LEVETIRACETAM HF 100mg/ml oralni rastvor

Lek Zanida je indikovan kao monoterapija u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez njekod odraslih i adolescenata od16. godine života sa novodijagnostikovanom epilepsijom.

Lek Zanida je indikovan kao dodatna terapija:

u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi od1. meseca života, sa epilepsijom.

u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata od12. godine života sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata od12. godine života sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Doziranje

Parcijalni napadi

Preporučena doza za monoterapiju (od 16. godine života) i dodatnu terapiju je ista; kao što je navedeno u nastavku.

Sve indikacije

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više

Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Ovom dozom se može početi od prvog dana lečenja. Međutim, na osnovu procene lekara o smanjenju napada u odnosu na moguća neželjena dejstva može se propisati manja početna doza od 250 mg dva puta dnevno. Nakon dve nedelje, doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza se može povećatido 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili smanjivatiza po 250 mg ili 500 mg dva puta dnevno svake dve do četiri nedelje.

Adolescenti (12 do 17 godina) telesne mase manje od 50 kg i deca od 1. meseca života

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakovanja i jačinu leka u skladu s telesnom masom, životnom dobi i dozom. Videti deo Pedijatrijska populacija za prilagođavanje doze na osnovu telesne mase.

Prekid terapije

Ako treba prekinuti terapiju levetiracetamom, preporučuje se postepen prekid (npr. kod odraslih i adolescenata telesne mase veće od 50 kg:smanjenja od 500 mg dva puta dnevno, svake dve do četiri nedelje; kod odojčadi starije od 6 meseci, dece i adolescenata telesne mase manje od 50 kg: smanjenje doze ne sme biti veće od 10 mg/kg dva puta dnevno svake dve nedelje; kod odojčadi (mlađe od 6 meseci): smanjenje doze ne sme biti veće od 7 mg/kgdva puta dnevnosvake dve nedelje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Prilagođavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti u nastavku ,,Oštećenje funkcije bubrega”)

Oštećenje funkcije bubrega

Dnevna doza mora biti individualizovana u skladu sa funkcijom bubrega.

Za odrasle pacijente pogledati tabelu u nastavku i prilagoditi dozu kao što je prikazano. Da bi se mogla koristititi ova tabela doziranja, potrebno je procena pacijentovog klirensa kreatinina (CLcr) u mL/min. CLcr u mL/min može se proceniti na osnovu određivanja vrednosti serumskog kreatinina (mg/dL) za odrasle i adolescentetelesne mase50 kg ili više, uz primenu sledeće formule:

[140- starost (godine)] x telesna masa (kg)

Clcr (mL/min) = ---------------------------------------------------- x (0,85 za žene) 72 x serumski kreatinin (mg/dL)

Zatim se Clcr prilagođava u odnosu na telesnu površinu (engl. body surface area, BSA) na sledeći način:

CLcr (mL/min)

Clcr (mL/min/1,73 m2) = ------------------------- x 1,73

BSA ispitanika (m2)

Prilagođavanje doziranja za odrasle i adolescente telesne mase veće od 50 kg sa oštećenom funkcijom bubrega:

Grupa

Očuvana funkcija bubrega

Blago oštećenje funkcije bubrega

Klirens kreatinina (mL/min/1,73m2)

≥80

50-79

Doza i učestalost primene

500 do 1500 mg dva puta dnevno

500 do 1000 mg dva puta dnevno

Umereno oštećenje funkcije 30-49 250 do 750 mg dva puta dnevno bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega < 30 250 do 500 mg dva puta dnevno Krajnji stadijum bolesti bubrega ------- 500 do 1000 mg jednom dnevno(2) pacijenata na dijalizi (1)

(1) udarna doza od 750 mg se preporučuje prvog dana lečenja levetiracetamom. (2) Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.

Kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu levetiracetama potrebno je prilagoditi na osnovu funkcije bubrega, jer je klirens levetiracetama povezan sa funkcijom bubrega. Ova preporuka se zasniva na studiji sprovedenojkod odraslihpacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Clcr u mL/min/1,73m2 može se proceniti na osnovu određivanja vrednostiserumskog kreatinina (mg/dL), kod mladih adolescenata, dece i odojčadi, koristeći sledeću formulu (Schwartz-ova formula):

Visina (cm) x ks

CLcr (mL/min/1,73m2) = ---------------------------------

Serumski kreatinin (mg/dL)

ks = 0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine starosti;

ks = 0,55 kod dece mlađe od 13 godina starosti i adolescenata ženskogpola; ks = 0,7 kod adolescenata muškog pola.

Prilagođavanje doziranja za odojčad, decu i adolescente telesne mase manje od 50 kg sa oštećenom funkcijom bubrega:

Grupa Klirens kreatinina Doza i učestalost (1)

(mL/min/1,73m2) Odojčad uzrasta od 1 do Odojčad uzrasta od 6 do 23 manje od 6 meseci meseca, deca i adolescenti

Očuvana funkcija ≥ 80

bubrega

7 do 21 mg/kg (0,07 do 0,21 mL/kg)

dva puta dnevno

telesne mase manje od 50 kg

10-30 mg/kg (0,10 do 0,30 mL/kg)

dva puta dnevno

Blago oštećenje 50-79 7 do 14 mg/kg (0,07 do 10-20 mg/kg (0,10 do

funkcije bubrega

Umereno 30-49 oštećenje

funkcije bubrega

0,14 mL/kg)

dva puta dnevno

3,5 do 10,5 mg/kg (0,035 do 0,105 mL/kg)

dva puta dnevno

0,20 mL/kg) dva puta dnevno

5-15 mg/kg (0,05 do 0,15 mL/kg)

dva puta dnevno

Teško oštećenje < 30 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 5-10 mg/kg (0,05 do

funkcije bubrega 0,07 mL/kg)

dva puta dnevno

0,10 mL/kg) dva puta dnevno

Krajnji stadijum ------- 7 do 14 mg/kg (0,07 do 10-20 mg/kg (0,10 do

bolesti bubrega pacijenata na dijalizi (1)

0,14 mL/kg) jednom dnevno (2)(4)

0,20 mL/kg) jednom dnevno (3)(5)

(1) Lek Zanida oralni rastvor treba da bude upotrebljen za doze manje od 250 mg, za doze koje nisu bez ostatka deljive sa 250 mg kada preporučeno doziranje ne može biti postignutouzimanjem većeg broja tableta i za pacijentekoji ne mogu da progutaju tablete.

(2) Udarna doza od 10,5 mg/kg(0,105 mL/kg) se preporučuje prvog dana lečenja levetiracetamom.

(3) Udarna doza od 15 mg/kg(0,15 mL/kg) se preporučuje prvog dana lečenja levetiracetamom. (4) Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg(0,035 do 0,07 mL/kg).

(5) Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg(0,05 do 0,10 mL/kg).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stepen bubrežne insuficijencije. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50%, kada je klirens kreatinina <60 mL/min/1,73m2.

Pedijatrijska populacija

Lekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakovanja i jačinu leka u skladu sa telesnom masom, životnom dobi i dozom.

Oralni rastvor levetiracetama je poželjna formulacija za primenu kod odojčadi i dece mlađe od 6 godina. Pored toga, dostupne jačine tableta nisu prikladne za početno lečenje dece telesne mase manje od 25 kg, za pacijente koji ne mogu da progutaju tablete ili za primenu doza manjih od 250 mg. U svim prethodno navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.

Monoterapija

Bezbednost i efikasnost levetiracetama kao monoterapije kod dece i adolescenata uzrasta ispod 16 godina nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Adolescenti (uzrasta 16 i 17 godina) telesne mase 50 kg ili više s parcijalnim napadima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje sa novodijagnostikovanom epilepsijom

Videti u prethodnom tekstu deo Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više

Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 6 meseci do 23 meseca, dece (2 do 11 godina) i adolescente (12 do 17 godina), telesne mase manje od 50 kg

Početna terapijska doza je 10 mg/kg dva puta dnevno.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može povećati za 10 mg/kg dva puta dnevno svake 2 nedelje do 30 mg/kg dva puta dnevno. Promene doze ne smeju da pređu povećanje ili smanjenje od 10 mg/kg dva puta dnevno svake dve nedelje. Za sve indikacije treba primenjivati najmanju efektivnu dozu.

Doza kod dece telesne mase od 50 kg ili više ista je kao kod odraslihza sve indikacije.

Videti deo iznadOdrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) telesne mase 50 kg ili više

Preporuke za dozu za odojčadod 6. meseca života, decu i adolescente:

Telesna masa

6 kg (1)

10 kg (1)

15 kg (1)

20 kg (1)

25 kg

Iznad 50 kg (2)

Početna doza:

10 mg/kg dva puta dnevno

60 mg (0,6 mL) dva puta dnevno

100 mg (1 mL) dva puta dnevno

150 mg (1,5 mL) dva puta dnevno

200 mg (2 mL) dva puta dnevno

250 mg dva puta dnevno

500 mg dva puta dnevno

Maksimalna doza:

30 mg/kg dva puta dnevno

180 mg (1,8 mL) dva puta dnevno

300 mg (3 mL) dva puta dnevno

450 mg (4,5 mL) dva puta dnevno

600 mg (6 mL) dva puta dnevno

750 mg dva puta dnevno

1.500 mg dva puta dnevno

(1) Kod dece telesne mase od 25 kg ili manje lečenje je bolje započeti lekom Zanida 100 mg/mL oralni rastvor.

(2) Doza kod dece i adolescenata telesne mase od 50 kg ili više je ista kao kod odraslih.

Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci

Početna terapijska doza je 7 mg/kg dva puta dnevno.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može povećati za 7 mg/kg dva puta dnevno svake dve nedelje do preporučene doze od 21 mg/kgdva puta dnevno.

Promene doze ne smeju da pređu povećanje ili smanjenje od 7 mg/kg dva puta dnevnosvake dve nedelje. Treba primenjivati najmanju efektivnu dozu.

Odojčad treba da započnu lečenje lekom Zanida 100 mg/mL oralni rastvor.

Preporuke za dozu za odojčad uzrasta od 1 meseca do manje od6 meseci:

Telesna masa Početna doza:

7 mg/kg dva puta dnevno

Maksimalna doza:

21 mg/kg dva puta dnevno

4 kg 28 mg (0,3 mL) dva puta dnevno 84 mg (0,85 mL) dva puta dnevno

5 kg 35 mg (0,35 mL) dva puta 105 mg (1,05 mL) dva puta dnevno dnevno

7 kg 49 mg (0,5 mL) dva puta dnevno 147 mg (1,5 mL) dva puta dnevno

Dostupna su tri različita pakovanja leka:

- Boca od 300 mL sa oralnim špricem od 10 mL (koji dozira do 1000 mg levetiracetama) graduisanim na svakih 0,25 mL (što odgovara 25 mg). Ovo pakovanje treba propisivati deci uzrasta 4 godine i starijoj, adolescentima i odraslima.

- Boca od 150 mL sa oralnim špricem od 3 mL (koji dozira do 300 mg levetiracetama) graduisanim na svakih 0,1 mL (što odgovara 10 mg). Da bi se osigurala preciznost doziranja, ovo pakovanje treba propisivati za odojčad i malu decu uzrasta od 6 meseci do manje od 4 godine.

- Boca od 150 mL sa oralnim špricem od 1 mL (koji dozira do 100 mg levetiracetama) graduisanim na svakih0,05 mL (što odgovara 5 mg). Da bi se osigurala preciznost doziranja, ovo pakovanje treba propisivati za odojčad uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci.

Način primene

Oralni rastvor se može razblažiti u čaši vode ili flašici za bebe i može se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Nakon oralne primene može se osetiti gorak ukus levetiracetama.

Preosetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona ili na bilo koju odpomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1.

Oštećenje funkcijebubrega

Primena levetriracetama kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može zahtevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebna je procena funkcije bubrega pre određivanja doze (videti odeljak 4.2).

Akutno oštećenje funkcijebubrega

Upotreba levetiracetama je veoma retko bila povezana sa akutnim oštećenjem funkcije bubrega, a može se pojavitiu rasponu od nekoliko dana do nekoliko meseci.

Krvna slika

Opisani su retki slučajevi smanjenog broja ćelija krvi (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani sa primenom levetiracetama, obično na početku terapije. Kontrola broja ćelija krvi se preporučuje kod pacijenata sa izraženom slabošću, pireksijom, rekurentnim infekcijama i poremećajem koagulacije (videti odeljak 4.8).

Samoubistvo

Kod pacijenata lečenih antiepilepticima (uključujući i levetiracetam) prijavljeni su slučajevi samoubistva, pokušaja samoubistva, pojave suicidalnih ideacija i ponašanja. Meta-analiza randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepilepticima je pokazala blago povećanje suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ovih rizika nije poznat.

Iz ovog razloga je potrebno pratiti pacijenata radi uočavanja eventualnih znakova depresije i/ili suicidalnih ideacija i ponašanja i razmotriti adekvatno lečenje. Pacijentima (i licima koji o njima brinu) treba savetovati da potraže lekarsku pomoć ukoliko primete znake depresije i/ili suicidalne ideacijeili ponašanje.

Neuobičajena i agresivna ponašanja

Levetiracetam može izazvati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju uključujući razdražljivost i agresivnost. Pacijente na terapiji levetiracetamom treba nadzirati zbog mogućeg razvoja psihijatrijskih znakova koji upućuju na važne promene raspoloženja i/ili ličnosti. Ako se primete takva ponašanja, treba razmotriti prilagođavanje terapijeili postepeniprekidterapije. Ako se razmatra prekidterapije, videti odeljak 4.2.

Pogoršanje napada

Kao i kod drugih vrsta antiepileptika, levetiracetam može retko pogoršati učestalost ili težinu napada. Ovaj paradoksalni efekat uglavnom je prijavljen tokom prvog meseca nakon početka uzimanja levetiracetama ili nakon povećanja doze, a bio je reverzibilan nakon prekida uzimanja leka ili smanjenja doze. Pacijente treba savetovati da odmah konsultuju svoglekara u slučaju pogoršanja epilepsije.

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu (EKG)

Tokom postmarketinškog praćenja primećeni su retki slučajevi produženja QT intervala na EKG-u. Levetiracetam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa produženjem QTc-intervala, kod pacijenata koji se istovremeno leče lekovima koji utiču na QTc-interval ili kod pacijenata sa relevantnom već postojećom srčanom bolešću ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

Dostupni podaci o primeni ovog leka kod dece ne pokazuju da on ima uticaja na njihov rast i pubertet. Ipak, dugotrajni efekti na sposobnost učenja, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod dece ostaju nepoznati.

Ovaj lek u jednommililitru sadrži 2,5 mg metilparahidroksibenzoata (E218).

Metilparahidroksibenzoat (E218) može izazvati alegijske reakcije čak i odložene.

Ovaj lek u jednommililitru sadrži 300 mg maltitola, tečnog(E965).

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži 0,0016 mg benzilalkohola u 1 mL oralnog rastvora. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Intraveska primena benzilalkohola je povezana sa ozbiljnim neželjenim reakcijama i smrtnim ishodima novorođenčadi (tzv. “sindrom dahtanja”, eng “gasping syndrome”, tzv sindrom dahtanja). Minimalna količina benzilalkohola pri kojoj dolazi do ispoljavanja toksičnih efekata nije poznata.

Kod male dece je zbog akumulacije leka povećan rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući probleme sa disanjem.

Velike količine benzilalkohola treba koristiti sa oprezom i samo u slučajevima kada je to apsolutno neophodno zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza), posebno kod osoba sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega i tokom trudnoće i dojenja.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u 1 mL oralnog rastvora tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Antiepileptici

Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih ukazuju da levetiracetam nije imao uticaj na koncentracije u serumu istovremeno primenjenih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon), kao i da ovi lekovi nisu imali uticaja na farmakokinetiku levetiracetama.

Kao i kod odraslih, ni kod pedijatrijskih pacijenata nije bilo klinički značajnih interakcija sa lekovima prilikom primene do 60 mg/kg/dan levetiracetama.

Retrospektivna procena farmakokinetičkih interakcija kod dece i adolescenata sa epilepsijom (uzrasta 4 do 17 godina) je potvrdila da dodatna terapija oralno primenjenog levetiracetama nije uticala na koncentracije u serumu istovremeno primenjenih karbamazepina i valproata u stanju ravnoteže. Ipak, podaci ukazuju da je klirens levetiracetama povećan za 20% kod dece prilikom primene antiepileptika koji indukuju enzime. Prilagođavanjedoze nije potrebno.

Probenecid

Probenecid (u dozi od 500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne tubularne sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita levetiracetama, ali ne i samog levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita ostaje mala.

Metotreksat

Pri istovremenoj primeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povećanu/produženu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji sa ova dva leka.

Oralna kontraceptivna sredstva i druge farmakokinetičke interakcije

Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) su bili nepromenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinska vremena su bila nepromenjena. Istovremena primena sa digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije imala uticaj na farmakokinetiku levetiracetama.

Laksativi

Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istovremeno primenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne sme uzimati oralno jedan sat pre i jedan sat posle uzimanja levetiracetama.

Hrana i alkohol

Hrana nije imala uticaj na stepen resorpcije levetiracetama, ali dovodi do blagog smanjenja brzine resorpcije. Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.

Žene u reproduktivnom periodu

Lekar treba da posebansavet da ženama kojesu u reproduktivnom periodu. Kada žena planira trudnoću treba razmotriti terapiju sa levetiracetamom. Kao i sa svim antiepilepticima, nagli prekid terapije levetiracetamom treba izbegavati jer ovo može dovesti do pojave probojnih epileptičnih napada koje mogu imati ozbiljne posledice za ženu i njen plod. Poželjna je monoterapiju kada god je to moguće, jer terapija sa više antiepileptika može biti povezana sa većim rizikom od nastanaka kongenitalnih malformacija nego u slučaju monoterapije, u zavisnosti od primenjenih antiepileptika.

Trudnoća

Veliki broj postmarketinških podataka ne ukazuje na povećan rizik od većih kongenitalnih malformacija kod žena koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od 1800 žena, među kojima je kod više od 1500 izloženost levetiracetamu bila u toku prvog trimestra). Dostupni su samo ograničeni podaci o uticaju na neurološki razvoj dece izložene monoterapiji levetiracetamom tokom trudnoće (in utero). Međutim, trenutne epidemiološke studije (sprovedene kod oko 100 dece) nisu ukazale na povećan rizik od poremećaja ili kašnjenja u neurološkom razvoju.

Levetiracetam se može koristiti tokom trudnoće, ako se nakon detaljne procene smatra klinički neophodnim. U tim slučajevima se preporučuje najmanja efektivna doza.

Fiziološke promene u toku trudnoće mogu uticati na koncentraciju levetiracetama. U toku trudnoće je uočeno smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi. Ovo smanjenje koncentracije je izraženije tokom trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početne koncentracije pre trudnoće). Ukoliko je trudnica na terapiji levetiracetamom neophodan je adekvatan lekarski nadzor.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u mleko dojilja. Zbog toga se dojenje ne preporučuje. Ipak, ukoliko je terapija levetiracetamom neophodna u toku dojenja, treba razmotriti odnos koristi i rizika terapije uzimajući u obzir značaj dojenja.

Plodnost

U studijama sprovedenim na životinjama nije pokazano da levetiracetam ima uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, pa potencijalan rizik za ljude nije poznat.

Levetiracetam ima neznatan iliumeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih individualnih razlika u osetljivosti pojedinaca, kod nekih pacijenata se može javiti somnolencija ili drugi simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom, naročito na početku terapije ili nakon povećavanja doze. Zbog toga je kod ovih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji zahtevaju veštinu kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama. Pacijenti se savetuju da ne upravljaju vozilima i ne koriste mašine dok se ne utvrdi da li lek negativno utiče na njihovu sposobnost da izvedu ovakve aktivnosti.

Sažetak bezbedonosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih dejstava, prikazan u nastavku, zasniva se na analizi objedinjenih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih indikacija, koje su sprovedene kod 3416 pacijenata lečenih levetiracetamom. Ovi podaci su dopunjeni upotrebom levetiracetama u odgovarajućim produženim fazama studija, kao i postmarketinškim iskustvom. Bezbednosni profil levetiracetama je u osnovi sličan u svim starosnim grupama (odrasli i pedijatrijska populacija) i pri primeni u svim odobrenim indikacijama epilepsije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, zabeležena tokom kliničkih studija (odrasli, adolesceni, deca i odojčad starija od 1 meseca) i iz postmarketinškog iskustva, navedena su u sledećoj tabeli prema klasama sistema organa (MedDra SOC) i prema učestalosti. Neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti i učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do<1/1000); veoma retko (<1/10000).

Klasa organa

MedDRa

sistema

prema Veoma često

Kategorije učestalosti

Često Povremeno Retko

Infekcije i Nazofaringitis infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Trombocitopenija, leukopenija

Infekcija

Pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reactions with

eosinophilia and

Poremećaji metabolizma ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

i

Somnolencija,

glavobolja

Anoreksija

Depresija, odbojnost/agresija, anksioznost, insomnija, nervoza/razdražljivost

Konvulzije, poremećaj ravnoteže, vrtoglavica, letargija, tremor

Smanjenje telesne mase,

povećanje telesne mase

Pokušaj suicida, suicidalne ideacije, psihotični poremećaj, poremećaj ponašanja, halucinacije, bes, stanje konfuzije, napadi panike, afektivna labilnost/promena raspoloženja, agitacija

Amnezija, poremećaj pamćenja, poremećaj koordinacije/ataksija, parestezije, poremećaj pažnje

Diplopija, zamagljen

vid

systemic symptoms-DRESS), preosetljivost (uključujući angioedem i anafilaksu) Hiponatremija

Samobistvo, poremećaj ličnosti, poremećaj razmišljanja, delirijum

Horeoatetoza, diskinezija, hiperkinezija, poremećaj hoda, encefalopatija, pogoršanje epileptičnih napada, neuroleptični

maligni sindrom*

Poremećaji uha i Vertigo labirinta

Kardiološki Produženje QT

poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni

Kašalj

Bol u abdomenu,

intervala na EKG-

u

Pankreatitis

poremećaji dijareja, dispepsija, povraćanje, mučnina

Hepatobilijarni Poremećaj testova Insuficijencija

poremećaji

Poremećaj bubrega

funkcije jetre jetre, hepatitis

Akutno oštećenje

i urinarnog sistema

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip Alopecija, ekcem, pruritus

funkcije bubrega Toksična epidermalna nekroliza,

Stevens-Johnson-

ov sindrom,

Poremećaj mišićno-koštanog

sistema i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanja i proceduralne

komplikacije

Mišićna slabost, mijalgija

Astenija/umor

Povrede

erythema multiforme Rabdomioliza i povećana vrednost kreatin-fosfokinazeu

krvi*

*Prevalencija je značajno veća u populaciji Japanaca u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog porekla.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Rizik od anoreksije je veći kodistovremene primene levetiracetama i topiramata.

U nekoliko slučajeva alopecije, došlo je do oporavka nakon prekida terapije levetiracetamom. U nekimslučajevima pancitopenije je zabeležena depresija koštane srži.

Slučajevi encefalopatije su se javljali na početku terapije (od nekoliko dana do nekoliko meseci) i bilo je reverzibilno nakon prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

Kod pacijenata uzrasta od 1 mesec do manje od 4 godine, ukupno 190 pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj fazi studije. Šezdeset (60) od ovih pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. Kod pacijenata uzrasta 4-16 godina, ukupno 645 pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj fazi studije. Dvestatridesettri (233) od tih pacijenata je lečeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Kod obe ove grupe pedijatrijskih pacijenata, podaci su dopunjeni post-marketinškim iskustvom primene levetiracetama.

Dodatno, 101 odojče mlađe od 12 meseci bilo je izloženo leku u ispitivanju bezbednosti primene nakon stavljanja leka u promet. Nisu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbednošću primene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 meseci sa epilepsijom.

Profil neželjenih dejstava levetiracetama je uglavnom sličan u svim starosnim grupama i odobrenim indikacijama epilepsije. Rezultati praćenja bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama bili su u skladu sa bezbednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim promena u ponašanju i psihijatrijskim neželjenim dejstvima koja su češća kod dece nego kod odraslih. Kod dece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promene raspoloženja (često, 2,1%), afektivna labilnost (često, 1,7%), agresija (često, 8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom

bezbednosnom profilu. Kod odojčadi i dece uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine, razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaj koordinacije (često, 3,3%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom bezbednosnom profilu.

Duplo-slepa, placebo kontrolisana studija bezbednosti, sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata, sa neinferiornim dizajnom, sprovedena je sa ciljem procene kognitivnih i neuropsiholoških uticaja levetiracetama kod dece uzrasta 4-16 godina sa parcijalnim epileptičnim napadima. Zaključeno je da se levetiracetam ne razlikuje (nije inferioran) od placeba po uticaju na izmenu skora Leiter-R za pažnju i pamćenje, i skrinig složenog pamćenja (engl. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen composite score) ) u populaciji iz protokola u odnosu na početne vrednosti. Rezultati ispitivanja ponašanja i emocionalnog funkcionisanja su ukazali da je bilo pogoršanja u grupi pacijenata koja je dobijala levetiracetam sa javljanjem agresivnog ponašanja, mereno na standardizovan i sistematičan način koristeći validiran instrument (CBCL-Achenbach Child Behavior Checklist). Ipak, pacijenti koji su uzimali levetiracetam u dužem vremenskom periodu u dugotrajnoj otvorenoj studiji praćenja, u proseku, nisu imali pogoršanje u ponašanju i emocionalnom funkcionisanju; posebno nije bilo pogoršanja u agresivnom ponašanju u odnosu na početak terapije.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Kod predoziranja levetiracetamom zabeleženi su somnolencija, agitacija, agresivnost, snižen nivo svesti, respiratorna depresija i koma.

Terapija

Posle akutnog predoziranja, potrebno je uraditi lavažu želuca ili indukovati povraćanje. Nema specifičnog antidota za levetiracetam. Terapija predoziranja je simptomatska i može uključiti i hemodijalizu. Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60% za levetiracetam i 74% za primarni metabolit.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici

ATC šifra: N03AX14

Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1- pirolidin acetamida), hemijski različit od postojećih antiepileptičkih aktivnih supstanci.

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva levetiracetama još uvek nije potpuno objašnjen. In vitro i in vivo eksperimenti ukazuju da levetiracetam ne menja osnovne ćelijske karakteristike i normalnu neurotransmisiju.

In vitro studije pokazuju da levetiracetam utiče na nivo Ca2+ u neuronima delimičnom inhibicijom tipa N Ca2+ kanala i smanjenjem oslobađanja Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Pored toga, on delimično poništava cinkom i beta-karbolinima izazvanu redukciju gabergičke (GABA) i glicinergičke transmisije. Dalje, in vitro studije su pokazale da se levetiracetam vezuje za specifično mesto u moždanom tkivu glodara. Ovo mesto vezivanja je sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se veruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različit afinitet vezivanja za sinaptički vezikularni protein 2A, što je u vezi sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod miševa. Ovaj nalaz ukazuje da interakcija između levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A izgleda doprinosi antiepileptičnom mehanizmu dejstva leka.

Farmakodinamska dejstva

Levetiracetam pruža zaštitu od napada kod velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada i nema prokonvulzivan efekat. Primarni metabolit je neaktivan. Kod ljudi je aktivnost kod stanja parcijalne i generalizovane epilepsije (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila široki spektar farmakološkogprofila levetiracetama.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dodatna terapija u lečenju parcijalnih iznenadnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, dece i odojčadi od1 meseca života sa epilepsijom

Kod odraslih je efikasnost levetiracetama pokazana u 3 dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, primenjenih u 2 podeljene doze, sa trajanjemlečenja do 18 nedelja.

U analizi objedinjenih podataka, procenat pacijenata koji su postigli 50% ili veće smanjenje u odnosu na početnu učestalost parcijalnih napada nedeljno uz stabilnu dozu (12/14 nedelja)), bio je 27,7% za pacijente koji su uzimali 1000 mg, 31,6% za pacijente koji su uzimali 2000 mg i 41,3% za pacijente koji su uzimali 3000 mg levetiracetama, odnosno12,6% za pacijente koji su uzimali placebo.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji, koja je uključila 198 pacijenata lečenih tokom 14 nedelja. U ovoj studiji, pacijenti su primali levetiracetamu fiksnojdozi od 60 mg/kg/dan (sa doziranjemdva puta dnevno).

44,6% pacijenata lečenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata na placebu imalo je 50% ili veće smanjenje u odnosu na početnu učestalost parcijalnih napada nedeljno. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 11,4% pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 meseci, a 7,2% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 meseca do manje od 4 godine) efikasnost levetiracetama je ustanovljena u dvostruko-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji, koja je uključila 116 pacijenata i lečenje u trajanju od 5 dana. U ovoj studiji pacijentima je bila propisana dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, na osnovu šeme titracije prema uzrastu. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana do 40 mg/kg/dan kod odojčadi uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci i doza od 25 mg/kg/dan titrirana do

50 mg/kg/dan kod odojčadi i dece uzrasta od 6 meseci do manje od 4 godine, bila je korišćena u ovoj studiji. Ukupna dnevna doza je primenjivana u dve podeljene doze.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila stopa pacijenata sa odgovorom (procenat pacijenata sa ≥50% smanjenjem prosečne učestalosti parcijalnih napada dnevno u odnosu na početnu), koja je uz korišćenje 48-satnog video EEG ocenjena od strane centralnog evaluatora koji nije znao ko je dobijao placebo, a ko lek. Analiza efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata koji su imali najmanje 24-satni video EEG i na početku studije, i u periodu evaluacije. Za 43,6% pacijenata lečenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata na placebu procenjeno je da su imali odgovor na terapiju. Rezultati su konzistentni kroz sve starosne grupe. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 8,6% pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 meseci, a 7,8% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.

35 odojčadi mlađih od 1 godine sa parcijalnim napadima je bilo uključeno u placebo-kontrolisane kliničke studije, a od toga je samo 13 bilo uzrasta < 6 meseci.

Monoterapija u lečenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod pacijenata od 16. godine života sa novodijagnostikovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama kao monoterapije je utvrđena u dvostruko slepoj studiji poređenja neinferiornosti sa karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), sa paralelnim grupama, kod 576 pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novo- ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. Pacijenti su morali da budu isklučivo sa spontanim parcijalnim napadima, ili sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su bili randomizovani za terapiju karbamazepinom CR u dozi od 400-1200 mg/dan, ili levetiracetamom u dozi od 1000-3000 mg/dan, a trajanje lečenja bilo je do 121 nedelju u zavisnosti od odgovora.

Šestomesečni period bez napada je bio postignut kod 73,0% pacijenata lečenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata lečenih karbamazepinom-CR; prilagođena apsolutna razlika između terapija bila je 0,2% (95% CI:-7,8 8,2). Više od polovine ispitanika nije imalo napad 12 meseci (56,6% ispitanika na levetiracetamu, odnosno 58,5% na karbamazepinu-CR).

U studiji koja odražavala kliničku praksu, istovremena antiepileptička terapija je mogla biti prekinuta kod ograničenog broja pacijenata koji su reagovali na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih pacijenata od 69).

Dodatna terapija u lečenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata od 12. godine života sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 16 nedelja, kod pacijenata uzrasta 12 godina ili starijih, koji su imali idiopatsku generalizovanu epilepsiju sa mikloničnim napadima u različitim sindromima. Većina pacijenata imala je juvenilnu miokloničnu epilepsiju.

U ovoj studiji, doza levetiracetama bila je od 3000 mg/dan u 2 podeljene doze.

58,3% pacijenata lečenih levetiracetamom i 23,3% pacijenata na placebu imalo je za najmanje 50% smanjenje dana sa miokloničnim napadima nedeljno. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 28,6% pacijenata bilo je bez miokloničnihnapada najmanje 6 meseci, a 21,0% je bilo bez miokloničnih napada najmanje 1 godinu.

Dodatna terapija u lečenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolesenata od 12. godine životasa idiopatskom generalizovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama utvrđena je u 24-nedeljnoj dvostruko slepoj, placebokontrolisanoj studiji koja je uključila odrasle, adolescente i ograničen broj dece koji su imali idiopatsku generalizovanu epilepsiju sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim (engl. primary generalized tonic-clonic, PGTC) napadima u različitimsindromima (juvenilna mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dečija apsans epilepsija ili epilepsija sa grand mal napadima kodbuđenja). U ovoj studiji doza levetiracetama bila je 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, odnosno60 mg/kg/dan za decu, data u 2 podeljene doze.

72,2% pacijenata lečenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata na placebu imalo je 50% ili veće smanjenje učestalosti PGTC napada nedeljno. Nastavkom dugotrajnog lečenja, 47,4% pacijenata je bilo bez tonično-kloničnihnapada najmanje 6 meseci, a 31,5% je bilobez tonično-kloničnihnapada najmanje 1 godinu.

Levetiracetam je dobro rastvorljiva supstanca koja dobro prolazi biološke membrane. Farmakokinetički profil je linearan sa malom varijabilnošću među ispitanicima, kao i kod pojedinačnog ispitanika. Posle ponovljene primene nema promene klirensa. Nema dokaza o bilo kakvoj relevantnoj varijabilnosti koja se odnosi na pol, rasu ili cirkadijalni ritam. Farmakokinetički profil je uporediv kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom.

Zahvaljujući njegovoj potpunoj i linearnoj resorpciji, nivoi u plazmi mogu se predvideti na osnovu oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg telesne mase. Zbog toga nije potrebno praćenje koncentracije levetiracetama u plazmi.

Značajna korelacija između koncentracija u pljuvački i u plazmi je pokazana kod odraslih i dece (odnos koncentracija u pljuvački/plazmi je u rasponu od 1 do 1,7 za tabletu uzetu oralno i posle 4 sata od uzimanja doze za oralni rastvor).

Odrasli i adolescenti

Resorpcija

Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primene. Oralna apsolutna bioraspoloživost je blizu 100%. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu za 1,3 sata posle uzimanja doze. Stanje ravnoteže se postiže nakon dva dana režima doziranja od dva puta dnevno.

Maksimalne koncentracije (Cmax) su najčešće 31 mikrogram/mL posle jedne doze od 1000 mg, odnosno 43 mikrograma/mL posleponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno.

Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne menja se u zavisnosti od hrane.

Distribucija

Podaci o distribuciji u tkiva nisu dostupni kod ljudi.

Ni levetiracetam ni njegov glavni metabolit se ne vezuju značajno za proteine plazme (<10%).

Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 L/kg, što je vrednost bliska ukupnom volumena vode u organizmu.

Biotransformacija

Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj meri. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe. Izoforme hepatičkog citohroma P450 ne učestvuje u produkciji primarnog metabolita, ucb L057. Hidroliza acetamidne grupe je merljiva u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan.

Dva manje prisutna metabolita su takođe identifikovana. Jedan je dobijen hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostale neidentifikovane komponente čine samo 0,6% doze.

Nije dokazana interkonverzija enantiomera in vivoni za levetiracetam ni za njegov primarni metabolit.

In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne inhibiraju aktivnost glavnih izoformi humanog hepatičkog citohroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid-hidroksilaze. Osim toga, levetiracetam ne utiče na glukuronizaciju valproinske kiseline in vitro.

U kulturi humanih hepatocita, levetiracetam je imao mali ili nije imao efekat na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je izazvao blagu indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro podaci i in vivo podaci o interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom pokazuju da se ne očekuje značajna indukcija enzima in vivo. Zbog toga, interakcija levetiracetama sa drugim supstancama, i obrnuto, nije verovatna.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije u plazmi je kod odraslih iznosilo 7±1 sati i nije variralo sa dozom, načinom primene ili ponovljenom primenom. Srednji ukupni telesni klirens je bio 0,96 mL/min/kg.

Glavni put izlučivanja je bio putem urina, kojim se prosečno izluči 95% doze (približno 93% doze se izlučilo za 48 sati). Izlučivanje putem fecesa je iznosilo samo 0,3% doze.

Kumulativno izlučivanje levetiracetama putem urina iznosilo je 66% doze, a njegovog primarnog metabolita 24% doze tokom prvih 48 sati.

Renalni klirens levetiracetama je 0,6 mL/min/kg, a ucb L057 4,2 mL/min/kg, što ukazuje da je levetiracetam izlučen glomerularnom filtracijom sa naknadnom tubularnom reapsorpcijom i da je primarni metabolit osim glomerularnom filtracijom izlučen i aktivnom tubularnom sekrecijom.

Eliminacija levetiracetama je u korelacijisa klirensom kreatinina.

Starijipacijenti

Kod starijih pacijenata je poluvreme eliminacije povećano za oko 40% (10 do 11 sati). Ovo je povezano sa smanjenjem funkcije bibrega kod ove populacije (videti odeljak 4.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Prividni telesni klirens i levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Zato se preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja levetiracetama na osnovu klirensa kreatinina kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih ispitanika u terminalnoj fazi bolesti bubrega sa anurijom poluvreme eliminacije je iznosilo približno 25 sati u periodu između dijaliza, odnosno 3,1 sat tokomdijalize.

Frakcijskouklanjanje levetiracetama iznosilo je 51% za vreme uobičajene 4-satnedijalize.

Oštećenjefunkcija jetre

Kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo značajne promene klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre smanjen za preko 50% zbog istovremenog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Deca (4 do 12 godina)

Nakon primene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod dece sa epilepsijom (6 do 12 godina), poluvreme eliminacije levetiracetama je bilo 6,0 sati. Prividni klirens prilagođen u odnosu na telesnu masu bio je približno30% veći nego kod odraslih sa epilepsijom.

Nakon primene ponovljene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod dece sa epilepsijom (4 do 12 godina), levetiracetamje bio brzo resorbovan. Maksimalna koncentracija u plazmi primećena je 0,5 do 1,0 sat nakon doziranja. Linearna i dozno proporcionalna povećanja su uočena za maksimalne koncentracije u plazmi i površinu ispod krive. Poluvreme eliminacije bilo je približno 5 sati. Prividni telesni klirens je bio 1,1 mL/min/kg.

Odojčad i deca (1 mesec do 4 godine)

Nakon primene pojedinačne doze (20 mg/kg) oralnog rastvora koncentracije 100 mg/mL kod dece sa epilepsijom (1 mesec do 4 godine), levetiracetam je bio brzo resorbovan i maksimalne koncentracije u plazmi su primećene približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju da je poluvreme eliminacije bilo kraće (5,3 sata) nego kod odraslih (7,2 sata) i prividni klirens je bio brži (1,5 mL/min/kg) nego kod odraslih (0,96 mL/min/kg).

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do 16 godina, telesna masa je bila u značajnoj korelaciji sa prividnim klirensom (klirens se povećao sa povećanjem telesne mase) i prividnim volumenom distribucije. Uzrast je takođe imao uticaj na oba parametra. Ovaj efekat je bio izraženiji kod mlađe odojčadi, i opadao jesa godinama starosti, da bi postao neznatanoko4 godine starosti.

U obe populacione farmakokinetičke analize, povećanje prividnog klirensa levetiracetama iznosilo je oko 20% kada je bio primenjivanzajednosa antiepileptikomkoji indukuju enzime.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbedonosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Neželjena dejstva, sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, koja nisu primećena u kliničkim studijama, ali su uočena kod pacova, i u manjoj meri, kod miševa pri nivoima izloženesti sličnim nivoima izloženosti kod ljudi bila su promene na jetri, ukazujući na adaptivni odgovor, kao što je povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povišeni hepatički enzimiu plazmi.

Nisu primećene neželjene reakcije na plodnost ili reprodukciju mužjaka ili ženki pacova pri dozama do 1800 mg/kg/dan (6 puta veće od najveće preporučene doze za čoveka (engl. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) izraženo u mg/m2 ili na osnovu izloženosti) kod roditelja i F1 generacije.

Dve embrio-fetalne razvojne (engl. embryo-fetal development, EFD) studije su bile sprovedene na pacovima sa dozama od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg/dan, u samo jednoj od 2 EFD studije došlo je do blagog smanjenja telesne mase fetusa udruženog sa marginalnim povećanjem skeletnih varijacija/minornih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona i nije povećana incidenca malformacija. Nivo pri kojem se nisu primetila neželjena dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) je bio 3600 mg/kg/dan za gravidne ženke pacova (12 puta više od MRHD-a izraženo u mg/m2) i 1200 mg/kg/dan za fetuse.

Četiri embrio-fetalne razvojne studije su bile sprovedene sa kunićima sa dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan izazvala je značajnu toksičnost kod majki i smanjenje mase fetusa udruženo sa povećanom incidencom fetusa sa kardiovaskularnim/skeletnim anomalijama. NOAEL je bio<200 mg/kg dnevno za majkei 200 mg/kg dnevno za fetuse(jednako MRHD-u, izraženo u mg/m2).

Peri- i postnatalna studija razvoja je bila izvedena na pacovima sa dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg/dan za F0 ženke, i za preživljavanje, rast i razvoj F1 mladunaca do prestanka dojenja (6 puta više od MRHD-a izraženo u mg/m2).

Studije na novorođenim i mladim životinjama sprovedene na pacovima i psima su pokazale da nije bilo neželjenih dejstava primećenih u bilo kojoj od uobičajenih parametara praćenja razvoja ili sazrevanja pri dozama do 1800 mg/kg/dan (6 do 17 puta više od MRHD-a izraženo u mg/m2).

Limunska kiselina (E330)

Metilparahidroksibenzoat (E218) Glicerol(E422)

Acesulfam-kalijum(E950) Maltitol, tečni(E965)

Aroma maline, tečna (sadrži benzil alkohol) Voda, prečišćena.

Nije primenljivo.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 7 meseci; lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Zanida, 100 mg/mL, oralni rastvor (300 mL+špric zapremine 10 mL)

Unutrašnje pakovanje je boca od smeđeg stakla (tip III) zapremine 300 mL, sa belim sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (300 mL oralnog rastvora), graduisani oralni špric (polipropilen i polietilen) zapremine 10 mL (graduisan na 0,25 mL), adapter za špric (polietilen) i Uputstvo za lek.

Zanida, 100 mg/mL, oralni rastvor (150mL+špric zapremine 3 mL)

Unutrašnje pakovanje je boca od smeđeg stakla (tip III) zapremine 150 mL, sa belim sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna

boca (150 mL oralnog rastvora), graduisani oralni špric (polipropilen i polietilen) zapremine 3 mL (graduisan na 0,1mL), adapter za špric (polietilen) i Uputstvo za lek.

Zanida, 100 mg/mL, oralni rastvor (150mL+špric zapremine 1 mL)

Unutrašnje pakovanje je boca od smeđeg stakla (tip III) zapremine 150 mL, sa belim sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (150 mL oralnog rastvora), graduisani oralni špric (polipropilen i polietilen) zapremine 1 mL (graduisan na 0,05 mL), adapter za špric (polietilen) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.