LEPONEX 25mg tableta

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Klozapin je indikovan za terapiju pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, i kod pacijenata sa shizofrenijom koji imaju teške, nelječive neurološke neželjene reakcije na druge antipsihotike, uključujući i atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primjeni adekvatnih doza, najmanje dva različita antipsihotika, uključujući atipične antipsihotike, koji su primjenjivani u dovoljno dugom vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tokom Parkinsonove bolesti

Klozapin je takođe indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, kada primjena standardne terapije nije bila uspješna.

Doziranje

Doziranje se mora prilagoditi individualno, svakom pacijentu. Uvijek se mora primjenjivati najniža efektivna doza za svakog pacijenta. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti druge dostupne jačine ovog lijeka. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podijeljenim dozama je neophodno da bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću mjeru.

Započinjanje terapije ovim lijekom trebalo bi ograničiti samo na pacijente kod kojih je broj bijelih krvnih ćelija ≥ 3500 /mm3 (3,5x109/L), a apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L) u okviru standardizovanih normalnih vrijednosti.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji stupaju u farmakokinetičke i farmakodinamske interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (vidjeti odjeljak 4.5).

Prelazak sa terapije drugim antipsihoticima na Leponex

Opšta preporuka je da se lijek Leponex ne primjenjuje u kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju ovim lijekom kod pacijenata koji su već na terapiji oralnim antipsihotikom, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primjena datog antipsihotika.

Preporučuju se sljedeće doze:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija

12,5 mg jednom ili dva puta, prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Ako se lijek dobro podnosi, dnevna doza se može polako povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedjelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedjelje ili, još bolje, nedjelju dana.

Raspon terapijskih doza

Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičkog efekta se može očekivati pri primjeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podijeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može neravnomjerno podijeliti, tako da se veća doza uzme uveče prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog terapijskog efekta, malom broju pacijenata mogu biti potrebne veće doze, u tom slučaju dozvoljeno je povećavati dozu, uz oprez, (za ne više od po 100 mg) do 900 mg/dan. Međutim, treba imati u vidu mogućnost povećanja neželjenih reakcija (posebno epileptičnih napada) pri primjeni doza većih od 450 mg/dan.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog odgovora, kod mnogih pacijenata efekat se može efikasno održavati nižim dozama. Zbog toga se preporučuje pažljiva nishodna titracija doze. Terapija održavanja treba da traje najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lijek se može primjenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju da se planira završetak terapije lijekom Leponex, preporučuje se postepeno smanjivanje doze tokom perioda od 1 do 2 nedjelje. Ako je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave reakcija usljed obustave lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).

Ponovno uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je od posljednje doze lijeka prošlo više od 2 dana, terapija se mora ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titrirati dozu do terapijske doze, nego što se preporučuje kod prvog uvođenja terapije. Međutim, kod pacijenata kod kojih je pri prvom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (vidjeti odjeljak 4.4), ali je zatim uspješno sprovedena titracija do terapijske doze, ponovo uvođenje terapije treba sprovesti izuzetno oprezno.

Psihotički poremećaji u Parkinsonovoj bolesti, u slučaju kada primjena standardne terapije nije imala uspjeha

Početna terapija

Početna doza ne smije da bude veća od 12,5 mg/dan i uzima se uveče. Dalje povećanje doze mora biti za po 12,5 mg, sa najviše dva povećanja nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan, koja se smije postići tek na kraju druge nedjelje. Preporuka je da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza uveče.

Raspon terapijske doze

Prosječna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija dozom od 50 mg/dan, tokom najmanje jedne nedjelje, ne daje zadovoljavajući terapijski odgovor, doza se može uz oprez povećavati za po 12,5 mg/nedjeljno.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan može biti prekoračena samo u izuzetnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan nikada se ne smije prekoračiti.

U slučaju da se jave ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili konfuzija, treba ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pratiti vrijednosti krvnog pritiska.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 nedjelje, moguće je povećati dozu antiparkinsonika, ako je to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ukoliko ovaj pristup dovede do ponovne pojave psihotičnih simptoma, doza lijeka Leponex može se povećavati za po 12,5 mg/nedjeljno, do maksimalne doze od 100 mg/dan, primijenjene jednom dnevno ili u dvije podijeljene doze (vidjeti tekst iznad).

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze za po 12,5 mg, tokom najmanje jedne (poželjno tokom dvije) nedjelje.

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti odjeljak 4.4). U ovim situacijama, veoma je važno pažljivo praćenje pacijenta od strane psihijatra, s obzirom na to da se simptomi bolesti vrlo brzo mogu ponovo javiti.

Posebne populacije

Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre lijek Leponex treba primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.4).

Primjena kod djece i adolescenata

Pedijatrijske studije nijesu sprovedene. Bezbjednost i efikasnost lijeka Leponex kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina nijesu ustanovljene. Klozapin ne treba primjenjivati u ovoj populaciji pacijenata, sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Primjena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije veoma malim dozama (12,5 mg jednom dnevno prvog dana), sa daljim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način primjene

Lijek Leponex se uzima oralno.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.
• Pacijenti koji nijesu u mogućnosti da se podvrgnu redovnim ispitivanjima krvi.
• Toksične ili idiosinkratske granulocitopenije/agranulocitoze u anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze koje su posljedica prethodne hemioterapije).
• Agranulocitoza indukovana klozapinom u anamnezi.
• Terapija lijekom Leponex ne smije se započinjati istovremeno sa ljekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal da izazovu agranulocitozu; mora se izbjegavati istovremena primjena antipsihotika u obliku depo preparata.
• Oštećenje funkcije koštane srži.
• Nekontrolisana epilepsija.
• Alkoholne i druge toksične psihoze, intoksikacije ljekovima, komatozna stanja.
• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija CNS-a zbog bilo kog razloga.
• Teški bubrežni i srčani poremećaji (npr. miokarditis).
• Akutno oboljenje jetre udruženo sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivno oboljenje jetre, insuficijencija jetre.
• Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Leponex može da izazove agranulocitozu. Incidenca agranulocitoze i stopa smrtnosti onih kod kojih se razvije agranulocitoza je značajno smanjena nakon uvođenja kontrole broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila. Sljedeće mjere opreza su zbog toga obavezne i trebalo bi ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji je povezan sa lijekom Leponex, njegova upotreba je ograničena na pacijente kod kojih je terapija indikovana kao što je dato u odjeljku 4.1 i:

• kod pacijenata koji u početku imaju normalne nalaze leukocita (broj bijelih krvnih ćelija ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/L) i apsolutnog broja neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L), i
• kod pacijenata kod kojih se može izvesti redovna kontrola broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije i najmanje svake 4 nedjelje poslije toga. Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedjelje poslije potpunog ukidanja lijeka Leponex.

Prije započinjanja terapije klozapinom pacijenti treba da urade krvnu sliku (vidjeti „agranulocitoza“), zatim uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijente koji u anamnezi imaju oboljenja srca ili abnormalni srčani nalaz ustanovljen fizikalnim pregledom, trebalo bi uputiti kod specijaliste radi daljih ispitivanja koja mogu uključiti EKG, a pacijentu propisati terapiju samo u slučaju kada očekivana korist jasno prevazilazi rizik (vidjeti odjeljak 4.3). Ljekar koji propisuje lijek treba da razmotri sprovođenje EKG pregleda prije propisivanja terapije.

Ljekar koji propisuje lijek mora u potpunosti ispuniti sve zahtijevane bezbjednosne mjere.

Prije započinjanja terapije, ljekar mora biti siguran da pacijent nije imao prethodne neželjene hematološke reakcije na klozapin koje su zahtijevale prekid terapije. Recepti ne treba da budu izdavani za period duži od vremenskog intervala između dvije kontrole krvne slike.

Hitan prekid terapije lijekom Leponex je obavezan u slučaju da je broj bijelih krvnih ćelija manji od 3000/mm3 (3,0x109/L) ili apsolutni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/L) u bilo kom periodu tokom terapije lijekom Leponex. Pacijenti kod kojih je prekinuta terapija lijekom Leponex zbog rezultata smanjenog broja bijelih krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila ne smiju ponovo uzimati lijek Leponex.

Pri svakom savjetovanju, pacijent koji uzima Leponex se mora podsjetiti da odmah kontaktira ljekara koji mu propisuje lijek ako dođe do razvoja bilo kakve infekcije. Posebnu pažnju treba obratiti na tegobe slične gripu kao što su groznica ili bol u grlu ili drugi znaci infekcije, koji mogu ukazivati na neutropeniju. Pacijenti i oni koji se brinu o pacijentima moraju biti informisani, da se u slučaju pojave ovih simptoma, pacijentima mora odmah uraditi krvna slika. Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i da preduzmu neophodne korake kako bi se spriječilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lijek.

Pacijenti sa primarnim poremećajima koštane srži u anamnezi mogu da budu na terapiji lijekom Leponex samo ukoliko korist prevazilazi rizik. Prije započinjanja terapije lijekom Leponex ove pacijente treba pažljivo da pregleda hematolog.

Pacijente koji imaju nizak broj bijelih krvnih ćelija zbog benigne neutropenije etničkog porijekla treba posebno razmotriti i mogu započeti terapiju lijekom Leponex samo uz saglasnost hematologa.

Praćenje broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila

Broj bijelih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se uraditi tokom 10 dana prije početka terapije lijekom Leponex, da bi se osiguralo da će samo pacijentima sa normalnim vrijednostima broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila (broj bijelih krvnih ćelija ≥ 3500/ mm3 (3,5x109/L) i apsolutnog broja neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L)), biti dat Leponex. Nakon započinjanja terapije lijekom Leponex, mora se vršiti kontrola i praćenje broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, i nakon toga u intervalu od najmanje četiri nedjelje.

Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedjelje nakon završetka terapije lijekom Leponex ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (vidjeti “Nizak broj bijelih krvnih ćelija/apsolutnog broja neutrofila“ u nastavku teksta). Pri svakom savjetovanju, pacijent se mora podsjetiti da kontaktira ljekara koji mu propisuje lijek odmah nakon nastanka bilo kakve infekcije, groznice, bola u grlu ili drugih simptoma sličnih gripu. Broj bijelih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika mora se odrediti odmah, ukoliko se jave bilo kakvi simptomi ili znaci infekcije.

Nizak broj belih krvnih ćelija/ apsolutnog broja neutrofila

Ukoliko tokom terapije lijekom Leponex broj bijelih krvnih ćelija padne između 3500/mm3 (3,5x109/L) i 3000/mm3 (3,0x109/L), ili apsolutni broj neutrofila padne između 2000/mm3 (2,0x109/L) i 1500/mm3 (1,5x109/L), hematološke procjene se moraju izvoditi najmanje dva puta nedjeljno dok se broj bijelih krvnih ćelija kod pacijenta ne stabilizuje u opsegu 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) i apsolutni broj neutrofila u opsegu 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L) ili više.

Hitan prekid terapije lijekom Leponex je obavezan ukoliko je broj bijelih krvnih ćelija ispod 3000/mm3 (3,0x109/L), ili apsolutan broj neutrofila iznosi manje od 1500/mm3 (1,5x109/L), tokom terapije lijekom Leponex. Broj bijelih krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku treba određivati dnevno i pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog simptoma sličnih gripu ili drugih simptoma koji bi ukazivali na infekciju. Preporučuje se potvrđivanje hematoloških vrijednosti sa dve krvne slike urađene u toku dva uzastopna dana; ipak, terapiju lijekom Leponex treba prekinuti nakon prve analize krvi.

Nakon ukidanja lijeka Leponex, potrebne su hematološke procjene, sve dok ne dođe do hematološkog oporavka.

Tabela 1

Ako se prekine sa primjenom lijeka Leponex, a ipak dođe do daljeg pada vrijednosti broja bijelih krvnih ćelija ispod 2000/mm³ (2,0x109/L) ili vrijednosti apsolutnog broja neutrofila ispod 1000/mm³ (1,0x109/L), potrebno je da ovakav pacijent bude pod kontrolom iskusnog hematologa.

Prekid terapije zbog hematoloških uzroka

Pacijenti kod kojih je terapija lijekom Leponex obustavljena zbog pada broja bijelih krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila (vidjeti u prethodnom dijelu teksta), ne smiju ponovo uzimati lijek Leponex.

Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i preduzmu neophodne korake kako bi se spriječilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lijek.

Prekid terapije zbog drugih uzroka

Pacijenti koji su bili na terapiji klozapinom više od 18 nedjelja i prekinuli terapiju na više od tri dana, ali manje od 4 nedjelje, treba da rade kontrolu broja bijelih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila, svake nedjelje tokom narednih 6 nedjelja. Ukoliko se ne utvrde nikakvi hematološki poremećaji, može se uspostaviti praćenje u intervalima koji nijesu duži od 4 nedjelje. Ukoliko je terapija lijekom Leponex prekinuta na 4 nedjelje ili duže, nedjeljno praćenje je obavezno u narednih 18 nedjelja terapije uz ponovno titriranje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Druge mjere opreza

Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat.

Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Eozinofilija

U slučaju pojave eozinofilije, preporučuje se prekid terapije lijekom Leponex, ukoliko broj eozinofila prelazi 3000/mm3(3,0x109/L); terapiju treba ponovo započeti samo ukoliko broj eozinofila padne ispod 1000/mm3 (1,0x109/L).

Trobmocitopenija

U slučaju pojave trombocitopenije, preporučuje se prekid terapije lijekom Leponex, ukoliko broj trombocita padne ispod 50 000/mm3 (50x109/L).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tokom terapije lijekom Leponex. Stanje kolapsa se rijetko može pogoršati i može biti praćeno srčanim i/ili respiratornim zastojem. Ovakve pojave se češće javljaju tokom istovremene upotrebe benzodiazepina ili bilo kog drugog psihotropnog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5) i tokom inicijalne titracije povezane sa brzim povećanjem doze; veoma rijetko ovi događaji se mogu javiti čak i poslije prve doze. Zbog toga je neophodan poseban nadzor pacijenata koji počinju terapiju lijekom Leponex. Praćenje krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju je neophodno tokom prvih nedjelja terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Analiza bezbjednosnih podataka ukazuje da je primjena lijeka Leponex povezana sa povećanim rizikom od miokarditisa naročito, ali ne samo tokom prva dva mjeseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa su bili sa smrtnim ishodom.

Perikarditis/perikardijalna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljivani u vezi sa upotrebom lijeka Leponex; ovi izvještaji takođe uključuju smrtne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji su imali perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito u prva dva mjeseca terapije, i/ili palpitacije, artitmije, bol u grudima ili druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjivi umor, dispnea, tahipnea), ili simptomi koji „imitiraju“ infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti dodatno prisutni pored gore navedenih su simptomi slični gripu.

Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapija lijekom Leponex treba da bude odmah prekinuta, a pacijenta odmah uputiti kod kardiologa.

Pacijenti sa klozapinom indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom ne smeju ponovo uzimati lijek Leponex.

Kod pacijenata sa dijagnozom kardiomiopatije dok su na terapiji Leponexom postoji mogućnost razvoja insuficijencije mitralnog zaliska. Insuficijencija mitralnog zaliska javila se u slučajevima kardiomiopatije povezane sa upotrebom Leponexa. Ovi slučajevi javili su se kao umjerena ili ozbiljna mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti odjeljak 4.8).

Infarkt miokarda

Dodatno, postoje post-marketinški izveštaji o infarktu miokarda koji može biti sa smrtnim ishodom. Procjena uzročnosti je teška u većini ovih slučajeva zbog težine postojećih srčanih oboljenja i drugih mogućih uzroka.

Produženje QT intervala

Kao i kod drugih antipsihotika, savetuje se oprez kod pacijenata sa prisutnom kardiovaskularnom bolešću ili QT prolongacijom u porodičnoj anamnezi.

Kao i kod drugih antipsihotika, trebalo bi biti oprezan kada se klozapin propisuje sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

U randomizovanim placebom kontrolisanim kliničkim studijama zabilježen je oko 3 puta veći rizik od

cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji nekim atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povišeni rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike niti za druge grupe pacijenata. Klozapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

S obzirom na to da se primjena lijeka Leponex može povezati sa pojavom tromboembolije, treba izbjegavati imobilizaciju pacijenata.

Prijavljivani su slučajevi venske tromboembolije (VTE) pri primjeni antipsihotika. S obzirom na to da se kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima često javljaju stečeni faktori rizika za VTE, potrebno je prije i tokom terapije lijekom Leponex identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mjere.

Epileptični napadi

Pacijenti sa epilepsijom u anamnezi treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije lijekom Leponex s obzirom na to da su prijavljivane dozno zavisne konvulzije. U ovom slučaju, doza treba da se smanji (vidjeti odjeljak 4.2) i ako je neophodno, treba započeti antikonvulzivnu terapiju.

Antiholinergički efekti

Klozapin ispoljava antiholinergičku aktivnost, što može izazvati neželjena dejstva na nivou cijelog organizma. Pažljivo praćenje je indikovano kod postojanja uvećanja prostate i glaukoma uskog ugla. Vjerovatno zahvaljujući svojim antiholinergičkim svojstvima, primjena lijeka Leponex je povezan sa različitim stepenom oštećenja crijevne peristaltike, koje varira od konstipacije do crijevne opstrukcije, fekalne impakcije i paralitičkog ileusa (vidjeti odjeljak 4.8). U rijetkim slučajevima ovakvi događaji se završavaju sa smrtnim ishodom. Neophodna je posebna pažnja kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji ljekovima za koje se zna da izazivaju konstipaciju (posebno onih sa antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), kod pacijenata koji imaju oboljenje debelog crijeva u anamnezi ili operaciju donjeg dijela trbuha u anamnezi, jer to može pogoršati sitauciju. Najvažnije je da se konstipacija prepozna i aktivno liječi.

Groznica

Tokom terapije lijekom Leponex može doći do prolaznog povišenja tjelesne temperature iznad 38°C, sa maksimalnom incidencom u toku prve 3 nedjelje terapije. Ovakva groznica je obično benigna. Povremeno, ona može biti udružena sa povećanjem ili sniženjem broja bijelih krvnih ćelija. Pacijente sa povišenom tjelesnom temperaturom treba pažljivo procjenjivati da bi se odbacila mogućnost postojeće infekcije ili razvoja agranulocitoze. Kod postojanja visoke tjelesne temperature, mora se razmotriti mogućnost javljanja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Ukoliko se potvrdi dijagnoza NMS-a, treba odmah obustaviti terapiju lijekom Leponex i preduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Promjene metabolizma

Primjena atipičnih antipsihotičkih ljekova, uključujući i lijek Leponex, povezana je sa promjenama metabolizma koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te promjene metabolizma mogu uključiti hiperglikemiju, dislipidemiju, i povećanje tjelesne mase. Iako atipični antipsihotički ljekovi mogu izazvati neke promjene metabolizma, svaki lijek u grupi ima svoj poseban profil.

Hiperglikemija

U rijetkim slučajevima tokom terapije klozapinom prijavljen je poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzarcebacija dijabetes melitusa. Mehanizam ove moguće povezanosti još uvijek nije određen. Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom su veoma rijetko prijavljivani kod pacijenata bez podataka o hiperglikemiji u anamnezi, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Kada su podaci o praćenju postali dostupni, prekid terapije klozapinom je uglavnom dovodio do poboljšanja poremećaja tolerancije glukoze, dok je ponovno uvođenje klozapina dovelo do njenog ponovnog javljanja. Pacijente sa utvrđenom dijagnozom dijabetes melitusa koji započinju terapiju sa atipičnim antipsihoticima treba redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Pacijentima sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi) koji započinju liječenje sa atipičnim antipsihoticima potrebno je provjeriti koncentraciju glukoze natašte prije početka terapije i periodično tokom liječenja. Pacijentima kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom liječenja sa atipičnim antipsihoticima treba provjeriti koncentraciju glukoze natašte. U nekim slučajevima, hiperglikemija se rešava prekidom terapije atipičnim antipsihotikom; međutim, nekim pacijentima je potrebno nastaviti liječenje antidijabeticima uprkos prekidu terapije suspektnim lijekom. Prekid terapije klozapinom treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je aktivna medicinska terapija hiperglikemije bila neuspješna.

Dislipidemija

Zabilježene su neželjene promjene u metabolizmu lipida kod pacijenata liječenih sa atipičnim antipsihoticima, uključujući i Leponex. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući praćenje nivoa lipida na početku terapije kao i periodično tokom terapije kod pacijenata koji uzimaju klozapin.

Povećanje tjelesne mase

Zabileženo je povećanje tjelesne mase pri upotrebi atipičnih antipsihotičkih ljekova, uključujući i lijek Leponex. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne mase.

Rebound efekat i efekti obustavljanja terapije

Akutne reakcije obustave lijeka su prijavljivane tokom naglog prekida terapije klozapinom i zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa stabilnim postojećim poremećajima funkcije jetre mogu uzimati Leponex, ali moraju imati redovno testiranje funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata koji tokom terapije lijekom Leponex dobiju simptome moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ukoliko su povišenja vrijednosti testova klinički značajna (više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ili se pojave simptomi žutice, terapija lijekom Leponex se mora prekinuti. Terapija se može nastaviti (vidjeti „Ponovno uvođenje terapije“ u odjeljku 4.2) samo ukoliko su rezultati funkcionalnih testova jetre normalni. U ovakvim slučajevima, funkciju jetre treba pažljivo pratiti i poslije ponovnog uvođenja lijeka Leponex.

Pacijenti starosti 60 godina i više

Preporučuje se da se terapija kod pacijenata starosti 60 godina i više započne nižim dozama (vidjeti odjeljak 4.2).

Ortostatska hipotenzija se može javiti kod terapije lijekom Leponex, i postoje izvještaji o tahikardiji, koja može biti stalna. Pacijenti starosti 60 godina i više, naročito oni sa poremećajem kardiovaskularne funkcije, mogu biti osetljiviji na pojavu ovih efekata.

Pacijenti starosti 60 godina i više mogu takođe biti naročito osjetljivi na antiholinergička dejstva lijeka Leponex, kao što su urinarna retencija i konstipacija.

Povećan moratlitet kod starijih osoba sa demencijom:

Podaci iz dvije opsežne opservacione studije pokazuju da su starije osobe sa demencijom koje su na terapiji antipsihoticima pod malim povećanjem rizika od smrti u poređenju sa onima koji nijesu na terapiji.

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna procjena obima rizika, a uzrok povišenog rizika nije poznat.

Lijek Leponex nije odobren za terapiju pacijenata sa demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.

Ljekovi koji su kontraindikovani za istovremenu upotrebu

Ljekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal da smanje funkciju koštane srži ne smiju koristiti zajedno sa lijekom Leponex (vidjeti odjeljak 4.3).

Dugo-djelujući depo oblici antipsihotika (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se koristiti zajedno sa lijekom Leponex zato što ne mogu biti brzo eliminisani iz organizma u situacijama kada to može biti neophodno, npr. u slučaju neutropenije (vidjeti odjeljak 4.3).

Alkohol ne treba konzumirati tokom terapije lijekom Leponex zbog mogućeg pojačanja sedacije.

Mjere opreza uključujući prilagođavanje doze

Leponex može pojačati centralne efekte CNS depresora, kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Savjetuje se poseban oprez kada se terapija lijekom Leponex započinje kod pacijenata koji već uzimaju benzodiazepine ili neki drugi psihotropni lijek. Ovi pacijenti mogu imati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima može biti ozbiljan i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno da li srčani i respiratorni zastoj mogu biti spriječeni prilagođavanjem doze.

Zbog mogućnosti aditivnog dejstva, neophodan je poseban oprez kod istovremene upotrebe ljekova koje imaju antiholinergičko, hipotenzivno dejstvo ili ljekova koji djeluju depresorno na respiraciju.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama, klozapin može smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno alfa-adrenergičkih ljekova na povećanje krvnog pritiska i može reverzno uticati na presorne efekte epinefrina.

Istovremena upotreba ljekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih citohrom P450 izozima može povećati koncentraciju klozapina u krvi, pa je moguće da će doza klozapina morati da bude smanjena da bi se spriječio nastanak neželjenih dejstava. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (vidjeti u nastavku teksta), perazin i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjem stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i, kao posljedica toga, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje vjerovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze su malo vjerovatne, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Zbog toga, započinjanje ili prekid primjene hormonskih kontraceptiva, može zahtjevati prilagođavanje doze klozapina u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe do promjene u navici konzumiranja napitaka koji sadrže kofein. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do porasta koncentracije klozapina, što povećava mogućnost nastanka neželjenih dejstava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, koja može povećati rizik od nastanka neželjenih dejstava povezanih sa klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena upotreba ljekova za koje se zna da indukuju enzime citohroma P450 može smanjiti koncentraciju klozapina u plazmi, dovodeći do smanjenja efikasnosti lijeka. Ljekovi za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450, a za koje su prijavljene interakcije sa klozapinom uključuju, npr. karbamazepin (ne smije se koristiti zajedno sa klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin.

Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina. Kada se koristi u kombinaciji sa ovim ljekovima, treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Ostalo

Istovremena upotreba litijuma ili drugih ljekova koji djeluju na CNS mogu povećati rizik od nastanka

neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Prijavljivani su rijetki ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada, uključujući i pojavu epileptičnog napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, i izolovanih slučajeva delirijuma kod kojih je klozapin upotrijebljen zajedno sa valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti nastali usled farmakodinamskih interakcija, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Oprezno primjenjivati lijek kod pacijenata koji se istovremeno liječe ili inhibitorima ili induktorima citohrom P450 izozima. Do sada nijesu zapažene klinički značajne interakcije sa tricikličnim antidepresivnima, fenotiazinima i antiaritmicima grupe 1C, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i u slučaju drugih antipsihotika, potrebno je oprezno propisivati klozapin sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval, ili da izazivaju poremećaj ravnoteže elektrolita.

U tabeli 2, ispod, dat je pregled interakcija lijeka Leponex sa drugim ljekovima za koje se smatra da su od najvećeg značaja. Lista nije potpuna.

Tabela 2: Napomene o najčešćim interakcijama ljekova sa lijekom Leponex

Trudnoća

Za klozapin, postoje samo ograničeni podaci o izloženosti tokom trudnoće. Studije na životinjama nijesu ukazivale na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Treba biti oprezan kod propisivanja lijeka trudnicama.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihotičkim ljekovima (uključujući lijek Leponex) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju rizik od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Postoje izvještaji o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu, ili poremećaju ishrane. Stoga, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u mlijeko i ima dejstvo na odojče; stoga, majke koje uzimaju Leponex ne treba da doje.

Plodnost

Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Uspostavljanje normalnog menstrualnog ciklusa se može javiti kao rezultat prelaska sa drugog antipsihotika na lijek Leponex.

Kod žena u reproduktivnom periodu moraju se primjenjivati odgovarajuće kontraceptivne mjere.

Lijek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vrijeme terapije lijekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U najvećem dijelu, profil neželjenih događaja u vezi sa klozapinom je predvidiv na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važan izuzetak je sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog ovog rizika, njegova upotreba je ograničena na liječenje shizofrenije rezistentne na prethodnu terapiju i psihoze tokom Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno liječenje neuspješno. Dok je kontrola krvne slike suštinski dio brige o pacijentima koji primaju klozapin, ljekar treba da bude svjestan i drugih rijetkih, ali ozbiljnih neželjenih reakcija koje mogu biti dijagnostikovane u ranim fazama samo pažljivim posmatranjem i ispitivanjem pacijenta u cilju sprečavanja morbiditeta i mortaliteta.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su se javile prilikom upotrebe klozapina su agranulocitoza, epileptični napadi, kardiovaskulani efekti i groznica (vidjeti odjeljak 4.4). Najčešći neželjeni efekti su pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju promjenljiv udio pacijenata liječenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) koji su prekinuli terapiju usled neželjenog događaja, uključujući samo one koje se mogu opravdano pripisati klozapinu. Najčešći događaji koji se smatraju uzrokom prekida liječenja su leukopenija, somnolencija, vrtoglavica (izuzimajući vertigo) i psihotički poremećaj.

Krv i limfni sistem

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik karakterističan za terapiju lijekom Leponex. Iako je u principu reverzibilna nakon prekida terapije, agranulocitoza može da dovede do sepse i smrtnog ishoda. Zbog potrebe za trenutnim prekidom terapije kako bi se spriječila po život opasna agranulocitoza, praćenje broja leukocita je obavezno (vidjeti odjeljak 4.4). U tabeli 3 ispod sumirana je procijenjena učestalost agranulocitoze za svaki period terapije lijekom Leponex.

Tabela 3: Procijenjena učestalost agranulocitoze1

1 Iz “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry”, iskustva u periodu između 1989. i 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbir pojedinačnih jedinica vremena u kom su pacijenti iz registra bili izloženi lijeku Leponex prije nego što su dobili agranulocitozu. Na primjer, 100 000 osoba-nedjelja je moglo biti posmatrano kod 1000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedjelja (100*1000=100 000), ili kod 200 pacijenata tokom 500 nedjelja (200*500=100 000) prije nego što su dobili agranulocitozu.

Kumulativna učestalost agranulocitoze u “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience” (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja tokom prvih 18 nedjelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetes melitusa su rijetko prijavljivani tokom terapije klozapinom. U veoma rijetkim slučajevima je prijavljivana teška hiperglikemija, koja je nekada dovodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome, tokom terapije lijekom Leponex kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi. Koncentracija glukoze se normalizovala kod većine pacijenata nakon ukidanja lijeka Leponex, a u nekoliko slučajeva se hiperglikemija ponovo javila kada je terapija nastavljena. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe dokumentovana kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česte neželjene reakcije koje su uočene uključuju pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Leponex može izazvati EEG promjene, uključujući i pojavu šiljak i talas kompleksa. Snižava prag za epileptične napade na dozno-zavisan način i može indukovati mioklonične trzaje ili generalizovane napade. Vjerovatnije je da će se ovi simptomi pojaviti kod brzih povećanja doze i pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu i, ukoliko je potrebno, uvesti antikonvulzivnu terapiju. Karbamazepin treba izbjegavati zbog njegovog potencijala da smanji funkciju koštane srži, a za ostale antikonvulzivne ljekove treba razmotriti mogućnost farmakokinetičke interakcije. U rijetkim slučajevima, kod pacijenata liječenih lijekom Leponex, može doći do delirijuma.

Veoma rijetko, tardivna diskinezija je prijavljivana kod pacijenata na lijeku Leponex koji su liječeni drugim antipsihoticima. Kod pacijenata kod kojih se javila tardivna diskinezija pri primjeni drugih antipsihotika stanje se poboljšalo sa lijekom Leponex.

Kardiološki poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa sinkopom ili bez nje se mogu javiti, naročito u prvim nedjeljama terapije. Prevalenca i težina hipotenzije su pod uticajem brzine i opsega titracije doze. Cirkulatorni kolaps kao rezultat teške hipotenzije, naročito u vezi sa agresivnom titracijom, sa mogućim ozbiljnim posljedicama u vidu srčanog i plućnog zastoja, prijavljen je sa lijekom Leponex.

Manji broj pacijenata liječenih lijekom Leponex je imao EKG promjene slične onima koje su viđene i kod drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i zaravnjivanje ili inverziju T talasa, koji su se normalizovali nakon ukidanja lijeka Leponex. Klinički značaj ovih promjena nije razjašnjen. Međutim takve nepravilnosti su primijećene i kod pacijenata sa miokarditisom pa bi ih stoga trebalo razmotriti.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izliva i miokarditisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva miokarditisa se javila tokom prva dva mjeseca od uvođenja terapije lijekom Leponex. Kardiomiopatija se obično javljala kasnije u toku terapije.

Eozinofilija je bila prijavljivana zajedno sa nekim od slučajeva miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izliva; međutim nije poznato da li je eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor, dispnea, tahipnea) ili simptome koji „imitiraju” infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni uz gore navedene uključuju simptome slične gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt javlja među psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvecionalne antipsihotike, ali takođe i među neliječenim psihijatrijskim pacijentima. Takve smrti su veoma rijetko prijavljene kod pacijenata koji primaju Leponex.

Vaskularni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolije.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija ili zastoj su se javljali veoma rijetko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni sistem

Konstipacija i hipersalivacija su zabilježene veoma često, a mučnina i povraćanje često. Veoma rijetko se može javiti ileus (vidjeti odjeljak 4.4). Terapija lijekom Leponex rijetko može biti povezana sa disfagijom. Aspiracija unijete hrane se može javiti kod pacijenata sa disfagijom, ili kao posljedica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja vrijednosti enzima jetre i rijetko, hepatitis i holestatska žutica. Veoma rijetko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ukoliko se javi žutica treba obustaviti lijek Leponex (vidjeti odjeljak 4.4). U rijetkim slučajevima je prijavljen akutni pankreatitis.

Bubrežni poremećaji

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa povezanog sa terapijom lijekom Leponex.

Poremećaji reproduktivnog sistema

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma su prijavljeni kod pacijenata koji su primali lijek Leponex, bilo sam ili u kombinaciji sa litijumom ili drugim ljekovima koji djeluju na CNS.

Prijavljene su reakcije akutnog sindroma obustave (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije zabilježene spontanim prijavljivanjem i tokom kliničkih ispitivanja.

Neželjene reakcije su navedene prema sljedećim kategorijama učestalosti: veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do < 1/10), povremena ( 1/1000 do < 1/100), rijetka ( 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Na osnovu do sada dostupnih podataka o slučajevima akutnog namjernog ili slučajnog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Većina smrtnih ishoda je povezana sa srčanom insuficijencijom ili pneumonijom uzrokovanom aspiracijom i javljala se pri dozama većim od 2000 mg. Bilo je izvještaja o oporavku od predoziranja sa preko 10000 mg. Ipak kod nekoliko odraslih osoba, koji primarno nijesu prethodno bili izloženi lijeku Leponex, ingestija doza nižih od 400 mg je dovela do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom slučaju do smrti. Kod mlađe djece, uzimanje 50 mg do 200 mg je dovelo do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Lavaža želuca i/ili primjena aktivnog uglja u toku prvih 6 sati nakon ingestije lijeka Leponex. Djelotvornost peritonealne dijalize i hemodijalize je malo vjerovatna. Simptomatska terapija, uz kontinuirano kardiološko praćenje, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Upotrebu adrenalina treba izbjegavati u liječenju hipotenzije, zbog mogućnosti pojave reverznog adrenalinskog efekta.

Pažljiv medicinski nadzor neophodan je tokom najmanje 5 dana zbog mogućih odloženih reakcija.

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; Diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC kod: N05AH02

Mehanizam djelovanja

Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od ostalih klasičnih antipsihotika.

U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje katalepsiju niti inhibira apomorfinom ili amfetaminom indukovano stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slabu antagonističku aktivnost na dopaminskim D1, D2, D3 i D5 receptorima, ali pokazuje visoki afinitet za D4 receptore.

Farmakodinamsko dejstvo

Klozapin ispoljava snažno anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko, antihistaminsko dejstvo i ispoljava inhibitorno dejstvo na nadražajne reakcije („arousal“ reakcije). Takođe pokazalo se da posjeduje i antiserotoninergičku aktivnost.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički, klozapin izaziva brzu i značajnu sedaciju i ima antipsihotično djelovanje kod pacijenata sa shizofrenijom rezistentnom na druge antipsihotične ljekove. U ovakvim slučajevima, klozapin se pokazao efikasnim u otklanjanju i pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, većinom u kratkotrajnim kliničkim studijama. U otvorenoj kliničkoj studiji, sprovedenoj na 319 pacijenata rezistentnih na terapiju, u trajanju od 12 mjeseci, klinički značajno poboljšanje uočeno je kod 37% pacijenata tokom prve nedjelje liječenja i kod dodatnih 44% pacijenata nakon 12 mjeseci, odnosno na kraju studije. Poboljšanje je bilo definisano kao redukcija od 20% u skoru BPRS skale u odnosu na početak terapije (engl. Brief Pscyhiatric Rating Scale Score). Pored toga, opisano je i poboljšanje u pojedinim aspektima kognitivne disfunkcije.

U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin manje izaziva značajne ekstrapiramidalne reakcije kao što su akutna distonija, neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatiziju. Za razliku od klasičnih antipsihotika, klozapin u maloj mjeri izaziva povećanje koncentracije prolaktina u krvi ili je uopšte ne povećava, tako da ne dovodi do neželjenih dejstava kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije izazvane terapijom klozapinom su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procijenjenom incidencom od 3% i 0,7%, redom. S obzirom na ovaj rizik, primjena klozapina trebalo bi da bude ograničena na pacijente koji su rezistentni na druge antipsihotike ili na pacijente sa psihozom u Parkinsonovoj bolesti u slučajevima kada je standardno liječenje neuspješno (pogledati odjeljak 4.1) i kod kojih se redovno mogu pratiti hematološki parametri (pogledati odjeljak 4.4 i 4.8).

Resorpcija

Resorpcija oralno primijenjenog klozapina iznosi 90 do 95%; hrana ne utiče na brzinu i stepen resorpcije.

Klozapin podliježe umjerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50-60%.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, kada se primjenjuje dva puta dnevno, maksimalne koncentracije u krvi javljaju se u prosjeku nakon 2,1 sat (opseg 0,4 do 4,2 sata). Volumen distribucije je 1,6 L/kg. Procenat vezivanja klozapina za proteine plazme je 95%.

Biotransformacija/metabolizam

Klozapin se prije izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću enzima CYP 1A2 i CYP 3A4, i u određenoj mjeri putem CYP 2C19 i CYP 2D6. Od glavnih metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan. Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina, ali je značajno manja i kraćeg trajanja.

Eliminacija

Eliminacija je bifazna, sa prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 12 sati (opseg 6 do 26 sati). Nakon primjene jedne doze od 75 mg prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je 7,9 sati; ono je povećano na 14,2 sata kada je ravnotežno stanje postignuto primjenom dnevnih doza od 75 mg tokom najmanje 7 dana.

U urinu i fecesu je detektovan neizmijenjen lijek samo u tragovima, pri čemu se, u obliku metabolita u urinu izlučuje oko 50% primijenjene doze, a u fecesu oko 30%.

Linearnost/nelinearnost

Pokazano je da povećanje doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg, dva puta dnevno, dovodi tokom ravnotežnog stanja do linearnog dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije lijeka u plazmi u funkciji vremena (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude, na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala (za reproduktivnu toksičnost, vidjeti odjeljak 4.6).

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Magnezijum stearat;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Povidon;

Talk.

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu ili PVC/PE/PVDC/Alu blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za pacijenta.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca lijeka Leponex® je klozapin koji pripada grupi ljekova koji se nazivaju antipsihotici (ljekovi koji se koriste za terapiju mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Lijek Leponex® se koristi za terapiju osoba sa shizofrenijom kod kojih terapija drugim ljekovima nije imala dejstvo (shizofrenija rezistentna na terapiju). Shizofrenija je mentalna bolest koja utiče na mišljenje, osjećanja i ponašanje. Ovaj lijek bi trebalo da koristite samo u slučaju da prethodna primjena najmanje dva lijeka za liječenje shizofrenije nije pokazala dejstvo ili je uzrokovala teška neželjena dejstva koja nije bilo moguće liječiti.

Lijek Leponex® se takođe upotrebljava za terapiju teških poremećaja mišljenja, emocija i ponašanja (psihotičnih poremećaja) osoba sa Parkinsonovom bolešću kod kojih je druga terapija bila neuspješna.

Lijek Leponex® ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (hipersenzitivni) na klozapin, ili bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Leponex® (navedenih u odeljku 6).
• Ako nijeste u mogućnosti da imate redovne kontrole krvne slike.
• Ako Vam je ikada rečeno da imate smanjen broj bijelih krvnih ćelija (npr. leukopenija ili agranulocitoza), naročito ako je to stanje izazvano ljekovima. Ovo se ne odnosi na smanjen broj bijelih krvnih ćelija kao posljedica prethodne hemioterapije.
• Ako ste ranije morali da prekinete terapiju lijekom Leponex® zbog teških neželjenih dejstava (npr. agranulocitoza ili problemi sa srcem).
• Ako ste na terapiji ili ste bili na terapiji dugo-djelujućim depo injekcijama antipsihotika.
• Ako imate ili ste ikada imali oboljenje koštane srži.
• Ako imate nekontrolisanu epilepsiju (grčeve ili epileptične napade).
• Ako imate akutno mentalno oboljenje prouzrokovano alkoholom ili ljekovima (npr. narkotici).
• Ako imate poremećaj svijesti i tešku pospanost.
• Ako imate cirkulatorni kolaps koji može nastati kao posljedica teškog šoka.
• Ako imate bilo koje teško oboljenje bubrega.
• Ako imate miokarditis (zapaljenje srčanog mišića).
• Ako imate bilo koje teško oboljenje srca.
• Ako imate simptome akutnog oboljenja jetre kao što je žutica (žuto prebojena koža i beonjače, mučnina i gubitak apetita).
• Ako imate bilo koje teško oboljenje jetre.
• Ako imate paralitički ileus (Vaša crijeva ne rade pravilno i imate težak zatvor).
• Ako upotrebljavate bilo koji lijek koji sprečava normalan rad koštane srži.
• Ako upotrebljavate bilo koji lijek koji dovodi do smanjenja broja bijelih krvnih ćelija u krvi.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara jer u tom slučaju ne smijete uzimati lijek Leponex®.

Lijek Leponex® se ne smije dati osobi koja je bez svijesti ili u komi.

Kada uzimate lijek Leponex®, posebno vodite računa:

Bezbjednosne mjere navedene u ovom odjeljku su veoma važne. Morate se pridržavati navedenih mjera da biste smanjili rizik od teških životno ugrožavajućih neželjenih dejstava.

Prije nego što započnete terapiju lijekom Leponex®, recite svom ljekaru ako bolujete ili ste nekada imali:

• Krvni ugrušak ili je neko u Vašoj familiji imao krvne ugruške, s obzirom na to da je primjena ljekova kao što je Leponex® povezana sa formiranjem ugruška krvi.
• Glaukom (povišen pritisak u očima).
• Šećernu bolest. Povišene (nekada značajno) vrijednosti šećera u krvi su se javile kod pacijenta sa ili bez šećerne bolesti u anamnezi (vidjeti odjeljak 4).
• Probleme sa prostatom ili teškoće sa mokrenjem.
• Bilo koje oboljenje srca, bubrega ili jetre.
• Hronični zatvor ili ako ste uzimali ljekove koji uzrokuju zatvor (kao što su antiholinergici).
• Intoleranciju galaktoze, nedostatak Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznu malapsorpciju.
• Kontrolisanu epilepsiju.
• Oboljenja debelog crijeva.
• Obavijestite svog ljekara ako ste ikada imali neku od operacija abdomena.
• Ako ste nekada imali srčano oboljenje ili je neko u Vašoj familiji imao poremećaj sprovođenja u srcu koji se zove "produženje QT intervala".
• Ako ste pod rizikom od pojave moždanog udara (šloga), na primjer ako imate visok krvni pritisak, kardiovaskularne probleme ili probleme sa krvnim sudovima mozga.

Recite odmah svom ljekaru prije uzimanja sljedeće tablete lijeka Leponex®:

• Ako se kod Vas jave znaci prehlade, groznice, simptomi slični gripu, bol u grlu ili bilo koja infekcija. Biće potrebno da Vam se uradi hitna analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem klozapina.
• Ako imate iznenadan nagli porast tjelesne temperature i ukočenost mišića koji mogu dovesti do besvjesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom). Ovo je teško neželjeno dejstvo koje zahtijeva urgentnu medicinsku pomoć.
• Ako imate ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, palpitacije (osećaj lupanja srca), otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjivi umor. Ljekar će Vam uraditi pregled srca i ako je neophodno odmah će Vas uputiti kod kardiologa.
• Ako imate mučninu, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš ljekar će provjeriti funkciju jetre.
• Ako imate težak zatvor. Vaš ljekar će Vam dati terapiju za ovo stanje da bi se izbjegle dalje komplikacije.

Ljekarski pregledi i analize krvi

Prije započinjanja terapije lijekom Leponex®, Vaš ljekar će Vam postaviti pitanje o ranijim oboljenjima kod Vas ili članova Vaše porodice i uraditi testove krvi kako bi bio siguran da imate normalan broj bijelih krvnih zrnaca. Ovo je veoma važno utvrditi, s obzirom na to da je za adekvatnu odbranu Vašeg organizma od infekcije neophodan normalan broj bijelih krvnih zrnaca.

Veoma je važno da imate redovne analize krvi prije započinjanja terapije, tokom terapije i nakon prekida terapije lijekom Leponex®

• Vaš ljekar će Vam tačno reći kada i gde treba da uradite ove analize. Lijek Leponex® možete uzimati samo ako imate normalan broj krvnih ćelija.
• Leponex® može izazvati ozbiljno smanjenje broja bijelih krvnih ćelija u Vašoj krvi (agranulocitoza).

Samo redovne analize krvi mogu ukazati ljekaru na rizik od razvoja agranulocitoze.

• Tokom prvih 18 nedjelja terapije, potrebno je raditi analizu krvi jednom nedjeljno. Nakon toga, neophodno je testiranje najmanje jednom mjesečno.
• Ako dođe do pada broja bijelih krvnih ćelija, moraćete odmah da obustavite terapiju lijekom Leponex®. Broj bijelih krvnih ćelija bi trebalo tada da se vrati u normalu.
• Nakon prekida terapije lijekom Leponex® potrebno je da još naredne 4 nedjelje radite analize krvi.

Vaš ljekar će takođe uraditi fizikalni pregled prije početka liječenja. Ako je zaista neophodno ili ako ste zabrinuti zbog Vašeg zdravstvenog stanja, Vaš ljekar može uraditi EKG (elektrokardiogram), radi provjere funkcije Vašeg srca.

Ako imate poremećaj funkcije jetre imaćete redovne kontrole funkcije jetre dokle god nastavite da uzimate lijek Leponex®. Ako patite od povišenog nivoa šećera u krvi (dijabetesa) ljekar može redovno provjeravati nivo šećera u krvi.

Lijek Leponex® može da izazove promjenu nivoa masnoća (lipida) u krvi. Lijek Leponex® može prouzrokovati porast tjelesne mase. Moguće je da će ljekar pratiti Vašu tjelesnu masu i nivo masnoća u krvi.

Ako od lijeka Leponex® imate omaglice, vrtoglavicu ili nesvjesticu, budite oprezni pri ustajanju iz sjedećeg ili ležećeg položaja.

Ako morate da se podvrgnete operaciji ili ako iz nekog razloga ne možete da hodate tokom dužeg vremenskog perioda, porazgovarajte sa Vašim ljekarom o upotrebi lijeka Leponex®. Postoji rizik od pojave tromboze (zgrušavanje krvi u venama).

Djeca i adolescenti uzrasta ispod 16 godina

Lijek Leponex® nije namenjen djeci i adolescentima uzrasta ispod 16 godina, jer nema dovoljno podataka o primjeni lijeka u ovoj starosnoj grupi.

Stariji pacijenti (starosti 60 godina i više)

Vjerovatnije je da se kod starijih pacijenata (starosti 60 godina i više) jave sljedeća neželjena dejstva tokom terapije lijekom Leponex®: nesvjestica ili omaglica nakon promjene položaja tijela, vrtoglavica, ubrzan srčani rad, otežano mokrenje i otežano pražnjenje crijeva (zatvor).

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako bolujete od stanja koje se zove demencija.

Primjena drugih ljekova

Prije početka uzimanja lijeka Leponex®, kažite svom ljekaru ako uzimate ili ćete možda uzimati ili ste do nedavno uzimali bilo koje druge ljekove. Ovo uključuje i ljekove koje ste nabavili bez ljekarskog recepta i biljne ljekove. Možda će Vam biti potrebna drugačija doza Vašeg lijeka ili će Vam biti potreban drugi lijek.

Ne smijete uzimati lijek Leponex® zajedno sa ljekovima koji sprečavaju normalan rad koštane srži i/ili smanjuju broj bijelih krvnih ćelija proizvedenih u tijelu, kao što su:

• Karbamazepin, lijek za terapiju epilepsije.
• Izvjesni antibiotici: hloramfenikol, sulfonamidi kao što je ko-trimoksazol.
• Izvjesni ljekovi protiv bolova: pirazolonski analgetici kao što je fenilbutazon.
• Penicilamin, lijek za terapiju reumatskih zapaljenja zglobova.
• Citotoksični ljekovi, ljekovi koji se koriste u hemioterapiji.
• Injekcije dugo-djelujućih depo antipsihotika.

Ovi ljekovi povećavaju rizik od razvoja agranulocitoze (nedostatak bijelih krvnih ćelija).

Uzimanje lijeka Leponex® istovremeno sa drugim lijekom, može uticati na djelovanje lijeka Leponex® i/ili drugog lijeka. Recite svom ljekaru ako planirate da uzmete, ako uzimate (iako se uskoro završava terapija) ili ako ste nedavno morali da prekinete sa uzimanjem nekih od sljedećih ljekova:

• Ljekovi za terapiju depresije kao što su litijum, fluvoksamin, triciklični antidepresivi, MAO inhibitori, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin.
• Drugi antipsihotici koji se upotrebljavaju za terapiju mentalnih oboljenja, kao što je perazin.
• Benzodiazepini i drugi ljekovi za terapiju anksioznosti ili poremećaja spavanja.
• Narkotici ili drugi ljekovi koji mogu uticati na disanje.
• Ljekovi za kontrolu epilepsije kao što su fenitoin i valproinska kiselina.
• Ljekovi za terapiju visokog ili niskog krvnog pritiska kao što su adrenalin i noradrenalin.
• Varfarin, lijek za sprečavanje zgrušavanja krvi.
• Antihistaminici, lijekovi koji se koriste kod prehlade ili alergije kao što je polenska groznica.
• Antiholinergički ljekovi, koji se koriste za olakšavanje stomačnih grčeva, spazama i bolesti putovanja.
• Ljekovi za terapiju Parkinsonove bolesti.
• Digoksin, lijek za terapiju srčanih oboljenja.
• Ljekovi za terapiju ubrzanog ili nepravilnog rada srca.
• Neki ljekovi za terapiju čira na želucu, kao što su omeprazol ili cimetidin.
• Neki antibiotici, kao što su eritromicin i rifampicin.
• Neki ljekovi za terapiju gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaze, koji se koriste u terapiji HIV infekcije).
• Atropin, koji se može koristiti u nekim kapima za oči ili preparatima za kašalj i prehladu.
• Adrenalin, lijek koji se koristi u urgentnim stanjima.
• Hormonski kontraceptivi (tablete za sprečavanje neželjene trudnoće).

Ova lista nije kompletna. Vaš ljekar i farmaceut imaju više informacija o ljekovima sa kojima je potrebno biti oprezan ili koje bi trebalo izbhegavati za vreme uzimanja lijeka Leponex®. Takođe će znati ako lijek koji uzimate pripada navedenim grupama. Zato je važno da se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Uzimanje lijeka Leponex® sa hranom ili pićima

Nemojte konzumirati alkohol tokom terapije lijekom Leponex®.

Recite svom ljekaru ako pušite i koliko često konzumirate napitke koji sadrže kofein (kafa, čaj, kola). Iznenadne promjene u navici pušenja ili konzumiranja napitaka sa kofeinom mogu takođe uticati na dejstvo lijeka Leponex®.

Primjena lijeka Leponex® u periodu trudnoće i dojenja

Obavijestite ljekara ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Vaš ljekar će porazgovarati sa Vama o koristi i mogućim rizicima primjene lijeka tokom trudnoće. Odmah obavijestite ljekara ako ostanete trudni tokom terapije lijekom Leponex®.

Sljedeći simptomi se mogu javiti kod novorođenih beba majki koje su uzimale Leponex® tokom poslednjeg trimestra (posljednja tri mjeseca njihove trudnoće): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem, i teškoće sa ishranom. Ako se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma potrebno je da se obratite ljekaru.

Pojedine žene koje uzimaju neke ljekove za liječenje mentalnih oboljenja imaju neredovne menstrualne cikluse, ili ih uopšte nemaju. Ako se ovo odnosi na Vas, Vaši ciklusi se mogu normalizovati kada pređete na terapiju lijekom Leponex®. Ovo znači da bi trebalo da primjenjujete odgovarajuće mjere kontracepcije.

Nemojte dojiti Vaše dijete tokom uzimanja lijeka Leponex®. Klozapin, aktivna supstanca lijeka Leponex®, može proći u mlijeko i uticati na odojče.

Uticaj lijeka Leponex® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Leponex® može izazvati umor, pospanost i epileptičke napade, naročito na početku terapije. Za vrijeme terapije lijekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Leponex®

Lijek Leponex® sadrži laktozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Kako bi se smanjio rizik od niskog krvnog pritiska, epileptičnih napada i pospanosti potrebno je da Vaš ljekar postepeno povećava dozu. Lijek Leponex® uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Nemojte mijenjati dozu lijeka ili prekidati terapiju lijekom Leponex®, bez prethodnog savjetovanja sa svojim ljekarom. Uzimajte lijek onoliko dugo koliko Vam je ljekar propisao. Ako imate 60 godina ili više, Vaš ljekar može započeti terapiju nižom dozom i povećavati je veoma postepeno, zbog toga što se kod starijih osoba češće mogu javiti neželjena dejstva (vidjeti odjeljak 2. Upozorenja i mjere opreza).

Terapija shizofrenije rezistentne na liječenje

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg) jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Ako dobro podnosite lijek, Vaš ljekar će nastaviti da postepeno povećava dozu lijeka u koracima od 25-50 mg tokom naredne 2-3 nedjelje do postizanja doze od 300 mg dnevno. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može povećati u koracima od 50 do 100 mg dva puta nedjeljno, ili još bolje, jednom nedjeljno.

Efektivna dnevna doza je obično između 200 mg i 450 mg, podijeljeno u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana. Kod nekih pacijenata je potrebna veća doza. Dozvoljena je dnevna doza do 900 mg. Može doći do porasta neželjenih dejstava (posebno epileptičkih napada) pri primjeni dnevnih doza većih od 450 mg. Uvijek uzimajte najmanju efektivnu dozu za Vas. Većina osoba uzima dio dnevne doze ujutro, a dio uveče. Vaš ljekar će Vam tačno reći kako da podijelite Vašu dnevnu dozu. Ako je Vaša dnevna doza samo 200 mg, možete je uzeti jednom dnevno, uveče. Kada se jednom postignu uspješni rezultati primjenom lijeka Leponex® tokom određenog perioda, ljekar Vam može smanjiti dozu. Ovaj lijek je potrebno da uzimate najmanje 6 mjeseci.

Terapija teških poremećaja mišljenja kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg), uveče. Progutajte tabletu sa dovoljno vode. Vaš ljekar će zatim postepeno povećavati dozu u koracima od 12,5 mg, ne više od dva puta nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg do kraja druge nedjelje. Povećanje doze treba prekinuti ili odložiti ako imate nesvjesticu, omaglicu ili ste konfuzni. Da bi se izbjegli ovi simptomi, ljekar će Vam tokom prvih nekoliko nedjelja terapije mjeriti krvni pritisak.

Uobičajena efektivna dnevna doza je između 25 mg i 37,5 mg, uzeta jednom dnevno, uveče. Samo u posebnim okolnostima mogu se premašiti dnevne doze od 50 mg. Maksimalna dnevna doza je 100 mg. Uvijek uzimajte najnižu efektivnu dozu.

Ako ste uzeli više lijeka Leponex® nego što je trebalo

Ako mislite da ste uzeli previše tableta, ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah kontaktirajte jekara ili pozovite hitnu medicinsku pomoć.

Simptomi predoziranja su:

Pospanost, umor, nedostatak energije, besvesno stanje, koma, konfuzija, halucinacije, uznemirenost, nepovezan govor, ukočenost udova, drhtanje ruku, grčevi (napadi), povećana produkcija pljuvačke, proširenje zenica, zamagljen vid, nizak krvni pritisak, kolaps, ubrzan ili nepravilan rad srca, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Leponex®

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite drugu čim se setite. Ipak ako je vrijeme za sljedeću dozu, izostavite zaboravljenu dozu i uzmite sljedeću u pravo vrijeme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu. Pozovite svog ljekara što prije, ako nijeste uzeli lijek Leponex® duže od 2 dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Leponex®

Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka Leponex® prije nego što ne pitate Vašeg ljekara, jer ćete možda dobiti reakcije sindroma obustave. Ove reakcije uključuju: znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv. Ako imate bilo koji od navedenih znakova, odmah obavijestite svog ljekara. Ove znake mogu da prate ozbiljnija neželjena dejstva, ukoliko se odmah ne liječe. Vaši prvobitni sipmtomi se mogu vratiti. Ako morate da obustavite terapiju, preporučuje se postepeno smanjenje doze u koracima od 12,5 mg tokom jedne do dve nedjelje. Vaš ljekar će Vas posavjetovati kako da smanjite dnevnu dozu. Ako morate naglo da prekinete sa terapijom lijekom Leponex®, morate otići na pregled kod ljekara. Ako ljekar odluči da Vam ponovo započne terapiju lijekom Leponex® i Vaša poslednja doza je bila prije dva dana, početna doza će biti 12,5 mg.

Ako imate bilo koja druga pitanja o upotrebi ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i zahtijevaju urgentnu medicinsku pažnju.

Recite svom ljekaru prije uzimanja sljedeće tablete lijeka Leponex® ako se kod Vas javi bilo šta od navedenog:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• težak zatvor. Vaš ljekar će Vam dati terapiju kako bi se izbjegle dalje komplikacije.
• ubrzan rad srca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• simptomi prehlade, groznice, simptomi slične gripu, bol u grlu ili bilo koja infekcija. Biće potrebno da Vam se uradi hitna analiza krvi, da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem lijeka Leponex®.
• epileptički napadi.
• iznenadna nesvjestica, ili iznenadni gubitak svijesti praćen mišićnom slabosti (sinkopa).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• iznenadni nagli porast tjelesne temperature, ukočenost mišića koji mogu dovesti do besvjesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom). To je teško neželjeno dejstvo koje zahtijeva urgentnu medicinsku pomoć.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• znaci infekcije disajnih puteva ili pneumonije kao što su groznica, kašalj, otežano disanje, čujno disanje (zviždanje u grudima).
• ako zbog zapaljenja pankreasa osjetite jak, gorući bol u gornjem dijelu stomaka koji se širi na leđa i praćen je mučninom i povraćanjem.
• nesvjestica i mišićna slabost zbog značajnog pada krvnog pritiska (cirkulatorni kolaps).
• poteškoće sa gutanjem (može dovesti do udisanja hrane).
• mučnina, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš ljekar će provjeriti funkciju jetre.

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek) ili veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, palpitacije, otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjivi umor. Vaš ljekar će pregledati Vaše srce i ako je neophodno odmah će Vas uputiti kod kardiologa.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• dugotrajna i bolna erekcija kod muškaraca (prijapizam). Ukoliko imate erekciju koja traje duže od 4 sata možda će biti neophodna hitna medicinska pomoć da bi se spriječile dalje komplikacije.
• spontano krvarenje ili pojava modrica, što mogu biti znaci smanjenog broja krvnih pločica.
• simptomi usljed nekontrolisanog nivoa šećera u krvi (kao što su mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, pretjerana žeđ, pretjerano mokrenje, dezorijentacija ili konfuzija).
• bol u stomaku, grčevi, otok stomaka, povraćanje, zatvor i nemogućnost prolaska gasova mogu biti znaci i simptomi opstrukcije crijeva.
• gubitak apetita, otok stomaka, bol u stomaku, žutilo kože, teška slabost i malaksalost. Ovi simptomi mogu biti znak da je došlo do razvoja poremećaja jetre što može napredovati u fulminantnu nekrozu jetre.
• mučnina, povraćanje, umor, gubitak težine, što mogu biti simptomi zapaljenja bubrega.

Nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• jak bol u grudima, osjećaj stezanja u grudima, pritisak ili stiskanje (bol iz grudi se može širiti u lijevu ruku, vilicu, vrat i gornji dio stomaka), nedostatak daha, znojenje, slabost, omaglica, mučnina, povraćanje i lupanje srca (simptomi srčanog udara). Trebalo bi da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.
• povremeno „udaranje“, „lupanje“ ili „treperenje“ u grudima (palpitacije).
• brzi i nepravilni otkucaji srca (atrijalna fibrilacija). Povremeno se mogu javiti palpitacije, nesvjestica, kratak dah, ili nelagoda u grudima.
• simptomi niskog krvnog pritiska kao što su omaglica, vrtoglavica, nesvjestica, zamućenje vida, neuobičajen umor, hladna i sjajna koža ili mučnina.
• pritisak u grudima, osjećaj težine, stezanja, stiskanja, žarenja ili gušenja (znaci nedovoljnog priliva krvi i kiseonika u srčani mišić). Vaš ljekar će morati da provjeri funkciju Vašeg srca.
• dokazana ili suspektna infekcija zajedno sa groznicom ili niskom tjelesnom temperaturom, abnormalno ubrzano disanje, ubrzan rad srca, promjene u odgovoru i svjesnosti, pad krvnog pritiska (sepsa).
• znaci prisutnog krvnog ugruška u venama, posebno u nogama (simptomi mogu biti oticanje, bol i crvenilo nogu), koji može da se kreće kroz krvne sudove do pluća i uzrokuje bol u grudima i otežano disanje.
• obilno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proliv (simptomi holinergičkog sindroma).
• ako izuzetno malo mokrite (znak otkazivanja bubrega).
• alergijska reakcija (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koje može biti praćeno svrabom ili bolom).
• gubitak apetita, otok stomaka, bol u stomaku, žutilo kože, intenzivna slabost i malaksalost. Ovo može da ukaže na moguće poremećaje na nivou jetre koji uključuju zamjenu normalnog tkiva jetre ožiljnim tkivom, vodeći do gubitka funkcije jetre, uključujući i događaje koji mogu biti životno ugrožavajući kao što su otkazivanje jetre (može izazvati smrt), oštećenje jetre (oštećenje ćelija jetre, žučnih kanala u jetri, ili oba) i transplantacija jetre.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah obavijestite Vašeg ljekara, prije nego uzmete sljedeću tabletu lijeka Leponex®.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Pospanost, vrtoglavica, povećeno stvaranje pljuvačke.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Visok nivo bijelih krvnih ćelija (leukocitoza), visok nivo specifičnih bijelih krvnih ćelija (eozinofilija), povećanje tjelesne mase, zamagljen vid, glavobolja, podrhtavanje, ukočenost, nemir, konvulzije, trzaji, abnormalni pokreti, nemogućnost da se započne pokret, nemogućnost da se ostane u stanju mirovanja, promjene u EKG-u, visok krvni pritisak, nesvjestica ili omaglica pri promjeni položaja tijela, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suvoća usta, manji poremećaji u funkcionalnim testovima jetre, gubitak kontrole mokrenja, tegobe sa mokrenjem, umor, groznica, pojačano znojenje, povišena tjelesna temperatura, poremećaji govora (npr. nerazgovjetan govor).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Nedostatak bijelih krvnih ćelija (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), nemir, uznemirenost, konfuzija, delirijum, nepravilan rad srca, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis), ili ovojnice srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija), visok nivo šećera u krvi, šećerna bolest, zgrušavanje krvi u plućima (tromboembolizam), zapaljenje jetre (hepatitis), oboljenje jetre koje prouzrokuje žutilo kože/taman urin/svrab, povišen nivo enzima koji se naziva kreatinin fosfokinaza u krvi.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Povišen broj krvnih pločica sa mogućim stvaranjem ugrušaka u krvnim sudovima, nekontrolisani pokreti usta/jezika i udova, opsesivne misli i kompulzivno ponašanje koje se ponavlja (opsesivno kompulzivni simptomi), reakcije na koži, oticanje predjela ispred uha (uvećanje pljuvačnih žlijezda), otežano disanje, veoma visok nivo triglicerida ili holesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), srčani zastoj, iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Promjene u zapisu moždanih talasa (elektroencefalogram/EEG), proliv, nelagodnost u stomaku, gorušica, nelagodnost u stomaku nakon obroka, slabost mišića, grč mišića, bol u mišićima, zapušen nos, noćno mokrenje, iznenadan nekontrolisan porast krvnog pritiska (pseudofeohromocitom), nekontrolisano krivljenje tijela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaji ejakulacije kod muškaraca gdje sjemena tečnost ulazi u mokraćnu bešiku umjesto ejakulacije kroz penis (suvi orgazam ili retrogradna ejakulacija), osip, ljubičasto-crvene mrlje, groznica ili svrab usljed zapaljenja krvnog suda, zapaljenje debelog crijeva koje dovodi do proliva, bol u trbuhu, groznica, promjena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, groznica i umor (sistemski eritemski lupus).

Kod starijih osoba sa demencijom, prijavljeno je blago povećanje broja umrlih pacijenata koji su bili na terapiji antipsihoticima u odnosu na one koji nijesu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lijek Leponex® poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi ljekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obavještenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi ljekovi od građana. Neupotrebljivi ljekovi se ne smiju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek Leponex®

Leponex®, tableta, 25 mg:

Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina.

Leponex®, tableta, 100 mg:

Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

Pomoćne supstance:

Laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; povidon; talk.

Kako izgleda lijek Leponex® i sadržaj pakovanja

Tableta.

Okrugle, fasetirane tablete žute boje čiji je prečnik približno 6,3 mm. Jedna strana je ravna, sa utisnutom oznakom "SANDOZ", a druga ukošena, sa podionom crtom. Sa jedne strane podione crte utisnuto je slovo "L", a sa druge "O".

Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Okrugle, fasetirane tablete žute boje čiji je prečnik približno 10,0 mm. Jedna strana je ravna, sa utisnutom oznakom "SANDOZ", a druga ukošena, sa podionom crtom. Sa jedne strane podione crte utisnuto je slovo "Z", a sa druge "A".

Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu ili PVC/PE/PVDC/Alu blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za pacijenta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Mylan Hungary Kft., Mylan utca 1., Komárom, 2900, Mađarska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

▲Leponex®, tableta, 25 mg, blister, 50 tableta: 2030/17/396 – 5058 od 11.10.2017. godine

▲Leponex®, tableta, 100 mg, blister, 50 tableta: 2030/17/397 - 5059 od 11.10.2017. godine