorvastatina nakon primjene rifampina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Uticaj rifampina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima je, međutim, nepoznat i, ukoliko se ne može izbjeći istovremena upotreba, pacijente treba pažljivo nadgledati i pratiti efikasnost.

Inhibitori transporta

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin, letermovir) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (Tabela 1). Efekat inhibicije hepatocitnih transportera na koncentracije atorvastatina u hepatocitima je nepoznat. Ukoliko se ne može izbjeći istovremena upotreba, preporučuje se smanjenje doze i klinički nadzor efikasnosti (Tabela 1).

Ne savjetuje se primjena atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno uzimaju letermovir i ciklosporin (pogledati dio 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba samih fibrata je povezana sa problemima sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja se može povećati istovremenom upotrebom derivata fibrinske kiseline i atorvastatina. Ukoliko se istovremena upotreba ne može izbjeći, treba koristiti najniže doze atorvastatina koje postižu terapijski efekat i treba pratiti pacijente na odgovarajući način (pogledati dio 4.4).

Ezetimib

Samostalna upotreba ezetimiba je povezana sa problemima sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja se može povećati istovremenom upotrebom ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi su niže (odnos koncentracije atorvastatina: 0.74) kada se holestipol primjenjuje sa atorvastatinom. Mećutim, efekti na lipide su bili veći kada su se atorvastatin i holestipol primjenjivali istovremeno nego kada su se primjenjivali pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan kod istovremene primjene sistemske fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakokinetski ili farmakodinamski, ili oboje) je do sada nepoznat. Bilo je izvještaja o rabdomiolizi (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je potrebna terapija sa sistemskom fusidinskom kiselinom, terapiju atorvastatinom treba prekinuti dok se primjenjuje fusidinska kiselina (pogledati dio 4.4).

Kolhicin

Iako nijesu sprovedene studije interakcija atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije tokom istovremene primjene atorvastatina i kolhicina, pa treba biti oprezan pri njihovom istovremenom propisivanju.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kada su inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin) primijenjeni istovremeno sa daptomicinom. Ako se istovremena primjena ne može izbeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (pogledati dio 4.4).

Efekti atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Digoksin

Kada se primijene višekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, ravnotežna koncentracija digoksina se malo povećava. Zbog toga pacijente koji primaju digoksin treba adekvatno pratiti.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena atorvastatina i oralnih kontraceptiva povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno i varfarina izaziva malo smanjenje od 1.7 sekundi u protrombinskom vremenu tokom prvih 4 dana doziranja koje se normalizuje nakon 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo veoma rijetki slučajevi klinički značajnih interakcija antikoagulanasa, protrombinsko vrijeme treba da se odredi prije početka terapije atorvastatinom kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima i dovoljno često tokom rane terapije kako bi se osiguralo da nema značajne promjene u protrombinskom vremenu. Kada se jednom dokumentuje stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinska vremena se mogu pratiti u intervalima obično preporučenim za pacijente na kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina promijeni ili isključi, istu proceduru treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili sa promjenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Lijek-lijek studije interakcija su jedino izvođene kod odraslih. Obim interakcija kod djece nije poznat. Pomenute interakcije kod odraslih i upozorenja u dijelu 4.4 treba uzeti u obzir kod pedijatrijske populacije.

Interakcije sa ljekovima

Tabela 1: Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

&Predstavlja obim liječenja (istovremeno primijenjeni lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).

# Pogledati djelove 4.4 i 4.5 za klinički značaj.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje inhibiraju CYP3A4 i koje povećavaju plazma koncentracije ljekova koji se metabolišu preko CYP3A4. Unos jedne čaše soka od grejpfruta 240 ml takođe rezultira smanjenjem PIK od 20.4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1.2 l dnevno 5 dana) povećava PIK atorvastatina 2.5 puta i PIK aktivne supstance (atorvastatin i metaboliti) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1.3- struko.

**odnos zasnovan na pojedinačnom uzorku koji je uzet nakon 8-16 sati od primjene doze atorvastatina.

Tabela 2: Efekti atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

&Predstavlja obim liječenja (istovremeno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).

* Istovremena primjena multiple doze atorvastatina i fenazona pokazuje mali ili neznačajni efekat na klirens fenazona.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere tokom terapije (pogledati dio 4.3).

Trudnoća

Atorvastatin je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3). Nije određena bezbjednost kod trudnica. Nijesu izvođene kliničke studije sa atorvastatinom kod trudnica. Prijavljeni su rijetki izvještaji kongenitalnih anomalija praćenjem intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).

Primjena atorvastatina kod majki može smanjiti fetalne nivoe mevalonata koji su prekursori biosinteze holesterola. Pošto je ateroskleroza hronični proces, prekid primjene ljekova koji snižavaju lipide tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, atorvastatin se ne smije koristiti kod trudnica, žena koje pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su trudne. Tretman atorvastatinom treba da se prekine tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (pogledati dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Kod pacova, plazma koncentracije atorvastatina i njegovih metabolita su slične onim koncentracijama u mlijeku (pogledati dio 5.3). Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje uzimaju atorvastatin ne treba da doje (pogledati dio 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan tokom dojenja (pogledati dio 4.3).

Fertilnost

U studijama na životinjama atorvastatin nema efekta na mušku ili žensku fertilnost (pogledati dio 5.3).

Atorvastin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

U placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji sa atorvastatinom učestvovalo je 16066 (8755 na terapiji atorvastatinom prema 7311 na placebu) pacijenata tretiranih u periodu od 53 nedjelje, 5.2% pacijenata na terapiji atorvastatinom prekinulo je terapiju zbog pojave neželjenih dejstava u poređenju sa 4.0% pacijenata na placebu.

Zasnovano na podacima iz kliničkih studija i na velikom postmarketinškom iskustvu, sljedeća tabela prikazuje profil neželjenih dejstava atorvastatina.

Učestalost reakcija je predstavljena u skladu sa sljedećom konvencijom: često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (≤1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis.

Poremećaji krvnog i limfnog sistema

Rijetko: trombocitopenija.

Poremećaji imunog sistema

Često: alergijske reakcije.

Veoma rijetko: anafilaksa.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija.

Povremeno: hipoglikemija, porast tjelesne težine, anoreksija.

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, nesanica.

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja.

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija.

Rijetko: periferna neuropatija.

Nepoznato: miastenija gravis

Očni poremećaji

Povremeno: zamućen vid.

Rijetko: poremećaji vida.

Nepoznato: okularna miastenija

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: tinitus.

Veoma rijetko: gubitak sluha.

Vaskularni poremećaj

Rijetko: vasulitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: faringolaringealni bol, epistaksa.

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flutulencija, dispepsija, mučnina, dijareja.

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu stomaka, eruktacija, pankreatitis.

Hepatoblijarni poremećaji

Povremeno: hepatitis.

Rijetko: holestaza.

Veoma rijetko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, osip na koži, pruritus, alopecija.

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, lihenoidna reakcija na lijek.

Poremećaji skeletno-mišićnog i vezivnog tkiva

Često: mialgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, otoci zglobova, bol u leđima.

Povremeno: bol u vratu, zamor mišića.

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija, ponekad sa rupturom.

Veoma rijetko: sindrom nalik lupusa.

Nepoznato: imunološki-posredovana nekrotizirajuća miopatija (pogledati dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma rijetko: ginekomastija.

Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene

Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edemi, zamor, pireksija.

Istraživanja

Često: abnormalni testovi funkcije jetre, povećane vrijednosti kreatin kinaze u krvi.

Povremeno: nalaz leukocita u urinu.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, kod pacijenata na terapiji atorvastatinom se javlja povišeni nivo serumskih transaminaza. Ove promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid tretmana. Klinički značajno povećanje serumskih transaminaza (> 3 puta od gornjih graničnih normalnih vrijednosti) javilo se kod 0.8% pacijenata na atorvastatinu. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje nivoa serumske kreatin kinaze više od 3 puta od gornjih graničnih normalnih vrijednosti javilo se kod 2.5% pacijenata na atorvastatinu, slično kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim studijama. Povećanje veće od 10 puta od gornjih graničnih normalnih vrijednosti javilo se kod 0.4% pacijenata na atorvastatinu (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina liječenih atorvastatinom zabilježen je profil neželjenih dejstava sličan onome pacijentima koji su primali placebo, pri čemu je najčešći neželjeni događaj zabilježen u obje grupe nezavisno od uzročno-posljedične povezanosti, bio infekcija. Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u trogodišnjem ispitivanju na osnovu procjene stadijuma prema Tanner-u i mjerenjem tjelesne visine i težine. Bezbjednost i podnošljivost primjene atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata su uporedive sa onima kod odraslih.

Klinički podaci o bezbjednosti primjene lijeka uključuju podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su uzimali atorvastatin. Među njima je bilo 7 pacijenata mlađih od 6 godina, 121 u rasponu između 6 i 9 godina, te 392 u rasponu između 10 i 17 godina. Na osnovu dostupnih podataka, frekvencija, vrsta i težina neželjenih reakcija kod djece se očekuje da bude ista kao kod odraslih.

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su sa nekim statinima:

• seksualna disfunkcija;
• depresija;
• izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (pogledati dio 4.4),

• dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5.6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka

Nema specifične terapije za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i prema potrebi sprovoditi suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumske vrijednosti kreatin kinaze. S obzirom na visoki procenat vezivanja atorvastatina za proteine plazme, od hemodijalize se ne očekuje da značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Agensi koji modifikuju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola, uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u lipoproteine veoma niske gustine (VLDL) i otpuštaju se u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustine (LDL) se formira iz VLDL i katabolizuje se prvenstveno preko receptora visokog afiniteta za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, i povećava broj hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora zajedno sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efikasan u smanjenju koncentracije LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, populacija koja normalno ne reaguje na hipolipemike.

Atorvastatin je pokazao snižavanje koncentracije ukupnog holesterola (30% - 46%), LDL-holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%), i triglicerida (14% - 33%), dok izaziva varijabilno povećanje koncentracije HDL-holesterola i apolipoproteina A1 u studiju za odgovor u zavisnosti od doze. Ovi rezultati su isti kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije, i miješanih hiperlipidemijama, uključujući pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i apolipoproteina V je pokazalo da smanjuje rizik od nastanka kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

U multicentričnoj, otvorenoj studiji koja je trajala 8 nedjelja sa mogućnošću ekstenzije sa različitom dužinom, učestvovalo je 335 pacijenata, 89 sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Od ovih 89 pacijenata, srednje smanjenje koncentracije LDL holesterola je iznosilo prosječno 20%. Atorvastatin je primijenjen u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U studiji pod nazivom Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) procijenjivano je dejstvo intenzivnog snižavanja lipida atorvastatinom od 80 mg i standarnog stepena smanjivanja lipida pravastatinom od 40 mg na koronarnu aterosklerozu pomoću intravaskularnog ultrazvuka (engl. intravascular ultrasound, IVUS), tokom angiografije, kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca. U ovoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je rađen na početku i poslije 18 mjeseci kod 502 pacijenta. U atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Medijana promjene ukupnog volumena ateroma (kriterijum primarne studije) u odnosu na kontrolu je bila -0.4% (p=0.98) u atorvastatin grupi i +2.7% (p=0.001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom efekti atorvastatina su bili statistički značajni (p=0.02). Efekat intenzivnog snižavanja lipida posmatrajući kardiovaskularne parametre praćenja (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.

U atorvastatin grupi, LDL holesterol se smanjio do srednje vrijednosti 2.04 mmol/l ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30) od polazne vrijednosti 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 28) dok je u pravastatin grupi, koncentracija LDL smanjena do 2.85 mmol/l ± 0.7 (110 mg/dl ± 26) od polazne vrijednosti 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 26) (p<0.0001). Atorvastatin je takođe značajno snizio srednji ukupni holesterol za 34.1% (pravastatin: -18.4%, p<0.0001), srednje vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6.8%, p<0.0009), i srednje vrijednosti apolipoproteina B za 39.1% (pravastatin: -22.0%, p<0.0001). Atorvastatin je povećao srednje vrijednosti HDL-holesterola za 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS). Nivo S reaktivnog proteina CRP je snižen za 36.4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem od 5.2% u grupi na pravastatinu (p<0.0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu odnositi na niže doze.

Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dvije grupe pacijenata su bili uporedivi.Uticaj intenzivnog smanjenja lipida posmatrajući glavne kardiovaskularne ciljeve nije istraživan u ovoj studiji. Dakle, klinički značaj ovih rezultata u odnosu na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja je nepoznat.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji, primijenjen je atorvastatin od 80 mg kod 3086 pacijenata (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) sa akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q talasa ili nestabilna angina pektoris). Tretman je započet tokom akutne faze nakon hospitalizacije i trajao je 16 nedjelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan je produžila vrijeme pojave kombinovanih primarnih parametara praćenja studije, koji su definisani kao smrt usljed bilo kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, ponovni srčani zastoj ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom srca koja zahtijeva hospitalizaciju, indikujući smanjenje rizika za 16% (p=0.048).

Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja za 26% ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokumentovanim dokazom ishemije miokarda (p=0.018). Ostali sekundarni parametri praćenja studije nijesu dostigli statističku značajnost (prosječno: placebo: 22.2%, atorvastatin: 22.4%).

Bezbjednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom koji je opisan u dijelu 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca ispitivan je u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji pod nazivom Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacijenti su bili hipertenzivni, starosti od 40-79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili tretmana angine pektoris, sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje još 3 prethodno definisana faktora kardiovaskulanog rizika: muški pol, godine ≥ 55, pušenje, dijabetes, anamnezu koronarne bolesti srca kod rođaka prvog koljena, ukupni holesterol: HDL-holesterol > 6, bolest perifernih krvnih sudova, hipertrofiju lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti u EKG –u, proteinuriju/albuminuriju. Nijesu svi uključeni pacijenti procijenjeni kao visoko rizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su liječeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili atenololom) i sa 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili sa placebom (n=5137).

Efekat primjene atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika je bio:

1Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili preko srednjeg perioda praćenja od 3.3 godine.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu značajno smanjeni (185 nasuprot 212 događaja, p=0.17 i 74 nasuprot 82 događaja, p=0.51). U analizi podgrupa prema polu (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, vjerovatno zbog niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je numerički bio veći kod ženskih pacijenata (38 nasuprot 30 i 17 nasuprot 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je značajna terapijska interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni parametar praćenja studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) značajno se smanjio primjenom atorvastatina kod pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).

Efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest je proučavan u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj placebo-kontrolisanoj studiji pod nazivom Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, starosti od 40-75 godina, bez anamneze kardiovaskularne bolesti, i sa koncentracijom LDL holesterol ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) i triglicerida ≤ 6.78 mmol/l (600 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje 1 od sljedećih faktora rizika: hipertenziju, aktivno pušenje, retinopatiju, mikroalbunuriju ili makroalbunuriju.

Pacijenti su bili na terapiji ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1428) ili na placebu (n=1410) prosječno praćeni 3.9 godina.

Efekat terapije atorvastatinom na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika su bili:

1Zasnovano na razlici u stopi događaja koji se dešavaju tokom srednjeg perioda praćenja od 3.9 godina.

AIM = akutni infarkt miokarda; CABG = koronarne arterije bajpas graft; CHD = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol, starost ili početni nivoi LDL holesterola.

Uočen je pozitivni trend što se tiče stope smrtnosti (82 smrti u placebo grupi prema 61 smrti u atorvastatin grupi r=0.0592).

Rekurentni moždani udar

U studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (SPARCL) ispitivan je efekat atorvastatina 80 mg dnevno ili placeba kod 4731 pacijenta koji su u posljednjih 6 mjeseci imali moždani udar ili prolazni ishemični napad i nijesu bolovali od koronarnih srčanih oboljenja. Pacijenti 60% muškog pola, uzrasta 21-92 godine (srednji uzrast 63 godine), imali su prosječne početne vrijednosti LDL-a 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Tokom terapije atorvastatinom, srednja koncentracija LDL holesterola je bila 73 mg/dl (1.9 mmol/l), a tokom terapije placebom 129 mg/dl (3.3 mmol/l). Srednje vrijeme praćenja iznosilo je 4.9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik primarnog parametra praćenja fatalnih i nefatalnih moždanih udara za 15% (HR 0.85; 95% CI, 0.72-1.00; p=0.05 ili 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03 nakon podešavanja osnovnih faktora) u poređenju sa placebom. Svi uzroci mortaliteta su bili 9.1% (216/2365) za atorvastatin u poređenju sa placebom 8.9% (211/2366).

U post-hoc analizi, atorvastatin od 80 mg je smanjio incidencu ishemijskih udara (218/2365, 9.2% prema 274/2366, 11.6%, p=0.01) i povećao incidencu hemoragijskog udara (55/2365, 2.3% prema 33/2366, 1.4%, p=0.02) u poređenju sa placebom.

- Rizik od nastanka hemoragijskih udara je bio povećan kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodno preležanim hemoragijskim napadom (7/45 za atorvastatin nasuprot 2/48 za placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57), a rizik od ishemijskih moždanih udara je bio isti između grupa (3/45 za atorvastatin nasuprot 2/48 za placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).

- Rizik od nastanka hemoragijskih udara je bio povećan kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin nasuprot 4/701 za placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61), ali rizik od ishemijskih moždanih udara se takođe smanjio kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin 102/701 za placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Moguće je da ukupni rizik od nastanka moždanog udara raste kod pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom koji su bili na terapiji atorvastatinom 80 mg/dan.

Ukupan mortalitet je bio 15.6% (7/45) u atorvastatin grupi nasuprot 10.4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa preležanim hemoragijskim moždanim udarom. Smrtnost od svih uzoraka je 10.9% (77/708) za atorvastatin, u poređenju sa 9.1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su prethodno pretrpjeli lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod djece između 6-17 godina

Otvorena studija za procjenu farmakokinetike, farmakodinamike, bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina, a koja je trajala 8 nedjelja, izvođena je kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i osnovnim vrijednostima LDL holesterola ≥ 4 mmol/l. Učestvovalo je ukupno 39 djece i adolescenata, uzrasta od 6 do 17 godina.

U kohortu A je uključeno 15 djece, od 6 do 12 godina Tanner 1 stadijuma. U kohortu B je uključeno 24 djece, od 10 do 17 godina Tanner Stadijuma ≥ 2.

Početna doza atorvastatina je bila 5 mg dnevno u obliku tableta za žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tableta u kohorti B. Dozvoljeno je da se doza atorvastatina duplira ukoliko kod pacijenta nije dostignuta ciljna koncentracija LDL-holesterola < 3.35 mmol/l u 4. nedjelji i ukoliko se atorvastatin dobro podnosio.

Srednje vrijednosti koncentracija LDL-holesterola, ukupnog holesterola, VLDL-holesterola i apolipoproteina V su se smanjile do 2. nedjelje kod svih pacijenata. Kod pacijenata kod kojih je doza duplirana, dodatna smanjenja su uočena najranije nakon 2. nedjelje, prilikom prvog pregleda poslije povećanja doze. Srednje procentualno smanjenje lipidnih parametara je bilo slično u obje grupe, bez obzira da li su pacijenti ostali na početnim dozama ili su im doze duplirane. U 8. nedjelji, prosječno, procenat promjene od osnovnih vrijednosti u koncentracijama LDL-holesterola i ukupnog holesterola iznosio je oko 40%, odnosno 30%, u rasponu doza.

U drugom otvorenom jednostrukom ispitivanju, 271 djece oba pola s heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 15 godina bili su uključeni i liječeni atorvastatinom do tri godine. Uključenje u ispitivanje je zahtijevalo potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i početne nivoe LDL-C ≥ 4 mmol/l (približno 152 mg/dl). U ispitivanje je uključeno 139 djece stadijuma 1 po Tanner-u (u pravilu uzrasta od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina je iznosila 5 mg jednom dnevno (tableta za žvakanje) kod djece mlađe od 10 godina. Djeca uzrasta od 10 godina i starija na početku su uzimala 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Svim ispitanicima se doza mogla titrirati radi postizanja ciljnog nivoa LDL-C < 3.35 mmol/l. Srednja doza za djecu uzrasta od 6 do 9 godina je iznosila 19.6 mg, dok je srednja doza za djecu uzrasta od 10 godina i starije iznosila 23.9 mg.

Srednja početna vrijednost LDL-C (+/- SD) je bila 6.12 (1.26) mmol/l, što odgovara približno 233 (48) mg/dl. Za konačne rezultate pogledati Tabelu 3.

Podaci su bili konzistentni s izostankom efekta lijeka na parametre rasta i razvoja (tj. tjelesnu visinu, težinu, BMI, stadijum po Tanner-u, procjenu ispitivača o cjelokupnom sazrijevanju i razvoju) kod pedijatrijskih i adolescentnih pacijenata s heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom koji su u ispitivanju primali atorvastatin kroz 3 godine. Nijesu zabilježeni efekti lijeka na tjelesnu težinu, visinu, BMI po uzrastu ili polu od strane ispitivača po posjeti.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod djece između 10-17 godina

U dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji praćenoj otvorenom fazom, 187 dječaka i postmenarhalne djevojčice starosti od 10 do 17 godina (prosječno 14.1 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili ozbiljnom hiperholesterolemijom, primalo je atorvastatin (n=140) ili placebo (n=47) 26 nedjelja a zatim su svi primali atorvastatin još 26 nedjelja. Doza atorvastatina (1 dnevno) je bila 10 mg prve 4 nedjelje i titrirana do 20 mg ukoliko su nivoi LDL holesterola bili > 3.36 mmol/l. Atorvastatin značajno smanjuje nivoe u plazmi ukupnog holesterola, LDL-holesterola, triglicerida i apolipoproteina V tokom 26-nedjeljne dvostruko-slijepe faze. Srednje postignute vrijednosti LDL holesterola su bile 3.38 mmol/l (opseg: 1.81-6.26 mmol/l) u atorvastatin grupi u poređenju sa 5.91 mmol/l (opseg: 3.93-9.96 mmol/l) u placebo grupi tokom 26-nedjeljne dvostruko-slijepe faze.

Dodatna pedijatrijska studija atorvastatina i holestipola kod pacijenata sa hiperholesterolemijom starosti od 10 do 18 godina pokazala je da atorvastatin (N=25) izaziva značajno smanjenje koncentracije LDL holesterola za 26 nedjelja (p<0.05) u poređenju sa holestipolom (N=31).

U studiji na pacijentima sa ozbiljnom hipeholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) učestvovalo je 46 djece koji su tretirani atorvastatinom u dozi koja je bila titrirana u skladu sa odgovorom (neki pacijenti su primali 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala 3 godine: nivo LDL holesterola je smanjen za 36%.

Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u djetinjstvu za smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije utvrđena.

Evropska Agencija za ljekove je ukinula obavezu dostavljanja rezultata studija sa atorvastatinom kod djece od 0 do 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije i kod djece od 0 do 18 u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja (pogledati dio 4.2. za informacije o upotrebi kod djece).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) javlja se nakon 1-2 sata. Stepen resorpcije se povećava srazmjerno dozi atorvastatina. Nakon oralne primjene, bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u poređenju sa oralnim rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi oko 12%, a sistemska bioraspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluznici gastointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvog prolaza kroz jetru.

Distribucija

Srednji volumen distribucije atorvastatina iznosi prosječno 381 litar. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Metabolizam

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Pored ovih puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi metabolitima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin značajno ne podliježe enterohepatičnoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod ljudi iznosi prosječno 14 sati. Poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu prosječno iznosi 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina substrati su OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina višestruke rezistencije na ljekove 1 (engl. multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Specijalne populacije

Starije osobe

Koncentracije atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mlađih odraslih dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijska populacija

U otvorenoj studiji koja je trajala 8 nedjelja, Tanner stadijum 1 (N=15) i Tanner stadijum ≥ 2 (N=24) djeci (uzrasta od 6-17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i osnovnim vrijednostima LDL-holesterola ≥ 4 mmol/l su davane tablete za žvakanje od 5 ili 10 mg ili film tablete od 10 ili 20 mg atorvastatina jednom dnevno. Tjelesna težina je bila jedina značajna promjenljiva u populacionom farmakokinetičkom modelu atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod djece bio je sličan kao kod odraslih kada se izračuna u odnosu na tjelesnu težinu. Dosljedno smanjenje koncentracije LDL holesterola i ukupnog holesterola je uočeno preko opsega izloženosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Pol:

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju od onih kod muškaraca (žene: prosječno 20% više za Cmax i 10% niže za PIK). Ove razlike nijesu klinički značajne, nema klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Insuficijencija bubrega:

Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi ili njihovom dejstvu na lipide.

Insuficijencija jetre:

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (oko 16 puta Cmax i oko 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam:

OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG-CoA reduktaze uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanja izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od pojave rabdomiolize (pogledati dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2.4-puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod osoba bez ove genotipske varijante (c.521TT). Genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posljedice po efikasnost su nepoznate.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u četiri in vitro testa i jednom in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao da je kancerogen kod pacova, ali visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta veće PIK0-24 od one koja se kod ljudi postiže sa najvišim preporučenim dozama) su pokazale hepatocelularne adenome kod muškog pola i hepatocelularne karcinome kod ženskog pola.Postoje dokazi eksperimentalnih studija na životinjama koji pokazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, kunića i pasa atorvastatin nije imao nikakvog efekta na plodnost i nije teratogen, međutim, upotrebom doza toksičnih za majku uočena je fetalna toksičnost na pacovima i kunićima. Razvoj mladunaca pacova je kasnio i smanjeno je preživljavanje poslije porođaja tokom izlaganja visokim dozama atorvastatina. Kod pacova, postoje dokazi o prolazu kroz placentu. Kod pacova, koncentracije atorvastatina u plazmi su slične onima u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Tabletno jezgro

Laktoza, monohidrat/celuloza, mikrokristalna;

Kalcijum karbonat, laki;

Kopovidon VA -64;

Krospovidon tip B;

Kroskarmeloza natrijum;

Natrijum laurilsulfat;

Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani;

Talk;

Magnezijum stearat.

Film obloga

Boja Opadry White Y-1-7000 koja sadrži:

• Hipromeloza;
• Titanijum dioksid;
• Makrogol 400.

Nije primjenjivo.

Dvije (2) godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

ETORA film tablete, 10 mg, 20 mg:

Film tablete su pakovane u blister pakovanje (PVC/PVdC/Al folija). Svaki blister sadrži 10 film tableta. Kartonska kutija sadrži 30 film tableta (3 blistera) i Uputstvo za lijek.

ETORA film tablete, 40 mg:

Film tablete su pakovane u blister pakovanje (PVC/PVdC/Al folija). Svaki blister sadrži 15 film tableta.

Kartonska kutija sadrži 30 film tableta (2 blistera) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek ETORA (atorvastatin) pripada grupi ljekova koji se nazivaju statini i koji regulišu nivoe lipida (masnoća) u krvi.

Lijek ETORA se koristi za snižavanje nivoa masnoća u krvi (poznatih kao holesterol i trigliceridi), kada dijeta sa smanjenim unosom masti i promjena načina života nijesu dali rezultate. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, lijek ETORA se takođe može koristiti u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je nivo holesterola u granicama normale.

U toku terapije lijekom ETORA treba nastaviti sa standardnom dijetom za sniženje holesterola.

Lijek ETORA ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi (alergični) na atorvastatin ili na bilo koji sastojak lijeka ETORA (pogledati dio 6);
• ako imate ili ste nekad imali oboljenje jetre;
• ako ste ikada imali neobjašnjive povišene vrijednosti funkcionalnih testova jetre;
• ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C;
• ako ste žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite odgovarajuće mjere kontracepcije;
• ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite;
• ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što počnete da uzimate lijek, posavetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ovo su razlozi zašto Vam lijek ETORA možda neće odgovarati:

• ukoliko imate ozbiljne probleme sa disanjem (teška respiratorna insuficijencija);
• ako uzimate ili ako ste u posljednjih 7 dana uzimali lijek koji se zove fusidinska kiselina (koristi se u liječenju bakterijskih infekcija) oralno ili putem injekcija. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka ETORA može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza);
• ukoliko ste nedavno imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu, ili imate sakupljanje tečnosti u mozgu kao posljedicu prethodnog moždanog udara;
• ukoliko imate poremećaj funkcije bubrega;
• ukoliko imate smanjenu aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoidizam);
• ukoliko imate ili ste imali miasteniju (bolest opšte slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića), jer statini ponekad mogu da pogoršaju stanje ili da dovedu do pojave miastenije (vidjeti dio 4.);
• ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima nepoznatog uzroka ili bolove u mišićima koji su se ponavljali ili ukoliko imate oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti ili porodičnu istoriju problema sa mišićima;
• ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima usljed uzimanja drugih ljekova za sniženje nivoa masnoća u krvi (npr. „statini“ ili „fibrati“);
• ukoliko redovno konzumirate velike količine alkohola;
• ukoliko ste ranije imali oboljenje jetre;
• ukoliko ste stariji od 70 godina.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, Vaš ljekar će tražiti da uradite odgovarajuće laboratorijske analize krvi prije početka liječenja, a možda i u toku liječenja lijekom ETORA, da bi se spriječilo potencijalno oštećenje mišića. Rizik od neželjenih efekata vezanih za mišiće, npr. rabdomioliza, raste kada se u isto vrijeme primjenjuju određeni ljekovi (pogledati dio 2 „Primjena drugih ljekova“).

Takođe, recite svom ljekaru ili farmaceutu ako imate slabost mišića koja je stalno prisutna. Dodatni testovi i ljekovi mogu biti potrebni za njeno dijagnostikovanje i liječenje.

Tokom terapije ovim lijekom Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate visok nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Postoje neki ljekovi koji mogu promijeniti efekat lijeka ETORA ili njihovi efekti mogu biti promijenjeni primjenom lijeka ETORA. Ovaj tip interakcije može uticati da jedan ili oba lijeka budu manje efikasna. S druge strane, to može povećati rizik ili ozbiljnost neželjenih dejstva, uključujući i ozbiljno stanje propadanja mišića poznato kao rabdomioliza, opisano u dijelu 4.

Postoje ljekovi koji mogu da reaguju sa lijekom ETORA:

• ljekovi koji mijenjaju imunološki odgovor organizma, npr. ciklosporin;
• određeni antibiotici ili ljekovi protiv gljivičnih infekcija, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin, fusidinska kiselina;
• drugi ljekovi za regulisanje nivoa masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, holestipol;
• neki blokatori kalcijumovih kanala koji se koriste za liječenje angine pektoris ili povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem, ljekovi za regulaciju srčanog ritma npr. digoksin, verapamil, amjodaron;
• letermovir, lijek koji sprečava da se razbolite od citomegalovirus;
• ljekovi koji se koriste u liječenju HIV infekcije npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir i dr;
• neki ljekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira;
• drugi ljekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa lijekom ETORA uključujući ezetimib (koji smanjuje holesterol), varfarin (koji smanjuje zgrušavanje krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (antikonvulziv za epilepsiju), cimetidin (za gorušicu i čir želuca), fenazon (analgetik), kolhicin (za terapiju gihta), antacidi (ljekovi koji se koriste kod problema sa varenjem, a koji sadrže aluminijum i magnezijum);
• ljekovi koji se izdaju bez ljekarskog recepta: kantarion;
• ako je potrebno da se fusidinska kiselina koristi za liječenje bakterijske infekcije, potrebno je da privremeno prestanete da uzimate ovaj lijek. Vaš ljekar će Vam reći kada je ponovo bezbjedno da uzimate lijek ETORA. Uzimanje lijeka ETORA istovremeno sa fusidinskom kiselinom rijetko može dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pogledati u dijelu 4;
• daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje komplikovanih infekcija kože i kožnih struktura i bakterija prisutnih u krvi).

Uzimanje lijeka ETORA sa hranom ili pićem

Pogledati dio 3 za uputstva o tome kako treba uzimati lijek ETORA. Molimo Vas, obratite pažnju na sljedeće:

Sok od grejpfruta

Nemojte uzimati više od jedne do dvije male čaše soka od grejpfruta dnevno, jer velike količine soka od grejpfruta mogu promijeniti efekte lijeka ETORA.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje prevelikih količina alkohola dok uzimate ovaj lijek. Za detaljnije informacije pogledati dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Nemojte uzimati lijek ETORA ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Nemojte uzimati lijek ETORA ukoliko ste u reproduktivnom periodu, osim ukoliko koristite pouzdana kontraceptivna sredstva.

Nemojte uzimati lijek ETORA ukoliko dojite.

Bezbjednost primjene lijeka ETORA tokom trudnoće i dojenja još nije dokazana.

Uticaj lijeka ETORA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek ETORA nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, nemojte upravljati motornim vozilom niti rukovati mašinama ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem ovog lijeka.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ETORA

Lijek ETORA sadrži laktozu. Ukoliko Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, kontaktirajte ga prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, količina koja je zanemarljiva. To je u suštini „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije započinjanja terapije, Vaš ljekar će Vam preporučiti dijetu za sniženje nivoa holesterola, koje treba da se pridržavate i tokom terapije lijekom ETORA.

Uobičajena početna doza lijeka ETORA je 10 mg jednom dnevno kod odraslih i djece starije od 10 godina. Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar može povećati dozu dok se ne postigne odgovarajući efekat lijeka. Podešavanje doze se vrši u intervalima od 4 nedjelje ili više. Maksimalna doza lijeka ETORA je 80 mg jednom dnevno.

Izgovor

Tablete ETORA treba progutati cijele sa vodom, i mogu se uzimati u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Ipak, potrudite se da uzimate tabletu svakog dana u isto vrijeme.

Dužinu trajanje terapije lijekom ETORA određuje Vaš ljekar.

Molimo Vas da se obratite svom ljekaru ako mislite da je efekat lijeka ETORA suviše jak ili suviše slab.

Ako ste uzeli više lijeka ETORA nego što je trebalo

Ukoliko ste greškom uzeli previše tableta ETORA (više od Vaše uobičajene doze), kontaktirajte Vašeg ljekara ili potražite pomoć u najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ETORA

Ukoliko ste zaboravli da uzmete dozu, samo uzmite Vašu sljedeću propisanu dozu lijeka u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu kao biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek ETORA

Ukoliko imate neka dodatna pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka ili želite da prekinete terapiju, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Kao i svi ljekovi i lijek ETORA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko Vam se javi neko od dolje navedenih ozbiljnih neželjenih dejstva ili simptoma, odmah prekinite uzimanje lijeka ETORA i obratite se Vašem ljekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi:

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i ždrijela, što može izazvati velike poteškoće u disanju;
• ozbiljno oboljenje sa ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova po koži, sluzokoži usne duplje, očima i genitalijama i praćeno temperaturom. Osip na koži u obliku roze-crvenih pečata, najčešće na dlanovima ili tabanima koji može prerasti u plikove;
• slabost, osjetljivost, bol u mišićima, ruptura ili crveno-smeđa prebojenost urine, a posebno, ako se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, jer ova neželjena dejstva mogu biti izazvana razgradnjom mišića (rabdomioliza). Abnormalni slom mišića ne prestaje uvijek, čak i nakon što prestanete uzimati atorvastatin i može biti opasan po život i dovesti do problema sa bubrezima.

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 na 10000 pacijenata):

• ako imate neočekivano ili neobično krvarenje ili pojavu modrica, ovo može ukazati na problem sa jetrom. Trebalo bi da konsultujete svog ljekara što je prije moguće;
• sindrom sličan bolesti lupusa (ukljućujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije).

Druga moguća neželjena dejstva sa atorvastatinom:

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata) uključuju:

• zapaljenje nosnih puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa;
• alergijske reakcije;
• povećanje nivoa šećera u krvi (ako ste dijabetičar i dalje pažljivo pratite nivo šećera u krvi),

povećanje kreatin kinaze u krvi;

• glavobolja;
• mučnina, zatvor, gasovi, poremećaj varenja, proliv;
• bol u zglobovima, bol u mišićima i bol u leđima;
• laboratorijske analize krvi koji ukazuju na poremećaj funkcija jetre.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 100 pacijenata) uključuju:

• anoreksiju (gubitak apetita), povećanje tjelesne težine, smanjenje nivoa šećera u krvi (ako ste dijabetičar treba da nastavite pažljivo praćenje Vašeg nivoa šećera u krvi);
• noćne more, nesanica;
• vrtoglavica, osjećaj mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osjetljivost na bol ili dodir, promjena čula ukusa, gubitak pamćenja;
• zamagljen vid;
• zujanje u ušima i/ili glavi;
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje izaziva bol u stomaku);
• hepatitis (zapaljenje jetre);
• osip, osip na koži i svrab, koprivnjača, gubitak kose;
• bol u vratu, slabost mišića;
• zamor, loše opšte stanje, slabost, bol u grudima, oticanje posebno zglobova (edem), povišena tjelesna temperatura;
• pojava bijelih krvnih zrnaca (leukocita) u mokraći.Drugi mogući sporedni efekti sa Atorvastatin :

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata) uključuju:

• poremećaj vida;
• neočekivano krvarenje i stvaranje modrica;
• holestaza (prebojavanje kože i beonjača žutom bojom);
• povreda tetive;
• osip koji se može pojaviti na koži ili rane u ustima (lihenoidna reakcija na ljekove);
• ljubičaste lezije na koži (znaci upale krvnih sudova, vaskulitis).

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 u 10000 pacijenata) uključuju:

• alergijsku reakciju - simptomi mogu obuhvatiti iznenadno sviranje u plućima i bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili ždrijela, otežano disanje, kolaps;
• gubitak sluha;
• ginekomastiju (povećanje grudi kod muškaraca i žena).

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost mišića koja je stalno prisutna;
• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju);
• okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Moguća neželjena dejstva prijavljena sa nekim statinima (ljekovi istog tipa):

• poremećaj seksualne funkcije (seksualna disfunkcija);
• depresija;
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu;
• dijabetes: veću vjerovatnoću za nastanak dijabetesa imaju pacijenti sa povišenim nivoom šećera i masnoće u krvi, gojazni, i osobe sa povišenim krvnim pritiskom. Vaš ljekar će Vas pratiti za vrijeme terapije ovim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ETORA

• Aktivna supstanca je atorvastatin.

ETORA 10 mg film tableta

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijuma).

ETORA 20 mg film tableta

Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijuma).

ETORA 40 mg film tableta

Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijuma).

• Ostali sastojci su:

Tabletno jezgro:

laktoza monohidrat/celuloza, mikrokristalna

kalcijum karbonat, laki

kopovidon VA 64

krospovidon tip B

kroskarmeloza natrijum

natrijum laurilsulfat

silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani

talk

magnezijum stearat.

Film obloga: Boja Opadry White Y-1-7000 koja sadrži:

hipromeloza

titanijum dioksid

makrogol 400.

Kako izgleda lijek ETORA i sadržaj pakovanja

10 mg: ETORA film tablete su bijele, okrugle, bikonveksne film tablete sa podionom crtom sa jedne strane i utisnutim brojem 10 sa druge strane tablete. Dimenzije svake tablete iznose prosječno 7.0 mm.

20 mg: ETORA film tablete su bijele, okrugle, bikonveksne film tablete sa podionom crtom sa jedne strane i utisnutim brojem 20 sa druge strane tablete. Dimenzije svake tablete iznose prosječno 9.0 mm.

40 mg: ETORA film tablete su bijele, okrugle, bikonveksne film tablete sa podionom crtom sa jedne strane i utisnutim brojem 40 sa druge strane tablete. Dimenzije svake tablete iznose prosječno 11.0 mm.

ETORA film tablete, 10 mg, 20 mg:

Film tablete su pakovane u blister pakovanje (PVC/PVdC/Al folija). Svaki blister sadrži 10 film tableta. Kartonska kutija sadrži 30 film tableta (3 blistera) i Uputstvo za lijek.

ETORA film tablete, 40 mg:

Film tablete su pakovane u blister pakovanje (PVC/ PVdC/Al folija). Svaki blister sadrži 15 film tableta.

Kartonska kutija sadrži 30 film tableta (2 blistera) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

ETORA, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/23/4184 – 660 od 09.11.2023. godine

ETORA, film tableta, 20 mg, blister (3 x 10), 30 film tableta:

2030/23/4186 – 661 od 09.11.2023. godine

ETORA, film tableta, 40 mg, blister (2 x 15), 30 film tableta:

2030/23/4187 – 663 od 09.11.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2025. godine