LENALIDOMID ALKALOID 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lijek Lenalidomid Alkaloid kao monoterapija je indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom kod kojih je sprovedena autologna transplantacija matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplation, ASCT).

Lijek Lenalidomid Alkaloid u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (pogledati dio 4.2) je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lijek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa deksametazonom, indikovan je za liječenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindromi

Lijek Lenalidomid Alkaloid kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1-rizika povezanih sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću delecijom 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neadekvatne.

Folikularni limfom

Lijek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitijelo) je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Terapija lijekom Lenalidomid Alkaloid treba da bude pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni terapije protiv kancera.

Za sve indikacije koje su opisane u nastavku:

• Doziranje se mijenja na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (pogledati dio 4.4).
• Prilagođavanje doze, tokom liječenja ili ponovnog početka liječenja, preporučuje se za zbrinjavanje 3. ili 4. stepena trombocitopenije, neutropenije, ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procjenjuje da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne treba da uzima dozu, nego treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

Primjena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za tansplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne smije započinjati ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count (ANC)) < 1.0 x 109/l i/ili broj trombocita < 50 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom dok ne dođe do progresije bolesti ili do pojave intolerancije.

- Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida	Deksametazona
Početna doza	25 mg	40 mg
1. nivo doze	20 mg	20 mg
2. nivo doze	15 mg	12 mg
3. nivo doze	10 mg	8 mg
4. nivo doze	5 mg	4 mg
5. nivo doze	2.5 mg	Nije primjenjivo

a smanjenje doze za oba lijeka razmatra se nezavisno

- Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 25 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa

a ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. Dose Limitting Toxicity, DLT) dogodi na > 15. dan ciklusa, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti bar do kraja tekućeg 28-dnevnog ciklusa.

- Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Prvo padne na < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0.5 x 109/l kada su zabilježene druge dozno zavisne hematološke toksičnosti osim neutropenije	Nastaviti terapiju lenalidomidom sa 1. nivoom doze jednom dnevno
Svaki sljedeći pad ispod < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, prema preporuci ljekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Što se tiče hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovo uvesti do sljedećeg višeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa: ANC ≥ 1.5 x 109/l sa brojem trombocita ≥ 100 x 109/l na početku novog ciklusa).

Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega slijedi lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Inicijalna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Liječenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne smije započinjati ukoliko je ANC < 1.0 x 109/l i/ili broj trombocita < 50 x 109/l.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primijeniti subkutanom injekcijom (1.3 mg/m2 tjelesne površine) dva puta nedjeljno 1, 4, 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu i prilagođavanju doze ljekova koji se primjenjuju zajedno sa lenalidomidom, pogledati dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Preporučuje se osam 21-dnevnih terapijskih ciklusa (24 nedjelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

Nastaviti sa terapijom lenalidomidom u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

- Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida
Početna doza	25 mg
1. nivo doze	20 mg
2. nivo doze	15 mg
3. nivo doze	10 mg
4. nivo doze	5 mg
5. nivo doze	2.5 mg

a smanjivanje doze za sve ljekove razmatra se nezavisno.

- Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 30 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

- Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0.5 x 109/l ukoliko su prisutne druge dozno zavisne hematološke toksičnosti, osim neutropenije	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Za svaki sljedeći pad ispod < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci ljekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ako je ANC < 1.5 x 109/l i/ili broj trombocita < 75 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno oralno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0.18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28 dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, liječe se sljedećom monoterapijom lenalidomidom: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

- Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0.18 mg/kg	2 mg/kg
1. nivo doze	7.5 mg	0.14 mg/kg	1 mg/kg
2. nivo doze	5 mg	0.10 mg/kg	0.5 mg/kg
3. nivo doze	2.5 mg	Nije primjenjivo	0.25 mg/kg

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

- Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne ispod < 25 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

- Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Prvo padne na < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0.5 x 109/l kada su prisutne druge dozno zavisne hematološke toksičnosti, osim neutropenije	Nastaviti terapiju lenalidomidom primjenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Za svaki sljedeći pad ispod < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci ljekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su imali autolognu transplantaciju stem ćelija (ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba uvesti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon ASCT kod pacijenata kod kojih nema dokaza progresije bolesti. Terapiju lenalidomidom ne treba započeti ukoliko je ANC < 1.0 x 109/l, i ili broj trombocita < 75 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima) sve do pojave progresije bolesti ili intolerancije. Nakon tri ciklusa održavanja lenalidomidom, doza se može povećavati do 15 mg dnevno, ukoliko se dobro podnosi.

- Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	Ako se doza povećava (15 mg)a
1. nivo doze	5 mg	10 mg
2. nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)	5 mg
3. nivo doze	Nije primjenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)
	Ne smanjivati dozu ispod 5 mg (od 1. do 21. dana na svakih 28 dana)

a nakon tri ciklusa održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg dnevno, ukoliko se dobro podnosi.

- Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 30 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

- Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sljedeći pad ispod < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci ljekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Multipli mijelom poslije najmanje jedne prethodne terapije

Liječenje lenalidomidom se ne smije započeti ako je ANC < 1.0 x 109/l, i/ili broj trombocita < 75 x 109/l ili je, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Ljekari koji propisuju terapiju treba pažljivo da procijene koju dozu deksametazona trebaju primijeniti, uzimajući u obzir zdravstveno stanje pacijenta i stadijum bolesti.

- Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
1. nivo doze	15 mg
2. nivo doze	10 mg
3. nivo doze	5 mg

- Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvo padne na < 30 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

- Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Prvo padne na < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Vrati se na ≥ 0.5 x 109/l kada su prisutne druge dozno zavisne hematološke toksičnosti, osim neutropenije	Nastaviti terapiju lenalidomidom primjenom 1. nivoa doze jednom dnevno
Za svaki sljedeći pad ispod < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci ljekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapiju lenalidomidom ne treba započinjati ukoliko je ANC < 0.5 x109/l i/ili broj trombocita < 25 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

- Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
1. nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana, svakih 28 dana
2. nivo doze	2.5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana, svakih 28 dana
3. nivo doze	2.5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana, svakih 28 dana

- Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 25 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

- Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Padne na < 0.5 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Prekid terapije lenalidomidom

Kada pacijenti kod kojih ne postoji ni najmanji eritroidni odgovor u roku od 4 mjeseca od početka terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potreba za transfuzijom od najmanje 50% ili, ukoliko pacijent ne prima transfuziju, porast hemoglobina za 1 g/dl, trebalo bi prekinuti terapiju lenalidomidom.

Folikularni limfom (FL)

Terapiju lenalidomidom ne treba započinjati ukoliko je ANC < 1 x 109/l i/ili broj trombocita < 50 x 109/l, osim ako ova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg, oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, do 12 terapijskih ciklusa. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2, intravenski, svake nedjelje u prvom ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i prvi dan svakog 28-dnevnog ciklusa, od 2. do 5. ciklusa.

- Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
1. nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
2. nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
3. nivo doze	5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

- Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Padne na < 50 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS) bar svakih 7 dana
Za svaki sljedeći pad ispod 50 x 109/l	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i kontrolisati KKS bar svakih 7 dana

- Apsolutni broj neutrofila (ANC) - Neutropenija

Kada apsolutni broj neutrofila	Preporučeni tok terapijea
Padne na < 1.0 x 109/l za najmanje 7 dana ili	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i kontrolisati KKS bar svakih 7 dana
Povratak na ≥ 1.0 x 109/l	Nastaviti terapiju lenalidomidom primjenom sljedećeg nižeg nivoa doze (1. nivo doze)
Za svaki sljedeći pad ispod 1.0 x 109/l u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1.0 x 109 /l uz povišenu tjelesnu temperaturu (tjelesna temperatura ≥ 38.5℃) ili padne na < 0.5 x 109 /l	Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i kontrolisati KKS bar svakih 7 dana

a ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci ljekara, dodati faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF).

Folikularni limfom

Sindrom lize tumora (engl. Tumor lysis syndrome, TLS)

Svi pacijenti treba da primaju profilaksu za TLS (alopurinol, rasburikaza ili ekvivalentni ljekovi, prema nacionalnim smjernicama) i treba da budu dobro hidrirani (oralno) tokom prve nedjelje prvog ciklusa ili duži period ako je klinički indikovano. Da bi se pratio TLS, potrebno je da pacijenti kontrolišu odgovarajuće biohemijske parametre jednom nedjeljno tokom prvog ciklusa i ako je klinički indikovano.

Može se nastaviti sa primjenom lenalidomida (doza održavanja) kod pacijenata sa laboratorijskim dokazanim TLS ili kod 1. stepena kliničkog TLS, ili po preporuci ljekara, smanjiti dozu za jedan nivo i nastaviti primjenu lenalidomida. Treba obezbijediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko liječenje u skladu sa lokalnim standardom njege, sve do korigovanja abnormalnosti elektrolita. Terapija rasburikazom može biti potrebna da bi se redukovala hiperurikemija. Pacijenta treba hospitalizovati samo po preporuci ljekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS od 2. do 4. stepena, privremeno prekinuti primjenu lenalidomida i kontrolisati odgovarajuće biohemijske parametre jednom nedjeljno ili kako je klinički indikovano. Treba obezbjediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko liječenje u skladu sa lokalnim standardom njege, sve do korigovanja abnormalnosti elektrolita.

Prema preporuci ljekara može se uvesti terapija rasburikazom i hospitalizovati pacijent. Kada se TLS vrati na stepen 0, nastaviti terapiju lenalidomidom primjenom sljedećeg nižeg nivoa doze, prema preporuci ljekara (pogledati dio 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Primjena lenalidomida se može nastaviti kod pacijenata sa 1. ili 2. stepenom reakcije razbuktavanja tumora (engl. tumor flare reaction- TFR), bez prekidanja ili promjene doze prema preporuci ljekara. Može se primijeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, terapija kortikosteroidima ograničenog trajanja, i/ili terapija opioidnim analgeticima, prema preporuci ljekara. Kod pacijenata sa 3. ili 4. stepenom TFR, prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ 1. stepen, nastaviti primjenu lenalidomida u nepromijenjenoj dozi za ostatak ciklusa. Za kontrolu simptoma, pacijenti se mogu liječiti prema smjernicama za terapiju 1. i 2. stepena TFR (pogledati dio 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena, za koje se procjenjuje da su povezane sa lenalidomidom, liječenje treba prekinuti, i treba ga ponovno započeti samo primjenom sljedećeg nižeg nivoa doze kada se toksičnost, prema mišljenju ljekara, smanji na ≤ 2. stepena.

Privremeni ili trajni prekid terapije lenalidomidom treba razmotriti u slučaju osipa na koži 2. ili 3. stepena. Primjena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) i ona se ne smije nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lijek Lenalidomid Alkaloid ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine iz bezbjednosnih razloga (pogledati dio 5.1).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2. Lenalidomid je primjenjivan u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina (pogledati dio 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze, i preporučuje se praćenje funkcije bubrega.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmotri liječenje (pogledati dio 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabilježena je veća incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su dovele do obustave liječenja.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina, slabije su podnosili liječenje kombinovanom terapijom lenalidomidom u poređenju sa mlađom populacijom. Kod ovih pacijenata je bila veća stopa obustave liječenja zbog intolerancije (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena i ozbiljna neželjena dejstva) u poređenju sa pacijentima < 75 godina.

Multipli mijelomom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Procenat pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabilježena sveukupna razlika u bezbjednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim pacijentima.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su na terapiji lenalidomidom, nije zabilježena sveukupna razlika u bezbjednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupni stepen neželjenih događaja je sličan kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa pacijentima starosti ispod 65 godina. Nije zabilježena sveukupna razlika u efikasnosti između ove dvije starosne grupe.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu lošije da podnose liječenje (pogledati dio 4.4). Stoga je potrebno voditi računa o izboru doze i savjetuje se praćenje funkcije bubrega.

Nijesu potrebna prilagođavanja doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili folikularim limfomom.

Sljedeća prilagođavanja doza preporučuju se na početku liječenja i tokom liječenja za pacijente sa umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (CLcr < 30 ml/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7.5 mg jednom dnevno2
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize, dozu treba primijeniti nakon dijalize.

1 doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju

2 u zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7.5 mg

Mijelodisplastični sindromi

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega	Početna doza	5 mg jednom dnevno
	1. nivo doze*	2.5 mg jednom dnevno
	2. nivo doze*	2.5 mg svaki drugi dan
Teško oštećenje funkcije bubrega	Početna doza	2.5 mg jednom dnevno
	1. nivo doze*	2.5 mg svaki drugi dan
	2. nivo doze*	2.5 mg dva puta nedjeljno
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	Početna doza	2.5 mg jednom dnevno
	1. nivo doze*	2.5 mg svaki drugi dan
	2. nivo doze*	2.5 mg dva puta nedjeljno

* preporučeni koraci smanjenja doze tokom liječenja i ponovno započinjanje terapije za liječenje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procjenjuje da su povezane sa primjenom lenalidomida, kao što je gore opisano.

Folikularni limfom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega	10 mg jednom dnevno1, 2
Teško oštećenje funkcije bubrega	5 mg jednom dnevno
Terminalni stadijum bubrežne bolesti	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize, dozu treba primijeniti nakon dijalize.

1 doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon dva ciklusa, ukoliko pacijent dobro podnosi terapiju.

2 za pacijente koji primaju početnu dozu od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog kontrolisanja 3. ili 4. stepena neutropenije ili trombocitopenije, ili 3. ili 4. stepena druge toksičnosti koja je povezana sa primjenom lenalidomida, ne primjenjivati doze ispod 5 mg svakog drugog dana ili 2.5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na podnošljivosti liječenja kod svakog pojedinog pacijenata, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek Lenalidomid Alkaloid treba uzimati oralno otprilike u isto vrijeme svakoga dana koji je određen za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cijele, po mogućnosti sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Trudnođa.
• Žene u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije početka liječenja potrebno je informisati se iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lijeka.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške urođene životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onim koje su opisane sa talidomidom (pogledati djelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Svi pacijenti moraju da ispune uslove iz Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može da rađa.

Kriterijumi za žene koje nijesu u reproduktivnom periodu

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od sljedećih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili u periodu dojenja ne isključuje mogućnost rađanja),
• prijevremena insuficijencija ovarijuma koju je potvrdio specijalista ginekolog,
• prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija,
• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza materice.

Savjetovanje

Lenalidomid je kontraindikovan za žene u reproduktivnom periodu, osim ukoliko se ne ispune svi sljedeći zahtjevi:

• Žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete.
• Razumije potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedjelje prije početka liječenja tokom cjelokupnog trajanja liječenja kao i najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja.
• Čak iako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta vezanih za efektivnu kontracepciju.
• Žena mora biti u stanju da se pridržava mjera efektivne kontracepcije.
• Informisana je i shvata moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.
• Shvata potrebu započinjanja liječenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.
• Shvata potrebu i prihvata da se podvrgava testiranju na trudnoću svake 4 nedjelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda.
• Potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane sa primjenom lenalidomida.

Za pacijente muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom liječenja i ne može se detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (pogledati dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sljedeće uslove:

• Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.
• Shvataju potrebu za upotrebom kondoma ako stupaju u polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa koja ne primjenjuje efektivnu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom liječenja i još nedjelju dana nakon prekida primjene doze i/ili prestanka liječenja.
• Shvataju da u slučaju da partnerka zatrudni za vrijeme njihovog liječenja lijekom Lenalidomid Alkaloid ili ubrzo nakon prestanka uzimanja lijeka Lenalidomid Alkaloid, treba odmah da obavijesti nadležnog ljekara, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati ljekaru specijalizovanom za teratologiju ili sa iskustvom u oblasti teratologije zbog procjene i savjetovanja.

Za žene u reproduktivnom periodu, ljekar koji propisuje terapiju mora osigurati:

• Da se pacijentkinja pridržava uslova iz Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo razumijevanja.
• Da je pacijentkinja prihvatila prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene koje su u reproduktivnom periodu moraju da koriste bar jednu efektivnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije početka terapije, tokom liječenja i tokom bar 4 nedjelje nakon završetka terapije lenalidomidom, pa čak u slučaju prekida liječenja, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja će se potvrđivati svakog mjeseca. Ako pacijentkinja nije na efektivnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja kontracepcije pacijentkinju za savjet treba uputiti odgovarajućem obučenom zdravstvenom radniku.

Sljedeće metode kontracepcije se smatraju odgovarajućim:

• implant,
• intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS),
• depo preparat medroksiprogesteron acetata,
• sterilizacija podvezivanjem jajovoda,
• polni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi na osnovu dvije negativne analize sperme,
• tablete koje inhibiraju ovulaciju koje sadrže samo progesteron (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, a u manjoj mjeri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i ,,mantle“ ćelijskim limfomom (engl. Mantle cell lymphoma, MCL) na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane oralne tablete za kontracepciju (pogledati takođe dio 4.5). Ako pacijentkinja trenutno primjenjuje kombinovanu oralnu kontracepciju, treba da pređe na neku od prethodno navedenih efektivnih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedjelja nakon prekida primjene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (pogledati dio 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom, povezani su sa povećanim rizikom od infekcije u vrijeme postavljanja, kao i sa nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme postavljanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu sa lokalnom praksom, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osjetljivosti od 25 mIU/ml, moraju se sprovesti pod nadzorom ljekara, kako je to opisano u nastavku teksta. Taj zahtjev uključuje i žene u reproduktivnom periodu, a koje apsolutno i kontinuirano apstiniraju. U idealnom slučaju test za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kada se propisuje i izdaje lijek. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja lijeka.

Prije početka terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana prije posjete ljekaru koji ga propisuje, ukoliko je pacijentkinja koristila efektivnu kontracepciju najmanje 4 nedjelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u vrijeme započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom ljekara treba ponavljati svake 4 nedjelje, uključujući najmanje 4 nedjelje nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovoditi na dan posjete ljekaru tokom koje se propisuje lijek ili 3 dana prije posjete ljekaru.

Dodatne mjere opreza

Pacijente treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi i da sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu po završetku terapije radi bezbjednog odlaganja.

Pacijenti ne smiju da daju krv, sjeme ili spermu tokom liječenja (uključujući i vrijeme privremenog prekida) ili najmanje 7 dana nakon prekida terapije lenalidomidom.

Zdravstveni radnici i njegovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterom ili kapsulom. Žene koje su trudne ili sumnjaju na trudnoću ne treba da rukuju blisterom ili kapsulom (pogledati dio 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka

Kako bi pomogao pacijentima da izbjegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lijek će obezbjediti zdravstvenim radnicima edukativni materijal kako bi se naglasilo upozorenje o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pružio savjet o kontracepciji prije početka terapije i dale smjernice o potrebi sprovođenja testova za utvrđivanje trudnoće. Ljekar koji propisuje lijek mora informisati pacijente muškog pola i pacijentkinje o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i obezbjediti pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru, karticu za pacijenata i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa implementiranim sistemom kartica za pacijente koji se primjenjuje na nacionalnom nivou. U saradnji sa svakim nacionalnim regulatornim tijelom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartice za pacijenta i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba lijeka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label use). U idealnom slučaju, test za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kada i propisivanje terapije i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja i nakon negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu propisuje se lijek za dužinu terapije od maksimalno 4 nedjelje, u skladu sa odobrenim režimom doziranja prema indikaciji (pogledati dio 4.2), a za sve druge pacijente lijek se propisuje za dužinu terapije od maksimalno 12 nedjelja.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda je prijavljen kod pacijenata koji su primali lenalidomid, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika i tokom prvih 12 mjeseci kada je lijek primjenjivan u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mjere kako bi se minimizovali svi promjenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije je u manjem obimu zabilježen pri primjeni kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i ,,mantle“ ćelijskim limfomom, monoterapija lenalidomidom bila je povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (pogledati djelove 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i deksametazona povezana je sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a zabilježena je u manjoj mjeri kod kombinacije lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u monoterapiji nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Kao posljedica toga, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mjere kako bi se minimizovali svi promjenjivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primjena eritropoetskih ljekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može takođe povećati rizik od tromboze kod ovih pacijenata. Stoga, eritropoetske ljekove ili druge ljekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dl, treba obustaviti terapiju eritropoetskim ljekovima.

Pacijentima i ljekarima se savjetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže pomoć ljekara ako razviju simptome poput: nedostatka vazduha, bola u grudima, oticanja ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebno kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotičkih profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene postojećih faktora rizika za svakog pojedinačnog pacijenata.

Ako se kod pacijenta jave bilo kakvi tromboembolijski događaji, liječenje se mora prekinuti i početi sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Nakon što se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i sve komplikacije tromboembolijskog događaja budu zbrinute, može se opet započeti terapija lenalidomidom u početnoj dozi zavisno od procjene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom liječenja lenalidomidom.

Pulmonarna hipertenzija

Zabilježeni su slučajevi pulmonarne hipertenzije, od kojih neki su bili fatalni, kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomidom. Pacijente treba procijeniti na znakove i simptome postojećih kardiopulmonalnih bolesti prije započinjanja i tokom terapije lenalidomidom.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni dozno ograničavajući toksični efekti lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja liječenja lenalidomidom, zatim i mjesečno, treba obaviti analizu kompletne krvne slike, uključujući broj bijelih krvnih ćelija sa diferencijalnom formulom, brojem trombocita, hemoglobinom i hematokritom zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi na svake 2 nedjelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi jednom nedjeljno prve tri nedjelje prvog ciklusa (28 dana), svake dvije nedjelje od 2. do 4. ciklusa, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno ukidanje lijeka i/ili smanjenje doze lenalidomida (pogledati dio 4.2). U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenata. Pacijentima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode.

Pacijentima i ljekarima se savjetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistaksu, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (pogledati dio 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Treba biti oprezan kod istovremene primjene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim ljekovima.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjene reakcije u CALGB 100104 obuhvatale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza identifikovala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabilježena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u 2 studije koje su procjenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT (32.1% prema 26.7% [16.1% prema 1.8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 16.4% prema 0.7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2.2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno 2.4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obje studije (0.4% prema 0.5% [0.4% prema 0.5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0.3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze (pogledati dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT (37.5% prema 30.3% [17.9% prema 4.1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13.0% prema 2.9% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima i ljekarima se savjetuje da obrate pažnju na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (pogledati dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabilježena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator Rd (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom) (2.7% prema 5.9%) u SWOG S0777 studiji. Febrilna neutropenija 4. stepena zabilježena je sa sličnom učestalošću u RVd i Rd grupi (0.0% prema 0.4%).

Pacijentima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze (pogledati dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je sa većom učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (17.2% prema 9.4%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabilježena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom (Rd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8.5% za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tokom 18 ciklusa od četiri nedjelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, pogledati dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabilježene u grupi koja je primala komparator (0.6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0.7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, pogledati dio 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabilježena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8.1% prema 11.1%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34.1% u grupi pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je slijedio placebo [MPR+p] u poređenju sa 7.8% pacijenata liječenih MPp+p; pogledati dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena su rijetko zabilježene (1.7% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0.0% kod pacijenata liječenih primjenom MPp+p; pogledati dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40.4% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13.7% kod pacijenata liječenih primjenom MPp+p; pogledati dio 4.8).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5.1% kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0.6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; pogledati dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena rijetko su zabilježene (0.6% kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0.0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; pogledati dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9.9%, odnosno 1.4% kod pacijenata liječenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2.3% i 0.0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; pogledati dio 4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Liječenje lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom povezano je sa višom incidencom 3. i 4. stepena neutropenije i trombocitopenije, u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo (pogledati dio 4.8).

,,Mantle“ ćelijski limfom (engl. Mantle cell lymphoma, MCL)

Liječenje lenalidomidom kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom povezano je sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz kontrolne grupe (pogledati dio 4.8).

Folikularni limfom

Primjena kombinacije lenalidomida i rituksimaba kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom incidencom 3. i 4. stepena neutropenije u poređenju sa pacijentima iz grupe koja prima placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. i 4. stepena zabilježene su češće u grupi lenalidomid/rituksimab (pogledati dio 4.8).

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se da se funkcija štitne žlijezde provjeri na početku terapije i prati tokom terapija.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije zabilježen porast u pojavi periferne neuropatije prilikom primjene lenalidomida u kombinciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili prilikom primjene lanalidomida u monoterapiji ili prilikom dugotrajne upotrebe lenalidomida u terapiji novodijagnostikovanog multiplog mijeloma.

Upotreba kombinacije lenalidomida sa intravenski primijenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom frekvencom pojave periferne neuropatije. Frekvenca je bila niža kada je bortezomib primijenjen subkutano. Za dodatne informacije, pogledati dio 4.8 iz Sažetka karakteristika lijeka za lijek bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora. Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Kada se tim pacijentima uvodi liječenje lenalidomidom, treba biti oprezan. Te pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa liječenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mjere opreza.

• ,,Mantle“ ćelijski limfom (engl. Mantle cell lymphoma, MCL)

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija reakcije razbuktavanja tumora. Kod pacijenata sa visokim Internacionalnim prognostičkim indeksom za ,,mantle“ ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI)) prilikom postavljanja dijagnoze, ili kod pacijenata koji imaju veliku tumorsku masu (najmanje jedna lezija koja je ≥ 7 cm po dužem dijametru), na početku liječenja postoji rizik za pojavu reakcije razbuktavanja tumora. Reakcija razbuktavanja tumora može imitirati progresiju bolesti. Pacijenti iz studija MCL-002 i MCL-001 koji su imali reakciju razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, za kontrolu simptoma dobijali su terapiju kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju odgovarajućih terapijskih mjera za kontrolu reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pacijenta pojedinačno (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

• Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Reakcija razbuktavanja tumora može imitirati progresiju bolesti. Pacijenti kod kojih se razvije reakcija razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena za kontrolu simptoma dobijali su terapiju kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju odgovarajućih terapijskih mjera za kontrolu reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pacijenta pojedinačno (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija reakcije razbuktavanja tumora. Pacijenti treba da budu dobro hidrirani i da primaju profilaktičku terapiju za sindrom lize tumora, pored nedjeljnih analiza odgovarajućih biohemijskih parametara prilikom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

- ,,Mantle“ ćelijski limfom (engl. Mantle cell lymphoma, MCL)

Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.

Preuranjena smrt

U studiji MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedjelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (pogledati dio 5.1).

Neželjeni događaji

U studiji MCL-002, tokom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija kod 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid prema 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu liječenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).

Stoga, pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (pogledati dio 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagođavanja doze kod reakcije razbuktavanja tumora pogledati dio 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija prečnika ≥ 5 cm ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Kod pacijenata liječenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži uključujući SJS, TEN i DRESS (pogledati dio 4.8). Ljekari treba da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primjena lenalidomida se mora prekinuti u slučaju pojave angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne smije nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su imali prethodne alergijske reakcije za vrijeme liječenja talidomidom treba pažljivo pratiti jer je u literaturi zabilježena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa liječenjem talidomidom ne smiju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

Porast drugih primarnih malignih bolesti zabilježen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno liječenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3.98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1.38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju karcinom bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih drugih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabilježena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)), bila je 4.9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1.75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0.36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidence od 2.12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, zabilježen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1.57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0.74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 mjeseci, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0.16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0.79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 mjeseci (1.58 na 100 osoba-godina), zabilježen je porast stope incidence solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1.3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1.19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti bila je od 0.00 do 0.16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti bila je od 0.21 do 1.04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti udruženih sa lenalidomidom relevantan je takođe u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik nije još potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir pri razmatranju primjene i same primjene lijeka Lenalidomid Alkaloid u takvim okolnostima.

Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom), bila je 1.31 na 100 osoba-godina za grupu koja je dobijala lenalidomid i 0.58 na 100 osoba-godina za grupu koja je dobijala placebo (1.02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0.60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nijesu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1.36 na 100 osoba-godina za grupe koje su dobijale lenalidomid i 1.05 na 100 osoba-godina za grupe koje su dobijale placebo (1.26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0.60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nijesu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti mora se uzeti u obzir prije početka liječenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Ljekari treba pažljivo da procijene pacijente prije i tokom terapije, upotrebom standardnog skrininga za karcinom radi utvrđivanja pojave drugih primarnih malignih bolesti i započnu terapiju ako je indikovano.

Progresija bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg-1 rizika

- Kariotip

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzija i imaju prisutnu abnormalnu deleciju 5q. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastične sindrome niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom imali su najviši procijenjeni 2-godišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38.6%). Procjenjena 2-godišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom prisutnom abnormalnom delecijom 5q iznosila je 13.8% u poređenju sa 17.3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću.

Posljedično, odnos koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

- TP53 status

TP53 mutacija prisutna je kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q i povezuje se sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena 2-godišnja stopa progresije u AML iznosila je 27.5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrijednosti snažne nuklearne obojenosti, primjenom imunohistohemijske procjene proteina p53 kao surogata za status mutacije TP53) i 3.6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p = 0.0038) (pogledati dio 4.8).

Progresija bolesti u druge maligne bolesti kod ,,mantle“ ćelijskog limfoma

Kod ,,mantle“ ćelijskog limfoma, kao mogući rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer (NMSC)).

Druge primarne maligne bolesti kod folikularnog limfoma

U ponovljenoj/refraktornoj studiji indolentnog ne-Hodgin-ovog limfoma (iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primijećen povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti u grupi koja je primala kombinaciju lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge hematološke primarne maligne bolesti je bila 0.29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala kombinaciju lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0.29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti (izuzimajući nemelanomski rak kože) bila je 0.87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala kombinaciju lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1.17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30.59 mjeseci (raspon 0.6 do 50.9 mjeseci).

Nemelanomski karcinomi kože su identifikovani rizici, uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija.

Ljekari treba da nadgledaju pacijente zbog razvoja drugih primarnih malignih bolesti. Pri razmatranju terapije lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist od primjene lenalidomida i rizik od pojave drugih primarnih malignih bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mješoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške hepatotoksičnosti izazvane ljekovima ostaje nepoznat, iako, u nekim slučajevima, prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne vrijednosti enizima jetre i moguće liječenje antibioticima mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljivani abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a generalno su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se razmišljati o liječenju nižom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbjegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa ljekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija zabilježena je pri primjeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primjeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, i pri terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3 javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena tjelesna temperatura itd.) što prije potraže medicinsku pomoć, čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zoster ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju.

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status vezan za virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Pacijentima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV, preporučuje se da se posavjetuju sa ljekarom specijalistom za liječenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primijenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi HBV, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te pacijente treba tokom cijele terapije pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primjeni lenalidomida, registrovani su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. PML je registrovana nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Slučajevi su, generalno, bili zabilježeni kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Ljekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i razmotre PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijente, takođe, treba posavjetovati da informišu partnere ili negovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli uočiti simptome kojih pacijent sam nije svjestan.

Dijagnostička obrada za utvrđivanje PML treba da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (engl. polymerase chain reaction (PCR)) ili biopsijom mozga uz testiranje na JCV. Negativan nalaz JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i evaluacija mogu biti neophodni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ako je PML potvrđena, lenalidomid se mora trajno ukinuti.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

Viša stopa intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava terapije) zabilježena je kod pacijenata starijih od 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 ml/min kada se lenalidomid primijenjivao u kombinaciji. Kod pacijenata se mora pažljivo procjeniti sposobnost podnošenja lenalidomida primijenjivanog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrijednostima III stadijuma ISS, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 ml/min (pogledati djelove 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabilježena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremena. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lijek Lenalidomid Alkaloid sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom ukupne laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, količina koja je zanemarljiva. To je u suštini „bez natrijuma“.

Eritropoetske ljekove ili druge ljekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonske supstitucione terapije, treba upotrebljavati oprezno kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid sa deksametazonom (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije sprovedeno ispitivanje interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednoj in vitro studiji sa humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene efikasnosti ljekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje ukoliko se lenalidomid primjenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umjereni induktor CYP3A4 pa je vjerovatno da će takođe uticati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti mogućnost smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva tokom liječenja. Moraju se preduzeti efektivne mjere kako bi se izbjegla trudnoća (pogledati djelove 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaja na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istovremena primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primjene (istovremeno liječenje sa deksametazonom). Deksametazon je slabi do umjereni induktor enzima i njegovo dejstvo na varfarin nije poznato. Tokom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istovremena primjena sa lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0.5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti od 90% [0.52%-28.2%]. Nije poznato da li će dejstvo biti različito u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istovremeno liječenje sa deksametazonom). Stoga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primijenjuju sa lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, posebno tokom prvih nedjelja liječenja.

Deksametazon

Istovremena primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom na dan) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom na dan).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp, ali nije inhibitor P-gp. Istovremena primjena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primjena lenalidomida ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (pogledati dio 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema mogućnost da rađa.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu metodu kontracepcije. Ako žena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i pacijentkinju treba uputiti ljekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji radi procjene i savjetovanja. Ako partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se ona uputi ljekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji radi procjene i savjetovanja.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u izuzetno niskim koncentracijama tokom liječenja i ne može se detektovati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (pogledati dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da upotrebljavaju kondome tokom trajanja terapije, za vrijeme prekida doziranja i nedjelju dana nakon završetka terapije ako im je partnerka trudna ili može da rađa, a ne primjenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomidom (pogledati dio 5.3). Stoga je teratogeno dejstvo lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Stoga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Studije uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu tjelesne površine) nijesu pokazale nikakva neželjena dejstva na plodnost i nema parentalne toksičnosti.

Lenalidomid ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, ošamućenost, somnolencija, vrtoglavica i zamućen vid su zabilježeni pri upotrebi lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za određivanje neželjenih dejstava iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 obuhvatala su događaje prijavljene nakon HDM/ASCT, kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti više od stvarno zabilježenih u periodu terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva zabilježena češće (≥ 5%) pri primjeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila:

• pneumonije (10.6% kombinovani termin) iz IFM 2005-02,
• infekcija pluća (9.4% [9.4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104.

U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva zabilježena češće pri primjeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su: neutropenija (60.8%), bronhitis (47.4%), dijareja (38.9%), nazofaringitis (34.8%), spazam mišića (33.4%), leukopenija (31.7%), astenija (29.7%), kašalj (27.3%), trombocitopenija (23.5%), gastroenteritis (22.5%) i pireksija (20.5%).

U studiji CALGB 100104, neželjena dejstva zabilježena češće pri primjeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su: neutropenija (79.0% [71.9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72.3% [61.6%]), dijareja (54.5% [46.4%]), osip (31.7% [25.0%]), infekcija gornjeg respiratornog trakta (26.8% [26.8%]), umor (22.8% [17.9%]), leukopenija (22.8% [18.8%]) i anemija (21.0% [13.8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U studiji SWOG S0777 neželjena dejstva zabilježana češće (≥ 5%) pri primjeni lenalidomida u kombinaciji sa intravenski primijenjenim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su:

• hipotenzija (6.5%), plućna infekcija (5.7%), dehidratacija (5.0%).

Neželjena dejstva zabilježena češće pri primjeni lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, bila su: umor (73.7%), periferna neuropatija (71.8%), trombocitopenija (57.6%), konstipacija (56.1%), hipokalcemija (50.0%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva zabilježena češće (≥ 5%) pri primjeni lenalidomida u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MRT) bila su:

- pneumonija (9.8%),

- insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6.3%).

Neželjena dejstva zabilježena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45.5%), umor (32.8%), bol u leđima (32.0%), astenija (28.2%), insomnija (27.6%), osip (24.3%), smanjeni apetit (23.1%), kašalj (22.7%), pireksija (21.4%) i spazam mišića (20.5%).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna naeželjena dejstva zabilježena češće (≥ 5%) pri primjeni kombinacije: melfalan, prednizon i lenalidomid, nakon čega je slijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primjeni kombinacije: melfalan, prednizon i lenalidomid, nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije: melfalan, prednizon i placebo, nakon čega je slijedio placebo (MPp+p) bila su:

• febrilna neutropenija (6.0%),
• anemija (5.3%).

Neželjena dejstva zabilježena češće pri primjeni MPR+R ili MPR+p u odnosu na MPp+p bila su: neutropenija (83.3%), anemija (70.7%), trombocitopenija (70.0%), leukopenija (38.8%), konstipacija (34.0%), dijareja (33.3%), osip (28.9%), pireksija (27.0%), periferni edem (25.0%), kašalj (24.0%), smanjeni apetit (23.7%) i astenija (22.0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dvije placebom kontrolisane studije faze III, 353 pacijenata sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva, zabilježena češće pri primjeni kombinacije lenalidomid/deksametazon u odnosu na kombinacije placebo/deksametazon, bila su:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (pogledati dio 4.4),
• neutropenija 4. stepena (pogledati dio 4.4).

Zabilježena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primjene lenalidomida i deksametazona nego sa placebom i deksametazonom u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su: umor (43.9%), neutropenija (42.2%), konstipacija (40.5%), dijareja (38.5%), grčevi u mišićima (33.4%), anemija (31.4%), trombocitopenija (21.5%) i osip (21.2%).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima zasniva se na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze II i jednu studiju faze III (pogledati dio 5.1). U fazi II svih 148 pacijenata bili su na terapiji lenalidomidom. Tokom dvostruko slijepe faze studije faze III, 69 pacijenata bilo je na terapiji lenalidomidom 5 mg, 69 pacijenata bilo je na terapiji lenalidomid 10 mg, a 67 pacijenata primalo je placebo.

Većina neželjenih dejstava se javljala tokom prvih 16 nedjelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (pogledati dio 4.4),
• neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (pogledati dio 4.4).

Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su se u studiji faze III češće pojavljivala u grupama koje su primale lenalidomid u odnosu na kontrolnu grupu bila su: neutropenija (76.8%), trombocitopenija (46.4%), dijareja (34.8%), konstipacija (19.6%), mučnina (19.6%), pruritus (25.4%), osip (18.1%), umor (18.1%) i spazam mišića (16.7%).

,,Mantle“ ćelijski limfom (engl. Mantle cell lymphoma, MCL)

Sveukupni bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom zasniva se na podacima od ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje MCL-002 faze II (pogledati dio 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatne studije MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u studiji MCL-002 češće zabilježena (sa razlikom od najmanje 2 procentna boda) u grupi liječenoj lenalidomidom u odnosu na kontrolnu grupu bila su:

• neutropenija (3.6%),
• plućna embolija (3.6%),
• dijareja (3.6%).

Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su se u studiji MCL-002 javljala češće u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na kontrolnu grupu bila su: neutropenija (50.9%), anemija (28.7%), dijareja (22.8%), umor (21.0%), konstipacija (17.4%), pireksija (16.8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16.2%).

U studiji MCL-002 zabilježeno je sveukupno očigledno povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedjelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, izloženi su većem riziku od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (39.5%), odnosno 6/28 (21%) (pogledati dio 5.1).

Tokom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustave liječenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije sa ≥ 3 cm u prečniku.

Folikularni limfom

Ukupni bezbjednosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom zasnovan je na podacima iz randomizovane, kontrolisane studije NHL-007 faze 3 koja je sprovedena na 294 pacijenta. Pored toga, neželjena dejstva na ljekove iz dodatne studije NHL-008 uključena su u tabelu 5.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su najčešće primijećena (sa razlikom od najmanje 1 procentnog stepena) u studiji NHL-007 u grupi koja je dobijala lenalidomid/rituksimab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2.7%),
• plućna embolija (2.7%),
• pneumonija (2.7%).

U studiji NHL-007 neželjena dejstva zabilježena češće u grupi koja je dobijala lenalidomid/rituksimab u odnosu na grupu koja je dobijala placebo/rituksimab (sa najmanje 2% većom učestalošću između grupa), bila su: neutropenija (58.2%), dijareja (30.8%), leukopenija (28.8%), zatvor (21.9%), kašalj (21.9%) i umor (21.9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata liječenih zbog multiplog mijeloma navedena su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U tabelama ispod, neželjena dejstva su navedena u okviru odgovarajuće kategorije prema najvećoj učestalosti zabilježenoj u nekoj od glavnih kliničkih studija.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju kod multiplog mijeloma (MM)

Sljedeća tabela izvedena je iz podataka prikupljenih tokom studija u kojima su pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom i koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija liječeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nijesu bili prilagođeni prema većoj dužini terapije u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u odnosu na grupe koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama multiplog mijeloma (pogledati dio 5.1).

Ne postoji posebno iskustvo u zbrinjavanju pacijenata u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u studijama raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze neki pacijenti bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim studijama bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja, savjetuje se suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX04

Mehanizam dejstva

Lenalidomid se direktno vezuje za cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se vezuje za oštećeno mjesto dezoksiribonukleinske kisjeline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutuje proteine supstrate Ailos i Ikaros faktore transkripcije limfocita, što dovodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, što rezultira direktnim citotoksičnim i imunomodulatornim efektima.

Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T ćelijama i ćelijama prirodnih ubica (engl. Natural Killer (NK)), i povećava broj NK ćelija, T ćelija i NK T ćelija. Kod mijelodisplastičnog sindroma sa delecijom (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećavajući apoptozu ćelija sa delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku toksičnost zavisnu od antitijela (engl. Antibody/dependent cellular cztotoxity, ADCC) i direktnu apoptozu tumora u ćelijama folikularnog limfoma.

Mehanizam dejstva lenalidomida takođe uključuje dodatna dejstva kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija i inhibira stvaranje pro-inflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida je procijenjena u šest studija faze III kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma, u dvije studije faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnog sindroma, i jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze IIIb kod iNHL-a, kao što je opisano u nastavku teksta.

Novodijagnostikovani multipli mijelom

- Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT)

Efikasnost i bezbjednost terapije održavanja lenalidomidom procijenjene su u dvije multicentrične randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze 3 na dvije paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potreban tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalne terapije su bili prikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebo. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti), a terapija je nastavljena sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se prije dogodilo; studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu koja je primala lenalidomid i 229 pacijenata u grupu koja je primala placebo. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću bili su uravnoteženi između obje grupe.

Studija više nije bila slijepa nakon preporuke komisije za praćenje podataka (engl. Data monitoring committee) nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slijepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid prije progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon što studija više nije bila slijepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid (engl. cut-off) od 17. decembra 2009. (15.5 mjeseci praćenja), pokazali su 62%-no smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0.38; 95% CI 0.27; 0.54; p <0.001). Medijana ukupnog preživljavanja bez progresije bolesti bila je 33.9 mjeseci (95% CI NE, NE) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 19.0 mjeseci (95% CI 16.2; 25.6) u grupi koja je primala placebo.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti zabilježena je u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom i u podgrupi pacijenata koji nijesu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, koristeći prekid od 1. februara 2016, prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

	Lenalidomid	Placebo
PFS prema procjeni ispitivača
Medijanaa vremena PFS, mjeseci (95% CI)b	56.9 (41.9, 71.7)	29.4 (20.7, 35.5)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0.61 (0.48, 0.76); <0.001
PFS2e
Medijanaa vremena PFS2, mjeseci (95% CI) b	80.2 (63.3, 101.8)	52.8 (41.3, 64.0)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0.61 (0.48, 0.78); <0.001
Ukupno preživljavanje
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)b	111.0 (101.8, NE)	84.2 (71.0, 102.7)
Stopa preživljavanja tokom 8 godina, % (SE)	60.9 (3.78)	44.6 (3.98)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0.61 (0.46, 0.81); <0.001
Praćenje
Medijanaf (min, max), mjeseci: svi preživjeli pacijenti	81.9 (0.0, 119.8)	81.0 (4.1, 119.5)

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika (hazard ratio); max = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana se zasniva na Kaplan-Meier procjeni.

b 95% interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan-Meier krive razlika između indikovanih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz placebo grupe koji su prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid prije progresije bolesti, nakon što studija više nije bila slijepa, nije se smatrao terapijom druge linije.

f Medijana praćenje poslije autologne transplantacije matičnih ćelija kod svih preživjelih ispitanika.

Podaci zaključeni: 17. decembra 2009. i 1. februara 2016.

IFM 2005-02

Pacijenti mlađi od 65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i koji su postigli najmanje stabilan odgovor na bolest u vrijeme hematološkog oporavka bili su prikladni za studiju. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti), poslije 2 ciklusa konsolidacije lenalidomidom (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja je bio PFS, definisano kao vrijeme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se prije dogodilo; studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 614 pacijenata: 307 pacijenata u grupu koja je primala lenalidomid i 307 pacijenata u placebo grupu.

Studija više nije bila slijepa nakon preporuke komisije za praćenje podataka (engl. Data monitoring committee) nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija više nije bila slijepa, pacijenti iz placebo grupe nijesu prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid prije progresije bolesti. Grupa koja je primala lenalidomid prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mjera bezbjednosti, nakon što je zapažen disbalans u vezi sa drugim primarnim malignim bolestima (pogledati dio 4.4).

Rezultati PFS nakon što studija više nije bila slijepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 7. jula 2010. (praćenje u trajanju od 31.4 mjeseci) pokazali su smanjeni rizik od progresije bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0.52; 95% CI 0.41; 0.66; p < 0.001). Medijana ukupnog PFS bila je 40.1 mjeseci (95% CI 35.7; 42.4) u grupi koja je dobijala lenalidomid u odnosu na 22.8 mjeseci (95% CI 20.7; 27.4) u placebo grupi.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti bila je manja u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom nego u grupi pacijenata koji nijesu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, koristeći prekid od 1. februara 2016. (96.7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS: HR = 0.57 (95% CI 0.47; 0.68; p < 0.001). Medijana ukupnog PFS bila je 44.4 mjeseca (39.6; 52.0) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 23.8 mjeseci (95% CI 21.2; 27.3) u placebo grupi. Za PFS2, zabilježen HR bio je 0.80 (95% CI 0.66; 0.98; p = 0.026) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog PFS2-a bila je 69.9 mjeseci (95% CI 58.1; 80.0) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 58.4 mjeseca (95% CI 51.1; 65.0) u placebo grupi. Za OS, zabilježen HR bio je 0.90: (95% CI 0.72; 1.13; p = 0.355) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog vremena preživljavanja bila je 105.9 mjeseci (95% CI 88.8; NE) u grupi koja je dobijala lenalidomid u odnosu na 88.1 mjeseci (95% CI 80.7; 108.4) u placebo grupi.

Primjena lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

U ispitivanju SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu kao početno liječenje, nakon čega je slijedila kontinuirana primjena Rd sve do progresije bolesti, kod pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nijesu ispunjavali uslove za transplantaciju ili su ispunjavali uslove za transplantaciju, ali nijesu planirani za skoru transplantaciju matičnih ćelija.

Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid 25 mg/dan oralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1.3 mg/m2 tjelesne površine intravenski 1, 4, 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg/dan oralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana u ponavljanim 21-dnevnim ciklusima do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedjelje). Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid 25 mg/dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno 1, 8, 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedjelje). Pacijenti iz obje grupe nastavili su da uzimaju Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi do 40 mg/dan oralno 1, 8, 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Liječenje je trebalo da se nastavi do napredovanja bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 pacijenta uključenih u ispitivanje, 263 pacijenata bilo je randomizovano na RVd, a 260 pacijenata na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću bili su dobro uravnoteženi između obje grupe.

Prema procjeni IRAC (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a za vrijeme primarne analize, koristeći prekid od 5. novembra 2015. (praćenje 50.6 mjeseci), pokazali su smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti od 24%, što je bilo u prilog RVd-a (HR = 0.76; 95 % CI 0.61; 0.94; p = 0.010). U grupi RVd medijana ukupnog PFS bila je 42.5 mjeseci (95 % CI 34.0; 54.8) u odnosu na 29.9 mjeseci (95 % CI 25.6; 38.2) u grupi Rd. Korist je uočena bez obzira na adekvatnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati ispitivanja, koristeći prekid od 1. decembra 2016, pri čemu je medijana vremena praćenja svih preživjelih pacijenata bila 69.0 mjeseci, prikazani su u Tabeli 8. Korist u prilog RVd uočena je bez obzira na adekvatnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Tabela 8: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

	Početno liječenje
	RVd	Rd
PFS prema procjeni IRAC (mjeseci)
Medijanaa vremena PFS , mjeseci (95% CI)b	41.7 (33.1, 51.5)	29.7 (24.2, 37.8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0.76 (0.62, 0.94); 0.010
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)b Medtimemonths (95% CI)b	89.1 (76.1, NE)	67.2 (58.4, 90.8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0.72 (0.56, 0.94); 0.013
Odgovor – n (%)
Ukupni odgovor: CR, VGPR, ili PR	199 (75.7)	170 (65.4)
≥ VGPR	153 (58.2)	83 (31.9)
Praćenje (mjeseci)
Medijanae (min, max): svi pacijenti	61.6 (0.2, 99.4)	59.4 (0.4, 99.1)

CI = interval pouzdanosti; HR = odnos rizika (hazard ratio); max = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a medijana se zasniva na Kaplan-Meier procjeni

b dvostrani 95% interval pouzdanosti oko medijane vremena

c na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane sa terapijskim grupama (RVd:Rd)

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log-rank testu

e medijana praćenja računala se od datuma randomizacije

Podaci zaključeni: 1. decembra 2016.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), koristeći prekid 1. maja 2018. (medijana praćenja preživjelih ispitanika 84.2 mjeseca), nastavljaju pokazivati prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0.73 (95 % CI 0.57; 0.94; p = 0.014). Procenat živih ispitanika poslije 7 godina bio je 54.7 % u grupi RVd prema 44.7 % u grupi Rd.

Primjena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjene su u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (MM-020) kod 3 grupe pacijenata uzrasta od najmanje 65 godina ili starijih, a ako su bili mlađi od 65 godina, nijesu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog troškova ili iz drugih razloga. U studiji (MM-020) poređeni su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedjelje, grupa Rd18]) u odnosu na terapiju melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedjelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II u odnosu na stadijum III) i zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28- dnevnih ciklusa prema planu studije. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (pogledati dio 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom studije, svi pacijenti primili su profilaktičku antikoagulantnu terapiju (heparin niske molekularne mase, varfarin, heparin, nisku dozu acetilsalicilne kiseline).

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). U studiju je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenata, od kojih je 535 pacijenata randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata bilo je randomizovano na MPT. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću prije studije bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Generalno, ispitanici uključeni u studiju su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u studiji 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 ml/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.

U Tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) koristeći prekid od 3. marta 2014, dobijeni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike bila 45.5 mjeseci.

Tabela 9. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

	Rd	Rd18	MPT
PFS prema procjeni istitivača (mjeseci)
Medijanaa trajanja PFS, mjeseci (95% CI)b	26.0 (20.7, 29.7)	21.0 (19.7, 22.4)	21.9 (19.8, 23.9)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd prema MPT	0.69 (0.59, 0.80); <0.001
Rd prema Rd18	0.71 (0.61, 0.83); <0.001
Rd18 prema MPT	0.99 (0.86, 1.14); 0.866
PFS2e − (mjeseci)
Medijanaa trajanja PFS2, mjeseci (95% CI)b	42.9 (38.1, 47.4)	40.0 (36.2, 44.2)	35.0 (30.4, 37.8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd prema MPT	0.74 (0.63, 0.86); <0.001
Rd prema Rd18	0.92 (0.78, 1.08); 0.316
Rd18 prema MPT	0.80 (0.69, 0.93); 0.004
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)b	58.9 (56.0, NE)	56.7 (50.1, NE)	48.5 (44.2, 52.0)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd prema MPT	0.75 (0.62, 0.90); 0.002
Rd prema Rd18	0.91 (0.75, 1.09); 0.305
Rd18 prema MPT	0.83 (0.69, 0.99); 0.034
Praćenje (mjeseci)
Medijanaf (min, max): svi pacijenti	40.8 (0.0, 65.9)	40.1 (0.4, 65.7)	38.7 (0.0, 64.2)
Odgovor mijelomag n (%)
CR	81 (15.1)	77 (14.2)	51 (9.3)
VGPR	152 (28.4)	154 (28.5)	103 (18.8)
PR	169 (31.6)	166 (30.7)	187 (34.2)
Ukupan odgovor: CR, VGPR, ili PR	402 (75.1)	397 (73.4)	341 (62.3)
Trajanje odgovora (mjeseci)h
Medijanaa (95% CI)b	35.0 (27.9, 43.4)	22.1 (20.3, 24.0)	22.3 (20.2, 24.9)

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. Confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. Complete response); d = niska doza deksametazona (engl. Low-dose dexamethasone); HR = odnos rizika (engl. hazard ratio);

IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = nezavisna komisija za stručnu procjenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progressio-free survival); PR = djelimičan odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd primjenjivan do dokumentovane progresije bolesti; Rd18 = Rd primjenjivan < 18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = veoma dobar djelimičan odgovor (engl. very good partial response);

a medijana se zasniva na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.

b 95% interval pouzdanosti oko medijane.

c na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane sa indikovanim terapijskim grupama.

d p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log-rang testu Kaplan-Meier krive razlika između indikovanih terapijskih grupa.

e eksploratorna krajnja tačka (PFS2)

f medijana je univarijantna statistička mjera bez prilagođavanja za cenzuru.

g najbolja procjena odgovora tokom faze liječenja u studiji (za definicije svake kategorije odgovora, datum zaključenja podataka bio je 24. maj 2013).

h podaci zaključeni 24. maja 2013.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III (MM-015) kod 3 grupe pacijenata uzrasta od 65 godina ili starijih, koji su imali vrijednost kreatinina u serumu < 2.5 mg/dl. U studiji je poređena terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do progresije bolesti, u odnosu na terapiju melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Pacijenti su prilikom randomizacije bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ova studija je ispitivala primjenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0.18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju) kao indukcione terapije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili nijesu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošljivosti, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

U ovoj studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U studiju je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od kojih je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta bilo je randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenata bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezane sa bolešću prije studija bile su dobro uravnotežene u sve 3 grupe; posebno, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadijum III i vrijednost klirensa kreatinina < 60 ml/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U Tabeli 10 prikazani su podaci studija u kojima su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS koristeći prekid do aprila 2013, gdje je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosila 62.4 mjeseca.

Tabela 10. Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

	MPR+R	MPR+p	MPp +p
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijanaa trajanja PFS, mjeseci (95% CI)	27.4 (21.3, 35.0)	14.3 (13.2, 15.7)	13.1 (12.0, 14.8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R prema MPp+p	0.37 (0.27, 0.50); <0.001
MPR+R prema MPR+p	0.47 (0.35, 0.65); <0.001
MPR+p prema MPp +p	0.78 (0.60, 1.01); 0.059
PFS2 (mjeseci) ¤
Medijanaa trajanja PFS2, mjeseci (95% CI)	39.7 (29.2, 48.4)	27.8 (23.1, 33.1)	28.8 (24.3, 33.8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R prema MPp+p	0.70 (0.54, 0.92); 0.009
MPR+R prema MPR+p	0.77 (0.59, 1.02); 0.065
MPR+p prema MPp +p	0.92 (0.71, 1.19); 0.051
Ukupno preživljavanje (mjeseci)
Medijanaa vremena OS, mjeseci (95% CI)	55.9 (49.1, 67.5)	51.9 (43.1, 60.6)	53.9 (47.3, 64.2)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R prema MPp+p	0.95 (0.70, 1.29); 0.736
MPR+R prema MPR+p	0.88 (0.65, 1.20); 0.43
MPR+p prema MPp +p	1.07 (0.79, 1.45); 0.67
Praćenje (mjeseci)
Medijana (min, max): svi pacijenti	48.4 (0.8, 73.8)	46.3 (0.5, 71.9)	50.4 (0.5, 73.3)
Odgovor mijeloma prema procjeni
CR	30 (19.7)	17 (11.1)	9 (5.8)
PR	90 (59.2)	99 ( 64.7)	75 (48.7)
Stabilna bolest (SD)	24 (15.8)	31 (20.3)	63 (40.9)
Odgovor se ne može procijeniti (NE)	8 (5.3)	4 (2.6)	7 (4.5)
Trajanje odgovora (CR+PR) prema procjeni istitivača (mjeseci)
Medijanaa (95% CI)	26.5 (19.4, 35.8)	12.4 (11.2, 13.9)	12.0 (9.4, 14.5)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = odnos rizika; M = melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon; PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = djelimičan odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stable disease); VGPR = veoma dobar djelimičan odgovor.

a medijana se zasniva na Kaplan-Meier procjeni

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definisana je za sve pacijente (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti kod svih randomizovanih pacijenata.

Dodatne pomoćne studije novodijagnostikovanog multiplog mijeloma

Jedna otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) sprovedena je kod 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta bila su randomizovana u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 pacijenta su randomizovana u grupu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani u grupu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4, 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona - 40 mg na dan 1, 8, 15. i 22. dana svakih 28 dana. U grupi lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 pacijenata (9.1%) imalo je bar jedan prekid doze u odnosu na 65 pacijenata (29.3%) u grupi lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je niža smrtnost u grupi koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona od 6.8% (15/220) u odnosu na grupu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19.3% (43/223) u populaciji pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, sa medijanom praćenja od 72.3 nedjelje.

Međutim, pri dužem praćenju, uočeno je da razlika u ukupnom preživljavanju u korist lenalidomida/niske doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Efikasnost i bezbjednost lenalidomida procijenjene su u dvije multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III na paralelnim grupama (MM-009 i MM-010) liječenim lenalidomidom i deksametazonom u odnosu na primjenu samog deksametazona kod prethodno liječenih pacijenata sa multiplim mijelomom. Od 353 pacijenata u studijama MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45.6% bilo je starosti 65 godina ili više. Od 704 pacijenta koji su procijenjeni u studiji MM-009 i MM-010, 44.6% bilo je starosti 65 godina ili više.

U obje studije, pacijenti liječeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Pacijenti koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom 28- dnevnom ciklusu. Tokom prva 4 ciklusa terapije pacijenti u obje terapijske grupe uzimali su 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa. U obje studije liječenje je trebalo nastaviti do progresije bolesti. U obje studije bila su dopuštena prilagođavanja doze na osnovu kliničkog i laboratorijskog nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obje studije bilo je vrijeme do progresije bolesti. Ukupno 353 pacijenta su bila procijenjena u studiji MM-009; 177 u grupi koja je primala len/deks i 176 u grupi koja je primala placebo/deks i ukupno 351 pacijent u studiji MM-010; 176 u grupi koja je primala len/deks i 175 u grupi koja je primala placebo/deks.

U obje studije, početne demografske i karakteristike povezane sa bolešću bile su uporedive između grupa koje su primale len/deks i placebo/deks. Obje populacije pacijenata imale su prosječnu starost 63 godine sa uporedivim odnosom muškaraca i žena. ECOG funkcionalni status bio je uporediv između obje grupe kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Prethodno planirane privremene analize za obje studije pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0.00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni parametar praćenja efikasnosti, vrijeme do progresije bolesti (medijana vremena praćenja u trajanju od 98 nedjelja). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno više nego u grupi koja je primala placebo/deks za obje studije.

Rezultati ovih analiza sljedstveno su doveli do otkrivanja šifre u obje studije (studije više nijesu bile slijepe), kako bi se omogućilo da grupa koja je primala placebo/deks bude liječena kombinacijom len/deks.

Produženo praćenje analize efikasnosti sprovedeno je sa medijanom praćenja od 130.7 nedjelja. Tabela 11 daje sažetak rezultata analiza praćenja efikasnosti - objedinjene studije MM-009 i MM-010.

U ovoj objedinjenoj produženoj analizi praćenja, medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 60.1 nedjelju (95% CI: 44.3; 73.1) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks (N = 353) u odnosu na 20.1 nedjelju (95% CI: 17.7; 20.3) kod pacijenata liječenih placebom/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 48.1 nedjelju (95% CI: 36.4; 62.1) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks u odnosu na 20.0 nedjelja (95% CI: 16.1; 20.1) kod pacijenata liječenih placebom/deks. Medijana trajanja liječenja iznosila je 44.0 nedjelje (min: 0.1, max: 254.9) za len/deks i 23.1 nedjelje (min: 0.3, max: 238.1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora (CR), djelimičnog odgovora (PR) i ukupnog odgovora (CR+PR) u grupi koja je primala len/deks bile su takođe značajno više u odnosu na grupi koja je primala placebo/deks u obje studije. Medijana ukupnog preživljavanja u produženim analizama praćenja objedinjenih studija iznosila je 164.3 nedjelje (95% CI: 145.1; 192.6) kod pacijenata liječenih kombinacijom len/deks u odnosu na 136.4 nedjelje (95% CI: 113.1; 161.7) kod pacijenata liječenih placebom/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala placebo/deks, 170 primalo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon što studija više nije bila slijepa, objedinjene analize ukupnog preživljavanja pokazale su statistički značajnu prednost preživljavanja za len/deks u odnosu na grupu koja je primala placebo/deks (HR = 0.833; 95% CI = [0.687; 1.009], p = 0.045).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i stoga može postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smješa. Lenalidomid je generalno rastvorljiviji u organskim rastvaračima, ali ispoljava najveću rastvorljivost u 0.1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje poslije oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca natašte, a maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže između 0.5 i 2 sata nakon primjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, vrijednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive koncentracija/vrijeme (PIK) povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Višestruke doze ne dovode do značajne kumulacije lijeka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomeru lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istovremena primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca smanjuje obim resorpcije što dovodi do približno 20% smanjenja vrijednosti površine ispod krive koncentracija/vrijeme (PIK) i 50% smanjenja vrijednosti Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim studijama multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma koje su sprovedene u svrhu registracije lijeka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbjednost lenalidomida, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Analize populacione farmakokinetike ukazuju na to da je brzina resorpcije oralno primijenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM i MDS.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0.01% doze) nakon primjene 25 mg/dan, a lijek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka (pogledati dio 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro studija metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše enzimima citohroma P450, što upućuje na to da nije vjerovatno da će primjena lenalidomida sa ljekovima koji inhibiraju enzime citohroma P450 dovesti do metaboličkih interakcija ljekova kod ljudi. In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije vjerovatno da će lenalidomid, kada se primjenjuje istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovati bilo kakve klinički značajne interakcije ljekova.

In vitro studije ukazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), transportera proteina rezistencije na više ljekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. organic anion transporters OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. organic cation transporter, OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1 i OCTN2.

In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Veći dio lenalidomida se eliminiše putem mokraće. Doprinos izlučivanju putem bubrega ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminisano je putem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromijenjeno u urinu. Hidroksilenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4.59%, odnosno 1.83% izlučene doze. Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije pa se stoga bar do neke mjere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom, ili mijelodisplastičnim sindromima.

Stariji pacijenti

Nijesu sprovedene kliničke studije koje bi procijenile farmakokinetiku lenalidomida, posebno kod starijih pacijenata. Analize populacione farmakokinetike uključile su pacijente čija je starost bila u opsegu od 39 do 85 godina i one ukazuju da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća smanjene bubrežne funkcije, treba voditi računa o izboru doze i pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitivana je kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega zbog stanja koja nijesu bila maligne prirode. U ovoj studiji su korišćene dvije metode za klasifikaciju funkcije bubrega: prema vrijednosti klirensa kreatinina u urinu mjerenom tokom 24 sata, i vrijednosti klirensa kreatinina procijenjenoj prema Cockcroft-Gault formuli. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubrežne funkcije (< 50 ml/min), što dovodi do povećanja vrijednosti PIK. U poređenju sa grupom sastavljenom od ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih sa blago oštećenom funkcijom bubrega, vrijednost PIK povećala se približno 2.5 puta kod ispitanika sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta kod onih sa teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti. Poluvrijeme eliminacije lenalidomida povećalo se sa približno 3.5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 ml/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 ml/min.

Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promijenilo repsorpciju lenalidomida nakon oralne primjene. Vrijednost Cmax bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30% lijeka u tijelu eliminiše se tokom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučena prilagođavanja doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega opisana su u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacione farmakokinetike obuhvatile su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1.5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični faktori

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da tjelesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM ili MDS) nemaju klinički značajan uticaj na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studije embriofetalnog razvoja su sprovedene na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0.5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ove studije ukazuju na to da je lenalidomid izazivao eksterne malformacije, uključujući neprohodan anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, nepravilno oblikovani, zarotirani i/ili odsutni djelovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomstva ženki majmuna koje su primale aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Kod pojedinih fetusa uočeni su takođe i različiti visceralni efekti (promjena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primjene bile su > 2000 mg/kg/dan kod glodara. Ponovljena oralna primjena doza od 75, 150 i 300 mg/kg/dan kod pacova u trajanju do 26 nedjelja dovela je do reverzibilnog, povezanog sa terapijom, porasta mineralizacije bubreže karlice pri primjeni sve tri doze, prije svega kod ženki. Smatra se da je najveća doza bez neželjenog dejstva (engl. no observed adverse effect level (NOAEL)) manja od 75 mg/kg/dan i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu vrijednosti PIK izloženosti. Ponovljena oralna primjena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 nedjelja dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak tjelesne mase, smanjeni broj eritrocita i leukocita i trombocita, krvarenje u više organa, zapaljenje gastrointestinalnog trakta, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srži). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan oralno primjenjivane kod majmuna u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promjena u celularnosti koštane srži, blagog pada odnosa mijeloidnih i eritroidnih ćelija i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita zabilježena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju približno istoj dozi za ljude na osnovu poređenja PIK vrijednosti.

In vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikronukleusu ćelija pacova) studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom ni na nivou gena ni na hromozomskom nivou. Studije kancerogenosti sa lenalidomidom nijesu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti prethodno su sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan oralno. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća zabilježen je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a dislokacija bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako su ovi efekti zabilježeni pri toksičnim dozama za majku, mogli bi se pripisati direktnom dejstvu. Promjene u mekom tkivu i skeletu fetusa takođe su zabilježene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

Sadržaj kapsule:

- laktoza;

- celuloza, mikrokristalna (E460(i));

- kroskarmeloza natrijum (E468);

- magnezijum stearat (E470 b).

Omotač kapsule:

- želatin;

- titan dioksid (E171);

- samo 10 mg, 15 mg: indigo karmin (E132);

- samo 10 mg: gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu:

- šelak (E904);

- gvožđe (III) oksid, crni (E172);

- propilenglikol (E1520);

- kalijum hidroksid (E525).

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: oPA/Al/PVC/Al blister. Svaki blister sadrži po 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula) i Uputstvo za lijek.

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama, zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo ukloniti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti ih u polietilensku plastičnu kesu koja se zatvara i odložiti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati sapunom i vodom. Trudnice ili žene koje sumnjaju da bi mogle biti trudne ne smiju da rukuju blisterima ili kapsulama (pogledati dio 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lenalidomid Alkaloid I ČEMU JE NAMIJENjEN

Lijek Lenalidomid Alkaloid sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lijek pripada grupi ljekova koji utiču na rad Vašeg imunog sistema.

Lijek Lenalidomid Alkaloid se primjenjuje kod odraslih za liječenje:

• multiplog mijeloma,
• mijelodisplastičnih sindroma,
• folikularnog limfoma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određene vrste bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju plazma ćelije. Te ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dijele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se generalno ne može izliječiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti se mogu u velikoj mjeri smanjiti ili povući tokom određenog perioda. To se naziva „odgovor“.

Novodijagnostikovan multipli mijelom - kod pacijenata kod kojih je sprovedena transplantacija koštane srži

Lijek Lenalidomid Alkaloid se primjenjuje samostalno, kao terapija održavanja, nakon što se pacijent dovoljno oporavi poslije transplantacije koštane srži.

Novodijagnostikovan multipli mijelom - kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

Lijek Lenalidomid Alkaloid se uzima sa drugim ljekovima. Ovo uključuje:

• hemioterapijski lijek koji se zove bortezomib,
• antiinflamatorni lijek koji se zove deksametazon,
• hemioterapijskilijek koji se zove melfalan i
• imunosupresivni lijek koji se zove prednizon.

Ove druge ljekove ćete uzimati na početku liječenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lijek Lenalidomid Alkaloid.

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umjerene do teške probleme sa bubrezima - Vaš ljekar će Vas pažljivo pregledati prije nego što započnete liječenje.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno liječeni

Lijek Lenalidomid Alkaloid se uzima zajedno sa antiinflamatornim lijekom koji se zove deksametazon.

Lijek Lenalidomid Alkaloid može zaustaviti pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Pokazalo se takođe da je lijek Lenalidomid Alkaloid odložio povratak multiplog mijeloma nakon liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Mijelodisplastični sindromi obuhvataju više različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju abnormalne i ne funkcionišu pravilno. Kod pacijenata se može javiti mnoštvo različitih znakova i simptoma, uključujući: nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), potrebu za transfuzijom krvi i rizik od infekcija.

Lijek Lenalidomid Alkaloid se upotrebljava samostalno za liječenje odraslih pacijenata kojima je dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom, ukoliko je zadovoljeno sljedeće:

• potrebne su Vam redovne transfuzije krvi za liječenje niskih nivoa crvenih krvnih zrnaca (anemija zavisna od transfuzija),
• imate abnormalnost ćelija koštane srži koja se zove „izolovana citogenetska abnormalnost sa delecijom 5q”. To znači da se u Vašem tijelu ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija,
• druge prethodno primjenjivane terapije, nijesu pogodne za Vas ili kod Vas nijesu dovoljno uspješne.

Lijek Lenalidomid Alkaloid može povećati broj zdravih crvenih krvnih zrnaca koje tijelo stvara tako što redukuje broj abnormalnih ćelija:

• ovo može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da transfuzije uopšte neće biti potrebne.

Folikularni limfom

Folikularni limfom je spororastući rak koji zahvata B-limfocite. To je vrsta bijelih krvnih zrnaca koja pomaže Vašem tijelu u borbi protiv infekcije. Kada imate folikularni limfom, previše ovih B-limfocita se može nakupljati u Vašoj krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezini.

Lijek Lenalidomid Alkaloid uzima se zajedno sa drugim lijekom nazvanim „rituksimab“ za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom.

Kako lijek Lenalidomid Alkaloid djeluje

Lijek Lenalidomid Alkaloid djeluje tako što utiče na imuni sistem i direktno napada ćelije raka. Djeluje na više različitih načina:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka,
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova u tumorskom tkivu,
• podsticanjem dijela imunog sistema da napada ćelije raka.

Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lIJek Lenalidomid Alkaloid

Morate pročitati Uputstvo za lijek svakog lijeka koji uzimate u kombinaciji sa lijekom Lenalidomid Alkaloid prije početka terapije navedenim lijekom.

Lijek Lenalidomid Alkaloid ne smijete koristiti:

• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, jer se očekuje da će lijek Lenalidomid Alkaloid štetno djelovati na nerođeno dijete (pogledati dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce“),
• ako možete da zatrudnite, osim ukoliko ste preduzeli sve potrebne mjere za sprečavanje trudnoće (pogledati dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce“). Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, Vaš ljekar će prilikom svakog propisivanja lijeka zabilježiti da su preduzete sve neophodne mjere i o tome će Vam izdati potvrdu,
• ako ste alergični (preosjetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Ako mislite da biste mogli da budete alergični, obratite se svom ljekaru za savjet.

Ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas, ne smijete uzimati lijek Lenalidomid Alkaloid. Obratite se Vašem ljekaru ako nijeste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete lijek Lenalidomid Alkaloid:

• ako ste u prošlosti imali krvne ugruške – u tom slučaju ste izloženi većem riziku od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom liječenja,
• ako imate bilo kakve znake infekcije kao što su kašalj ili povišena tjelesna temperatura,
• ako imate ili ste ikada ranije imali virusnu infekciju, posebno infekciju izazvanu virusom hepatitisa B, varičelu/zoster, HIV. Ako nijeste sigurni, obratite se Vašem ljekaru. Terapija lijekom Lenalidomid Alkaloid može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci virusa, što dovodi do ponovne pojave infekcije. Vaš ljekar treba da provjeri da li ste ikada imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B,
• ako imate problema sa bubrezima – Vaš ljekar može da prilagodi Vašu dozu lijeka Lenalidomid Alkaloid,
• ako ste imali srčani udar, ako ste ikada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišen krvni pritisak ili visoke nivoe holesterola,
• ako ste imali alergijsku reakciju dok ste uzimali talidomid (još jedan lijek koji se koristi za liječenje multiplog mijeloma), poput osipa, svraba, oticanja, vrtoglavice ili teškoća sa disanjem,
• ako ste ikada ranije imali kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma: široko rasprostranjen osip, crvenilo kože, povišenu tjelesnu temperaturu, simptome slične gripu, povišene vrijednosti enzima jetre, poremećaj krvi (eozinofilija), uvećane limfne čvorove koji predstavljaju znake teške reakcije na koži koja se naziva reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek (pogledati takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru prije početka liječenja.

U bilo koje vrijeme u toku ili nakon terapije, odmah recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko:

• Vam se desi zamućenje vida, gubitak vida ili duple slike, teškoće pri govoru, slabost u ruci ili nozi, promjene u načinu na koji hodate ili problemi sa ravnotežom, stalna utrnulost, smanjena osjetljivost ili gubitak osjećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog oštećenja mozga koje se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ukoliko ste ove simptome imali prije liječenja lijekom Lenalidomid Alkaloid, recite Vašem ljekaru o bilo kojoj promjeni ovih simptoma.
• osjetite otežano disanje, umor, vrtoglavicu, bol u grudima, ubrzani rad srca ili oticanje nogu ili članaka. To mogu biti simptomi ozbiljnog stanja poznatog kao plućna hipertenzija (pogledati dio 4).

Testovi i analize

Prije i tokom terapije lijekom Lenalidomid Alkaloid redovno ćete raditi analize krvi zato što lijek Lenalidomid Alkaloid može da izazove pad broja krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcije (bijele krvne ćelije - leukociti) i pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti).

Vaš ljekar će od Vas tražiti da analize krvi uradite:

• prije terapije,
• svake nedjelje tokom prvih 8 nedjelja terapije,
• zatim najmanje na svakih mjesec dana nakon toga.

Prije i tokom liječenja lenalidomidom možda ćete biti podvrgnuti ispitivanju na znakove kardiopulmonalnih (srčano-plućnih) problema.

Za pacijente sa mijelodisplastičnim sindromom koji uzimaju lijek Lenalidomid Alkaloid

Ako imate mijelodisplastični sindrom, veća je vjerovatnoća da će bolest napredovati u stanje koje se zove akutna mijeloidna leukemija. Pored toga, nije poznato kako lijek Lenalidomid Alkaloid utiče na mogućnost da dobijete akutnu mijeloidnu leukemiju . Zbog toga će Vaš ljekar možda uraditi testove kako bi utvrdio znakove koji mogu bolje predvidjeti vjerovatnoću dobijanja akutne mijeloidne leukemije tokom liječenja lijekom Lenalidomid Alkaloid.

Za pacijente sa ,,mantle“ ćelijskim limfomom (rak dijela imunološkog sistema limfnog tkiva)) koji uzimaju lijek Lenalidomid Alkaloid

Vaš ljekar će tražiti od Vas da uradite analize krvi:

• prije terapije,
• svake nedjelje tokom prve 8 nedjelja (2 ciklusa) terapije,
• zatim svake 2 nedjelje u 3. i 4. ciklusu (za više informacija pogledajte dio 3 „Terapijski ciklus“),
• nakon toga na početku svakog ciklusa i
• najmanje svakog mjeseca.

Vaš ljekar može da provjeri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u tijelu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kome se tumori razgrađuju i dovode do neuobičajenih nivoa hemijskih supstanci u krvi, što može da izazove bubrežnu slabost (to stanje se naziva „sindrom lize tumora“).

Vaš ljekar će možda provjeriti da li imate promjene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš ljekar može prilagoditi Vašu dozu lijeka Lenalidomid Alkaloid ili obustaviti terapiju u zavisnosti od rezultata analiza krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš ljekar će možda takođe procijeniti Vašu terapiju na osnovu Vaših godina i drugih zdravstvenih stanja koja već imate.

Davanje krvi

Ne smijete davati krv tokom terapije i još nedjelju dana nakon prestanka terapije.

Djeca i adolescenti

Lijek Lenalidomid Alkaloid se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti koje imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umjerene do teške probleme sa bubrezima - ljekar će Vas pažljivo pregledati prije početka liječenja.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. To je potrebno zato što lijek Lenalidomid Alkaloid može da utiče na dejstvo drugih ljekova. Isto tako, drugi ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Lenalidomid Alkaloid.

Posebno recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate bilo koje od sljedećih ljekova:

• neke ljekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće poput oralnih kontraceptiva, jer mogu prestati da djeluju,
• neke ljekove koji se koriste za liječenje srčanih problema - poput digoksina,
• neke ljekove koji se koriste za razrjeđivanje krvi - poput varfarina.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća, dojenje i kontracepcija - informacije za žene i muškarce

Trudnoća

Za žene koje uzimaju lijek Lenalidomid Alkaloid

• Ne smijete da uzimate lijek Lenalidomid Alkaloid ako ste trudni, jer se očekuje da će naškoditi nerođenom djetetu.
• Ne smijete ostati u drugom stanju dok uzimate lijek Lenalidomid Alkaloid. Zato morate primjenjivati efektivne metode kontracepcije ako ste žena koja može da ostane u drugom stanju (pogledati dio ispod „Kontracepcija“).
• Ako zatrudnite tokom Vaše terapije lijekom Lenalidomid Alkaloid, morate prekinuti terapiju i odmah obavijestiti svog ljekara.

Za muškarce koji uzimaju lijek Lenalidomid Alkaloid

• Ako Vaša partnerka ostane u drugom stanju dok Vi uzimate lijek Lenalidomid Alkaloid, odmah obavijestite svog ljekara. Preporučuje se da Vaša partnerka potraži medicinski savjet.
• Takođe, morate primjenjivati efektivne metode kontracepcije (pogledati dio „Kontracepcija“).

Dojenje

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek Lenalidomid Alkaloid, jer nije poznato da li se lijek Lenalidomid Alkaloid izlučuje u majčino mlijeko.

Kontracepcija

Za žene koje uzimaju lijek Lenalidomid Alkaloid

Prije početka liječenja, provjerite sa svojim ljekarom da li možete da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije vjerovatno.

Ako možete da zatrudnite:

• podvrgnućete se testiranju na trudnoću pod nadzorom Vašeg ljekara (prije svake terapije, najmanje svake 4 nedjelje tokom terapije i najmanje 4 nedjelje nakon završetka terapije), osim kada je potvrđeno da su jajovodi podvezani i zatvoreni, kako bi se spriječilo da jajna ćelija dospije u matericu (sterilizacija podvezivanjem jajovoda),

I TAKOĐE

• morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije početka terapije, tokom terapije i sve do najmanje 4 nedjelje nakon završetka terapije. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju lijek Lenalidomid Alkaloid

Lijek Lenalidomid Alkaloid prolazi u ljudsku spermu. Ako je Vaša partnerka trudna ili može da ostane u drugom stanju, a ne upotrebljava efektivne metode kontracepcije, morate koristiti kondome tokom terapije i najmanje još nedjelju dana nakon završetka terapije, čak i ako ste bili podvrgnuti vazektomiji.

Ne smijete da donirate spermu tokom liječenja i najmanje 7 dana nakon završetka liječenja.

Uticaj lijeka Lendalomid Alkaloid na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili rukovati mašinama ako osjećate ošamućenost, umor, pospanost, imate vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon primjene lijeka Lenalidomid Alkaloid.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lendalomid Alkaloid

Lijek Lendalomid Alkaloid sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Lendalomid Alkaloid sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lijek Lenalidomid Alkaloid treba da Vam da ljekar sa iskustvom u liječenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnog sindroma i folikularnog limfoma.

• Kada se lijek Lenalidomid Alkaloid koristi za liječenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne mogu biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili su primali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim ljekovima (pogledati dio 1 „Šta je lijek Lenalidomid Alkaloid i čemu je namijenjen“).
• Kada se lijek Lenalidomid Alkaloid koristi za liječenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži ili za liječenje pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom uzima se sam.
• Kada se lijek Lenalidomid Alkaloid koristi za liječenje folikularnog limfoma, uzima se sa drugim lijekom koji se zove ‘rituksimab’.

Lijek Lenalidomid Alkaloid uvijek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lijek Lenalidomid Alkaloid u kombinaciji sa drugim ljekovima, u uputstvima za te ljekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kako djeluju.

Terapijski ciklus

Lijek Lenalidomid Alkaloid se uzima određenih dana tokom 3 nedjelje (21 dan).

• Svaki period od 21 dana naziva se „terapijski ciklus“.
• U zavisnosti od dana ciklusa uzećete jedan ili više ljekova. Međutim, nekih dana nećete uzimati nijedan lijek.
• Nakon završetka svakog cilusa od 21 dana, treba da započnete novi „ciklus“ od sljedećih 21 dan.

ILI

Lijek Lenalidomid Alkaloid se uzima određenih dana tokom 4 nedjelje (28 dana).

• Svaki period od 28 dana naziva se „terapijski ciklus“.
• U zavisnosti od dana ciklusa uzećete jedan ili više ljekova. Međutim, nekih dana nećete uzimati nijedan lijek.
• Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, treba da započnete novi „ciklus“ od sljedećih 28 dana.

Koliko lijeka Lenalidomid Alkaloid uzeti

Prije nego što započnete liječenje, ljekar će Vam reći:

• koliko lijeka Lenalidomid Alkaloid treba da uzimate,
• koliko drugih ljekova treba da uzmete u kombinaciji sa lijekom Lenalidomid Alkaloid, ako je potrebno,
• kojim danima terapijskog ciklusa treba da uzimate svaki od tih ljekova.

Kako i kada treba uzeti lijek Lenalidomid Alkaloid

• Kapsule progutajte cijele, po mogućnosti sa vodom.
• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz prelomljene kapsule lijeka Lenalidomid Alkaloid dođe u dodir sa kožom, odmah temeljno isperite kožu sapunom i vodom.
• Zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi porodice treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterom ili kapsulom. Zatim rukavice treba pažljivo ukloniti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti ih u plastičnu polietilensku kesu koja se zatvara i odložiti u skladu sa lokalnim zahtjevima. Zatim ruke treba dobro oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne bi smjele da rukuju blisterom ili kapsulom.
• Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.
• Lijek Lenalidomid Alkaloid treba uzimati otprilike u isto vrijeme u danima određenim za uzimanje lijeka prema utvrđenom rasporedu.

Uzimanje lijeka

Da biste izvadili kapsulu iz blistera:

• pritisnite samo jedan kraj kapsule kako biste je istisnuli kroz foliju,
• kapsulu nemojte pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

Trajanje liječenja lijekom Lenalidomid Alkaloid

Lijek Lenalidomid Alkaloid se uzima u terapijskim ciklusima, a svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (pogledati gore navedeni tekst „Terapijski ciklus“). Terapijske cikluse treba nastaviti sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više lijeka Lenalidomid Alkaloid nego što je trebalo

Ako uzmete više lijeka Lenalidomid Alkaloid nego što Vam je propisano, odmah obavijestite svog ljekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lenalidomid Alkaloid

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lenalidomid Alkaloid u svoje uobičajeno vrijeme, a

• prošlo je manje od 12 sati - odmah uzmite kapsulu,
• prošlo je više od 12 sati - nemojte uzimati kapsulu. Uzmite svoju narednu kapsulu u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Lenalidomid Alkaloid može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lijek Lenalidomid Alkaloid i odmah posjetite ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih djestava - možda će Vam biti potreban hitan medicinski tretman:

• koprivnjača, osip, otok očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih tipova alergijskih reakcija koje nazivamo angioedem i anafilaktička reakcija,
• ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip na jednoj površini, ali se širi na druge oblasti sa opsežnim gubitkom kože po cijelom tijelu (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza).
• široko rasprostranjeni osip, visoka tjelesna temperatura, povišene vrijednosti enzima jetre, poremećaj krvi (eozinofilija), uvećanje limfnih čvorova i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, koja je takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na ljekove). Takođe pogledati dio 2.

Odmah obavijestite svog ljekara ako Vam se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• povišena tjelesna temperatura, jeza, bol u grlu, kašalj, ranice u ustima ili bilo koji drugi simptomi infekcije, uključujući i onu u krvotoku (tzv. sepsu),
• krvarenje ili pojava modrica koje nijesu izazvane povredama,
• bol u grudima ili nogama,
• nedostatak vazduha,
• bolovi u kostima, slabost mišića, zbunjenost ili umor koji mogu biti posljedica visokog nivoa kalcijuma u krvi.

Lijek Lenalidomid Alkaloid može da smanji broj bijelih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije, a takođe i broj ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenja iz nosa i nastanak modrica.

Lijek Lenalidomid Alkaloid može takođe izazvati stvaranje ugrušaka u venama (tromboza).

Druga neželjena dejstva

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da terapija lijekom Lenalidomid Alkaloid može povećati ovaj rizik. Zato Vaš ljekar treba pažljivo da procijeni koristi i rizike terapije lijekom Lenalidomid Alkaloid.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• pad broja crvenih krvnih ćelija koji može izazvati anemiju koja dovodi do umora i slabosti,
• osip, svrab,
• grčevi u mišićima, mišićna slabost, bolovi u mišićima, bolovi u kostima, bolovi u zglobovima, leđima i ekstremitetima,
• generalizovano oticanje, uključujući oticanje ruku i nogu,
• slabost, umor,
• povišena tjelesna temperatura i simptomi nalik gripu, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu, kašalj i jezu,
• utrnulost, trnci ili osjećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, nevoljno drhtanje,
• smanjen apetit, poremećaj čula ukusa,
• pojačan bol, povećana veličina tumora ili crvenilo oko tumora,
• gubitak tjelesne mase,
• zatvor, proliv, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, gorušica,
• niske koncentracije kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi,
• smanjena funkcija štitne žlijezde,
• bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, zvanih plućna embolija),
• sve vrste infekcija, uključujući infekciju sinusa koji se nalaze oko nosa, infekcije pluća i gornjih disajnih puteva,
• nedostatak vazduha,
• zamućen vid,
• zamućenje oka (katarakta),
• problemi sa bubrezima što uključuje nepravilan rad bubrega ili kada bubrezi ne mogu da održe normalnu funkciju,
• abnormalne vrijednosti analiza jetre,
• povećane vrijednosti analiza jetre,
• promjene vrijednosti proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis),
• povećanje koncentracije šećera u krvi (dijabetes),
• smanjenje koncentracije šećera u krvi,
• glavobolja,
• krvarenje iz nosa,
• suva koža,
• depresija, promjene raspoloženja, teškoće sa spavanjem,
• kašalj,
• pad krvnog pritiska,
• nejasan osjećaj nelagodnosti, osjećati se loše,
• ranice u ustima zbog upale suvoća usta,
• dehidratacija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• uništavanje crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija),
• određene vrste raka kože,
• krvarenje iz desni, želuca ili crijeva,
• povišen krvni pritisak, spori, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca,
• povećanje količine supstance koja je rezultat normalnog i abnormalnog raspadanja crvenih krvnih zrnaca,
• povećanje vrijednosti vrste proteina koji ukazuje na upale u tijelu,
• tamna prebojenost kože, promjena boje kože usljed krvarenja ispod, tipično uzrokovana modricama, oticanjem kože ispunjene krvlju, modricama,
• povećane vrijednosti mokraćne kiseline u krvi,
• izbijanje promjena na koži, crvenilo kože, pucanje, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača,
• svrab, pojačano znojenje, noćno znojenje,
• teškoće pri gutanju, upala grla, poteškoće sa kvalitetom glasa ili promjene glasa,
• curenje iz nosa,
• stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je uobičajeno ili nemogućnost kontrole mokrenja,
• krv u mokraći,
• nedostatak vazduha, posebno u ležećem položaju (što može biti simptom srčane slabosti),
• otežano postizanje erekcije,
• moždani udar, nesvjestica, vrtoglavica (problem sa unutrašnjim uhom koji dovodi do osjećaja da se sve vrti), privremeni gubitak svijesti,
• bol u grudima koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili želudac, znojenje i nedostatak vazduha, mučnina ili povraćanje - to mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda),
• mišićna slabost, nedostatak energije,
• bol u vratu, bol u grudima,
• drhtavica,
• oticanje zglobova,
• usporen ili blokiran protok žuči iz jetre,
• niske vrijednosti fosfata ili magnezijuma u krvi,
• otežan govor,
• poremećaji funkcije jetre,
• poremećaj ravnoteže, teškoće pri kretanju,
• gluvoća, zujanje u ušima (tinitus),
• bol živca, neprijatni neprirodni osjećaji posebno na dodir,
• prekomjerna količina gvožđa u organizmu,
• žeđ,
• zbunjenost,
• zubobolja,
• pad koji može rezultirati povredom.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje unutar lobanje,
• problemi sa cirkulacijom,
• gubitak vida,
• gubitak seksualnog nagona (libida),
• prekomjerno mokrenje sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom),
• žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), blijeda boja stolice, tamno obojena mokraća, svrab kože, osip, bol ili oticanje stomaka - to mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (slabost jetre),
• bol u stomaku, nadutost ili proliv, što mogu biti simptomi zapaljenja debelog crijeva (zvanog kolitis ili cekitis),
• oštećenje ćelija bubrega (naziva se nekroza bubrežnih tubula),
• promjena boje kože, osjetljivost na sunčevu svijetlost,
• sindrom lize tumora - metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja. Ove komplikacije izazvane su produktima raspadanja umirućih ćelija raka i mogu uključivati sljedeće: promjene u biohemijskom sastavu krvi; povišene koncentracije kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i sniženu koncentraciju kalcijuma što posljedično vodi do promjena u funkciji bubrega, srčanih otkucaja, konvulzija i ponekad smrti.
• povećanje krvnog pritiska unutar krvnih sudova koji snabdijevaju pluća (pulmonarna hipertenzija).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem dijelu stomaka i/ili leđa, koji se nastavlja tokom nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, povišenom tjelesnom temperaturom i ubrzanim pulsom - ovi simptomi mogu biti izazvani zapaljenjem pankreasa,
• zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi prouzrokovani zapaljenjem tkiva pluća,
• zabilježeni su rijetki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih javili su se kada je lijek Lenalidomid Alkaloid primjenjivan sa statinom (vrsta ljekova za snižavanje vrijednosti holesterola),
• stanje koje zahvata kožu, a izazvano je zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom tjelesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis),
• razgradnja zida želuca ili crijeva, što može dovesti do vrlo ozbiljne infekcije. Obavijestite Vašeg ljekara ako imate: jak bol u želucu, povišenu tjelesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u ritmu pražnjenja crijeva,
• virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusno oboljenje koje na koži izaziva bolan osip sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani stomaka, povišenu tjelesnu temperaturu i mučninu ili povraćanje),
• odbacivanje transplantovanog organa (kao što je bubreg, srce).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakve znake oštećenja pakovanja lijeka.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Lenalidomid Alkaloid

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsula, tvrda:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171).
• Mastilo za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum hidroksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsula, tvrda:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); indigo karmin (E132); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
• Mastilo za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum hidroksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsula, tvrda:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171); indigo karmin (E132).
• Mastilo za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum hidroksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsula, tvrda:

• Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kaspule: laktoza; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan dioksid (E171).
• Mastilo za štampu: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum hidroksid; gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Lenalidomid Alkaloid i sadržaj pakovanja

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrda želatinska kapsula sa neprovidnim bijelim tijelom kapsule i neprovidnom bijelom kapom, dužine približno 18.0 mm, sa utisnutim oznakama „L9NL“ i „5“.

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsula, tvrda:

Tvrda želatinska kapsula sa neprovidnim žutim tijelom kapsule i neprovidnom zelenom do svijetlozelenom kapom, dužine približno 21.7 mm, sa utisnutim oznakama „L9NL“ i „10“.

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsula, tvrda:

Tvrda želatinska kapsula sa neprovidnim bijelim tijelom kapsule i neprovidnom plavom do svijetloplavom kapom, dužinom 21.7 mm, sa utisnutim oznakama „L9NL“ i „15“.

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsula, tvrda:

Tvrda želatinska kapsula sa neprovidnim bijelim tijelom kapsule i neprovidnom bijelom kapom, dužine približno 21.7 mm, sa utisnutim oznakama „L9NL“ i „25“.

Unutrašnje pakovanje: oPA/Al/PVC/Al blister. Svaki blister sadrži po 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, kapsula, tvrda, 21 kapsula, tvrdih: 2030/23/14-3076 od 10.01.2023. godine

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, kapsula, tvrda, 21 kapsula, tvrdih:2030/23/15-3073 od 10.01.2023. godine

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, kapsula, tvrda, 21 kapsula tvrdih:2030/23/16-3074 od 10.01.2023. godine

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, kapsula, tvrda, 21 kapsula, tvrdih:2030/23/17-3075 od 10.01.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine