BENDAMUSTIN ALKALOID 25mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Prva linija u liječenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana hemioterapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog non-Hočkin-ovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primjene ili 6 mjeseci nakon primjene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u liječenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju matičnih ćelija i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primjenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje:

Monoterapija u liječenju hronične limfocitne leukemije

Bendamustin hidrohlorid u dozi od 100 mg/m² površine tijela 1. i 2. dana svake četvrte nedjelje, do 6 puta.

Monoterapija u liječenju indolentnih non-Hočkin-ovih limfoma refraktornih na rituksimab Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120 mg/m² površine tijela 1. i 2. dana svake treće nedjelje, najmanje 6 puta.

Multipli mijelom

Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tijela 1. i 2. dana, prednizon primjenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tijela od 1. do 4. dana; svake četvrte nedjelje, najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (serumski bilirubin < 1.2 mg/dl). Preporučuje se primjena 30% nižih doza kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (serumski bilirubin 1.2 – 3.0 mg/dl).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti serumskog bilirubina > 3.0 mg/dl) (pogledati dio 4.3).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 ml/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene bendamustin hidrohlorida kod djece nijesu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nijesu dovoljni da bi se mogla dati preporuka o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).

Način primjene

Primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (pogledati dio 6.6).

Infuzija se mora primijeniti pod nadzorom ljekara sa znanjem i iskustvom u primjeni hemioterapijskih ljekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posljedica primjene hemioterapije. Liječenje se ne smije započeti ako broj leukocita padne na < 3000/μl i/ili broj trombocita na < 75000/μl (pogledati dio 4.3).

Liječenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/μl i/ili broj trombocita na < 75000/μl. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti leukocita porastu na > 4000/μl, a trombocita na > 100 000/μl.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrijednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedjelja. Tokom perioda kada se ne primjenjuje terapija preporučuje se strogo praćenje krvne slike (pogledati dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid liječenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Tokom dojenja.
• Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3.0 mg/dl).
• Žutica.
• Teška supresija koštane srži i jako izražene promjene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/μl, i/ili trombocita na < 75000/μl).
• Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana prije početka primjene lijeka.
• Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom.
• Vakcinacija protiv žute groznice.

Mijelosupresija

Kod pacijenata liječenih bendamustin hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primjenom lijeka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrijednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedjeljno. Prije početka sljedećeg ciklusa terapije, preporučuje se da parametri budu sljedeći: broj leukocita > 4000/μl i/ili trombocita > 100 000/μl.

Infekcije

Kod primjene bendamustin hidrohlorida prijavljene su ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (upala pluća, sepsa) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, nakon upotrebe bendamustina, uglavnom u kombinaciji sa rituksimabom ili obinutuzumabom. Liječenje bendamustin hidrohloridom može uzrokovati produženu limfocitopeniju (< 600/μl) i smanjen broj CD4-pozitivnih T ćelija (pomoćne T ćelije) (< 200/μl) najmanje 7-9 mjeseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T ćelija su izraženiji kada se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T ćelija nakon liječenja bendamustin hidrohloridom skloniji su (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenog broja CD4- pozitivnih T ćelija (< 200/μl), potrebno je razmotriti profilaksu pneumonije izazvanu bakterijom Pneumocystis jirovecii (PJP).

Kod svih pacijenata je tokom liječenja neophodno pratiti respiratorne znakove i simptome. Potrebno je posavjetovati pacijente da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Treba razmotriti prekid terapije bendamustin hidrohloridom ukoliko se pojave znaci (oportunističke) infekcije.

Kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima, treba uzeti u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi. Ako se sumnja na PML, treba preduzeti odgovarajuće dijagnostičke procjene i obustaviti liječenje dok se ne isključi postojanje PML.

Hepatitis B reaktivacija

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je do reaktivacije ovog virusa nakon što su dobili bendamustin hidrohlorid. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fatalnog ishoda. Prije započinjanja terapije bendamustin hidrohloridom pacijente treba testirati na infekciju hepatitis B virusom (HBV). Potrebno je konsultovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B prije nego što se inicira terapija kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnim oboljenjem) i pacijenata sa pozitivnim testom na HBV infekciju tokom liječenja. Kod nosioca HBV-a koji zahtijevaju liječenje bendamustin hidrohloridom treba pažljivo pratiti znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije, kao i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (pogledati dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju: osip, teške kožne reakcije i bulozni egzantem. Tokom primjene bendamustin hidrohlorida prijavljeni su slučajevi Stevens – Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Pacijente treba savjetovati o znacima i simptomima ovih reakcija i da, ukoliko razviju neki od ovih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. Neke reakcije su se pojavile nakon primjene bendamustin hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim ljekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primjenu bendamustina. Liječenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin hidrohloridom.

Srčani poremećaji

Za vrijeme terapije bendamustin hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi kod pacijenata sa srčanim poremećajima se mora pažljivo pratiti i mora se primijeniti suplement kalijuma kada je njegova vrijednost K+ <3.5 mEq/l, i potrebno je uraditi i EKG pregled.

Infarkt miokarda sa smrtnim ishodom i srčana insuficijencija prijavljeni su prilikom liječenja bendamustin hidrohloridom. Treba pažljivo pratiti pacijente koji boluju ili imaju istoriju srčanih oboljenja.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima je zabilježen sindrom lize tumora koji je povezan sa primjenom bendamustina. Najčešće nastupa u roku od 48 sati nakon primjene prve doze bendamustina i, ukoliko se ne interveniše, može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti. Preventivne mjere uključuju održavanje odgovarajućeg statusa zapremine tjelesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i nivoa mokraćne kiseline, i potrebno je razmotriti primjenu hipourikemijskih ljekova (alopurinol i rasburikaza) prije započinjanja terapije. Međutim, bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primjenjuje istovremeno sa alopurinolom.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije u vezi sa primjenom infuzije bendamustin hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju povišenu tjelesnu temperaturu, drhtavicu, svrab i osip. U rijetkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije u vezi sa primjenom infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primjenu infuzije potrebno je razmotriti uvođenje mjera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući: antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nijesu bili ponovo izloženi lijeku.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim studijama, primjećen je povećani rizik od nemelanomskih karcinoma kože (bazocelularni karcinom i karcinom skvamoznih ćelija) kod pacijenata liječenih terapijama koje sadrže bendamustin. Svim pacijentima se preporučuje periodični pregled kože, posebno onima sa faktorima rizika za rak kože.

Kontracepcija

Bendamustin hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smiju zatrudniti za vrijeme terapije. Muškarci ne smiju začeti dijete tokom terapije i do 6 mjeseci nakon terapije. Prije liječenja bendamustin hidrohloridom muškarci treba da potraže savjet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primjenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primjena ljekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustin hidrohlorid kombinuje sa mijelosupresivnim ljekovima, bendamustin hidrohlorid i/ili istovremeno primjenjeni ljekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako liječenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustin hidrohlorida.

Kombinacija bendamustin hidrohlorida sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

Metabolizam bendamustina uključuje citohrom P450 (CYP) 1A2 izoenzim (pogledati dio 5.2). Ctoga postoji mogućnost za ispoljavanje interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su: fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka bendamustin kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (pogledati dio 5.3). Tokom trudnoće bendamustin se ne smije primjenjivati, osim ukoliko primjena lijeka nije apsolutno neophodna. Majku treba obavijestiti o rizicima za fetus. Ako je liječenje sa bendamustinom apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom liječenja, pacijente treba obavijestiti o rizicima za nerođeno dijete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Plodnost

Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti efektivne metode kontracepcije prije i tokom terapije sa bendamustinom.

Muškarcima koji se liječe lijekom bendamustin se savjetuje da ne začinju dijete tokom liječenja i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Treba potražiti savjet o čuvanju sperme prije početka liječenja zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usljed terapije bendamustinom.

Dojenje

Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mlijeko, zbog čega je bendamustin kontraindikovan tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom liječenja bendamustinom.

Lijek bendamustin ima veliki uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama. Tokom liječenja lijekom bendamustin prijavljene su: ataksija, periferna neuropatija i pospanost (pogledati dio 4.8). Pacijente treba upozoriti da, ako osjete ove simptome, izbjegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Najčešće neželjene reakcije bendamustin hidrohlorida su: hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena tjelesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sljedeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primjene bendamustin hidrohlorida.

NOS = Nije drugačije definisano (engl. Not otherwise specified)

(* = kombinovana terapija sa rituksimabom)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabilježeni su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primjene lijeka i sindrom lize tumora i anafilaksa.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija kod pacijenata liječenih alkilirajućim ljekovima (uključujući bendamustin). Sekundarno maligno oboljenje se može razviti nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nakon primjene bendamustina infuzijom u trajanju od 30 minuta jednom na svake 3. nedjelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji koji su se pojavili, CTC 2. stepena i koji su bili u skladu sa ishemijskim promjenama EKG-a, smatrani su dozno ograničavajućim.

U naknadnom ispitivanju kada je bila primjenjena infuzija bendamustina u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedjelje otkriveno je da je MTD bio 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primjene.

Mjere protiv predoziranja

Ne postoji specifični antidot. Kao djelotvorna protivmjera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primijeniti presađivanje koštane srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu davati hematološki faktori rasta.

Bendamustin hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj mjeri.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, alkilirački agensi

ATC kod: L01AA09

Bendamustin hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim djelovanjem. Antineoplastičko i citocidno dejstvo bendamustin hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posljedica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porijekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni karcinom pluća).

Profil djelovanja bendamustin hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila djelovanja drugih alkilirajućih sredstava. Aktivna supstanca pokazala je vrlo malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskih linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije djelimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to se u kliničkim ispitivanjima pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih ljekova ili rituksimaba. Međutim, broj procijenjivanih ispitnika je mali.

Hronična limfocitna leukemija

Indikacija za primjenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju, otvorenog tipa u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju, bilo je uključeno 319 prethodno neliječenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtijevaju liječenje. Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa liječenjem hlorambucilom u dozi od 0.8 mg/kg 1. i 15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obje grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.

Pacijenti koji su primali BEN terapiju imali su značajno dužu medijanu preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili liječeni CLB terapijom (21.5 prema 8.3 mjeseci, p < 0.0001 na posljednjoj provjeri tokom praćenja liječenja). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno (nije se postigla medijana). Medijana trajanja remisije bila je 19 mjeseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 mjeseci na terapiji CLB-om (p < 0.0001). Prilikom procjene bezbjednosti primjene obje terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Liječenje terapijom BEN prekinuto je kod 3.9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.

Indolentni non-Hočkin-ovi limfomi

Indikacija za indolentne non-Hočkin-ove limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.

U osnovnom prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim non-Hočkin-ovim limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa rituksimabom, bilo je liječeno terapijom BEN kao jedinim lijekom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa lijeka rituksimab bila je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primjenjuje najmanje 6 ciklusa. Trajanje liječenja zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Ukupni procenat odgovora bio je 75% uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% djelimičnih odgovora, prema procjeni nezavisnog odbora za procjenu. Medijana trajanja remisije iznosila je 40 nedjelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu.

Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa koje je uključilo 77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim non-Hočkin-ovim limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nijesu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 mjeseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno liječenje rituksimabom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bila je 2. Ukupni procenat odgovora bio je 76% uz medijanu trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95% CI 22.1, 43.1] nedjelja).

Multipli mijelom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključilo je 131 pacijenata sa uznapredovalim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa liječenjem melfalanom i prednizonom (MP). Podnošljivost kod obje terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom primjenjenih ljekova uz značajno više smanjenja doze u grupi koja je primala BP. Primjenjivala se doza bendamustin hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana ili melfalana od 15 mg/m² i.v. 1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje liječenja zavisilo je od odgovora i u prosjeku je iznosilo 6.8 ciklusa u grupi koja je primala BP i 8.7 ciklusa u grupi koja je primala MP.

Pacijenti liječeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja bez progresije bolesti nego pacijenti liječeni MP terapijom (15 [95% CI 12-21] nasuprot 12 [95% CI 10-14] mjeseci) (p = 0.0566). Medijana vremena neuspjeha liječenja iznosila je 14 mjeseci u grupi koja je primala BP i 9 mjeseci u grupi koja je primala MP. Remisija je trajala 18 mjeseci uz BP i 12 mjeseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije bila značajna (35 mjeseci uz BP nasuprot 33 mjeseca uz MP). Podnošljivost kod obje terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom primjenjenih ljekova uz značajno više smanjenja doze u grupi koja je primala BP.

Distribucija

Poluvrijeme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo je 28.2 minuta.

Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19.3 l. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15.8-20.5 l.

Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N-desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje citohrom P450 (CYP) 1A2 izoenzima. Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom.

In vitro bendamustin ne inhibira: CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4.

Eliminacija

Prosječni ukupni klirens nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je 639.4 ml/min. Otprilike 20% primjenjene doze je otkriveno u mokraći za 24 sata. Količine izlučene mokraćom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidovani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči prvenstveno se eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1.2 mg/dl), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promijenjeno. Nije bilo značajne razlike u vrijednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß , volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. Vrijednosti PIK i ukupnog klirensa bendamustina iz tijela su obrnuto proporcionalni sa serumskim bilirubinom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 ml/min, uključujući pacijente na dijalizi, nije opažena značajna razlika u vrijednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.

Stariji pacijenti

U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.

Neželjene reakcije koje nijesu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima kod ljudi, ali su bile primijećene kod životinja pri stepenu izloženosti lijeku sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koje mogu biti važne za kliničku primjenu lijeka, sljedeće su:

Histološka ispitivanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznice i krvarenje u gastrointestinalnom traktu. Mikroskopski nalazi pokazali su opsežne promjene limfnog tkiva koje su ukazivale na imunosupresiju i tubularne promjene u bubrezima i testisima, kao i atrofične, nekrotične promjene epitela prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da bendamustin ima embriotoksično i teratogeno dejstvo.

Bendamustin dovodi do hromozomskih aberacija i ima mutageno djelovanje kako in vivo, tako i in vitro. U dugoročnim ispitivanjima na ženkama miša, bendamustin je pokazao kancerogeno djelovanje.

Manitol

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.

Prašak treba rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituisani koncentrat treba odmah razblažiti sa 0.9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida.

Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3.5 sati na temperaturi od 25°C/60% relativne vlažnosti vazduha i 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog lijeka do njegove primjene, odgovornost su korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 h na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja lijeka pogledati dio 6.3.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamno-žutog stakla hidrolitičke grupe I od 25 ml sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip-top“.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamno-žutog stakla hidrolitičke grupe I od 50 ml sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip-top”.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lijek.

Prilikom rukovanja bendamustin hidrohloridom treba izbjegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluznicama (nosite rukavice i zaštitnu odjeću!). Kontaminirane djelove tijela treba pažljivo isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkom rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodonepropusnom adsorbirajućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smiju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0.9%) za injekcije i potom primijeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

• Rekonstitucija

Prašak treba rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.

Rastvorite jednu bočicu lijeka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida sa 10 ml vode za injekcije tako što ćete je protresti;

Rastvorite jednu bočicu lijeka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida sa 40 ml vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Jedan mililitar rekonstituisanog koncentrata sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

2. Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin Alkaloid sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 ml.

Lijek Bendamustin Alkaloid se mora razblažiti 0.9% rastvorom natrijum hlorida i ne smije se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primjenu.

3. Primjena

Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namijenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Bendamustin Alkaloid se koristi za liječenje određenih vrsta raka (citotoksični lijek).

Lijek Bendamustin Alkaloid se primjenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje sljedećih oblika raka:

• hronična limfocitna leukemija, u slučajevima kad kombinovana hemioterapija fludarabinom nije odgovarajuća terapija za Vas,
• ne-Hočkin-ov limfom, kada nije bilo odgovora na prethodno liječenje rituksimabom ili je odgovor na terapiju kratko trajao,
• multipli mijelom, u slučajevima kad terapija koja sadrži talidomid ili bortezomib nije odgovarajuća terapija za Vas.

Lijek Bendamustin Alkaloid ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi (alergični) na aktivnu supstancu bendamustin hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• tokom dojenja; ako je liječenje lijekom Bendamustin Alkaloid neophodno tokom dojenja, treba prekinuti dojenje (pogledajte dio Upozorenja i mjere opreza kod dojenja);
• ako imate težak poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih ćelija jetre);
• ako imate žuticu (žuta boja kože ili beonjača prouzrokovane tegobama sa jetrom ili krvi);
• ako imate težak poremećaj funkcije koštane srži (depresija koštane srži) i ozbiljne promjene broja bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) u krvi;
• ako ste imali veliku hiruršku intervenciju u prethodnih 30 dana prije početka liječenja;
• ako imate infekciju, naročito praćenu smanjenjem broja bijelih krvnih ćelija (leukocitopenija);
• u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Bendamustin Alkaloid:

• u slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadoknadi krvne ćelije. Prije nego što započnete primjenu lijeka Bendamustin Alkaloid, prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja i u periodu između dva ciklusa liječenja morate provjeriti broj bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica u krvi;
• u slučaju infekcije. Obratite se ljekaru, ako imate znake infekcije, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu ili plućne simptome;
• u slučaju da bolujete ili ste ranije preboljeli infekciju virusom hepatitisa B. Prije početka liječenja, liječnik će Vas obavezno testirati kako bi provjerio imate li infekciju virusom hepatitisa B;
• ako primijetite ili neko primijeti kod Vas, u bilo koje vrijeme tokom ili nakon završetka liječenja: gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, otežano hodanje ili gubitak vida – ovo može biti posljedica vrlo rijetke, ali ozbiljne infekcije mozga koja može biti fatalna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML);
• u slučaju kožnih reakcija tokom liječenja lijekom Bendamustin Alkaloid. Reakcije na koži se mogu pogoršavati;
• ako primijetite bilo kakve sumnjive promjene na koži obratite se svom ljekaru, jer prilikom upotrebe ovog lijeka može postojati povećani rizik od određenih vrsta karcinoma kože (nemelanomski rak kože);
• u slučaju bolnog crvenog ili purpurnog osipa koji se širi i plikova i/ili drugih lezija koje počinju da se pojavljuju na sluznicama (npr. u ustima i na usnama), posebno ako ste prije imali osjetljivosti na svjetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili povišenu tjelesnu temperaturu;
• u slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u grudima, težak poremećaj srčanog ritma);
• u slučaju da osjetite bol u slabinama, primijetite krv u mokraći ili smanjenu količinu izlučene mokraće. Kada je Vaša bolest u teškoj formi, Vaš organizam ne može da izbaci sve raspadne materije nastale izumiranjem ćelija raka. To stanje se zove sindrom lize tumora i može prouzrokovati slabost bubrega i probleme sa srcem u roku od 48 sati od primjene prve doze lijeka Bendamustin Alkaloid. Vaš ljekar će se osigurati da budete adekvatno hidrirani i može da Vam propiše druge ljekove kako bi se spriječio nastanak ovog sindroma;
• u slučaju teških alergijskih reakcija ili reakcije preosjetljivosti. Obratite pažnju na reakcije koje se javljaju u vezi sa infuzijom nakon prvog ciklusa terapije.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Ako se lijek Bendamustin Alkaloid uzima u kombinaciji sa drugim ljekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u koštanoj srži, dejstvo lijeka na koštanu srž može biti pojačano.

Ako se lijek Bendamustin Alkaloid uzima u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju imunološki odgovor, ovo dejstvo lijeka može biti pojačano.

Citostatski ljekovi mogu smanjiti djelotvornost živih virusnih vakcina. Dodatno citostatski ljekovi povećavaju rizik od infekcije nakon vakcinacije živim virusima (npr. virusnim vakcinama).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Lijek Bendamustin Alkaloid može izazvati genetsko oštećenje, a u ispitivanjima na životinjama prouzrokovao je malformacije (oštećenja ploda). Ne smijete uzimati lijek Bendamustin Alkaloid tokom trudnoće osim ukoliko je tako zahtijevao Vaš ljekar. U slučaju primjene lijeka Bendamustin Alkaloid treba potražiti savjet ljekara u vezi sa rizikom od nastanka mogućih neželjenih dejstava za nerođeno dijete, a preporučuje se i genetsko savjetovanje.

Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije kako prije, tako i tokom liječenja lijekom Bendamustin Alkaloid.

Ako trudnoća nastupi tokom liječenja lijekom Bendamustin Alkaloid neophodno je odmah o tome obavijestiti ljekara i potražiti genetsko savjetovanje.

Dojenje

Lijek Bendamustin Alkaloid se ne smije primijeniti tokom dojenja. Ako je liječenje lijekom Bendamustin Alkaloid neophodno tokom dojenja, morate prekinuti dojenje.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Plodnost

Muškarcima se ne savjetuje da planiraju potomstvo tokom liječenja lijekom Bendamustin Alkaloid i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Prije početka liječenja, treba da potražite savjet o čuvanju sperme zbog mogućnosti trajne neplodnosti.

Postoji rizik da liječenje lijekom Bendamustin Alkaloid dovede do trajne neplodnosti kod muškaraca i možda ćete željeli da potražite savjet o čuvanju sperme prije početka liječenja.

Uticaj lijeka Bendamustin Alkaloid na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Bendamustin Alkaloid ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako osjetite neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica i nedostatak koordinacije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Bendamustin Alkaloid se primjenjuje davanjem u venu tokom 30-60 minuta u različitim dozama, sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Liječenje ne smijete započeti ako je broj bijelih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombociti) pao ispod određenih vrijednosti.

Ljekar će određivati ove vrijednosti u redovnim vremenskim razmacima.

Hronična limfocitna leukemija

Non-Hočkin-ovi limfomi

Multipli mijelom

Liječenje treba prekinuti ako se broj bijelih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica smanji na određene vrijednosti. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica porastu.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Zavisno od stepena oštećenja funkcije jetre, može biti neophodno da se doza prilagodi (za 30% u slučaju umjerenog oštećenja funkcije jetre). Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Nadležni ljekar će odlučiti da li je potrebno prilagođavanje doze.

Način primjene

Liječenje lijekom Bendamustin Alkaloid smiju započeti samo ljekari sa iskustvom u primjeni antitumorske terapije.

Vaš ljekar će Vam dati tačnu dozu lijeka Bendamustin Alkaloid i primijeniti neophodne mjere opreza.

Vaš nadležni ljekar će primijeniti rastvor za infuziju nakon propisane pripreme. Rastvor se primjenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tokom 30 - 60 minuta.

Trajanje primjene

Nije postavljena vremenska granica kao opšte pravilo kod liječenja lijekom Bendamustin Alkaloid. Trajanje liječenja zavisi od bolesti i odgovora na liječenje.

Ako ste zabrinuti ili imate pitanja u vezi sa liječenjem lijekom Bendamustin Alkaloid, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lijek Bendamustin Alkaloid

Ako ste zaboravili da primite dozu lijeka Bendamustin Alkaloid, Vaš ljekar će zadržati uobičajeni raspored primjene doze.

Ako prestanete da primate lijek Bendamustin Alkaloid

Vaš ljekar će odlučiti hoće li prekinuti liječenje ili će Vam dati drugačiji lijek.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Bendamustin Alkaloid može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka od dolje navedenih neželjenih dejstava se mogu naći nakon što ljekar izvrši testove.

Sljedeće definicije učestalosti se koriste prilikom procjene neželjenih dejstava:

Promjene tkiva (nekroza) opažene su vrlo rijetko nakon nenamjerne injekcije bendamustina u tkivo izvan krvnog suda (ekstravaskularno). Osjećaj žarenja na mjestu uvođenja igle može biti znak da se lijek primjenjuje izvan krvnog suda. Posljedica takve primjene lijeka može biti bol i slabo zarastanje nastalog oštećenja kože.

Neželjeno dejstvo koje ograničava dozu bendamustina je narušena funkcija koštane srži, koja se obično vraća u normalu nakon liječenja. Smanjena funkcija koštane srži može dovesti do smanjenja broja krvnih ćelija, što zauzvrat može dovesti do povećanog rizika od infekcije, anemije ili do povećanog rizika od krvarenja.

Veoma česta neželjena dejstva:

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija (ćelije krvi koje se bore protiv bolesti),
• smanjenje koncentracije crvenog pigmenta u krvi (hemoglobin: protein u crvenim krvnim ćelijama koji nosi kiseonik kroz tijelo),
• smanjen broj krvnih pločica (krvne ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi),
• infekcije,
• mučnina,
• povraćanje,
• zapaljenje sluznica,
• glavobolja,
• povišen nivo kreatinina u krvi (hemijski otpadni proizvod koji je proizveden u Vašim mišićima),
• povišen nivo uree u krvi (hemijski otpadni proizvod),
• povišena tjelesna temperatura,
• umor.

Česta neželjena dejstva:

• krvarenje (hemoragija),
• poremećen metabolizam prouzrokovan izumiranjem ćelija raka i oslobađanjem njihovog sadržaja u krvotok,
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, što može izazvati bljedilo kože i prouzrokovati slabost ili zadihanost (anemija),
• smanjen broj neutrofila (vrsta bijelih krvnih ćelija koje su važne u borbi protiv infekcija),
• reakcije preosjetljivosti, kao što su alergijska upala kože (dermatitis), urtikarija,
• povećanje vrijednosti enzima jetre AST/ALT (što može ukazati na upalu ili oštećenje ćelija u jetri),
• povećanje vrijednosti enzima alkalne fosfataze (enzim koji se uglavnom stvara u jetri i kostima),
• povećanje koncentracije žučnih boja (supstance koje nastaju tokom normalnog raspadanja crvenih krvnih ćelija),
• nizak nivo kalijuma u krvi (nutrijent koji je neophodan za funkciju nervnih i mišićnih ćelija, uključujući i one u Vašem srcu),
• poremećaj funkcije srca,
• poremećaj srčanog ritma (aritmija),
• nizak ili povišen krvni pritisak (hipotenzija ili hipertenzija),
• poremećaj funkcije pluća,
• proliv,
• zatvor,
• zapaljenje sluzokože usta (stomatitis),
• gubitak apetita,
• opadanje kose,
• kožne promjene,
• izostanak menstrualnog krvarenja (amenoreja),
• bol,
• nesanica,
• drhtavica,
• dehidracija,
• vrtoglavica,
• osip praćen svrabom (urtikarija).

Povremena neželjena dejstva:

• nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (izliv tečnosti u perikardijalni prostor),
• neefikasna proizvodnja svih krvnih ćelija u koštanoj srži (sunđerasti materijal koji se nalazi u sredini kostiju gdje se krvne ćelije proizvode),
• akutna leukemija,
• srčani udar, bol u grudima (infarkt miokarda),
• srčana slabost.

Rijetka neželjena dejstva:

• infekcija krvi (sepsa),
• teške alergijske reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije),
• smanjena funkcija koštane srži koja može dovesti do toga da se loše osjećate i dati loše rezultate pri analizama krvi,
• znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije),
• pospanost,
• gubitak glasa (afonija),
• akutni cirkulatorni kolaps (poremećen krvotok, uglavnom zbog poremećenog rada srca što dovodi do smanjenog snabdijevanja tkiva kiseonikom i nutrijentima i smanjene eliminacije toksina),
• crvenilo kože (eritem),
• upala kože (dermatitis),
• svrab (pruritus),
• osip na koži (makularni egzantem),
• pojačano znojenje (hiperhidroza).

Veoma rijetka neželjena dejstva:

• primarno atipično zapaljenje pluća (pneumonija),
• razlaganje crvenih krvnih ćelija,
• nagli pad krvnog pritiska ponekad sa kožnim reakcijama ili osipom (anafilaktički šok),
• poremećaj čula ukusa,
• promjene osjetljivosti (parestezije),
• malaksalost i bol u udovima (periferna neuropatija),
• teško stanje koje dovodi do blokade specifičnih receptora u nervnom sistemu,
• poremećaji nervnog sistema,
• nedostatak koordinacije (ataksija),
• zapaljenje mozga (encefalitis),
• ubrzan rad srca (tahikardija),
• zapaljenje vena (flebitis),
• stvaranje tkiva u plućima (fibroza pluća),
• zapaljenje sluzokože jednjaka sa krvarenjem (hemoragijski ezofagitis),
• krvarenje iz želuca ili crijeva,
• neplodnost,
• višestruka slabost rada organa.

Nepoznata učestalost:

• insuficijencija jetre,
• insuficijencija bubrega,
• nepravilan i često ubrzani otkucaji srca (atrijalna fibrilacija),
• bolni crveni ili purpurni osip koji se širi i plikovi i/ili druge lezije počinju da se pojavljuju na sluznicama (npr. u ustima i na usnama), posebno ako ste prije imali osjetljivosti na svjetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili povišenu tjelesnu temperaturu,
• osip izazvan lijekom u kombinaciji sa rituksimabom,
• zapaljenje pluća,
• krvarenje iz pluća,
• učestalo mokrenje, čak i noću, i povećan osećaj žeđi, čak i nakon uzimanja tečnosti (nefrogeni dijabetes- diabetes insipidus)

Prijavljeni su slučajevi tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija (AML), karcinom bronhija) nakon liječenja lijekom Bendamustin Alkaloid. Tačna povezanost sa primjenom lijeka Bendamustin Alkaloid nije se mogla utvrditi.

Kontaktirajte sa Vašim ljekarom ili odmah zatražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava (nepoznata učestalost):

Ozbiljni osipi na koži uključujući i Stevens-Johnson–ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Mogu se pojaviti kao crvenkaste makule nalik na mete ili kružne mrlje po tijelu često sa plikovima u sredini, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima, a mogu im prethoditi povišena tjelesna temperatura i simptomi slični gripu.

Osip po cijelom tijelu, visoka tjelesna temperatura, uvećane limfne žlijezde i uključenost drugih organa (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primjetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Obratite pažnju na rok trajanja nakon otvaranja ili pripreme rastvora

Rastvori za infuziju koji se pripreme u skladu sa uputstvima navedenim u ovom Uputstvu za lijek su stabilni u polietilenskim kesama na sobnoj temperaturi (25°C)/relativnoj vlažnosti vazduha od 60% u trajanju od 3.5 sata, a u frižideru (od 2°C do 8°C) su stabilni 2 dana. Lijek Bendamustin Alkaloid ne sadrži konzervanse. Rastvor se, prema tome, ne smije koristiti nakon navedenih rokova.

Zdravstveni radnik je odgovoran da održava aseptične uslove prilikom rukovanja lijekom.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bendamustin Alkaloid

- Aktivna supstanca je bendamustin hidrohlorid.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida.

Jedan ml rekonstituisanog koncentrata sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida.

- Pomoćna supstanca je manitol.

Kako izgleda lijek Bendamustin Alkaloid i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Bijeli do skoro bijeli liofilizirani prašak.

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamno-žutog stakla hidrolitičke grupe I od 25 ml sa gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip-top“.

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamno-žutog stakla hidrolitičke grupe I od 50 ml sa gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa sistemom “flip-top“.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Bendamustin Alkaloid, 25 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, bočica, staklena,

5x25 mg: 2030/23/4089 – 5717 od 03.11.2023. godine

Bendamustin Alkaloid, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, bočica, staklena,

5x100 mg: 2030/23/4090 – 5718 od 03.11.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Novembar, 2023. godine

SLjEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENjENE SU ISKLjUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Kao i sa svim sličnim citotoksičnim supstancama, medicinske sestre i ljekari moraju primjenjivati pooštrene mjere bezbjednosti zbog potencijalno štetnog efekta preparata koji može dovesti do oštećenja genoma i nastanka kancera.

Izbjegavajte udisanje i kontakt sa kožom i sluzokožom prilikom rukovanja bendamustinom (nosite rukavice, zaštitnu odeću i eventualno i masku za lice!). Ukoliko dođe do kontaminacije određenih djelova tijela, detaljno ih očistite sapunom i vodom, a oči isperite 0,9%-tnim (izotoničnim) fiziološkim rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodonepropusnom adsorbirajućom folijom za jednokratnu upotrebu. Kontaminirani predmeti su citostatični otpad. Molimo da poštujete nacionalne smjernice za uklanjanje citotoksičnih materijala! Trudnice ne smiju rukovati citostaticima.

Rastvor spreman za upotrebu mora se pripremiti rekonstitucijom sadržaja bočice bendamustina isključivo vodom za injekcije, kao što slijedi:

• Priprema koncentrata

Jedna bočica lijeka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida se prvo rekonstituiše sa 10 ml vode za injekcije mućkanjem;

Jedna bočica lijeka Bendamustin Alkaloid koja sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida se prvo rekonstituiše sa 40 ml vode za injekcije mućkanjem.

2. Priprema rastvora za infuziju

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin Alkaloid sa 0,9% (izotoničnim) rastvorom natrijum hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 ml.

Lijek Bendamustin Alkaloid se mora razblažiti isključivo sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida i ne smije se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primjenu.

3. Primjena

Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namijenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

U slučaju nenamjerne injekcije u tkivo izvan krvnog suda (ekstravazacije), treba odmah prekinuti primjenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primjena ljekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti (pogledati dio 4).