CLOZAPIN SANDOZ® 100mg tableta

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Lijek Clozapin Sandoz je indikovan za terapiju pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa shizofrenijom koji imaju teške rezistentne neurološke neželjene neurološke reakcije na druge antipsihotikče ljekove, uključujući i atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak odgovarajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primjeni adekvatnih doza, najmanje dva različita antipsihotika, uključujući i atipični antipsihotik, koji su primjenjivani u dovoljno dugo vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koj se javljaju u oviru Parkinsonove bolesti

Lijek Clozapin Sandoz je, takodje, indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada standardna terapija nije bila uspješna.

Doziranje

Doziranje

Doziranje treba prilagoditi individualno. Kod svakog pacijenta treba primjenjivati najnižu efektivnu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti Clozapin Sandoz tablete različite jačine. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podijeljenim dozama je neophodno kako bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću mjeru.

Uvođenje terapije ovim lijekom treba ograničiti na pacijente kod kojih je broj leukocita WBCa ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/L), apsolutni broj neutrofila ANC ≥ 2000 mm3 (2,0 x 109/l) u okviru standardizovanih normalnih granica.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji takođe uzimaju ljekove koji imaju farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (pogledati dio 4.5).

Prelazak sa prethodne antipsihotičke terapije na lijek Clozapin Sandoz

Opšta preporuka je da lijek Clozapin Sandoz ne treba primjenjivati u kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju ovim lijekom kod pacijenata koji su već na oralnoj terapiji antipsihoticima, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primjena drugog antipsihotika.

Preporučuje se sljedeće doziranje:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna terapija

12,5 mg jednom ili dva puta prvog dana, a zatim dati jednom ili dva puta 25 mg drugog dana. Ako se lijek dobro podnosi, dnevna doza se tada može polako povećati za 25 do 50 mg kako bi se za 2 do 3 nedjelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati po 50 do 100 mg u intervalima od pola nedjelje ili, još bolje, nedjelju dana.

Raspon terapijske doze

Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičkog efekta se može očekivati pri primjeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podijeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može neravnomjerno podijeliti sa većom dozom primjenjenom uveče pred spavanje.

Maksimalna doza

Da bi se postigao potpuni terapijski efekat, malom broju pacijenata, mogu biti potrebne veće doze, kada je dozvoljeno oprezno povećavanje doze (za ne više od 100 mg) do doze od 900 mg/dan. Međutim, treba imati u vidu mogućnost češće pojave neželjenih reakcija, posebno epileptičnih napada, pri primjeni doza većihod 450 mg/dan.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog efekta, kod mnogih pacijenata efekat se može efikasno održavati nižim dozama. Zbog toga se preporučuje pažljiva nishodna titracija doze. Terapiju treba održavati najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lijek se može primjenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju planiranog obustavljanja terapije ovim lijekom, preporučuje se postepeno obustavljanje terapije tokom perioda od 1 do 2 nedjelje. Ako je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma obustave lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).

Ponovo uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je interval od poslednje doze duži od 2 dana, terapiju treba ponovo započeti sa 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titriranje doze do terapijske doze održavanja, nego što se preporučuje kod inicijalnog uvođenja terapije. Medjutim, ponovo uvođenje terapije treba sprovesti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata kod kojih je pri inicijalnom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (vidjeti odeljak 4.4), ali je zatim doza uspješno sprovedena titracija do terapijske doze.

Psihotički poremećaji u Parkinsonovoj bolesti, u slučaju kada je primjena standarne terapije bila bez uspjeha

Početna terapija

Početna doza ne smije da premaši 12,5 mg/dan i treba da se uzme uveče, sa maksimalno dva povećanja nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan. Maksimalna doza se smije postići tek na kraju druge nedjelje. Preporučuje se da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza uveče.

Raspon terapijske doze

Prosječna efektivna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija dozom od 50 mg tokom najmanje jedne nedjelju ne da željeni terapijski odgovor, doza se može pažljivo povećavati za 12,5 mg/nedjeljno.

U slučaju da se javi ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili konfuzija, potrebno je ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prve nedjelje terapije potrebno je pratiti vrijednosti krvnog pritiska kod pacijenta.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičkih simptoma tokom najmanje 2 nedjelje, moguće je povežati doze antiparkinsonika, ako je to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ako ovaj pristup dovede do ponovne pojave psihotičkih simptoma, doza lijeka Clozapin Sandoz može se povećati za 12,5 mg/nedjeljno. Do maksimalne doze od 100 mg/dan, primijenjene jednom dnevno ili dvije podijeljene doze (vidjeti tekst iznad). dvije

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze od po 12,5 mg tokom perioda od najmanje jedne nedjelje (a po mogućnosti tokom dvije nedjelje).

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti odjeljak 4.4.). U ovim situacijama, veoma je važno pažljivo psihijatrijsko praćenje pacijenata, s obzirom na to da se simptomi vrlo brzo mogu ponovo javiti.

Posebne grupe pacijenata

Primjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre lijek Clozapin Sandoz trebalo bi primjenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje testova funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.4).

Primjena kod djece i adolescenata

Pedijatrijske studije nijesu spovedene. Bezbjednost i efikasnost klozapina kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina, nijesu ustanovljene. Klozapin se ne smije primjenjivati u ovoj starosnoj grupi, do ne postanu dostupni dodatni podaci.

Primjena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije izuzetno malim dozama (12,5 mg jednom dnevno prvog dana), sa naknadnim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

• Preosjetljivost na aktivnu supstanciju ili bilo koju od pomoćnih supstancija koje ulaze u sastav lijeka naveden u odjeljku 6.1;
• Pacijenti koji se ne mogu podvrgnuti redovnim laboratorijskim analizama krvi;
• Toksična ili idiosinkrizijska granulocitopenija /agranulocitoza u anamnezi (sa izuzetakom granulocitopenije/agranulocitoze usljed prethodne hemioterapije);
• Klozapin-indukovana agranulocitoza u anamnezi; Terapija lijekom Clozapin Sandoz ne smije se započeti istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da imaju izraženi potencijal da uzrokuju agranulocitozu: potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu antipsihotika u obliku depo preparata;
• Oštećenja funkcije kostne srži;
• Nekontrolisana epilepsija;
• Alkoholna ili druge toksične psihoze, intoksikacija ljekovima, komatozna stanja;
• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija centralnog nervnog sistema, bez obzira na uzrok; Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis)
• Aktivna bolest jetre udružena sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivna bolest jetre, insuficijencije jetre
• Paralitički ileus

Agranulocizota

Lijek Clozapin Sandoz može uzrokovati agranulocitozu. Incidenca agranulocitoze i fatalnih ishoda povezanih sa agranulocitozom značajno je smanjena od uvođenja praćenja broja bijelih krvnih zrnaca i apsolutnog broja neutrofila. Shodno tome, obavezno je sprovođenje mjera opreza u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji se javlja kod primjene lijeka Clozapin Sandoz, njegova primjena je ograničena na pacijente sa indikacijama navedenim u odjeljku 4.1, i:

• ako na početku terapije imaju normalan nalaz leukocita (broj leukocita WBC ≥ 3500/mm³ (3,5x109/L), apsolutni ukupni broj neutrofila ANC ≥ 2000/mm³ (2,0x109/L), i
• ako se kod njih može redovno pratiti broj WBC i ANC, na sljedeći način: jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja terapije, zatim najmanje na 4 nedjelje tokom terapije. Praćenje se mora nastaviti tokom terapije, kao i tokom 4 nedjelje nakon potpune obustave lijeka.

Prije započinjanja terapije klozapinom potrebno je uraditi laboratorijske testove krvi (vidjeti "agranulocitoza"), uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijenti sa anamnestičkim podatkom o srčanom oboljenju ili patološkim nalazom na srcu pri fizikalnom pregledu potrebno je uputiti ljekaru specijalisti radi dodatnih ispitivanja koja mogu uključivati EKG. Takve pacijente treba lječiti samo ako očekivana korist prevazilazi rizike (vidjeti odjeljak 4.3). Ordinirajući ljekar treba da uzme u obzir da je potrebno uraditi EKG prije uvođenja terapije.

Kontrole vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i ANC

Vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i diferencijalna krvna slika moraju se kontrolisati 10 dana prije početka liječenja klozapinom kako bi bili sigurni da će se ovim lijekom liječiti isključivo pacijenti koji imaju normalne vrijednosti bijelih krvnih zrnaca i ANC (vrijednost bijelih krvnih zrnaca ≥ 3500 mm3 (3,5 x 109/l) i ANC ≥ 2000 mm3 (2,0 x 109/l). Nakon otpočinjanja terapije klozapinom, vrijednost bijelih krvnih zrnaca i ANC mora se pratiti.

Praćenje broja leukocita i apsolutnog broja neutrofila

U okviru 10 dana prije uvođenja terapije lijekom Clozapin Sandoz potrebno je odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku, kako bi se obezbjedilo da samo pacijenti sa normalnim brojem leukocita i apsolutnim brojem neutrofila (broj leukocita WBC ≥ 3500/mm³ (3,5 x 109/L), apsolutni broj neutrofila ANC ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/L)) dobijati terapiju klozapinom. Nakon započinjanja terapije broj WBC i ANC mora se pratiti jednom nedjeljno tokom prvih 18 nedjelja, a zatim na najmanje jednom na svake 4 nedjelje tokom cjelokupnog narednog perioda liječenja.

Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedjelje po potpunom prekidu terapije lijekom Clozapin Sandoz ili dok se ne dođe do hematološkog oporavka (vidjeti ispod " Niske vrijednosti broja WBC i ANC"). Prilikom svake posjete, pacijenta treba podsjetiti da se odmah obrati svom ordinirajućem ljekaru ako se jave bilo koji znaci infekcije, groznica, gušobolja ili drugi simptomi sindroma nalik gripu. Ako se jave bilo koji znakovi ili simptomi infekcije potrebno je odmah odrediti broj leukocita i diferencijalnu krvnu sliku.

Smanjenje broja leukocita / apsolutnog broja neutrofila

Ako, tokom terapije lijekom Clozapin Sandoz, dođe do smanjenja broja leukocita na nivo između 3500/mm³ (3,5 x 109/L) i 3000/mm³ (3,0 x 109Ll) ili apsolutnog broja neutrofila na nivo između 2000/mm³ (2,0 x 109/L) i 1500/mm³ (1,5 x 109/L), potrebno je sprovoditi hematološko praćenje najmanje dva puta nedjeljno do stabilizacije vrijednosti leukocita i apsolutnog broja neutrofila ne stabilizuju u opsegu 3000-3500/mm³ (3,0-3,5 x 109/L) odnosno 1500-2000/mm³ (1,5 - 2, 0 x 109/L), ili više.

Trenutni prekid terapije lijekom Clozapin Sandoz je neophodan ako je broj leukocita < 3000/mm³ (3,0 x 109/L) ili ako je apsolutni broj neutrofila < 1500/mm³ (1,5 x 109/L), tokom terapije ovim lijekom. U tim slučajevima vrijednosti broja leukocita i diferencijalne krvne slike treba određivati na dnevnoj bazi; takođe, kod pacijenta je potrebno pažljivo pratiti pojavu simptoma nalik gripu ili duge simptome koji mogu ukazivati na infekciju.

Preporuka je da se potvrda o vrijednostima hematoloških parametara vrši određivanjem broja krvnih ćelija tokom dva uzastopna dana; međutim, terapiju klozapinom treba prekinuti nakon prvog određivanja krvne slike.

Nakon prekida terapije klozapinom, potrebno je vršiti analize krvne slike sve dok ne dođe do izlječenja hematološkog poremećaja.

Tabela 1.

Ako se prekine sa primjenom lijeka Clozapin Sadnoz, a dođe do daljeg pada broja leukocita ispod 2000 mm3 (2,0 x 109/l) ili pada apsolutnog broja neutrofila ispod 1000 mm3 (1,0 x 109/l), potrebno je da tretman ovakvog pacijenta vodi iskusan hematolog.

Obustavljanje terapije zbog hematoloških razloga

Kod pacijenata kod kojih je terapija lijekom Clozapin Sadnoz obustavljena zbog deficijencije leukocita ili neutrofila (vidjeti tekst iznad) ne smije se ponovo primjenjivati ovaj lijek. Ordinirajući ljekar je dužan da održava arhivu sa svim laboratorijskim rezultatima analize krvi pacijenta kao i da preduzme sve neophodne korake kako bi se spriječilo da pacijent bude ponovo u kontaktu sa lijekom.

Obustavljanje terapije usljed drugih razloga

Kod pacijentata koji su na terapiji klozapinom duže od 18 nedjelja i prekinuli su sa terapijom duže od 3 dana, ali kraće od 4 nedjelje, potrebno je određivati broj leukocita i neutrofila jednom nedjeljno dodatnih 6 nedjelja. Ako ne dodje do hematoloških poremećaja, može se uzeti u obzir praćenje u intervalu ne dužem od 4 nedjelje. Ukoliko je primjena lijeka klozapina bila prekinuta na 4 nedjelje ili duže, zahtijeva se nedjeljno praćenje tokom narednih 18 nedjelja terapije, kao i ponovna titracija doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Tokom terapije klozapinom može doći do pojave ortostatičke hipotenzije koja može, ali ne mora, biti praćena sinkopom.

Ostale mjere opreza

Eozinofilija

U slučaju eozinofilije, preporučuje se prekid terapije klozapinom, ako je broj eoznofila veći od 3000 mm3 (3,0 x 109/l); terapiju treba ponovo uvesti samo ako broj eozinofila padne ispod 1000 mm3 (1,0 x 109/l).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije, preporučuje se obustavljanje terapije klozapinom, ako broj trombocita padne ispod 50.000 (50 x 109/l).

Kardiovaskularna oboljenja

Tokom terapije klozapinom, može se javiti ortostatske hipotenzije, sa ili bez sinkope.

Rijetko se može javiti teška forma koja može biti praćena srčanim i/ili respiratornim zastojem, Vjerovatnije je da će se ovakvi događaji javljati kod istovremene primjene koriste benzodiazepina ili nekog drugog psihotropnog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5), kao i tokom uvođenja terapije povezane sa brzom eskalacijom doze; u veoma rijetkim slučajevima ovi događaji se mogu pojaviti čak i nakon primjene prve doze. Zbog toga je potreban pažljiv medicinski nadzor pacijenata koji započinu terapiju klozapinom. Tokom prvih nekoliko nedjelja terapije kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću neophodno je praćenje krvnog pritiska u stajaćem i u ležećem položaju.

Analiza baze podataka o bezbijednosti upotrebe ukazuje da je primjena klozapina udružena sa povećanim rizikom od pojave moiokarditisa naročito tokom, ali ne i samo, prva dva mjeseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa imali su fatalni ishod. Kao neželjena dejstava primjene klozapina takodje su prijavljeni perikarditis/perikardna efuzija i kardiomiopatija; ovi izvještaji takođe uključuju slučajeve sa fatalnim ishodom. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati ako pacijenat ima perzistentnu tahikardiju u miru, naročito tokom prva dva mjeseca terapije, i/ili palpitacije, aritmiju, bol u grudima i ostale znakw i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajen zamor, dispneja, tahipnea) ili simptome nalik infarktu miokarda. Drugi simptomi koji se mogu, pored gore navedenih, biti prisutni su simptomi nalik gripu. Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapiju klozapinom treba odmah prekinutii pacijenta uputiti kardiologu.

Kod pacijenata kojima je dijagnostikovana kardiomipatija u toku terapije klozapinom, postoji mogućnost da se razvije oštećenje funkcije mitralnog zaliska. Oštećenje funkcije mitralnog zaliska je prijavljeno u slučajevima kardiomiopatije povezane sa terapijom klozapinom. Ovi slučajevi oštećenja funkcije mitralnog zaliska bili su sa blagom ili umjerenom mitralnom regurgitacijom na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata sa klozapin-indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom ne treba ponovo primjenjivati klozapin.

Infarkt miokarda

Dodatno, postoje post-marketinški izvještaji o infarktu miokarda koji mogu biti fatalni. U većini ovih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost zbog već postojećeg ozbiljno srčanog oboljenja i vjerodostojnosti alternativnih uzorka.

Produženje QT intervala

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, neophodan je oprez kod pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem ili porodičnom anamnezom o produženom QT intervalu.

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, neophodan je oprez kada se klozapin propisuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

U placebo, kontrolisanim kliničkim studijama kod populacije sa demencijom kod kojih su primjenjivani neki atipični antipsihotici, uočen je u prosjeku trostruki porast rizika od cerebrovaskularnih neželjenih degađaja. Nije poznat mehanizam ovog porasta rizika. Povećan rizik se ne može isključiti ni kod primjene drugih antipsihotika niti kod primjene klozapina kod drugih grupa pacijenata. Klozapin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

S obzirom na to da primjena klozapina može biti udružena sa tromboembolizmom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju pacijenta.

Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primjene antipsihotika. S obzirom na to da pacijenti koji su na terapiji antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, sve moguće faktore rizika za VTE treba identifikovati prije i tokom terapije klozapinom i sprovesti preventivne mjere.

Konvulzije (napadi)

Tokom primjene klozapina, potrebno je blisko praćenje pacijenata sa epilepsijom u anamnezi, budući da su prijavljivane dozno-zavisne konvulzije. U ovim slučajevima, potrebno je smanjiti dozu (vidjeti odjeljak 4.2) i, ako je neophodno, započeti antikonvulzivnu terapiju.

Antiholinergički efekti

Klozapin ima antiholinergičku aktivnost, koja može dovesti do sistemskih neželjenih dejstava. Neophodno je pažljivo praćenje ako postoji uvećanje prostate i glaukom uskog ugla. Vjerovatno usljed svoje antiholinergičke aktivnosti, primjena klozapina je udružena sa pojavom različitog stepena oštećenja intestinalne peristaltike, u opsegu od konstipacije do intestinalne opstrukcije, fekalne impakcije i paralitičkog ileusa (vidjeti odjeljak 4.8). Rijetko, ovi slučajevi su imali fatalan ishod. Posebna pažnja je neophodna kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove za koje se zna da uzrokuju konstipaciju (posebno oni sa antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i terapija antiparkinsonicima), zatim kod pacijenata sa anamnestičkim podatkom o oboljenju kolona ili operaciji donjeg dijela abdomena, s obzirom na to da u ovim situacijama može doći do pogoršanja stanja. Veoma je važno da se konstipacija prepozna i aktivno liječi.

Groznica

Tokom terapije klozapinom, kod pacijenata može da se javi prolazno povećanje temperature iznad 38oC, sa maksimalnom incidencom javljanja tokom prve 3 nedjelje liječenja. Ova groznica generalno nije opasna. Povremeno, može biti udružena sa povećanjem ili smanjenjem broja leukocita. Pacijente sa groznicom pažljivo procijeniti da bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili agranulocitoze. U slučaju izrazitog povećanja tjelesne temperature, mora se uzeti u obzir i mogućnost pojave malignog neuroleptičkog sindroma (MNS). Ako se potvrdi dijagnoza MNS-a, primjenu klozapina treba prekinuti odmah i primjeniti odgovarajuće medicinske mjere.

Padovi

Klozapin može da izazove epileptične napade, somnolenciju, ortostatsku hipotenziju, motoričku ili senzornu nestabilnost što može dovesti do padova, i posledično preloma ili drugih povreda. Za pacijente sa stanjima, bolestima ili koji su na terapiji ljekovima, koji mogu da pojačaju ove efekte, neophodno je izvršiti procjenu rizikaod pada pri započinjanju terapije antipsihoticima i periodično za pacijente koji su na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima.

Metaboličke promjene

Atipični antipsihotici, uključujući klozapin, su povezani sa metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Ove metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju, i povećanje tjelesne mase. Iako atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene, svaki lijek iz ove grupe ima svoj specifični profil.

Hiperglikemija

Rijetko, tokom terapije klozapinom prijavljeni su poremećaji tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa. Još uvijek nije utvrđen mehanizam potencijalne povezanosti sa primjenom klozapina. Veoma rijetko, a nekada sa fatalnim ishodom, su prijavljeni slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom kod pacijenata koji nemaju anamnestički podatak o ranijoj hiperglikemiji. Kada su naknadni podaci postali dostupni, utvrđeno je da je prekid terapije klozapinom u većini slučajeva doveo do normalizacije koncentracije glukoze u krvi, a da je ponovno uvođenje klozapina dovodilo do ponovne pojave hiperglikemije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom dijabetes melitus koji su započeli terapiju atipičnim antipsihoticima, treba redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja nivoa glukoze. Kod pacijenta koji imaju faktore rizika za pojavu dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes u porodičnoj anamnezi) a koji započinju terapiju atipičnim antipsihoticima treba uraditi kontrolu nivoa glukoze u krvi pri gladovanju na početku i periodično tokom liječenja. Kod pacijenata kod kojih nastanu simptomi hiperglikemije tokom liječenja atipičnim antipsihotikom treba uraditi kontrolu nivoa glukoze u krvi pri gladovanju. U nekim slučajevima, hiperglikemija se povlači kada se prekine sa terapijom atipičnim antipsihoticima; međutim, kod nekih pacijenata je potrebno nastaviti sa primjenom antidijabetika bez obzira na prekid primjene suspektnog lijeka. Prekid terapije klozapinom treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih aktivno liječenje njihove hiperglikemije nije bilo uspješno.

Displipidemija

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su kod pacijenata liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući određivanje vrijednosti lipida prije terapije i periodično tokom terapije kod pacijenata koji uzimaju klozapin.

Povećanje tjelesne mase

Prilikom terapije atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin, uočeno je povećanje tjelesne mase. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne mase pacijenata.

Efekti naglog prekida terapije klozapinom

Prijavljene su akutne reakcije nakon naglog obustavljanja terapije klozapinom, zbog čega se preporučuje postepeno obustavljanje terapije. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa postojećim stabilnim oboljenjem mogu da uzimaju klozapin, ali je potrebna redovna kontrola funkcionalnih testova jetre. Funkcionalne testove jestre treba sprovoditi i kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi mogućeg oštećenje jetre kao što su mučnina, povraćanje i/ili anorekcija. Ako je porast vrijednosti od kliničkog značaja (više od 3 uta gornje granice) ili akoe se jave simptomi žutice, terapiju ovim lijekom treba preknuti. Terapija se može nastaviti (vidjeti «Ponovno uvpđenje terapije» odjeljak 4.2) samo ako su rezultati funkcionalnih testova jetre normalni. U takvim slučajevima, nakon ponovnog uvođenja klozapina potrebno je pažljivo pratiti funckiju jetre.

Primjena lijeka kod pacijenata starosti 60 godina i starijih

Kod pacijenata starosti 60 godina i starijih sa preporučuje uvođenje terapije nižim dozama (vidjeti odjeljak 4.2).

Tokom terapije klozapinom može se javiti ortostatska hipotenzija i prijavljeni su slučajevi tahikardije, koja se može održavati. Pacijenti starosti 60 godina i stariji posebno oni sa kompromitovanom kardiovaskularnom funkcijom, mogu biti osjetljiviji na ove efekte.

Takođe, pacijenti starosti 60 godina i stariji mogu biti posebno osjetljivi na antiholinergičke efekte klozapina, kao što su urinarna retencija i konstipacija.

Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom

Podaci iz dvije velike studije opažanja pokazale su da kod starijih osoba sa demencijom koji su na terapiji antipsihoticima postoji blago povećanje rizika od smrti, u poređenju sa onima koji nisu na ovoj terapiji. Nema dovoljno podataka da bi se dala jasna procjena tačne veličine rizika. Uzrok povećanja rizika nije poznat.

Klozapin nije odobren za liječenje poremećaja ponašanja izazvanih demencijom.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Kontraindikacije za istovremenu primjenu

Ljekovi za koje se zna da imaju značajan potečijal depresije koštane srži ne smiju se primjenjivati istovremeno sa klozapinom (vidjeti odjeljak 4.3).

Dugodjelujući antipsihotici u obliku depo preparata (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se primjenjivati istovremeno sa klozapinom, jer se ovi ljekovi se ne mogu brzo ukloniti iz organizma u situacijama kada to može biti potrebno učiniti, npr. neutropenija (vidjeti odjeljak 4.3).

Alkohol ne treba konuzmirati istovremeno sa klozapinom, zbog mogućeg potenciranja sedativnog dejstva.

Mjere opreza koje podrazumijevaju prilagođavanje doze

Klozapin može da pojačati centralne efekte depresora centralnog nervnog sistema kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Savjetuje se poseban oprez kada se terapija klozapinom započinje kod pacijenata koji dobijaju benzodiazepine ili bilo koji drugi psihotropni lijek. Kod ovih pacijenata može postojati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji, u rijetkim slučajevima, može biti izražen i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije sigurno da li se srčani i/ili respiratorni zastoja može spriječiti prilagođavanjem doze.

Zbog mogućih dodatnih efekata, veoma je važan oprez kod istovremene primjene ljekova koji imaju antiholinergička, hipotenzivne efekte, ili respiratorno depresorne efekte.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama klozapin može da smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno alfa-adrenergičkih ljekova na povećanje krvnog pritiska. Takođe, može obrunuti presorne efekte epinefrina.

Istovremena primjena ljekova za koje je poznato da inhibiraju aktivnost nekih enzima citohroma P450 može povećati vrijednosti klozapina u krvi zbog čega može biti potrebno smanjenje doze klozapina da bi se spriječili neželjeni efekti. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što su kofein (vidjeti tekst ispod) i selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi selektivni inhibitori preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i, u manjem stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i, kao posljedica toga, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje vjerovatne. Isto tako, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaza su malo vjerovatni, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinacije estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Zbog toga započinjanje ili prekid primjene hormonskih kontraceptiva može zahtijevati prilagođavanje doze klozapina u sladu sa individualnim medicinskim potrebama. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe do promjene u navici ispijanja kafe. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do porasta koncentracije klozapina, što povećava mogućnost nastanka neželjenih efekata.

Prijavljeni su slučajevi interakcije citaloprama i klozapina, što može povećato rizik neželjenih dejstava izazvanjih klozapinom. Još uvijek nije u potpunosti objašnjena priroda ove interakcije.

Istovremena primjena ljekova za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450 mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina u plazmi, što vodi do smanjenja efikasnosti. Ljekovi za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450 i za koje su prijavljene interakcije sa klozapinom su, na primjer, karbamazepini (ne smiju se primjenjivati istovremeno sa klozapinom zbog svog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP 1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja vrijednosti klozapina. Kada se klozapin primjenjuje sa ovim ljekovima, potrebno je uzeti u obzir smanjenje njegove efikasnosti.

Ostalo

Istovremena primjena litijuma ili drugih centralno aktivnih agenasa može da poveća rizik od razvoja malignog neuroleptičkog sindroma (MNS).

Tokom istovremene primjene klozapina sa valproinskom kiselinom prijavljeni su rijetki, ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada, uključujućipojavu napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju kao i izolovani slučajevi delirijuma. Ovi efekti su moguća posljedica farmakodinamske interakcije, mehanizmom koji još uvijek nije utvrđen.

Neophodan je oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji ostalim ljekovima koji su inhibitori ili induktori izoenzima citohroma P450. Do danas nijesu zabilježene klinički relevantne interakcije sa tricikličnim antidepresivima, fenotiazidima i antiaritmicima tipa 1c, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i kod ostalih antipsihotika, neophodan je oprez kada se klozapin propisuje istovremeno sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval ili uzrokuju elektrolitni disbalans.U Tabeli 2. su navedene najvažnije interakcije sa klozapina (lista nije potpuna)

Tabela 2. Karakteristike najčešćih interakcija ljekova sa klozapinom

Plodnost

Na osnovu dostupnih ograničenih podataka ne može se donijeti zaključak o uticaju klozapina na plodnost u humanoj populaciji kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije uticao na plodnost kada je primijenjen u dozi do 40 mg/kg, što odgovara dozi od 6,4 mg/kg kod ljudi ili oko trećini maksimalne dozvoljene doze za odrasle.

Trudnoća

Postoje samo ograničeni podaci o primjeni u trudnoći. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porodjaj ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Potreban je oprez pri propisivanju lijeka trudnicama.

Kod novorođenčadi koja su tokom poslednjeg trimestra trudnoće bila izložena antipishoticima (uključujući lijek Clozapin Sandoz) postoji rizik da se nakon rođenja jave neželjeni efekti kao što su ekstrapiramidalni i/ili simptomi obustave, koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distres sindroma ili poremećaja hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju na to da se klozapin izlučuje u majčino mlijeko i ima uticaj na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju klozapin ne smiju da doje.

Žene reproduktivne dobi

Normalizacija menstruacije se može javiti kao rezultat prelaska sa drugih antipsihotika na klozapin. Zbog toga je, kod žena u reproduktivnom periodu, potrebno primijeniti odgovarajuće kontraceptivne mjere zaštite.

Usljed osobine klozapina da izaziva sedaciju i smanjuje prag za konvulzivni napad, treba izbjegavati aktivnosti kao što je upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama, naročito tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.

Profil neželjenih dejstava klozapina može se najvećim dijelom predvidjeti na osnovu njegovih farmakoloških osobina. Važan izuzetak je sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog ovog rizika, njegova primjena je ograničena na terapiju shizofreniju rezistentne na terapiju i na psihozu koja se javlja tokom Parkinsonove bolesti onda kada nije bilo uspjeha kod primjene standardne terapije. Dok je praćenje krvne slike esencijalan dio nadzora pacijenta koji primaju klozapin, ljekar treba da bude svestan drugih rijetkih, ali ozbiljnih neželjenih efekata, koji se u ranim stadijumima mogu dijagnostikovati samo pažljivim praćenjem ispitivanjem pacijenta, u cilju prevencije morbiditeta i mortaliteta. Najozbiljnije neželjene reakcije do kojih je došlo pri upotrebi klozapina su agranulocitoza, konvulzije, kardiovaskularna dejstva i groznica (vidjeti odjeljak 4.4). Najčešća neželjena dejstva su pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci dobijeni na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja pokazuju različit udio pacijenata liječenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) kod kojih je došlo do obustavljanja terapije usljed neželjenog događaja, uključujući samo neželjene događaje koji se mogu s razlogom pripisati primjeni klozapina. Najčešći događaji koji se smatraju uzrocima prekida terapije bili su leukopenija, somnolencija, ošamućenost (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik povezan sa terapijom klozapinom. Iako se generalno povlači prilikom prekida terapije, agranulocitoza može dovesti do sepse i može biti fatalna. Iako je neophodno odmah prekinuti sa terapijom da bi se spriječio razvoj životno-ugrožava agranulocitoze, obavezno je praćenje broja leukocita (vidjeti odjeljak 4.4). U Tabeli 3. se nalazi procijenjena incidenca agranulocitoze za svaki period terapije klozapinom.

Tabela 3. Procjena incidenca agranulocitoze1

¹Iz registra pacijenata Velike Britanije o praćenim pacijentima na terapiji klozapinom u periodu od 1989. i 2001. godine

²Pacijent-vrijeme je zbir individualnih jedinica vremena u kojima su pacijenti u registru bili izloženi klozapinu prije pojave agranulocitoze. Na primjer, 100,000 pacijent-nedjelja se može uočiti kod 1,000 pacijenata koji su bili u registru 100 nedjelja (100*1000=100,000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru 500 nedjelja (200*500=100,000) prije pojave agranulocitoze.

Kumulativna incidenca u registru Ujedinjenog kraljevstva o praćenim pacijentima na terapiji klozapinom je 0,78%. U najvećem broju slučajeva (približno 70%) javljaju se tokom prvih 18 nedjelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Tokom terapije klozapinom rijetko su prijavljeni poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa. U veoma rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji su bili na terapiji klozapinom a bez anamnestičkih podataka o hiperglikemiji, prijavljeni su teška hiperglikemija, koja je nekada vodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Nakon prekida terapije klozapinom kod najvećeg broja pacijenata dolazi do normalizacije vrijednosti glukoze i u malom broju slučajeva hiperglikemija se ponovo javlja kada se opet započne sa terapijom klozapinom. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe zabilježena kod pacijenata koji nijesu imali ove faktore rizika (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često neželjena dejstva koja su zabilježena su pospanost/sedacija i vrtoglavica.

Klozapin može uzrokovati promjene na EEG-u, uključujući pojavu kompleksa šiljak-talas. Klozapin smanjuje prag za epileptični napad na dozno-zavistan način i može uzrokovati miokloničke trzaje ili generalizovane epileptične napade. Vjerovatnije je da će ovi simptomi javiti kod naglog povećanja doze i kod pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U ovim slučajevima dozu treba smanjiti, i akoje potrebno započeti sa antikonvulzivnom terapijom. Treba izbjegavati primjenu karbamazepin zbog njegovog potencijala da vrši depresiju koštane srži. Treba uzeti u obzir moguće farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj primjeni sa drugim antikonvulzivima. U rijetkim slučajevima, kod pacijenata liječenih klozapinom može se javiti delirijum.

Veoma rijetko, kod pacijenata na terapiji klozapinom koji su liječeni drugim antipsihoticima prijavljena je tardivna diskinezija. Kod pacijenata kod kojih se razvila tardivna diskinezija pri primjeni drugih antipsihotika stanje se popravilo pri primjeni klozapina.

Kardiološki poremećaji

Mogu se javiti tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope, naročito tokom prvih nekoliko nedjelja terapije. Na prevalencu i težinu hipotenzije utiče brzina titracije i jačina primjenjene doze. Pri primjeni klozapina prijavljeni su slučajevi cirkulatornog kolapsa kao posljedica izražene hipotenzije, naročito usljed agresivne titracije, sa mogućim ozbiljnim posljedicama u vidu pulmonalnog ili srčanog zastoja.

Kod malog broja pacijenata liječenih klozapinom javile su se promjene na EKG-u slične kao one zabilježene kod primjene drugih antipsihotika, uključujući depresiju ST segmenta i ispravljanje ili inverziju T talasa. Ove promjene se povlače kada se prekine sa primjenom klozapina. Njihov klinički značaj nije jasan. Međutim, ove abnormalnosti su uočene kod pacijenata sa miokarditisom, što treba imati na umu.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčane aritmije, perikarditisa/perikardne efuzije, od kojih su neki bili fatalni. Najveći broj slučajeva miokarditisa javili su se tokom prva dva mjeseca od započinjanja terapije klozapinom. Generalno, kardiomiopatija se javljala kasnije tokom terapije.

U nekim slučajevima miokarditisa i perikarditisa/perikardne efuzije istovremeno je prijavljena i eozinofilija (oko 14%); međutim, nije poznato da li eozinofilija može pouzdano da ukazuje na karditis.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u miru, palpitacije, aritmije, bol u grudima i ostale znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neuobičajeni zamor, dispnea, tahipneja) ili simptome koji mogu imitirati infarkt miokarda. Ostali simptomi koji se mogu javiti pored navedenih su simptomi slični gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt može javiti kod psihijatrijskih pacijenata koji dobijaju standardnu antipsihotičnu terapiju, ali takođe i kod nelečenih psihijatrijskih pacijenata. Kod pacijenata koji su dobijali klozapin veoma rijetko su prijavljeni smrtni slučajevi.

Vaskularni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolizma.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma rijetko su se javljali respiratorna depresija ili zastoj, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni sistem

Veoma često su zabilježene konstipacija i hipersalivacija, dok su se mučnina i povraćanje javljali često. Rijetko, terapija klozapinom može biti udružena sa disfagijom. Aspiracija ingestirane hrane može se javiti kod pacijenata sa disfagijom ili kao posljedica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Može se javiti prolazni, asimptomatskog porast enzima jetre i rijetko, hepatitisa i holestatičke žutice. Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi fulminantne nekroze jetre. Ako se razvije žutica, treba prekinuti sa primjenom klozapina (vidjeti odjeljak 4.4). U rijetkim slučajevima, prijavljen je akutni pankreatitis.

Poremećaj funkcije bubrega

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa udruženog sa primjenom klozapina.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke

Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Prijavljeni su slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma (MNS) kod pacijenata koji su dobijali klozapin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa litijumom ili ostalim ljekovima koji djeluju na CNS.

Prijavljeni su slučajevi akutnih reakcija obustave, vezanih za prekid primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4. se nalaze sva neželjena dejstva koja su prijavljena u izvještajima bilo spontano ili tokom kliničkih studija.

Tabela 4: Učestalost neželjenih dejstva koja se javljaju tokom terapije klozapinom prijavljena spontano ili tokom kliničkih studija

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o učestalosti: Veoma česta (≥ 1/10)

Česta (≥ 1/100 do <1/10) Povremena (≥ 1/1,000 do < 1/100) Rijetka (≥ 1/10,000 do <1/1,000) Veoma rijetka (< 1/10,000),

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

*Neželjene reakcije na lijek dobijene iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet putem spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i slučajeva iz literature

**Ove neželjene reakcije na lijek su ponekad imale fatalni ishod.

Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi produženja QT intervala što može biti povezano sa torsade de pointes, mada se ne može donijeti zaključak u vezi sa uzročnom povezanosti pojave ovog neželjenog dejstva i primjene klozapina

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Na osnovu, do danas, dostupnih podataka o slučajevima akutnog slučajnog ili namjernog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Najveći broj smrtnih slučajeva uzrokovan je srčanom insuficijencijom ili aspiracionom pneumonijom koji su se javljali pri uzimanju doza većih od 2000 mg. Postoje izvještaji o oporavku pacijenata koji su uzeli i dozu veću od 10 000 mg. Međutim, kod malog broja pacijenata, prije svega onih koji nijesu ranije bili izloženi ovom lijeku, ingestija doze od 400 mg dovela je do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom slučaju, do smrti. Kod male djece, uzimanje 50 do 200 mg klozapina dovodi do jake sedacije ili kome, bez smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućenje vida, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Gastrična lavaža i/ili primjena aktivnog uglja u roku od 6 sati od ingestije lijeka. Malo je vjerovatno da su peritonealna dijaliza i hemodijaliza efikasne. Simptomatska terapija sa kontinuiranim praćenjem srčane funkcije, obezbjeđivanje respiracije, praćenje elektrolita i acidno-bazne ravnoteže. Izbjegavati primjenu epinefrina u terapiji hipotenzije zbog mogućeg razvoja efekta "adrenalinske reverzije".

Potrebno je pažljivo medicinsko praćenje tokom najmanje 5 dana zbog mogućih zakasnjelih reakcija.

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; Diazepini; oksazepini i tiazepini

ATC kod: NO5AH02

Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od klasičnih antipsihotika.

Mehanizam djelovanja

U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje katalepsiju niti inhibira apomorfin- ili amfetamin-indukovano stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slab efekat blokade dopaminskih D1, D2, D3 i D5 receptora, ali pokazuje visok afinitet za D4 receptore.

Farmakodinamski efekti

Klozapin ima jako anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko, antihistaminsko djelovanje, kao i inhibitorni efekat na podražajne reakcije. Takođe je pokazano da ima i antiserotonergičku aktivnost.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički, klozapin dovodi do brze i izražene sedacije i pokazuje antipsihotične efekte kod pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na ostalu terapiju. U ovim slučajevima, klozapin ima dokazanu efikasnost u olakšavanju i pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije uglavnom u kratkotrajnim studijama. U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji sprovedenoj na 319 pacijenta rezistentnih na terapiju, liječenih tokom 12 mjeseci, uočeno je klinički značajno poboljšanje kod 37% pacijenata tokom prve nedjelje terapije i dodatnih 44% pacijenata do kraja 12 mjeseca. Poboljšanje je definisano kao smanjenje od oko 20% u odnosu na početne vrijednosti prema skali BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale Score). Pored toga, opisano je poboljšanje nekih aspekata kognitivne disfunkcije.

U poređenju sa klasičnim antipsihoticima, klozapin uzrokuje manji broj teških ekstrapiramidalnih reakcija kao što su akutna distonija, neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatizija. Nasuprot klasičnim antipsihoticima, klozapin dovodi do blagog ili nikakvog porasta prolaktina, čime se izbjegavaju neželjena dejstva kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije uzrokovane terapijom klozapinom su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procijenjenom incidencom od 3%, odnosno 0,7%. S obzirom na ovaj rizik, primjenu kolozapina treba ograničiti samo na pacijente koji su rezistentni na terapiju ili pacijente sa psihozama u okviru Parkinsonove bolesti kada je primjena drugih terapija bila neuspješna (vidjeti odjeljak 4.1), kao i kod onih kod kojih je moguće redovno sprovoditi hematološka ispitivanja (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Resorpcija

Resorpcija oralno primijenjenog klozapina je 90-95%; hrana ne utiče ni na brzinu ili stepen resorpcije lijeka.

Klozapin podliježe umjerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50 – 60%.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, kada se primjenjuje dva puta dnevno, maksimalne plazma vrijednosti se javljaju u prosjeku nakon 2,1 sat (opseg 0,4 do 4,2 sta). Volumen distribucije je 1,6 l/kg. Procenat vezivanja klozapina za proteine plazme je 95%.

Biotransformacija/metabolizam

Klozapin se prije izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću enzima CYP1A2, CYP3A4 i u izvjesnoj mjeri CYP2C19 i CYP2D6. Od glavnih metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan. Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina, ali su značajno slabija i kraćeg dejstva.

Eliminacija

Eliminacija je bifazna, sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 12 sati (opseg 6 do 26 sati). Nakon primjene jedne doze od 75 mg srednje poluvrijeme eliminacije bilo je 7.9 sati; srednje poluvrijeme eliminacije se povećava na 14,2 sata kada je ravnotežno stanje postignuto primjenom dnevnih doza od 75 mg tokom najmanje 7 dana.

U urinu i fecesu se detektuje neizmijenjeni lijek samo u tragovima, pri čemu se u urin, u vidu metabolita, izlučuje oko 50% primijenjene doze, a u feces oko 30%.

Linearnost/nelinearnost

Pokazano je da povećanje doze od 37,4 na 75 mg i 150 mg, dva puta dnevno, tokom ravnotežnog stanja dovodi do linernog dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive plazma koncentracija/vrijeme (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude, bazirano na konvencionalnim farmakološkim ispitivanjima o bezbjednosti, studijama ispitivanja toksičnosti pri ponovljenoj primjeni, kao i studijama ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala (za reproduktivnu toksičnost, vidjeti odjeljak 4.6).

natrijum skrobglikolat (tip A)

celuloza, mikrokristalna

laktoza, monohidrat

magnezijum stearat

skrob, kukuruzni

natrijum laurilsulfat

povidon (K25)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz, tableta, 25 mg je blister PVC/Alu ili PP/Al, sa 25 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 25 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.

Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz, tableta, 100 mg je blister PVC/Alu ili PP/Al sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Clozapin Sandoz kao aktivnu supstancu sadrži klozapin, koji pripada grupi ljekova poznatih kao antipsihotici (ljekovi koji se koriste za liječenje specifičnih mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Lijek Clozapin Sandoz se primjenjuje kod pacijenata sa shizofrenijom kod kojih drugi ljekovi nijesu djelovali Shizofrenija je mentalno oboljenje koje utiče na način razmišljanja, osjećanja i ponašanje. Ovaj lijek bi trebalo da koristite samo u slučaju da prethodna primjena najmanje dva lijeka za liječenje shizofrenije nije pokazala efekte ili je uzrokovala teška neželjena dejstva, koje nije bilo moguće liječiti.

Lijek Clozapin Sandoz se takođe primjenjuje za liječenje teških poremećaja mišljenja, osjećanja i ponašanja kod osoba sa Parkinsonovom bolešću, kod kojih je druga terapija bila neuspješna.

Lijek CLOZAPIN SANDOZ ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na klozapin (aktivnu supstancu) ili na neku od supstanci koje ulaze u sastav lijeka Clozapin Sandoz navedenih u odjeljku 6.
• ako ne možete da se podvrgnete redovnim laboratorijskim analizama krvi
• ako ste bilo kada imali mali broj bijelih krvnih ćelija, leukocita (npr. leukopenija ili agranulocitoza), naročito ako je to bilo izazvano ljekovima. Ovo se ne odnosi na situaciju kada se smanjeni broj bijelih krvnih ćelija javlja usljed predhodne antikancerske terapije (hemioterapije).
• ako ste ranije prekinuli sa primjenom lijeka Clozapin Sandoz zbog teških neželjenih dejstava (npr. agranulocitoza ili srčani problemi)
• ako ste na terapiji ili ste bili na terapiji dugo-djelujućim depo injekcijama antipsihotika
• ako patite od bolesti koštane srži ili ste nekada patili od bolesti koštane srži
• ako patite od nekontrolisane epilepsije (konvulzije ili epileptični napadi)
• ako imate akutno mentalno oboljenje izazvano alkoholom ili lijekovima (npr. narkotici)
• ako Vam je smanjena svijest i imate izraženu pospanost
• ako bolujete od cirkulatornog kolapsa koji se može javiti kao posljedica teškog šoka
• ako bolujete od neke teške bolesti bubrega
• ako bolujete od miokarditisa (zapaljenje srčanog mišića)
• ako patite od drugih ozbiljnih oboljenje srca
• ako imate simptome aktivne bolesti jetre kao što je žutica (žuta prebojenost kože i beonjača, sa osjećajem mučnine i gubitkom apetita)
• ako patite od neke druge bolesti jetre
• ako bolujete od paralitičkog ileusa (Vaša crijeva ne funkcionišu na odgovarajući način i imate tešku konstipaciju- otežano pražnjenje crijeva)
• ako koristite ljekove koji sprječava da Vaša koštana srž normalno funkcioniše
• ako koristite bilo koji lijek koji smanjuje broj bijelih krvnih zrnaca

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara i nemojte više uzimati lijek Clozapin Sandoz.

Lijek Clozapin Sandoz se ne smije propisivati osobama koje su u nesvijesti ili u komi.

Upozorenja i mjere opreza:

Mjere bezbjednosti navedene u ovom odjeljku su veoma važne. Morate ih sprovoditi kako biste smanjili na minimum rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava koja mogu da ugroze život.

Prije nego što započnete terapiju lijekom Clozapin Sandoz, obavezno, obavijestite svog ljekara ako imate ili ste nekada imali:

• krvne ugrušake ili je neko u Vašoj familiji imao krvne ugruške, s obzirom na to da su ljekovi kao što je ovaj bili udruženi sa formiranjem ugruška krvi.
• glaukom (povišen pritisak u očima)
• šećernu bolest (dijabetes). Povišene (nekada značajno) vrijednosti šećera u krvi su se javile kod pacijenta sa ili bez diabetes melitusa (šećerne bolesti) u svojoj anamnezi (vidjeti odjeljak 4.)
• probleme sa prostatom ili teškoće sa mokrenjem
• bilo koje oboljenje srca, bubrega ili jetre
• hroničnu konstipaciju ili ako ste uzimali ljekove koji uzrokuju konstipaciju (kao što su antiholinergici)
• netoleranciju na galaktozu, Lapp laktozni deficit ili glukozo-galaktoznu malapsorpciju
• kontrolisanu epilepsiju
• oboljenja debelog crijeva
• Obavijestite svog ljekara ako ste nekada imali neku od operacija abdomena (trbuha).
• ako ste nekada imali srčano oboljenje ili je neko u Vašoj familiji imao poremećaj sprovođenja u srcu koji se zove "produženje QT intervala"
• ako ste pod rizikom od pojave moždanog udara (šloga), na primjer ako imate visok krvni pritisak, kardiovaskularne probleme ili probleme sa krvnim sudovima mozga.

Ako imate nešto od dolje navedenog, odmah obavijestite ljekara prije uzimanja naredne tablete lijeka Clozapin Sandoz :

• znakove prehlade, groznice, simptoma sličnih gripu, bol u grlu ili znakove bilo koje druge infekcije. Biće potrebno da Vam se uradi hitna analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem klozapina.
• iznenadni nagli porast tjelesne temperature, ukočenost mišića što može dovesti do gubitka svijesti (maligni neuroleptički sindrom). Moguće je da imate ozbiljno neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitno liječenje.
• brze i nepravilne srčane otkucaje, čak i u miru, palpitacije (osjećaj preskakanja srca), teškoće sa disanjem, bol u grudima ili neuobičajeni zamor. Ljekar će uraditi pregled srca, i ako je potrebno, uputiti Vas odmah kod kardiologa.
• mučninu ili povraćate i/ili gubitak apetita. Biće potrebno da Vaš ljekar provjeri funkciju Vaše jetre.
• ako imate izraženu konstipaciju (otežano pražnjenje crijeva). Vaš ljekar će morati da liječi ovo stanje da bi se spriječile kasnije moguće komplikacije.

Medicinske kontrole i testiranja krvi

Prije započinjanja terapije ovim lijekom, Vaš ljekar će Vam postaviti pitanje o ranijim oboljenjima kod Vas ili članova Vaše porodice i uraditi testove krvi kako bi bio siguran da imate normalan broj bijelih krvnih zrnaca. Ovo je veoma važno utvrditi, s obzirom na to da je za adekvatnu odbranu Vašeg organizma od infekcije neophodan normalan broj bijelih krvnih zrnaca.

Veoma je važno da imate redovne analize krvi prije započinjanja terapije, tokom terapije i nakon prekida terapije lijekom Clozapin Sandoz.

• Vaš ljekar će Vam tačno reći kada i gdje treba da uradite ove analize. Lijek Clozapin Sandoz se može propisati samo ukoliko imate normalnu krvnu sliku.
• Lijek Clozapin Sandoz može uzrokovati značajno smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca u Vašoj krvi (agranulocitoza). Samo redovno testiranje krvi može ukazati ljekaru da li imate rizik za razvoj agranulocitoze.
• Tokom prvih 18 nedjelja terapije, potrebno je raditi analizu krvi jednom nedjeljno. Nakon toga, neophodno je testiranje najmanje jednom mjesečno.
• Ako postoji smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca, potrebno je da odmah prekinete sa primjenom lijeka Clozapin Sandoz. Nakon toga bi trebalo da se broj bijelih krvnih zrnaca vrati na normalu.
• Nakon prekida terapije lijekom Clozapin Sandoz potrebno je da još naredne 4 nedjelje radite analize krvi.

Vaš ljekar će takođe, uraditi fizikalni pregled prije započinjanja terapije i moguće napraviti EKG (elektrokardiogram), u cilju kontrole Vašeg srca, ali samo ako je neophodno za Vas, ili ako ste zabrinuti zbog Vašeg zdravstvenog stanja.

Ukoliko imate poremećaj jetre, ljekar će redovno raditi funkcionalne testove jetre sve dok uzimate ovaj lijek. Ukoliko imate visoke vrijednosti šećera u krvi (dijabetes). Vaš ljekar će redovno provjeravati vrijednosti nivoa šećera u krvi.

Klozapin može uticati na promjenu vrijednosti lipida (masti) u krvi. Lijek Clozapin Sandoz može dovesti do povećanja tjelesne mase. Vaš ljekar će pratiti Vašu tjelesnu masu i vrijednosti masnoća u krvi.

Ako tokom uzimanja lijeka Clozapin Sandoz imate omamljenost, vrtoglavicu ili nesvjesticu, budite oprezni prilikom ustajanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja.

Ako je potrebno da se podvrgnete hirurškom zahvatu (operaciji) ili ako postoje neki razlozi koji vas sprječavaju da dugo šetate, posavjetujte se sa ljekarom o primjeni ovog lijeka. Postoji rizik od pojave tromboze (zgrušavanje krvi u veni).

Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina

Ako ste mlađi od 16 godina ne bi trebalo da koristite ovaj lijek, s obzirom na to da nema dovoljno informacija o njegovoj primjeni kod ove starosne grupe.

Stariji pacijenti (starosti 60 godina i stariji)

Vjerovatnije je da se kod starijih pacijenata (starosti 60 godina i starijih) jave sljedeća neželjena dejstva tokom terapije lijekom Clozapin Sandoz: nesvjestica ili omaglica nakon promjene položaja tijela, vrtoglavica, ubrzan srčani rad, otežano mokrenje i otežano pražnjenje crijeva.

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ako patite od demencije.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Možda će biti potrebno da uzmete drugu dozu lijeka ili da uzmete neki drugi lijek.

Nemojte uzimati lijek Clozapin Sandoz istovremeno sa ljekovima koji sprječavaju normalnu funkciju koštane srži i/ili smanjuju broj bijelih krvnih zrnaca, kao što su:

• karbamazepin, lijek koji se koristi za liječenje epilepsije
• određeni antibiotici: hloramfenikol, sulfonamidi kao što je ko-trimoksazol
• određeni lijekovi protiv bolova: pirazolonski analgetici kao što je fenilbutazon
• penicilamini, ljekovi koji se koriste u terapiji reumatskih zapaljenskih oboljenja zglobova
• citotoksični ljekovi, lijekovi koji se koriste u hemioterapiji
• depo injekcije antipsihotika dugog dejstva

Ovi ljekovi povećavaju rizik od razvoja agranulocitoze (ozbiljno smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca-leukocita).

Uzimanje lijeka Clozapin Sandoz može uticati na efikasnost ostalih ljekova ili ovi ljekovi mogu uticati na efikasnost lijeka Clozapin Sandoz. Obavijestite ljekara ako uzimate neke od dolje navedenih ljekova:

• ljekovi koji se koriste za liječenje depresije kao što je litijum, fluvoksamin, triciklični antidepresivi, inhibitori MAO, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin.
• drugi antipsihotički ljekovi koji se koriste u liječenju mentalnih oboljenja, kao što je perazin
• benzodiazepini i ostali ljekovi koji se koriste u liječenju anksioznosti ili poremećaja spavanja
• narkotici i ostali ljekovi koji mogu uticati na Vaše disanje
• ljekovi koji se koriste u kontroli epilepsije kao što je fenitoin i valproična kiselina
• ljekovi koji se koriste za kontrolu krvnog pritiska kao što su adrenalin i noradrenalin
• varfarin, lijek koji sprječava stvaranje krvnih ugrušaka
• antihistaminici, ljekovi koji se koriste kod prehlada ili alergija kao što je polenska groznica
• antiholinergici, ljekovi koji se koriste za suzbijanje grčeva u stomaku, spazma i bolesti vožnje
• ljekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti
• digoksin, lijek u terapiji srčanih problema
• ljekovi koji se koriste u terapiji brzog ili nepravilnog rada srca
• neki ljekovi koji se koriste u terapiji čira na želucu, kao što je omeprazol ili cimetidin
• neki antibiotici, kao što je eritromicin i rifampicin
• neki ljekovi koji se koriste u terapiji gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaza, koji se koriste u terapiji HIV infekcija)
• atropin, lijek koji se nalazi u preparatima pojedinih kapi za oči ili preparatima za kašalj i prehladu
• adrenalin, lijek koji se primjenjuje u hitnim slučajevima
• hormonski kontraceptivi

Ova lista nije potpuna. Vaš ljekar ili farmaceut ima više informacija o ljekovima sa kojima treba biti oprezan ili koje treba izbjegavati tokom uzimanja lijeka Clozapin Sandoz. On će takođe znati da li ljekovi koje Vi uzimate pripadaju gore navedenim ljekovima. Posavjetujte se sa njim.

Uzimanje lijeka CLOZAPIN SANDOZ sa hranom ili pićem

Nemojte uzimati alkoholna pića tokom terapije ovim lijekom.

Obavijestite svog ljekara ako pušite, kao i koliko često konzumirate napitke sa kofeinom (kafa, čaj, kola). Iznenadne promjene u navici pušenja ili ispijanja napitaka sa kofeinom mogu takođe uticati na efekte klozapina.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Posavjetujte se sa ljekarom ako ste trudni, dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Vaš ljekar će porazgovarati sa Vama o koristi i mogućim rizicima primjene lijeka tokom trudnoće. Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko ostanete trudni tokom liječenja ovim lijekom Clozapin Sandoz.

Kod novorođenčadi čije su majke koristile klozapin tokom trećeg trimestra trudnoće (poslednja tri mjeseca trudnoće) mogu se javiti sljedeći simptomi: podrhtavanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, psihomotorni nemir (agitacija), problemi sa disanjem i otežana ishrana. Ako se kod Vaše bebe javi neki od ovih simptoma, morate se obratiti ljekaru.

Pojedine žene koje uzimaju neke ljekove za liječenje mentalnih oboljenja imaju neredovne ili uopšte nemaju menstrualne cikluse. Ako se ovo odnosi na Vas, Vaši ciklusi se mogu normalizovati kada pređete na terapiju lijekom Clozapin Sandoz . Ovo podrazumijeva da bi trebalo da koristite kontraceptivnu zaštitu.

Nemojte dojiti Vaše dijete tokom uzimanja lijeka Clozapin Sandoz. Klozapin, aktivna supstanca lijeka Clozapin Sandoz, može da pređe u majčino mlijeko i uticati na Vašu bebu.

Uticaj lijeka CLOZAPIN SANDOZ na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Klozapin može uzrokovati umor, pospanost i epileptične (epi) napade, naročito na početku terapije. Nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama ako imate navedene simptome.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka CLOZAPIN SANDOZ

Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat, u slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Da bi se rizik od niskog krvnog pritiska, napada (konvulzija) i mamurluka sveo na najmanju moguću mjeru, važno je da Vaš ljekar postepeno povećava dozu lijeka koju ćete uzimati. Uvijek uzimajte lijek Clozapin Sandoz onako kako Vam je ljekar rekao. Ako nijeste sigurni, posavjetujte se svojim ljekarom ili farmaceutom.

Važno je da ne mijenjate dozu lijeka ili prekidate terapiju lijekom Clozapin Sandoz a da se prethodno niste posavjetovali sa svojim ljekarom. Nastavite sa primjenom lijeka onoliko dugo koliko Vam je ljekar propisao. Ako ste stariji od (60 godina i više), Vaš ljekar može započeti terapiju nižom dozom i povećavati je postepeno, zbog toga što se kod starijih osoba češće mogu javiti neželjena dejstva (vidjeti odjeljak 2.).

Terapija shizofrenije

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg) jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Progutajte tabletu sa vodom. Ako dobro podnosite lijek, Vaš ljekar će nastaviti da postepeno povećava dozu lijeka u koracima od 25-50 mg tokom naredne 2-3 nedjelje do postizanje doze od 300 mg dnevno. Nakon toga po potrebi, dnevna doza se može povećati u koracima od 50 do 100 mg dva puta nedjeljno, ili još bolje, jednom nedjeljno.

Efikasna dnevna doza je obično između 200 mg i 450 mg, podijeljeno u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana. Kod nekih pacijenata je potrebna veća doza. Dozvoljena je dnevna doza do 900 mg. Može doći do porasta neželjenih dejstava (posebno epileptičnih napada) pri primjeni dnevnih doza većih od 450 mg. Uvijek uzimajte najmanju efikasnu dozu za Vas. Većina osoba uzima dio dnevne doze ujutro a dio uveče. Ljekar će Vam tačno reći kako da podijelite Vašu dnevnu dozu. Ukoliko je Vaša dnevna doza samo 200 mg, možete je uzeti jednom dnevno, uveče. Kada se jednom postignu uspešni rezultati primjenom lijeka Clozapin Sandoz tokom određenog perioda, ljekar Vam može smanjiti dozu. Ovaj lijek je potrebno da uzimate najmanje 6 mjeseci.

Terapija teških poremećaja mišljenja kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg), uveče. Progutajte tabletu sa vodom. Vaš ljekar će zatim postepeno povećavati dozu u koracima od 12,5 mg, ne više od dva puta nedjeljno, do maksimalne doze od 50 mg do kraja druge nedjelje. Povećanje doze treba prekinuti ili odložiti ukoliko se ne osjećate dobro, imate nesvjesticu, omaglicu ili ste konfuzni. Da bi se izbjegli ovi simptomi, ljekar će Vam tokom prvih nekoliko nedjelja terapije mjeriti krvni pritisak.

Uobičajena efikasna dnevna doza je između 25 mg i 37,5 mg, uzeta jednom dnevno uveče. Doze od 50 mg dnevno se mogu koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Maksimalna doza je 100 mg. Uvijek treba uzimati najnižu dozu koja omogućava ispoljavanje dejstva.

Ako ste uzeli više lijeka CLOZAPIN SANDOZ nego što je trebalo

Ukoliko mislite da ste uzeli previše tableta, ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah obavijestite ljekara ili pozovite hitnu medicinsku pomoć.

Simptomi predoziranja:

Ošamućenost, umor, nedostatak energije, gubitak svijesti, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, nepovezan govor, ukočenost ruku i nogu, podrhtavanje ruku, epileptični napadi, povećano stvaranje pljuvačke, proširenje zenica, zamućenje vida, nizak krvni pritisak, kolaps, ubrzani ili nepravilni srčani ritam, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek CLOZAPIN SANDOZ

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek u uobičajeno vrijeme, uzmite je čim se setite i nastavite sa propisanim doziranjem. Međutim, ukoliko je uskoro vrijeme za primjenu naredne doze, izostavite dozu koju ste zaboravili i zatim nastavite sa propisanim doziranjem. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu. Ukoliko niste uzeli dozu lijeka Clozapin Sandoz duže od 48 sati, što prije zatražite savjet ljekara.

Ako prestanete da uzimate lijek CLOZAPIN SANDOZ

Nemojte sami prekidati sa uzimanjem lijeka a da se prethodno niste posavjetovali sa svojim ljekarom, jer se mogu javiti reakcije prekida uzimanja lijeka (sindrom obustave). Simptomi naglog prekida mogu biti preznojavanje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proliv. Ako imate neki od gore navedenih znakova, odmah obavijestite ljekara. Ovi znaci mogu biti praćeni ozbiljnijim neželjenim efektima ukoliko se odmah ne liječe. Vaši prvobitni simptomi se mogu ponovo javiti. Ako je potrebno da prekinete sa terapijom, preporučuje se postepeno smanjivanje doze u koracima od 12,5 mg tokom jedne do dvije nedjelje. Vaš ljekar će Vas posavjetovati kako da smanjujete dnevnu dozu. Ako je potrebno da naglo prekinete sa terapijom ovim lijekom, posavjetujte se sa ljekarom.

Ako ljekar odluči da ponovno započne terapiju ovim lijekom a Vi ste uzeli poslednju dozu prije više od dva dana, početna doza će biti 12,5 mg.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek CLOZAPIN SANDOZ može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna i zahtjevaju hitnu medicinsku pažnju.

Recite svom ljekaru odmah, prije uzimanja sljedeće tablete lijeka Clozapin Sandoz, ako Vam se javi bilo šta od sljedećeg:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ako imate težak zatvor. Vaš ljekar će Vam dati terapiju kako bi se izbjegle dalje komplikacije
• ako osjetite ubrzane otkucaje srca

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ako dobijete znake prehlade, groznice, simptome slične gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju. Biće potrebno da Vam se hitno uradi analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem klozapina.
• ako imate epileptičke napade
• ako imate iznenadnu nesvjesticu ili iznenadan gubitak svijesti uz slabost mišića (sinkopa).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ako imate iznenadni nagli porast tjelesne temperature, ukočenost mišića koji mogu dovesti do besvjesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom). To je teško neželjeno dejstvo koje zahtijeva urgentnu medicinsku pomoć.
• vrtoglavicu, nesvjesticu pri ustajanju iz sjedećeg ili ležećeg položaja jer može povećati mogućnost pada.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ako Vam se jave znaci infekcije disajnih puteva ili pneumonije kao što su groznica, kašalj, otežano disanje, čujno disanje (zviždanje u grudima)
• ako imate jak bol u vidu pečenja u gornjem dijelu stomaka, koji se širi u leđa, praćen mučninom i povraćanjem, usljed zapaljenja pankreasa
• ako imate nesvesticu i mišićnu slabost usled značajnog pada krvnog pritiska (cirkulatorni kolaps)
• ako imate otežano gutanje (što može uzrokovati udisanje unijete hrane)
• ako imate mučninu, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš ljekar će provjeriti funkciju jetre.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek) ili veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ako imate ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, palpitacije, otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjivi umor. Vaš ljekar će pregledati Vaše srce, i ako je neophodno, odmah će Vas uputiti kod kardiologa.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• dugotrajna i bolna erekcija kod muškaraca (prijapizam). Ukoliko imate erekciju koja traje duže od 4 sata možda će biti neophodna hitna medicinska pomoć da bi se spriječile dalje komplikacije
• ako imate sponatno krvarenje ili modrice, što mogu biti znaci smanjenja broja krvnih pločica
• ako imate simptome uzrokovane nekontrolisanim šećerom u krvi (kao što su mučnina, bol u stomaku, izražena žeđ, pretjerano mokrenje, dezorijentacija ili konfuzija).
• ako se pojave bol u stomaku, grčevi, otečen stomak, povraćanje, zatvor ili nemogućnost puštanja gasova što mogu biti znaci i simptomi opstrukcije crijeva
• ako imate gubitak apetita, otečen abdomen, bol u stomaku, žutu prebojenost kože, izraženu slabost i malaksalost. Ovi simptomi mogu biti znaci da kod Vas počinje da se razvija oboljenje jetre koje može napredovati do fulminantne nekroze jetre.
• ako imate mučninu, povraćanje, zamor, gubitak tjelesne mase, što mogu biti simptomi zapaljenja bubrega.

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• ako osetite jak bol u grudima, osjećaj stezanja u grudima, pritisak ili stiskanje (bol iz grudi se može širiti u lijevu ruku, vilicu, vrat i gornji dio stomaka), nedostatak daha, znojenje, slabost, omaglicu, mučninu, povraćanje i lupanje srca (simptomi srčanog udara). Trebalo bi da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.
• ako osjetite pritisak u grudima, osjećaj težine, stezanja, stiskanja, žarenja ili gušenja (znaci nedovoljnog priliva krvi i kiseonika u srčani mišić). Vaš ljekar će morati da provjeri funkciju Vašeg srca
• ako povremeno osjetite „udaranje“, „lepršanje“ ili „lupanje“ srca (palpitacije)
• ako imate brzi i nepravilni rad srca (atrijalna fibrilacija). Mogu se javiti povremene srčane palpitacije, nesvjestica, nedostatak vazduha ili osjećaj nelagodnosti u grudima. Biće potrebno da Vaš ljekar prekontroliše Vaše srce.
• simptomi niskog krvnog pritiska kao što su omaglica, ošamućenost, nesvjestica, zamućenje vida, neuobičajeni zamor, hladna i vlažna koža ili mučnina.
• ako imate znake prisutnog krvnog ugruška u venama, posebno u nogama (simptomi mogu biti oticanje, bol i crvenilo nogu), koji može da se kreće kroz krvne sudove do pluća i uzrokuje bol u grudima i otežano disanje
• ako imate dokazanu infekciju ili postoji velika sumnja na infekciju uz groznicu ili sniženu tjelesnu temperaturu, neuobičajeno ubrzano disanje, ubrzane otkucaje srca, promjene u reaktivnosti i svijesti, pad krvnog pritiska (sepsa)
• ako imate obilno znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv (simptomi holinergičkog sindroma)
• ako izuzetno malo mokrite (znak otkazivanja bubrega)
• ako imate alergijsku reakciju (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koje može biti praćeno svrabom ili bolom)
• ako primjetite gubitak apetita, nadutost stomaka, bol u stomaku, žutu prebojenost kože, tešku slabost i malaksalost. Ovo može ukazivati na moguće oboljenje jetre kada dolazi do zamjene zdravog tkiva jetre ožiljnim tkivom što dovodi do gubitka funkcije jetre, uključujući događaje vezane za jetru koje imaju životno-ugrožavajuće posljedice kao što su slabost (insuficijencija) jetre (što može dovesti do smrti), oštećenje jetre (oštećenje ćelija jetre, žučnih puteva u jetri, ili oba) i transplantacija jetre.
• žareći bol u gornjem abdomenu, posebno između obroka, rano ujutru ili poslije ispijanja kiselih pića; stolica boje katrana, crna ili krvava stolica; nadimanje, kiselina, mučnina ili povraćanje, rani osjećaj nadutosti (intestinalna ulceracija želuca ili crijeva), što može dovesti do smrti.
• jak bol u abdomenu, pojačan pokretom, mučnina, povraćanje, uključujući povraćanje krvi (ili tečnosti koja podsjeća na talog kafe); abdomen postaje krut sa (povratnom) osjetljivošću koja se širi od tačke perforacije kroz abdomen; groznica i/ili drhtavica (perforacija crijeva ili želuca ili ruptura debelog crijeva), što može dovesti do smrti.
• konstipacija, bol u abdomenu, osjetljivost u abdomenu, groznica, gasovi, krvarenje, krvava dijareja. Ovo može ukazivati na mogući megakolon (uvećanje crijeva) ili na intestinalni infarkt/ishemiju/nekrozu, što može dovesti do smrti. Vaš ljekar će morati da Vas pregleda.
• oštar bol u grudima sa kratkim dahom, sa ili bez kašlja.
• pojačana ili nova slabost mišića, grčevi i bol u mišićima. Ovo može ukazivati na moguć poremećaj u mišićima (rambdomioliza). Vaš ljekar će morati da Vas pregleda.
• oštar bol u grudima ili abdomenu praćen kratkim dahom, sa ili bez kašlja i groznice.
• ekstremno intenzivne i ozbiljne reakcije na koži, kao što su osip uzrokovan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, prijavljeni su tokom upotrebe (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms sindrom). Neželjene reakcije na koži mogu izgledati kao osip sa ili bez plikova. Mogu se javiti iritacija kože, edem, groznica i simptomi slični gripu. Simptomi DRESS sindroma se obično javljaju oko 2-6 sedmica (moguće do 8 sedmica) nakon početka tretmana.

Ukoliko se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas, odmah obavijestite Vašeg ljekara, prije nego uzmete sljedeću tabletu lijeka Clozapin Sandoz.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Pospanost, vrtoglavica, povećano stvaranje pljuvačke.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Povećanje broja bijelih krvnih zrnaca (leukocitoza), povećanje broja određene vrste bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija), povećanje tjelesne mase, zamagljen vid, glavobolja, podrhtavanje, ukočenost, nemir, konvulzije, trzaji, abnormalni pokreti, nemogućnost da se započne pokret, nemogućnost da se ostane u stanju mirovanja, promjene u EKG-u, visok krvni pritisak, nesvjestica ili osjećaj nesvjestice pri promjeni položaja (npr. pri ustajanju iz sjedećeg ili ležećeg položaja), mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suvoća usta, manji poremećaji u funkcionalnim testovima jetre, gubitak kontrole mokrenja, tegobe sa mokrenjem, umor, groznica, pojačano znojenje, povišena tjelesna temperatura, poremećaji govora (npr. nerazgovetan govor).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Nedostatak bijelih krvnih zrnaca (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), nemir, uznemirenost, konfuzija, delirijum, cirkulatorni kolaps, nepravilan rad srca, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija), visok nivo šećera u krvi, šećerna bolest, prisustvo krvnog ugruška u plućima (tromboembolizam), zapaljenje jetre (hepatitis), oboljenje jetre koje prouzrokuje žutilo kože/taman urin/svrab, povišen nivo enzima (koji se naziva kreatin-fosfokinaza) u krvi.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Povišen broj krvnih pločica sa mogućim stvaranjem ugrušaka u krvnim sudovima, nekontrolisani pokreti usta/jezika i udova, opsesivne misli i kompulzivno ponašanje koje se ponavlja (opsesivno-kompulzivni simptomi), reakcije na koži, oticanje predjela ispred uha (uvećanje pljuvačnih žlijezda), otežano disanje, veoma visok nivo triglicerida ili holesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), prestanak rada srca (srčani arest), iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Promjene u zapisu moždanih talasa (elektroencefalogram/EEG), proliv, nelagodnost u stomaku, gorušica, nelagodnost u stomaku nakon obroka, slabost mišića, grčevi mišića, bol u mišićima, zapušen nos, noćno mokrenje, iznenadan, nekontrolisan porast krvnog pritiska (pseudofeohromocitom), nekontrolisano krivljenje tijela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaji ejakulacije kod muškaraca gdje sjemena tečnost ulazi u mokraćnu bešiku umjesto ejakulacije kroz penis (suvi orgazam ili retrogradna ejakulacija), osip, ljubičasto-crvene mrlje, groznica ili svrab usljed zapaljenja krvnog suda, zapaljenje debelog crijeva koje dovodi do proliva, bol u trbuhu, groznica, promjena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, groznica i umor (sistemski eritemski lupus), sindrom nemirnih nogu (neodoljiva potreba za pomjeranjem nogu ili ruku, obično praćena neudobnim osjećanjima tokom perioda odmora, posebno uveče ili noću i privremeno olakšan pokretom).

Kod starijih osoba sa demencijom, prijavljeno je blago povećanje broja umrlih pacijenata koji su bili na terapiji antipsihoticima u odnosu na one koji nijesu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju nakon “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek Clozapin Sandoz ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek CLOZAPIN SANDOZ

• Aktivna supstanca je klozapin.

Clozapin Sandoz® tableta 25 mg

Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina.

Clozapin Sandoz® tableta 100 mg

Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

• Pomoćne supstance su:

Laktoza, monohidrat

Skrob, kukuruzni

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum laurilsulfat

Povidon (K25)

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Magnezijum stearat

Kako izgleda lijek CLOZAPIN SANDOZ i sadržaj pakovanja

Clozapin Sandoz® tablete 25 mg

Okrugle, svijetlo žute tablete, sa podionom crtom sa jedne strane i utisnutim "C25" sa druge strane.

Tableta se može podijeliti na jednake polovine.

Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz®, tablete, 25 mg je blister PVC/Alu ili PP/Al, sa 25 tableta. Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 25 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.

Clozapin Sandoz® tablete 100 mg

Okrugle, svijetlo žute tablete, sa unakrsnim podionim crtama na obije strane. Tableta se može podijeliti na četiri jednaka dijela.

Unutrašnje pakovanje lijeka Clozapin Sandoz®, tablete, 100 mg je blister PVC/Alu ili PP/Al sa 10 tableta. Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Salutas Pharma GmbH,

Otto-von-Guericke Allee 1, Barleben 39179, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Clozapin Sandoz, 25 mg, tableta, 50 tableta: 2030/23/342 - 7749 od 27.01.2023. godine

Clozapin Sandoz, 100 mg, tableta, 50 tableta: 2030/23/343 - 7750 od 27.01.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2023. godine