LEVACT® 25mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Terapija prve linije kod hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkin limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primjene ili 6 mjeseci nakon primjene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija terapije multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji nijesu podobni za autolognu transplantaciju matičnih ćelija i koji imaju kliničke znake neuropatije u trenutku postavljanja dijagnoze što onemogućava primjenu talidomida ili bortezomiba.

Primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (vidjeti odjeljak 6.6).

Infuzija se mora primjeniti pod nadzorom ljekara sa znanjem i iskustvom u primjeni hemioterapijskih ljekova.

Slaba funkcija kostne srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posljedica primjene hemioterapije. Terapiju ne treba započinjati ukoliko broj leukocita padne na vrijednosti <3,000/µl i/ili broj trombocita na vrijednosti <75,000/µl (vidjeti odjeljak 4.3).

Monoterapija za hroničnu limfocitnu leukemiju

Bendamustin hidrohlorid u dozi od 100 mg/m² površine tijela, prvog i drugog dana, na svake 4 nedjelje.

Monoterapija za indolentni ne-Hodgkin limfom, refraktoran na rituksimab

Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120 mg/m² površine tijela, prvog i drugog dana, na svake 3 nedjelje.

Multipli mijelom

Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120-150 mg /m² površine tijela prvog i drugog dana, prednizon primjenjen u dozi od 60 mg/m² površine tjela od prvog do 4. dana, svake 4 nedjelje.

Terapiju treba prekinuti ili odložiti ukoliko broj leukocita padne na <3,000/µl i/ili broj trombocita padne na <75,000/µl. Terapiju je moguće nastaviti nakon što vrijednosti leukocita porastu na >4,000/µl, a vrijednosti trombocita na >100,000/µl.

Minimalne vrijednosti (Nadir) leukocita i trombocita dostižu se nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedjelja. U toku perioda kada se terapija ne primjenjuje, preporučuje se stogo praćenje krvne slike (vidjeti odjeljak 4.4).

U slučajevima nehematološke toksičnosti smanjenje doze mora se zasnivati na najgorim stepenima CTC iz prethodnog ciklusa. Smanjenje doze za 50% preporučuje se u slučaju 3. stepena CTC toksičnosti. Kod 4. stepena CTC toksičnosti preporučuje se prekid terapije.

Ukoliko je pacijentu neophodno prilagođavanje doze, individualno izračunata smanjena doza mora se dati prvog i drugog dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za uputstva za pripremu i primjenu lijeka vidjeti odjeljak 6.6.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcje jetre (serumski bilirubin <1.2mg/dl). Smanjenje doze za 30% preporučuje se kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1.2-3.0 mg/dl).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti serumskog bilirubina >3.0 mg/dl) (vidjeti odjeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata čiji je klirens kreatinina >10 ml/min. Iskustva kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje iskustva sa primjenom lijeka Levact kod djece i adolescenata.

Stariji pacijenti

Ne postoje dokazi da je prilagođavanje doze neophodno kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1)
• Tokom dojenja
• Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin >3.0 mg/dl).
• Žutica
• Teška supresija kostne srži i jako izražene promjene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na <3,000/µl i/ili trombocita na <75,000/µl)
• Veliki hirurški zahvati koji su obavljeni do 30 dana prije početka terapije
• Infekcije, posebno ako su praćene leukocitopenijom
• Vakcinacija protiv žute groznice

Mijelosupresija

Kod pacijenata liječenih bendamustin hidrohloridom može se javiti mijelosupresija. U slučaju da dođe do pojave mijelosupresije povezane sa primjenom lijeka, potrebno je najmanje jednom nedjeljno kontrolisati broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrijednost hemoglobina. Prije započinjanja sljedećeg ciklusa terapije preporučuje se da navedeni parametri imaju sljedeće vrijednosti: leukociti >4,000/µl, a trombociti >100,000/µl.

Infekcije

Prijavljene su infekcije, uključujući upalu pluća i sepsu. U rijetkim slučajevima je infekcija bila udružena sa hospitalizacijom, septičkim šokom i smrću. Pacijenti sa neutropenijom i/ili limfopenijom poslije terapije bendamustin hidrohloridom podložniji su infekciji. Pacijentima kod kojih se mijelosupresija javi poslije terapije bendamustin hidrohloridom treba savjetovati da se jave ljekaru ukoliko dobiju simptome ili znake infekcije, uključujući povišenu temperaturu i respiratorne simptome.

Kožne reakcije

Opisan je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji obuhvataju osip, toksične reakcije po koži i bulozni egzantem. Neke reakcije su se pojavile nakon primjene bendamustin hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim ljekovima, tako da nije sigurna tačna povezanost. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršati se sa nastavkom liječenja. Ako kožne reakcije progrediraju, Levact treba privremeno ili trajno prekinuti. Terapiju treba prekinuti u slučaju pojave teških kožnih reakcija za koje postoji sumnja da su povezane sa bendamustin hidrohloridom.

Pacijenti sa kardiološkim poremećajima

Tokom terapije bendamustin hidrohloridom, koncentraciju kalijuma u krvi potrebno je pažljivo pratiti i neophodno je dati nadoknadu kalijuma kada je njegova vrijednost K+ <3.5 mEq/l, a potrebno je uraditi i EKG pregled.

Mučnina, povraćanje

Antiemetici mogu da se daju kao simptomatska terapija za mučnine i povraćanja.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora povezan sa primjenom lijeka Levact zabilježen je kod pacijenata u kliničkim studijama. Početak obično nastupa u roku od 48 sati nakon primjene prve doze lijeka Levact, a ukoliko se ne interveniše, može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti. Preventivne mjere obuhvataju održavanje odgovarajuće zapremine tjelesnih tečnosti i detaljno praćenje biohemijskih parametara u krvi, pogotovo koncentracije kalijuma i mokraćne kiseline. Upotreba alopurinola tokom prvih (jedne do dvije) nedjelja primjene lijeka Levact može se razmotriti, ali se ne smatra standardnom terapijom. Međutim, bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize koji su primijećeni pri istovremenoj primjeni bendamustina i alopurinola.

Anafilaksa

Reakcije vezane za primjenu infuzije bendamustin hidrohlorida često su se javljale u kliničkim studijama. Simptomi su uglavnom blagi i obuhvataju povišenu temperaturu, groznicu, jezu, svrab i osip. U rijetkim slučajevima javljale su se teške anafilaktičke i anfilaktoidne reakcije. Poslije prvog ciklusa terapije pacijente treba ispitati da li imaju simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primjenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primjenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mjera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima terapije, uključujući i davanje antihistaminika, antipiretika i kortikosteroida.

Pacijentima koji su imali alergijsku reakciju 3. ili višeg stepena obično se lijek ponovo ne daje.

Kontracepcija

Bendamustin hidrohlorid je teratogen i mutagen.

Žene ne smiju da zatrudne tokom terapije. Muškarci ne smiju začeti dijete tokom terapije i do 6 mjeseci poslije terapije. Prije terapije bendamustin hidrohloridom muškarci bi trebalo da potraže savjet u vezi čuvanja sperme zbog moguće pojave ireverzibilnog steriliteta.

Ekstravazacija

Ukoliko dođe do ekstravazacije treba odmah obustaviti ubrizgavanje lijeka. Iglu treba izvući poslije kratke aspiracije. Nakon toga zahvaćeni dio tkiva treba hladiti. Ruku treba podići. Dodatna primjena ljekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Nijesu obavljena ispitivanja interakcija in-vivo.

Kada se lijek Levact kombinuje sa mijelosupresivnim ljekovima, lijek Levact i/ili ljekovi koji se daju istovremeno, mogu imati pojačano dejstvo na kostnu srž. Svaka terapija koja pogoršava opšte stanje pacijenta ili funkciju kostne srži može da poveća toksičnost lijeka Levact.

Kombinacija lijeka Levact sa ciklosporinom ili takrolimusom može da dovede do veoma izražene imunosupresije praćene rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu da redukuju stvaranje antitijela nakon vakcinacije živim virusima i da povećaju rizik od infekcije, što može da dovede do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod pacijenata koji zbog osnovnog oboljenja već primaju imunosupresivnu terapiju.

Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (vidjeti odjeljak 5.2). Shodno tome, postoji potencijal za interakcije sa inhibitorima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Trudnoća

Ne postoji dovoljno podataka o primjeni lijeka Levact kod trudnica. U pretkliničkim studijama bendamustin hidrohlorid je pokazao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksična svojstva (vidjeti odjeljak 5.3). Tokom trudnoće, lijek Levact se ne smije koristiti, osim ukoliko primjena lijeka nije jasno neophodna. Majke treba da budu obaviještene o riziku koji postoji za fetus. Ukoliko je terapija lijekom Levact apsolutno neophodna tokom trudnoće ili ukoliko tokom terapije dođe do trudnoće, pacijentkinja treba da bude obaviještena o rizicima za nerođeno dijete i treba da bude pažljivo praćena. Treba razmotriti i mogućnost genetskog savjetovanja.

Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija

Žene koje su sposobne da rađaju treba da koriste efikasne metode kontracepcije kako prije tako i tokom terapije lijekom Levact.

Muškarcima liječenim lijekom Levact savetuje se da ne začinju dijete tokom terapije i do 6 mjeseci poslije prestanka terapije. Prije početka terapije treba potražiti savjet o čuvanju sperme jer postoji mogućnost da dođe do ireverzibilnog steriliteta usljed terapije lijekom Levact.

Dojenje

Nije poznato da li bendamustin prelazi u majčino mlijeko, zbog čega je lijek Levact kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom terapije lijekom Levact.

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom terapije lijekom Levact prijavljeni su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti treba da budu upozoreni da izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što su upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama ukoliko imaju neke od ovih simptoma.

Najčešča neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena temperatura), gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sljedeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja prilikom primjene bendamustin-hidrohlorida:

*nije drugačije definisano

Kod malog broja slučajeva zabilježeni su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza kod pacijenata koji su primali bendamustin-hidrohlorid u kombinaciji sa alopurinolom ili u kombinaciji sa alopurinolom i rituksimabom.

Odnos ćelija CD4/CD8 može biti smanjen. Zapaženo je smanjenje broja limfocita. Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju može biti povećan rizik od infekcije (npr. herpes zoster).

Zabilježeni su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primjene lijeka i toksična epidermalna nekroliza, sindrom lize tumora i anafilaksa.

Zabilježeni su slučajevi sekundarnih tumora, uključujući mijelodisplastički sindrom, mijeloproliferativne poremećaje, akutnu mijeloidnu leukemiju i karcinom bronha. Veza ovih pojava sa primjenom bendamustin-hidrohlorida nije utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Poslije 30-minutne infuzije lijeka Levact, jednom na svake 3 nedjelje maksimalna podnošljiva doza iznosila je (MTD) 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promjenama EKG-a, smatrani su ograničavajućim za dozu.

U naknadnom ispitivanju kada se primjenila infuzija lijeka Levact u trajanju od 30 minuta prvog i drugog dana svake 3 nedjelje, nađeno je da je MTD bila 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Kardiološka toksičnost nije bila dozno ograničavajuća kod ovakvog rasporeda primjene.

Mjere kod predozoranja

Ne postoji specifični antidot. Može se obaviti transplantacija kostne srži i transfuzija (trombociti i koncentrat eritrocita), a mogu se primijeniti i hematološki faktori rasta kao efikasne preventivne mjere kod hematoloških neželjenih djejstava.

Bendamustin hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se u manjoj mjeri ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Alkilirajući antineoplastici

ATC kod: L01AA09

Bendamustin hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim djelovanjem. Antineoplastični i citocidni efekat bendamustin hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih lanaca DNK putem alkilacije. Kao rezultat, poremećena je funkcija matriksa DNK kao i sinteza i popravka DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin hidrohlorida opisano je u nekoliko in-vitro studija na različitim humanim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke, nemikrocelulalrni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom ovarijuma i različite leukemije) i u in-vivo studijama u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porijekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelulalrni karcinom pluća).

Bendamustin hidrohlorid pokazao je profil aktivnosti u humanim ćelijskim linijama tumora koji se razlikuje od ostalih alkilirajućih agenasa. Aktivna supstanca pokazala je nikakvu ili veoma nisku unakrsnu rezistenciju kod humanih ćelijskih linija tumora, sa različitim mehanizmima rezistencije koji su bar djelimično posljedica uporedivo trajne interakcije DNK. Osim toga, u kliničkim studijama je dokazano da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih ljekova ili rituksimaba. Međutim, broj ispitanika je mali.

Hronična limfocitna leukemija

Indikaciju za primjenu kod hronične limfocitne leukemije podržava samo jedna klinička studija otvorenog tipa u kojoj je bendamustin upoređivan sa hlorambucilom. Ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom studijom obuhvaćeno je 319 prethodno netretiranih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C kojima je bila potrebna terapija. Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. prvog i drugog dana (BEN) bila je upoređena sa terapijom hlorambucilom 0.8 mg/kg, prvog i petnaestog dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obje grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.

Pacijenti koji su primali BEN terapiju su imali značajno dužu medijanu preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili lječeni CLB terapijom (21.5 nasuprot 8.3 mjeseci, p<0.0001 na poslednjoj provjeri tokom praćenja liječenja). Ukupno preživljavanje se nije statistički značajno razlikovalo (nije dostignuta medijana). Medijana trajanja remisije iznosila je 19 mjeseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 mjeseci na terapiji CLB terapijom (p<0.0001). Procjena bezbjednosti primjene obje terapije nije pokazala nikakva neočekivana neželjena dejstva ni u pogledu njihove prirode ni učestalosti. Doza terapije BEN je bila smanjena kod 34% pacijenata. Liječenje terapijom BEN je prekinuto kod 3.9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.

Indolentni ne-Hodgkin limfomi

Indikacija za indolentni ne-Hodgkin limfom zasniva se na dvije nekontrolisane studije II faze.

U osnovnoj prospektivnoj, multicentričnoj studiji otvorenog tipa 100 pacijenata sa indolentnim ne-Hodgkin limfomom B-ćelija, refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju lijekom rituksimab, liječeno je terapijom BEN kao jedinim lijekom. Pacijenti su primili srednji broj od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Srednji broj prethodnih ciklusa terapije rituksimabom iznosio je 2. Pacijenti nijesu pokazali odgovor na terapiju ili je došlo do progresije bolesti u roku od 6 mjeseci poslije terapije rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. prvog i drugog dana, a planirano je da se primjenjuje u najmanje 6 ciklusa. Dužina trajanja terapije zavisila je od odgovora (6 planiranih ciklusa). Ukupna stopa odgovora bila je 75% uključujući i 17% kompletnog odgovora (CR i CRu) i 58% djelimičnog odgovora, što je procjenjivao nezavisni odbor za procjenu. Medijana trajanja remisije iznosila je 40 nedjelja. Pacijenti su dobro podnosili BEN terapiju kada su je dobijali u navedenoj dozi i prema navedenom rasporedu.

Ove indikacija podržana je još jednom prospektivnom, multicentričnom otvorenom studijom koja je obuhvatila 77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i obuhvatala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim ne-Hodgkin limfomima B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nijesu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 mjeseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno liječenje rituksimabom. Pacijenti su primili srednji broj od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bio je 2. Ukupna stopa odgovora iznosila je 76% sa medijanom trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95% CI 22.1, 43.1] nedjelja).

Multipli mijelom

U prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji bio je uključen 131 pacijent sa uznapredovalim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) bila je upoređena sa terapijom melfalanom i prednizonom (MP). Za uključivanje u studiju nije bila važna ni podobnost za transplantaciju ni prisustvo specifičnog komorbiditeta. Doza bendamustin hidrohlorida iznosila je 150 mg/m² i.v. prvog i drugog dana, a za melfalan 15 mg/m² i.v. prvog dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje terapije zavisilo je od odgovora i iznosilo je u prosjeku 6.8 ciklusa grupi koja je primala BP i 8.7 ciklusa u grupi koja je primala MP.

Pacijenti liječeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja bez progresije bolesti nego pacijenti liječeni MP terapijom (15 [95%Cl 12-21] prema 12 [95%Cl 10-14] mjeseci) (p=0.0566). Medijana vremena do neuspjeha terapije iznosila je 14 mjeseci u grupi koja je primala BP i 9 mjeseci u grupi koja je primala MP. Trajanje remisije iznosilo je 18 mjeseci sa BP odnosno 12 mjeseci sa MP terapijom. Razlika u ukupnom preživljavanju nije bila značajna (35 mjeseci uz BP nasuprot 33 mjeseca uz MP). Podnošljivost kod obje terapijske grupe bila je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom primjenjenih ljekova uz značajno veću redukciju doze u grupi koja je primala BP.

Distribucija

Poluvrijeme eliminacije t1/2ß poslije i.v. infuzije u dozi od 120 mg/m2 površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo je 28.2 minuta.

Poslije i.v. infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19.3 l. U stanju dinamičke ravnoteže poslije i.v. bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15.8-20.5 l.

Više od 95% aktivne supstance vezuje se za proteine plazme (prvenstveno albumin).

Metabolizam

Glavni put izlučivanja bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N-desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina putem metabolizma u jetri učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina obuhvata konjugaciju sa glutationom.

In-vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Eliminacija

Prosječni ukupni klirens poslije i.v. infuzije u dozi od 120 mg/m2 površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je 639.4 ml/minuti. Oko 20% primjenjene doze nađeno je u urinu u roku od 24 sata. U urinu su izlučene količine sljedećim redosledom: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidisani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči eliminišu se prvenstveno polarni metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i kod kojih postoji blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin u serumu < 1.2 mg/dl) farmakokinetika lijeka nije bila promijenjena. Nije bilo statistički značajne razlike u pogledu Cmax, tmax, AUC, t1/2ß , volumena distribucije i klirensa između pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. AUC i ukupni tjelesni klirens bendamustina bio je obrnuto proporcionalan sa koncentracijom bilirubina u serumu.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kretainina >10 ml/min, uključujući i pacijente na dijalizi, nije zapažena značajna razlika u pogledu vrijednosti Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumena distribucije i klirensa u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.

Stariji ispitanici

U farmakokinetičke studije bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.

Neželjena dejstva koja nijesu bila primijećena u kliničkim ispitivanjima kod ljudi, ali su bila primijećena kod životinja pri stepenu izloženosti lijeku sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koja mogu biti važna za kliničku primjenu lijeka, su sljedeća:

Histološka istraživanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu hiperemiju mukoze i hemoragiju u gastrointestinalnom traktu. Mikroskopski pregled pokazao je obimne promjene limfatičkog tkiva koje ukazuju na imunosupresiju i promjene u bubrežnim tubulima i testisima, kao i atrofične, nekrotične promjene epitela prostate.

Studije na životinjama pokazale su da je bendamustin embriotoksičan i teratogen.

Bendamustin izaziva pojavu hromozomskih aberacija i ima mutageno djelovanje kako in-vivo, tako i in-vitro. U dugotrajnim studijama na ženkama miša bendamustin je pokazao kancerogeno djelovanje.

Manitol

Lijek ne smije da se mješa sa drugim ljekovima osim sa onima koji su navedeni u odjeljku 6.6.

3 godine.

Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida.

Rastvor za infuziju

Poslije rekonstitucije i razblaživanja, rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 3.5 sata na 25ºC/60% RH i 2 dana na 2-8ºC u polietilenskim vrećicama.

S mikrobiološkog stanovišta, rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, uslovi i dužina čuvanja lijeka su odgovornost korisnika.

Bočice čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja lijeka vidjeti u odjeljku 6.3.

Staklene bočice od smeđeg stakla tip I, zapremine 26 ml ili 60 ml sa gumenim čepom i aluminijumskom flip-off kapicom.

Bočice od 26 ml sadrže 25 mg bendamustin hidrohlorida i pakuju se u kutije sa po 5 bočica.

Bočice od 60 ml sadrže 100 mg bendamustin hidrohlorida i pakuju se u kutije sa po 5 bočica.

Prilikom rukovanja lijekom Levact treba izbjegavati udisanje lijeka i kontakt sa kožom ili sluzokožom (nositi rukavice i zaštitnu odjeću!). Kontaminirane djelove tjela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkim rastvorom. Ukoliko postoje mogućnosti, preporučuje se rad za specijalnim bezbjednim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) na apsorbujućoj, nepropusnoj foliji za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smiju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je rekonstituisati sa vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0.9%) i potom primijeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

1. Rekonstitucija

Rekonstituišite sadržaj jedne bočice lijeka Levact koja sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida u 10 ml vode za injekcije uz mućkanje.

Rekonstituišite sadržaj jedne bočice lijeka Levact koja sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida u 40 ml vode za injekcije uz mućkanje.

Pripremljeni koncentrat sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida po ml i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

2. Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično posle 5-10 minuta), odmah razblažite cjelokupnu preporučenu dozu lijeka Levact sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida da biste dobili konačnu zapreminu od oko 500 ml.

Levact se mora razblažiti isključivo sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida, i ne smije se razblaživati nijednim drugim rastvorom za intravensku primjenu.

3. Primjena

Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namijenjene za jednokratnu upotrebu.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Levact je lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka (citotoksični lijek). Levact se primjenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje sljedećih vrsta raka:

• hronične limfocitne leukemije u slučajevima kada kombinovana hemioterapija fludarabinom nije odgovarajuća terapija za Vas,
• ne-Hodgkin limfoma, kada nije bilo odgovora na prethodno liječenje rituksimabom ili je odgovor na terapiju kratko trajao,
• multiplog mijeloma, u slučajevima kada terapija talidomidom ili bortezomibom nije odgovarajuća terapija za Vas.

Lijek LEVACT ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi (alergični) na aktivnu supstancu bendamustin hidrohlorid ili bilo koji drugi sastojak lijeka Levact;
• dok dojite;
• ako imate težak poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih ćelija jetre);
• ako imate žuticu (žuta boja kože ili beonjača prouzrokovane problemima sa jetrom ili krvlju);
• ako imate težak poremećaj funkcije kostne srži (depresija kostne srži) i ozbiljne promjene broja bijelih krvnih zrnaca i trombocita u krvi (sniženje broja bijelih krvnih zrnaca na <3000/mikrolitar i/ili broja krvnih pločica na <75000/mikrolitar.);
• ako ste imali velike hirurške zahvate manje od 30 dana prije početka liječenja;
• ako imate infekciju, a posebno ukoliko je praćena smanjenjem broja bijelih krvnih zrnaca (leukocitopenija;
• u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Kada uzimate lijek LEVACT, posebno vodite računa:

• U slučaju smanjene sposobnosti kostne srži da nadoknadi krvne ćelije. Trebalo bi da provjerite broj bijelih krvnih zrnaca i trombocita u krvi prije početka terapije lijekom Levact, prije svakog narednog ciklusa liječenja i tokom pauza između ciklusa liječenja.
• U slučaju infekcija. Trebalo bi da se obratite ljekaru ako imate znake infekcije, uključujući povišenu temperaturu ili plućne simptome.
• U slučaju pojave kožnih reakcija tokom terapije lijekom Levact. Reakcije se mogu pogoršavati.
• U slučaju postojanja srčanog oboljenja (npr. srčani udar, bol u grudima, težak poremećaj srčanog ritma).
• U slučaju da osjetite bilo kakav bol u leđima, primijetite krv u urinu ili smanjenu količinu mokraće. Kada je Vaša bolest veoma teška, Vaše tijelo ne može biti u stanju da prečisti sve otpadne materije nastale iz umirućih ćelija raka. To stanje se zove sindrom lize tumora i može da uzrokuje poremećaj rada bubrega i probleme sa srcem u roku od 48 sati nakon primjene prve doze lijeka Levact. Vaš ljekar će imati to u vidu i može Vam dati druge ljekove da bi se spriječila ova pojava.
• U slučaju teške alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti. Trebalo bi obratiti pažnju na reakciju na infuziju nakon prvog ciklusa terapije.

Muškarcima koji primaju terapiju lijekom Levact savjetuje se da ne začinju dijete tokom terapije i do 6 mjeseci nakon završetka terapije. Prije početka liječenja, trebalo bi da potražite savjet o čuvanju sperme, zbog moguće trajne neplodnosti.

Nenamjerno ubrizgavanje u tkivo van krvnih sudova (ekstravazalna injekcija) treba da se odmah zaustavi. Iglu treba izvući poslije kraće aspiracije. Nakon toga zahvaćenu površinu tkiva treba hladiti. Ruku treba podići. Nije dokazana korist od dodatnog liječenja, na primjer, primjenom kortikosteroida (pogledajte odjeljak 4).

Primjena drugih ljekova

Obavestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali druge ljekove, uključujući i ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta.

Ukoliko se lijek Levact uzima u kombinaciji sa drugim ljekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u kostnoj srži, dejstvo lijeka na kostnu srž može biti pojačano.

Ukoliko se lijek Levact uzima u kombinaciji sa ljekovima koji mjenjaju imuni odgovor, ovo dejstvo lijeka može biti pojačano.

Citostatici mogu umanjiti efikasnost vakcinacije živim virusnim vakcinama. Pored toga citostatici povećavaju rizik od infekcije nakon vakcinacija živim vakcinama (npr. virusnim vakcinama).

Uzimanje lijeka LEVACT sa hranom ili pićima

Nema posebnih upozorenja.

Primjena lijeka LEVACT u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Lijek Levact može izazvati genetska oštećenja i prouzrokovao je malformacije (oštećenja ploda) u ispitivanjima na životinjama. Ne smijete uzimati lijek Levact tokom trudnoće, osim ukoliko Vaš ljekar ne zahtijeva. U slučaju primjene lijeka Levact treba da potražite savjet ljekara u vezi sa rizikom od nastanka mogućih neželjenih dejstava za Vaše nerođeno dijete, a preporučuje se i genetsko savjetovanje.

Ako ste žena i možete da rađate, morate koristiti efikasan metod kontracepcije i prije i za vrijeme liječenja lijekom Levact. Ako se trudnoća dogodi tokom lijčenja lijekom Levact, morate odmah da obavjestite svog ljekara i potražite genetsko savjetovanje.

Ako ste muškarac, treba da izbjegavate začeće djeteta tokom terapije lijekom Levact i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Postoji rizik da će liječenje lijekom Levact dovesti do neplodnosti i možda ćete željeti da potražite savjet o čuvanju sperme prije nego što počnete liječenje.

Dojenje

Lijek Levact se ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja. Ako se liječite lijekom Levact neophodno je da prekinete dojenje.

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka LEVACT na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte da vozite ni da rukujete mašinama ako osjetite neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica ili nedostatak koordinacije.

Lijek Levact se primjenjuje u venu tokom 30-60 minuta u različitim dozama, bilo sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Liječenje se ne smije započeti ako je broj Vaših bjelih krvnih zrnaca (leukociti) pao na vrijednost manju od 3000 ćelija/μl i/ili ako su trombociti pali ina vrijednost manju od 75000 ćelija/μl.

Vaš ljekar će mjeriti ove vrijednosti u redovnim vremenskim intervalima.

Hronična limfocitna leukemija

Ne-Hodgkin limfomi

Multipli mijelom

Terapiju treba prekinuti ukoliko se broj bijelih krvnih zrnaca (leukocita) smanji na <3000/µl i/ili se broj trombocita smanji na <75000/µl. Terapija se može nastaviti kada broj bijelih krvnih zrnaca poraste na >4000/µl, a broj trombocita na >100000/µl.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

U zavisnosti od stepena oštećenja funkcije Vaše jetre može biti potrebno da se prilagodi doza (za 30% u slučaju umjerenog oštećenja jetre). Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja bubrežne funkcije. Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno prilagođavanje doze.

Kako se lijek primjenjuje

Liječenje lijekom Levact treba da sprovode samo ljekari sa iskustvom u primjeni antitumorske terapije. Vaš ljekar će Vam dati tačnu dozu lijeka Levact uz korišćenje neophodnih mjera predostrožnosti.

Vaš ljekar će Vam dati propisanu dozu u prethodno pripremljenoj infuziji. Rastvor se daje u venu kao kratkotrajna infuzija tokom 30-60 minuta.

Dužina primjene

Ne postoji vremensko ograničenje propisano kao opšte pravilo za liječenje lijekom Levact. Trajanje terapije zavisi od oboljenja i odgovora na liječenje.

Ako ste zabrinuti ili imate bilo kakvih pitanja u vezi sa liječenjem lijekom Levact, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek LEVACT

Ukoliko je doza lijeka Levact zaboravljena, Vaš ljekar će uglavnom zadržati uobičajeni raspored davanja lijeka.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek LEVACT

Vaš ljekar će odlučiti da li da se prekine liječenje ili će Vam dati drugi lijek.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primjenom lijeka Levact, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi drugi ljekovi, lijek Levact može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih.

Sljedeće definicije koriste se prilikom procjene učestalosti neželjenih dejstava:

Promjene tkiva (nekroza) su zapažene veoma rijetko posle nenamjernog ubrizgavanja u tkivo izvan krvnog suda (ekstravaskularno). Osjećaj pečenja na mjestu ulaska infuzione igle može da bude znak da je lijek prošao izvan krvnog suda. Posljedica ovakve primjene lijeka može biti bol i slabo zarastanje nastalog oštećenja kože.

Neželjeno dejstvo koje ograničava dozu lijeka Levact je umanjena funkcija koštane srži, koja se obično vraća u normalnu funkciju nakon terapije. Umanjena funkcija koštane srži povećava rizik od pojave infekcije.

Veoma česta neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva:

Povremena neželjena dejstva:

• Nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (izliv tečnosti u perikardni prostor)

Rijetka neželjena dejstva:

Veoma rijetka neželjena dejstva:

Nepoznata učestalost neželjenog dejstva:

• Prestanak rada jetre

Prijavljeni su slučajevi sekundarnih tumora (mijelodisplastični sindrom, AML, karcinom bronhija) poslije terapije lijekom Levact. Ne može se jasno utvrdititi povezanost sa primjenom lijeka Levact.

Prijavljen je mali broj slučajeva ozbiljnih kožnih reakcija (Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza). Povezanost sa primjenom lijeka Levact nije jasna.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

3 godine.

Ne koristite lijek Levact poslije isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati izvan domašaja i vidokruga djece.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Napomena o roku trajanja nakon otvaranja ili pripreme rastvora

Rastvor za infuziju pripremljen u skladu sa uputstvima navedenim na kraju ovog uputstva je stabilan u polietilenskim kesama na sobnoj temperaturi / 60% relativne vlažnosti vazduha tokom 3.5 sata, dok je u frižideru stabilan 2 dana. Lijek Levact ne sadrži konzervanse. Zbog toga rastvor ne bi trebalo da se koristi nakon navedenih vremenskih perioda.

Korisnik je odgovoran da održi aseptične uslove.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da odložite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek LEVACT

Aktivna supstanca je bendamustin hidrohlorid.

1 bočica sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida.

1 bočica sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida.

Nakon rakonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida.

Pomoćna supstanca je manitol.

Kako izgleda lijek LEVACT i sadržaj pakovanja

Smeđe staklene bočice sa gumenim čepom i aluminijumskom kapicom.

Prašak je bijeli, kristalni.

Lijek Levact je dostupan u sljedećim pakovanjima

5 bočica sa 25 mg bendamustina hidrohlorida i

5 bočica sa 100 mg bendamustin hidrohlorida.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Inmed d.o.o. Podgorica

ul. Vojislavljevića 76,

81 000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH

Pfaffenrieder Strasse 5

82515 Wolfratshausen, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Levact®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5 mg/ml), bočica staklena, 5x25 mg: 2030/17/5 - 6822 od 16.01.2017. godine

Levact®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5 mg/ml), bočica staklena, 5x100 mg: 2030/17/6 - 6823 od 16.01.2017. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kao i sa svim sličnim citotoksičnim supstancama, medicinske sestre i ljekari moraju primjenjivati pooštrene mjere bezbjednosti zbog potencijalno štetnog efekta preparata koji može dovesti do oštećenja genoma i nastanka kancera. Izbjegavajte udisanje i kontakt sa kožom i sluzokožom kada rukujete lijekom Levact (nosite rukavice, zaštitnu odjeću, i eventualno i masku za lice!). Ukoliko dođe do kontaminacije određenih djelova tijela, detaljno ih očistite sapunom i vodom, a oči isperite 0,9%-tnim (izotonim) fiziološkim rastvorom. Ako je moguće, preporučljivo je da se radi na posebnoj zaštićenoj radnoj površini (sa laminarnim protokom) sa upijajućim slojem koji je nepromočiv i za jednokratnu upotrebu. Kontaminirani predmeti su citostatični otpad. Molimo da poštujete nacionalne smjernice za uklanjanje citotoksičnih materijala! Trudnice moraju da budu isključene iz rada sa citostaticima.

Rastvor spreman za upotrebu mora se pripremiti rekonstitucijom sadržaja bočice lijeka Levact isključivo vodom za injekcije a zatim razblaži rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0.9%), kao što slijedi:

• Priprema koncentrata
• Jedna bočica lijeka Levact koja sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida se prvo rekonstituiše u 10 ml vode za injekcije mućkanjem.
• Jedna bočica lijeka Levact koja sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida se prvo rekonstituiše u 40 ml vode za injekcije mućkanjem.
• Priprema rastvora za infuziju

Čim se dobije bistar rastvor (obično poslije 5 - 10 minuta), ukupna preporučena doza lijeka Levact se odmah razblaži sa 0,9% (izotonim) fiziološkim rastvorom kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 ml.

Levact se mora razblažiti isključivo sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida, i ne smije se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primjenu.

• Primjena

Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 min.

Bočice su namjenjene za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.