BENDAMUSTIN KABI 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Prva linija u liječenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primjene ili 6 mjeseci nakon primjene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u liječenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju matičnih ćelija i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju, što onemogućava primjenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje

Monoterapija u liječenju hronične limfocitne leukemije:

bendamustinklorid u dozi od 100 mg/m² površine tijela 1. i 2. dana ciklusa, svake četvrte nedjelje do 6 puta.

Monoterapija u liječenju indolentnih ne-Hodgkin-ovih limfoma refraktornih na rituksimab:

bendamustin hidrohlorid u dozi od 120 mg/m² površine tijela 1. i 2. dana ciklusa, svake treće nedjelje najmanje 6 puta.

Multipli mijelom:

Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tijela 1. i 2. dana ciklusa, prednizon primijenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tijela od 1. do 4. dana ciklusa svake četvrte nedjelje najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dl). Preporučuje se primjena 30% nižih doza kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti serumskog bilirubina > 3,0 mg/dl) (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 ml/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost bendamustin hidrohlorida kod djece još uvijek nije ustanovljena. Trenutno raspoloživi podaci nijesu dovoljni da bi se napravila preporuka u vezi doziranja.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (vidjeti i dio 5.2).

Način primjene

Primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Infuzija se mora primijeniti pod nadzorom ljekara sa znanjem i iskustvom u primjeni hemioterapijskih ljekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posljedica primjene hemioterapije. Liječenje se ne smije započeti ako broj leukocita padne na < 3000/ mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar (vidjeti dio 4.3).

Liječenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75 000/mikrolitar. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti leukocita porastu na > 4000/ mikrolitar, a trombocita na > 100 000/mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrijednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedjelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primjenjuje terapija (vidjeti dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid liječenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenta potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za instrukcije u vezi rekonstitucije lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Tokom dojenja.

Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3,0 mg/dl).

Žutica.

Teška supresija koštane srži i jako izražene promjene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/ mikrolitar, i/ili trombocita na < 75 000/ mikrolitar).

Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana prije početka primjene lijeka.

Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom.

Vakcinacija protiv žute groznice.

Mijelosupresija

Kod pacijenata liječenih bendamustin hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primjenom lijeka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrijednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedjeljno. Prije početka sljedećeg ciklusa terapije, preporučuje se da parametri budu sljedeći: broj leukocita > 4000/mikrolitar i/ili trombocita > 100 000/mikrolitar.

Infekcije

Teške i fatalne infekcije uočene su pri primjeni bendamustin hidrohlorida, uključujući bakterijske (sepsa, pneumonija) i oportunističke infekcije, kao što su pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varičela zoster virusom (VZV) i citomegalovirusom (CMV). Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne, nakon primjene bendamustina uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom. Liječenje bendamustin hidrohloridom može izazvati produženu limfocitopeniju (< 600/mikrolitar) i smanjiti broj CD4-pozitivnih T-ćelija (T-pomoćne ćelije) (< 200/mikrolitar) na najmanje 7-9 mesjeci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T-ćelija su još izraženije kada se bendamustin hidrohlorid primjenjuje u kombinaciji sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i smanjenim brojem CD-4 pozitivnih T-ćelija koji su na terapiji bendamustin hidrohloridom su podložniji oportunističkim infekcijama.

U slučaju malog broja CD-4 pozitivnih T-ćelija (< 200/mikrolitar), trebalo bi razmotriti profilaksu Pneumocystis jirovecii pneumonije (PJP). Tokom trajanja liječenja treba pratiti respiratorne funkcije i simptome kod svih pacijenata. Pacijente treba savjetovati da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Trebalo bi razmotriti prekid terapije bendamustin hidrohloridom ukoliko se pojave znaci (oportunističkih) infekcija.

Vodite računa o PML-u pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku procjenu, a liječenje privremeno prekinuti dok se ne isključi PML.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica) kod bolesnika liječenih terapijama koje su sadržavale bendamustin. Preporučuje se redovan pregled kože kod svih bolesnika, a naročito kod onih sa rizičnim faktorima za rak kože.

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa uočena je nakon primjene bendamustin hidrohlorida. U pojedinim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili smrtnog ishoda. Prije započinjanja liječenja bendamustin hidrohloridom, pacijente treba testirati na HBV infekciju. Kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B (uključujući one sa aktivnim oboljenjem) i kod pacijenata koji su tokom liječenja postali pozitivni na hepatitis B, prije započinjanja liječenja treba se konsultovati sa stručnjacima u oblasti oboljenja jetre i liječenja hepatitisa B. Pacijente koji su nosioci HBV, a kojima je potrebno liječenje bendamustin hidrohloridom, treba pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom liječenja i nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, teške kožne reakcije i bulozni egzantem. Slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN), reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom, zabilježeni su pri primjeni bendamustin hidrohlorida. Pacijenti treba da budu upoznati sa znacima i simptomima ovih reackija od strane njihovih ljekara, i u slučaju da se razvije neki od ovih simptoma da odmah potraže medicinsku pomoć. Neke reakcije su se pojavile nakon primjene bendamustin hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim ljekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primjenu lijeka Bendamustin Kabi. Liječenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin hidrohloridom.

Kardiološki poremećaji

Za vrijeme terapije bendamustin hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi se mora pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrijednost K+ < 3,5 mEq/l, a potrebno je uraditi i EKG pregled. Prijavljeni su slučajevi fatalnog infarkta miokarda i srčane insuficijencije tokom terapije bendamustin hidrohloridom. Pacijente sa istovremenom srčanom bolešću ili sa istorijom srčanih oboljenja treba pažljivo pratiti.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata je zabilježen sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) koji je povezan sa primjenom bendamustin hidrohlorida. Početak obično nastupa u roku od 48 sati nakon primjene prve doze bendamustina, i ukoliko se ne interveniše može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti. Preventivne mjere kao što su održavanje odgovarajućeg stepena hidracije, pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i mokraćne kiseline, i primjena lijekova koji smanjuju vrijednost mokraćne kiseline u krvi (alopurinol i rasburikaza), treba razmotriti prije liječenja. Bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primjenjivao istovremeno sa alopurinolom.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primjenu infuzije bendamustin hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju temperaturu, groznicu, svrab i osip. U rijetkim slučajevima, nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije, pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primjenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primjenu infuzije, potrebno je razmatrati uvođenje mjera za sprječavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nijesu bili ponovo izloženi lijeku.

Kontracepcija

Bendamustin hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smiju zatrudnjeti za vrijeme terapije. Muškarci ne smiju začeti dijete tokom terapije i do 6 mjeseci nakon terapije. Prije liječenja bendamustin hidrohloridom, muškarci treba da potraže savjet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije, treba odmah prekinuti primjenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga, potrebno je ohladiti zahvaćeno područje ili tkivo. Ruku treba podići. Dodatna primjena ljekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustin kombinuje sa mijelosupresivnim ljekovima, bendamustin i/ili istovremeno primijenjeni ljekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako liječenje koje narušava opšte stanje pacijenta ili funkciju koštane srži, može pojačati toksičnost bendamustina.

Kombinacija bendamustina sa ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati prejakom imunosupresijom, uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

U metabolizmu bendamustina učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (vidjeti dio 5.2). Zbog toga postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su rađene samo na odraslima.

Plodnost

Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije prije i tokom terapije lijekom Bendamustin Kabi.

Muškarcima koji se liječe lijekom Bendamustin Kabi se savjetuje da ne začinju dijete tokom liječenja i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Savjet o čuvanju sperme treba potražiti prije početka liječenja, zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usljed terapije lijekom Bendamustin Kabi.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Bendamustin Kabi kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (vidjeti dio 5.3). Tokom trudnoće, lijek Bendamustin Kabi se ne smije primjenjivati, osim ukoliko primjena lijeka nije apsolutno neophodna. Majku treba obavijestiti o rizicima za fetus. Ako je liječenje lijekom Bendamustin Kabi apsolutno neophodno tokom trudnoće, ili ako trudnoća nastupi tokom liječenja, pacijente treba obavijestiti o rizicima za nerođeno dijete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Dojenje

Nije poznato da li bendamustin prelazi u majčino mlijeko, zbog čega je lijek Bendamustin Kabi kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom liječenja lijekom Bendamustin Kabi.

Bendamustin hidrohlorid ima značajan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Ataksija, periferna neuropatija i pospanost su prijavljene tokom liječenja bendamustin hidrohloridom (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba upozoriti da, ako osjete ove simptome, izbjegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Najčešća neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sljedeća tabela pokazuje podatke dobijene za bendamustin hidrohlorid.

Tabela 1 Neželjene reakcije kod pacijenata liječenih lijekom bendamustin hidrohlorid

NDD* - nije drugačije definisano

*- kombinovana terapija sa rituksimabom.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabilježeni su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primjene lijeka, sindrom lize tumora i anafilaksa.

Rizik od mijelodisplatičnog sindroma i akutne mijeloidne leukemije je povećan kod pacijenata koji primenjuju alkilirajuće agense (uključujući bendamustin). Sekundarni maligniteti se mogu razviti nekoliko godina nakon završetka hemioterapije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nakon primjene bendamustin hidrohlorida infuzijom u trajanju od 30 minuta jedanput svake 3 nedjelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promjenama EKG-a,koji su se pojavili, smatrani su ograničavajućim za dozu.

U naknadnom ispitivanju, kada se primijenila infuzija bendamustin hidrohlorida u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedjelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvogrežima doziranja.

Mjere protiv predoziranja

Ne postoji specifični antidot. Kao djelotvorna protivmjera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava, može se primijeniti presađivanje koštane srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita), ili se mogu davati hematološki faktori rasta.

Bendamustin hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj mjeri.

Farmakoterapijska grupa: Alkilirajući antineoplastici

ATC kod: L01AA09

Bendamustin hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim djelovanjem. Antineoplastički i citocidni učinak bendamustin hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posljedica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke, nemikrocelularni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porijekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni karcinom pluća).

Profil djelovanja bendamustin hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila djelovanja drugih alkilirajućih ljekova. Aktivna supstanca pokazala je vrlo malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskih linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije, djelimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to se u kliničkim ispitivanjima pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih ljekova ili rituksimaba. Međutim, broj procjenjivanih ispitnika je mali.

Hronična limfocitna leukemija

Indikacija za primjenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju, otvorenog tipa, u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U ovo prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje, bilo je uključeno 319 prethodno neliječenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtijevaju liječenje. Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa liječenjem hlorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg 1. i 15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obije grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprječavanja sindroma lize tumora.

Pacijenti koji su primali BEN terapiju imali su značajno duži medijan preživljenja bez progresije bolesti, u odnosu na pacijente koji su bili liječeni CLB terapijom (21,5 prema 8,3 mjeseci, p < 0,0001 na posljednjoj provjeri tokom praćenja liječenja). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno ( nije postignuta medijana). Medijan trajanja remisije bilo je 19 mjeseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 mjeseci na terapiji CLB-om (p < 0,0001). Prilikom procjene bezbjednosti primjene obije terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Liječenje terapijom BEN prekinuto je kod 3,9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.

Indolentni ne-Hodgkin-ovi limfomi

Indikacija za indolentne ne-Hodgkin-ove limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.

U osnovnom, prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim ne-Hodgkin-ovim limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa

rituksimabom, bilo je liječeno terapijom BEN kao jedinim lijekom. Pacijenti su primili medijan od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijan prethodnih ciklusa lijeka rituksimab bio je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primjenjuje najmanje 6 ciklusa. Trajanje liječenja zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Ukupni procenat odgovora bio je 75%, uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% djelimičnih odgovora, prema procjeni nezavisnog odbora za procjenu. Medijan trajanja remisije iznosilo je 40 nedjelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili, kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu.

Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa, koje je uključilo 77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija, i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim ne-Hodgkin-ovim limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nijesu imali terapijski odgovor, ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 mjeseci, ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno liječenje rituksimabom. Pacijenti su primili medijan od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijan prethodnih ciklusa rituksimaba bio je 2. Ukupni procenat odgovora bio je 76%, uz medijan trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95% CI 22,1 -43,1] nedjelja).

Multipli mijelom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključilo je 131 pacijenata sa uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa liječenjem melfalanom i prednizonom (MP). Pogodnost pacijenata za presađivanje i istovremena prisutnost drugih specifičnih bolesti nijesu igrale ulogu kod uključivanja u ispitivanje. Primjenjivala se doza bendamustin hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana, ili melfalana od 15 mg/m² i.v. 1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje liječenja zavisilo je od odgovora, i u prosjeku je iznosilo 6,8 ciklusa u grupi koja je primala BP, i 8,7 ciklusa u grupi koja je primala MP.

Pacijenti liječeni BP terapijom imali su duže medijan preživljavanje bez progresije bolesti nego pacijenti liječeni MP terapijom (15 [95%Cl 12-21] nasuprot 12 [95%Cl 10-14] mjeseci) (p=0,0566). Medijan vrijeme do neuspjeha liječenja iznosilo je 14 mjeseci u grupi koja je primala BP, i 9 mjeseci u grupi koja je primala MP. Remisija je trajala 18 mjeseci uz BP, i 12 mjeseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije bila značajna (35 mjeseci uz BP nasuprot 33 mjeseca uz MP). Podnošljivost kod obije terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom primijenjenih ljekova, uz značajno više smanjenja doze u grupi koja je primala BP.

Distribucija

Poluvrijeme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo je 28,2 minuta.

Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19,3 l. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15,8-20,5 l.

Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno na albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N-desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom.

In vitro, bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Eliminacija

Prosječni ukupni klirens nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je 639,4 ml/min. Oko 20% primijenjene doze je otkriveno u urinu za 24 sata. Količine izlučene urinom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči se prvenstveno eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dl), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promijenjeno. Nije bilo značajne razlike u Cmax, tmax, AUC, t1/2ß , volumenu distribucije i klirensu, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. AUC i ukupni klirens bendamustina iz tijela su obrnuto proporcionalni sa serumskim bilirubinom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 ml/min, uključujući pacijente na dijalizi, nije opažena značajna razlika u Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.

Stariji pacijenti

U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.

Neželjena dejstva koja nijesu bila primijećena u kliničkim ispitivanjima kod ljudi, ali su bila primijećena kod životinja pri stepenu izloženosti lijeka sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koja mogu biti važna za kliničku primjenu lijeka, su sljedeća:

Histološka ispitivanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznice i krvarenje u gastrointestinalnom traktu. Mikroskopski nalazi pokazali su opsežne promjene limfnog tkiva koje su ukazivale na imunosupresiju i tubularne promjene u bubrezima i testisima, kao i atrofične, nekrotične promjene epitela prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da bendamustin ima embriotoksično i teratogeno dejstvo.

Bendamustin dovodi do hromozomskih aberacija i ima mutageno djelovanje kako in vivo, tako i in vitro. U dugoročnim ispitivanjima na ženkama miša, bendamustin je pokazao kancerogeno djelovanje.

Manitol

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa onim navedenim u dijelu 6.6.

Prije otvaranja: 3 godine

Prašak treba rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituisani koncentrat treba odmah razblažiti sa 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida.

Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3,5 sata na temperaturi od 25°C/60% relativne vlažnosti vazduha ili 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Uslovi čuvanja rekonstituisanog ili razblaženog lijeka navedeni su u dijelu 6.3.

Staklena bočica od tamno žutog stakla hidrolitičke grupe I od 20 ml ili 50 ml sa čepom od hlorbutil gume i aluminijumskim flip-off poklopcem.

Bočice od 20 ml sadrže 25 mg bendamustin hidrohlorida i u pakovanju se nalazi 1 bočica.

Bočice od 50 ml sadrže 100 mg bendamustin hidrohlorida i u pakovanju se nalazi 1 bočica.

Prilikom rukovanja lijekom Bendamustin Kabi mora se izbjegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluznicama (nosite rukavice i zaštitnu odjeću!). Kontaminirani djelovi tijela se moraju detaljno isprati vodom i sapunom. Oči se moraju isprati fiziološkim rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodonepropusnom adsorbirajućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smiju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju rekonstituisati sa vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum hlorida za injekcije, koncentracije 9 mg/ml (0,9%) i nakon toga primijeniti putem intravenske infuzije. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

1. Rekonstitucija

Rastvorite jednu bočicu lijeka Bendamustin Kabi koja sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida sa 10 ml vode za injekcije tako što ćete je protresti;

Rastvorite jednu bočicu lijeka Bendamustin Kabi koja sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida sa 40 ml vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin hidrohlorida po ml i izgleda kao bistar, bezbojan do blijedožut rastvor.

2. Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin Kabi sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 ml.

Bendamustin Kabi se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum hlorida i ne smije se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primjenu.

3. Primjena

Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namijenjene za jednokratnu upotrebu.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Bendamustin Kabi je lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta raka (citotoksični lijek).

Lijek Bendamustin Kabi se primjenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje sljedećih oblika raka:

- hronična limfocitna leukemija, u slučajevima kad kombinovana hemioterapija fludarabinom nije odgovarajuća terapija za Vas,

- ne-Hodgkin-ov limfom, kada nije bilo odgovora na prethodno liječenje rituksimabom, ili je odgovor na terapiju kratko trajao,

- multipli mijelom, u slučajevima kad terapija koja sadrži talidomid ili bortezomib nije odgovarajuća terapija za Vas.

Lijek Bendamustin Kabi ne smijete koristiti:

- ukoliko ste preosjetljivi (alergični) na aktivnu supstancu bendamustin hidrohlorid ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka Bendamustin Kabi (navedenu u dijelu 6);

- tokom dojenja, ukoliko je terapija lijekom Bendamustin Kabi neophodna tokom laktacije morate prestati da dojite (vidjeti dio Plodnost, trudnoća i dojenje);

- ukoliko imate težak poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih ćelija jetre);

- ukoliko imate žutu boju kože ili beonjača prouzrokovane tegobama sa jetrom ili krvlju (žuticu);

- ukoliko imate težak poremećaj funkcije koštane srži (depresija koštane srži) i ozbiljne promjene broja bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) u krvi;

- ukoliko ste imali velike hirurške intervencije u prethodnih 30 dana prije početka liječenja;

- ukoliko imate infekciju, naročito praćenu smanjenjem broja bijelih krvnih ćelija (leukocitopenija);

- u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije primjene lijeka Bendamustin Kabi:

- u slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadoknadi krvne ćelije. Prije nego što započnete primjenu lijeka Bendamustin Kabi, prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja i u periodu između dva ciklusa liječenja, morate provjeriti broj bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica u krvi.

- u slučaju infekcije. Ako imate znake infekcije, uključujući temperaturu ili plućne simptome, obratite se ljekaru.

- u slučaju kožnih reakcija tokom liječenja lijekom Bendamustin Kabi. Reakcije se mogu pogoršavati.

-u slučaju da se pojavi bolni osip crvene ili purpurne boje koji se širi i plikovi i/ili druge lezije na sluzokoži (npr. usta i usana), naročito ako ste ranije imali preosjetljivost na svjetlost, infekcije respiratornog trakta (npr. bronhitis) i/ili povišenu tjelesnu temperaturu,

-u slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u grudima, težak poremećaj srčanog ritma),

- u slučaju da osjetite bol u slabinama, primijetite krv u mokraći ili smanjenu količinu izlučene mokraće. Kada ste teško oboljeli, Vaš organizam ne može da izbaci sve raspadne materije nastale izumiranjem ćelija raka. To stanje se zove sindrom lize tumora, i može u roku od 48 sati od primjene prve doze lijeka Bendamustin Kabi, prouzrokovati prestanak funkcije bubrega i tegobe sa srcem. Vaš ljekar može da osigura adekvatan stepen hidracije i da vam propiše druge ljekove kako bi se spriječio nastanak ovog sindroma.

- u slučaju teških alergijskih reakcija ili reakcija preosjetljivosti. Obratite pažnju na reakcije koje se javljaju u vezi sa infuzijom nakon prvog ciklusa terapije.

U bilo kom trenutku tokom ili nakon liječenja, odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite ili neko primijeti kod Vas: gubitak pamćenja, teškoće u razmišljanju, teškoće u hodanju ili gubitak vida – to može biti posljedica veoma rijetke, ali ozbiljne infekcije mozga koja može biti fatalna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Obratite se svom ljekaru ako primijetite bilo kakve sumnjive promjene na koži jer može postojati povećan rizik od određenih vrsta karcinoma kože (nemelanomski rak kože) u toku upotrebeovog lijeka.

Muškarcima se ne savjetuje da planiraju potomstvo tokom liječenja lijekom Bendamustin Kabi, i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Prije nego što započnete liječenje lijekom Bendamustin Kabi, trebalo bi da potražite savjet o čuvanju sperme, zbog moguće trajne nepolodnosti (vidjeti dio Plodnost, trudnoća i dojenje).

Djeca i adolescenti

Ne postoji iskustvo u vezi sa primjenom lijeka bendamustin hidrohlorid kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali, ili biste mogli uzeti bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Ako se lijek Bendamustin Kabi uzima u kombinaciji sa drugim ljekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u koštanoj srži, dejstvo lijeka na koštanu srž može biti pojačano.

Ako se lijek Bendamustin Kabi uzima u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju imunološki odgovor, ovo dejstvo lijeka može biti pojačano.

Citostatski ljekovi mogu smanjiti efikasnost živih virusnih vakcina. Dodatno, citostatski ljekovi povećavaju rizik od infekcije nakon vakcinacije živim virusima (npr. virusnim vakcinama).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, sumnjate na trudnoću ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije terapije ovim lijekom.

Trudnoća

Bendamustin hidrohlorid može izazvati genetsko oštećenje, a u ispitivanjima na životinjama prouzrokovao je malformacije. Ne smijete uzimati lijek Bendamustin Kabi tokom trudnoće, osim ukoliko je tako zahtijevao Vaš ljekar. U slučaju primjene lijeka Bendamustin Kabi, treba potražiti savjet ljekara u vezi sa rizikom od nastanka mogućih neželjenih dejstava za nerođeno dijete, a preporučuje se i genetsko savjetovanje.

Ako trudnoća nastupi tokom liječenja lijekom Bendamustin Kabi, neophodno je odmah o tome obavijestiti ljekara i potražiti genetsko savjetovanje.

Mjere opreza za muškarce i žene u vezi trudnoće:

Muškarci:

Muškarci koji se liječe lijekom Bendamustin Kabi treba da izbjegavaju planiranje potomstva tokom lječenja kao i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.

Žene:

Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu, morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije kako prije, tako i tokom liječenja.

Dojenje

Lijek Bendamustin Kabi se ne smije primijeniti tokom dojenja. Ako je liječenje lijekom Bendamustin Kabi neophodno tokom dojenja, morate prekinuti dojenje.

Plodnost

Muškarci:

Postoji rizik da terapija lijekom Bendamustin Kabi može dovesti do neplodnosti. Ukoliko nakon završetka liječenja planirate potomstvo, potražite savjet o čuvanju sperme prije početka liječenja.

Žene:

Ukoliko želite potomstvo nakon završenog liječenja, posavetujte se sa Vašim ljekarom.

Uticaj lijeka Bendamustin Kabi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Bendamustin hidrohlorid ima značajan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako osjetite neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica ili nedostatak koordinacije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Bendamustin Kabi se primjenjuje davanjem u venu tokom 30-60 minuta, u različitim dozama, sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Liječenje ne smijete započeti ako je broj bijelih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) pao na vrijednost manju od definisanih nivoa

Vaš ljekar će određivati vrijednosti u redovnim vremenskim razmacima.

Hronična limfocitna leukemija

Ne-Hodgkin-ovi limfomi

Multipli mijelom

Liječenje treba prekinuti ako se broj bijelih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) smanji ispod definisanih nivoa. Liječenje se može nastaviti nakon što se vrijednosti bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica povećaju.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Zavisno od stepena oštećenja funkcije jetre, može biti neophodno da se doza prilagodi (za 30% u slučaju umjerenog oštećenja funkcije jetre). Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno prilagođavanje doze.

Način primjene

Liječenje lijekom Bendamustin Kabi smiju započeti samo ljekari sa iskustvom u primjeni antitumorske terapije. Vaš ljekar će Vam dati tačnu dozu lijeka Bendamustin Kabi i primijeniti neophodne mjere opreza.

Vaš ljekar će primijeniti rastvor za infuziju nakon propisane pripreme. Rastvor se primjenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tokom 30 - 60 minuta.

Trajanje primjene

Nije postavljena vremenska granica kao opšte pravilo kod liječenja lijekom Bendamustin Kabi. Trajanje liječenja zavisi od bolesti i odgovora na liječenje.

Ako ste zabrinuti ili imate pitanja u vezi sa liječenjem lijekom Bendamustin Kabi, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Bendamustin Kabi

Ukoliko se propusti doza lijeka Bendamustin Kabi, Vaš ljekar će obično zadržati uobičajeni raspored doziranja.

Ako prestanete da uzimate lijek Bendamustin Kabi

Vaš ljekar će odlučiti ili da prekinete terapiju ili da počnete da uzimate drugu terapiju.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Bendamustin Kabi može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neka niže navedena neželjena dejstva mogu se javiti nakon pretraga koje će napraviti Vaš ljekar.

Promjene tkiva (nekroza) opažene su veoma rijetko nakon nenamjerne injekcije u tkivo izvan krvnog suda (ekstravaskularno). Osjećaj žarenja na mjestu uvođenja igle može biti znak da se lijek primjenjuje izvan krvnog suda. Posljedica takve primjene lijeka može biti bol i slabo zarastanje nastalog oštećenja kože.

Neželjeno dejstvo koje ograničava dozu lijeka Bendamustin Kabi je narušena funkcija koštane srži, koja se obično povlači nakon liječenja. Smanjena funkcija koštane srži može dovesti do smanjenog broja krvnih ćelija, što može dovesti do povećanog rizika od infekcije, anemije ili povećanog rizika za nastanak krvarenja.

Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Nizak nivo bijelih krvnih ćelija (odbrambene ćelije u Vašoj krvi)

• Smanjenje koncentracije crvenog pigmenta u krvi (hemoglobin: protein u crvenim krvnim ćelijama koji prenosi kiseonik u Vašem organizmu)

• Nizak nivo krvnih pločica (bezbojne krvne ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi)

• Infekcije

• Mučnina (nauzeja)

• Povraćanje

• Zapaljenje sluznica

• Glavobolja

• Povišen nivo kreatinina u krvi (hemijski degradacioni proizvod koji se stvara u Vašim mišićima)

• Povišen nivo uree u krvi (hemijski degradacioni proizvod)

• Povišena tjelesna temperatura

• Umor

Česte neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• Krvarenje (hemoragija)

• Poremećen metabolizam prouzrokovan izumiranjem ćelija raka i oslobađanjem njihovog sadržaja u krvotok

• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, što može izazvati bljedilo kože i prouzrokovati slabost i zadihanost (anemija)

• Snižen broj neutrofila (vrsta bijelih krvnih ćelija koje su značajne u borbi protiv infekcija)

• Reakcije preosjetljivosti, kao što su alergijska upala kože (dermatitis), urtikarija

• Povećanje vrijednosti enzima jetre AST/ALT (koje mogu ukazivati na zapaljenje ili oštećenje ćelija jetre)

• Povećanje vrijednosti enzima alkalne fosfataze (enzim koji uglavnom nastaje u jetri i kostima)

• Povećanje koncentracije žučnih boja (supstance nastale tokom normalnog raspadanja crvenih krvnih ćelija)

• Niska vrijednost kalijuma u krvi (nutrijent koji je neophodan za fukcionisanje nervnih i mišićnih ćelija, uključujući i one u Vašem srcu)

• Poremećaj funkcije (disfunkcija) srca kao što je osjećaj srčanih otkucaja (palpitacija) ili bol u grudima (angina pektoris)

• Poremećaj srčanog ritma (aritmija)

• Nizak ili povišen krvni pritisak (hipotenzija ili hipertenzija)

• Poremećaj funkcije pluća

• Proliv

• Zatvor

• Zapaljenje sluzokože usta (stomatitis)

• Gubitak apetita

• Opadanje kose

• Kožne promjene

• Izostanak menstrualnog krvarenja (amenoreja)

• Bol

• Nesanica

• Groznica

• Dehidracija

• Vrtoglavica

• Osip koji svrbi (urtikarija).

Povremene neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (izliv tečnosti u perikardijalni prostor)

• Neefikasna proizvodnja krvnih ćelija u koštanoj srži (sunđerasti materijal unutar Vaših kostiju gdje se stvaraju krvne ćelije)

• Akutna leukemija

• Srčani napad, bol u grudima (infarkt miokarda)

• Insuficijencija srca.

Rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Infekcija krvi (sepsa)

• Teške alergijske reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije)

• Smanjenje funkcije koštane srži, što može dovesti do toga da se osjećate loše i uticati na rezultate krvnih analiza

• Znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije)

• Dremljivost

• Gubitak glasa (afonija)

• Akutni cirkulatorni kolaps (nedostatak u cirkulaciji krvi uglavnom kardiološkog porijekla sa nemogućnošću da se tkiva snadbiju kiseonikom i ostalim nutrijentima i eliminišu toksini)

• Crvenilo kože (eritem)

• Upala kože (dermatitis)

• Svrab (pruritus)

• Kožni osip (makularni egzantem)

• Pojačano znojenje (hiperhidroza).

Veoma rijetke neželjene reakcije (javljaju se kod najviše 1 na 10000 pacijenata):

• Primarno atipično zapaljenje pluća (pneumonija)

• Razlaganje crvenih krvnih ćelija

• Nagli pad krvnog pritiska ponekad sa kožnim reakcijama ili osipom (anafilaktički šok)

• Poremećaj čula ukusa

• Promjene osjetljivosti (parestezije)

• Malaksalost i bol u udovima (periferna neuropatija)

• Ozbiljno stanje koje rezultuje blokadom specifičnih receptora u nervnom sistemu

• Neurološki poremećaji

• Nedostatak koordinacije (ataksija)

• Zapaljenje mozga (encefalitis)

• Ubrzan rad srca (tahikardija)

• Zapaljenje vena (flebitis)

• Stvaranje tkiva u plućima (fibroza pluća)

• Zapaljenje sluzokože jednjaka sa krvarenjem (hemoragijski ezofagitis)

• Krvarenje iz želuca ili crijeva

• Neplodnost

• Višestruka slabost rada organa.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka):

• Insuficijencija jetre

• Insuficijencija bubrega

• Neregularan i često ubrzan srčani ritam (atrijalna fibrilacija)

• Bolni osip crvene ili purpurne boje koji se širi i plikovi i/ili druge lezije na sluzokoži (npr. usta ili usana), naročito ako ste ranije imali preosjetljivost na svjetlost, infekcije respiratornog trakta (npr. bronhitis) i/ili povišenu tjelesnu temperaturu

• Osip kod kombinovane terapije sa rituksimabom

• Pneumonitis

• Krvarenje iz pluća.

Prijavljeni su slučajevi sekundarnih tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija- AML, karcinom bronhija) nakon liječenja bendamustinom. Tačna povezanost sa primjenom bendamustina nije se mogla utvrditi.

Kontaktirajte Vašeg ljekara i odmah zatražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava (učestalost nepoznata):

Teški kožni osipi uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Ovo se može manifestovati u vidu crvenih tačkastih mrlja ili kružnih slojeva, često sa plikovima na sredini, ljuštenjem kože, lezijama u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima i mogu prethoditi gripu i simptomima nalik gripu.

Široko rasprostranjen osip, visoka tjelesna temperatura, uvećani limfni čvorovi i uključenost ostalih organa (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Ukoliko se bilo koja neželjena reakcija pogorša, ili ukoliko primijetite neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu, obavijestite Vašeg ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon otvaranja ili pripreme rastvora

Rastvori za infuziju koji se pripreme u skladu sa uputstvima navedenim na kraju ovog Uputstva su stabilni u polietilneskim kesama na sobnoj temperaturi/ relativnoj vlažnosti vazduha od 60% tokom 3,5 sata, a u frižideru 2 dana. Lijek Bendamustin Kabi ne sadrži konzervanse. Stoga rastvor treba upotrijebiti u skladu sa navedenim rokovima.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti ovaj lijek ukoliko je izgled sadržaja bočice vidno izmjenjen.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bendamustin Kabi

- Aktivna supstanca je bendamustin hidrohlorid.

1 bočica sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida.

1 bočica sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida.

Nakon rekonstituisanja, 1 ml koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin hidrohlorida.

- Pomoćna supstanca je manitol.

Kako izgleda lijek Bendamustin Kabi i sadržaj pakovanja

Staklena bočica od tamno žutog stakla sa čepom od hlorobutil gume i aluminijumskim flip-off poklopcem.

Prašak je bijeli ili bjeličast liofilizirani prašak ili kolač.

Bendamustin Kabi je dostupan u pakovanju od 1 bočice sa 25 mg bendamustin hidrohlorida i 1 bočic sa 100 mg bendamustin hidrohlorida.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: Amicus Pharma d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona br. 51

Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Fresenius Kabi Deutschland GmbH,

Pfingerstweide 53, 61169 Friedberg, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Bendamustin Kabi, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5 mg/ml), bočica, staklena, 1 x 25 mg: 2030/18/459 – 8907 od 03.12.2018. godine

Bendamustin Kabi, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5 mg/ml), bočica, staklena, 1 x 100 mg: 2030/18/460 – 8908 od 03.12.2018. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo za zdravstvene radnike:

Kao što je slučaj sa svim sličnim citotoksičnim supstancama, primjenjuju se stroge bezbjednosne mjere opreza za ljekare i medicinske sestre zbog toga što pripremljeni lijek može štetno djelovati na genom i izazvari rak.

Izbjegavati inhalaciju (udisanje) i kontakt sa kožom i sluznicom pri rukovanju bendamustinom (nositi rukavice, zaštitnu odjeću i po mogućnosti masku za lice!). Ako se kontaminira bilo koji dio tijela, treba ga pažljivo oprati sapunom i vodom i isprati oči 0,9%-tnim (izotoničnim) fiziološkim rastvorom. Ako je moguće, preporučljivo je raditi na posebnim bezbjednosnim radnim površinama (laminarno strujanje) opremljenim jednokratnim nepropusnim apsorbujućim folijama. Kontaminirani predmeti predstavljaju citostatski otpad. Molimo Vas da slijedite nacionalne smjernice za odlaganje citostatskog materijala!

Trudnice moraju biti isključene iz rada sa citostaticima.

Rastvor spreman za upotrebu mora se pripremiti rastvaranjem sadržaja bočice bendamustina isključivo u vodi za injekcije, kako slijedi:

1. Priprema koncentrata

- Jedna bočica bendamustina koja sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida se prvo rastvori u 10 ml vode za injekcije tako da se sadržaj protrese

- Jedna bočica bendamustina koja sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida se prvo rastvori u 40 ml vode za injekcije tako da se sadržaj protrese.

2. Priprema rastvora za infuziju

Čim se dobije bistar rastvor (uglavnom nakon 5 – 10 minuta), cjelokupna preporučena doza bendamustina se odmah razrijeđuje sa 9 mg/ml (0,9%-tnim) (izotoničnim) fiziološkim rastvorom da bi se dobio konačni volumen od približno 500 ml. Bendamustin se ne smije razrijeđivati s drugim rastvorima za infuziju ili injekciju. Bendamustin se ne smije miješati u infuziju s drugim suspstancama.

3. Primjena

Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namijenjene samo za jednokratnu primjenu.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu s lokalnim zahtjevima.

Nenamjernu injekciju u tkivo izvan krvnih sudova (ekstravazalna injekcija) treba odmah zaustaviti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga zahvaćeno područje treba hladiti. Ruka treba da bude podignuta. Nije jasna korist dodatne terapije kao što je primjena kortikosteroida (vidjeti dio 4).