KAPETRAL 500mg film tableta

Lijek Kapetral je indikovan:

• za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon operacije karcinoma kolona stadijuma III (Dukes-ov stadijum C) (vidjeti dio 5.1).
• za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).

za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (vidjeti dio 5.1).

• u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti dio 5.1) za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključivala antraciklin.
• kao monoterapija za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha taksana i hemioterapijskog režima koji sadrži antracikline, ili za koje dalja terapija antraciklinom nije indikovana.

Kapetral treba da propisuje samo ljekar specijalista koji ima iskustva sa primjenom antineoplastičnih ljekova.

Preporučuje se pažljivo praćenje svih pacijenata tokom prvog ciklusa terapije.

Terapiju treba prekinuti ako se primijeti progresija bolesti ili netolerantna toksičnost. Izračunavanja standardne doze i smanjene doze u odnosu na površinu tijela prikazana su u Tabeli 1 za početnu dozu lijeka Kapetral od 1250 mg/m2 i u Tabeli 2 za početnu dozu lijeka od 1000 mg/m2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti dio 5.1):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Kada se daje kao monoterapija, preporučena početna doza kapecitabina kod adjuvantne terapije karcinoma kolona, za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lokalno uznapredovalog metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 i daje se dva puta dnevno (ujutro i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana poslije čega slijedi period od 7 dana pauze.

Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 mjeseci.

Kombinovana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

Kod kombinovane terapije, preporučena početna doza kapecitabina treba da se smanji na 800-1000 mg/m2 kada se primjenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana poslije čega slijedi period od 7 dana pauze, ili na 625 mg/m2 dva puta dnevno kada se daje kontinuirano (vidjeti dio 5.1). Kod kombinovane terapije sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m2 kada se primjenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana nakon čega slijedi period od 7 dana pauze, kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m2 prvog dana. Uključivanje bevacizumaba u kombinovani režim nema dejstva na početnu dozu kapecitabina.

Premedikaciju treba započeti prije davanja cisplatina pacijentima koji primaju kombinaciju kapecitabina i cisplatina, da bi se održala adekvatna hidratacija, kao i protiv povraćanja, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za cisplatin. Preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin za pacijente koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina.

Adjuvantna terapija za pacijente sa karcinomom kolona III stadijuma preporučuje se u trajanju od 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena doza kapecitabina za liječenje metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana poslije čega slijedi period od 7 dana pauze, u kombinaciji sa docetakselom u dozi od 75 mg/m2 u vidu jednočasovne infuzije na svake tri nedjelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima kao što je deksametazon u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za docetaksel treba da se započne prije davanja docetaksela pacijentima koji primaju terapijsku kombinaciju kapecitabina i docetaksela.

Izračunavanje doze lijeka Kapetral

Tabela 1: Izračunavanje standardne i smanjenje doze kapecitabina u skladu sa površinom tijela, za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m2

Tabela 2: Izračunavanje standardne i smanjenje doze kapecitabina u skladu sa površinom tijela, za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

Podešavanje doze tokom terapije:

Opšti principi

Toksičnost zbog uzimanja kapecitabina može da se reguliše uzimanjem simptomatske terapije i/ili izmjenom doze (prekid terapije ili smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ordinirajući ljekar smatra da je malo vjerovatno da mogu da postanu ozbiljne ili opasne po život, npr. alopecija, izmijenjeni osjećaj ukusa, promjene na noktima, terapija se može nastaviti sa istom dozom bez smanjivanja ili prekida. Pacijenti koji uzimaju kapecitabin treba da budu obaviješteni o potrebi da se terapija odmah prekine ako se pojave znaci umjerene ili teže toksičnosti. Doze kapecitabina preskočene zbog toksičnosti se ne nadoknađuju. U nastavku su date preporučene izmjene doze zbog toksičnosti:

Tabela 3: Šema smanjenja doze kapecitabina (tronedjeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

*Prema opštim kriterijumima toksičnosti grupe za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG), verzija 1, ili Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Programa procjene terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti dio 4.4.

Hematologija:

Pacijenti kod kojih je broj neutrofila prije početka terapije <1,5 x 109/L i/ili broj trombocita <100 x 109/L ne treba da primaju kapecitabin. Ako neplanirana laboratorijska procjena tokom terapijskog ciklusa pokaže da broj neutrofila pada ispod 1,0 x 109/L ili broj trombocita pada ispod 75 x 109/L, terapiju kapecitabinom treba prekinuti.

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima:

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).

Na početku terapijskog ciklusa, ako je odlaganje liječenja bilo indikovano za kapecitabin ili drugi lijek (druge ljekove), primjenu kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za istovremeno davanje svih lijekova.

Tokom terapijskog ciklusa za one toksičnosti koje ordinirajući ljekar ne smatra da su povezane sa kapecitabinom, davanje kapecitabina treba nastaviti, a dozu drugog lijeka prilagoditi u skladu sa odgovarajućim Uputstvima za propisivanje lijeka.

Ako liječenje drugim lijekom (ljekovima) treba da budu ukinuto trajno, terapija kapecitabinom se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje kapecitabina.

Ovaj savjet važi za sve indikacije i sve posebne populacije pacijenata.

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima:

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).

Podešavanje doziranja za posebne populacije pacijenata:

Oštećenje funkcije jetre

Nema dovoljno dostupnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre da bi se mogle dati preporuke za prilagođavanje doze. Nema dostupnih informacija o oštećenju funkcije jetre izazvanom cirozom ili hepatitisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kapecitabin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min [engl. Cockcroft-Gault] na početku terapije). Incidenca pojave neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml/min na početku terapije) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku terapije preporučuje se smanjenje doze na 75% od početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku terapije nije potrebno smanjenje doze ako se počinje sa dozom od 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 51-80 ml/min na početku terapije) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Pažljivo praćenje i brz prekid terapije se preporučuju ako se kod pacijenta razviju neželjene reakcije gradusa 2, 3 ili 4 tokom terapije, pa se poslije toga preporučuje podešavanje doze kako je navedeno u Tabeli 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tokom terapije na vrijednost ispod 30 ml/min, primjenu kapecitabina treba obustaviti. Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega odnose se i na monoterapiju i na kombinovanu upotrebu (vidjeti takođe dio „Pacijenti starijeg životnog doba“ ispod).

Pacijenti starijeg životnog doba

Tokom monoterapije kapecitabinom, nije potrebno prilagođavanje početne doze. Međutim, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4, povezane sa terapijom, bile su češće kod pacijenata starosti ≥60 godina u poređenju sa mlađim pacijentima.

Kada se kapecitabin primjenjivao u kombinaciji sa drugim ljekovima, pacijenti starijeg životnog doba (koji imaju 65 i više godina) imali su, u odnosu na mlađe pacijente, više neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, uključujući i one koje su dovodile do obustave primjene lijeka. Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata starosti ≥60 godina.

• U kombinaciji sa docetakselom: zabilježena je povećana incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 koje su se mogle dovesti u vezu sa terapijom i ozbiljnih neželjenih reakcija koje su se mogle dovesti u vezu sa terapijom kod pacijenata starosti ≥60 godina (videti dio 5.1). Za pacijente starosti ≥60 godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se ne primijeti nikakva toksičnost kod pacijenata starosti ≥60 godina koji se liječe smanjenom početnom dozom kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina se oprezno može povećati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih podataka o primjeni kapecitabina kod pedijatrijske populacije u liječenju karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i karcinoma dojke.

Način primjene

Film tabletu lijeka Kapetral treba progutati cijelu sa vodom u roku od 30 minuta nakon obroka. Tablete se ne smiju mrviti niti lomiti.

• Istorija teških i neočekivanih reakcija na terapiju fluoropirimidinom.

• Preosjetljivost na kapecitabin ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. ili na fluorouracil.

• Poznati potpuni nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4).

• Trudnoća i dojenje.

• Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min).

• Skorija ili istovremena primjena brivudina (vidjeti djelove 4.4. i 4.5. za interakcije sa drugim ljekovima);

• Ako postoje kontraindikacije na bilo koji od ljekova koji se koriste u kombinovanom režimu, taj lijek se ne smije primjenjivati.

Toksičnosti koje ograničavaju dozu

U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, abdominalni bol, mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne iziskuje trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba prekinuti doziranje na neko vrijeme ili smanjiti dozu.

Dijareja

Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, a dijareja gradusa 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 je povećanje na ≥10 stolica dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom nadoknadom tečnosti. Doze treba smanjivati po potrebi (vidjeti dio 4.2).

Dehidratacija

Dehidrataciju treba spriječiti ili korigovati na samom početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom lako mogu da dehidriraju. Dehidratacija može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenta sa već ugroženom bubrežnom funkcijom, ili kada se kapecitabin daje istovremeno sa poznatim nefrotoksičnim ljekovima. Akutna bubrežna insuficijencija kao posljedica dehidratacije može biti potencijalno fatalna. Ako dođe do dehidratacije gradusa 2 (ili još teže), terapiju kapecitabinom treba odmah privremeno prekinuti i liječiti dehidrataciju. Terapija se ne smije ponovo započinjati dok se pacijent ne rehidrira i svi precipitirajući uzroci koriguju ili stave pod kontrolu. Primijenjene izmjene doze treba da budu u skladu sa precipitirajućim neželjenim reakcijama (vidjeti dio 4.2).

Sindrom šaka-stopalo

Sindrom šaka-stopalo je poznat i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemioterapijski izazvan akralni eritem.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 1 definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 2 definiše se kao bolni otok i eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na uobičajene (normalne) aktivnosti pacijenta.

Sindrom šaka-stopalo gradusa 3 je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plihova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili neprijatnost koja pacijentu onemogućava da obavlja aktivnosti u svakodnevnom životu. Perzistentan ili težak sindrom šaka-stopalo (gradusa 2 i većeg) može eventualno dovesti do gubitka otisaka prstiju, što može imati uticaja na identifikaciju pacijenta. Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo gradusa 2 ili 3, treba obustaviti davanje kapecitabina dok se događaj ne povuče ili ne smanji do intenziteta gradusa 1. Po pojavi sindroma šaka-stopalo gradusa 3, naredne doze kapecitabina treba smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin koriste u kombinaciji, upotreba vitamina B6 (piridoksin) se ne savjetuje za simptomatsku ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo zbog objavljenih izvještaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Pojedini dokazi ukazuju da je dekspantenol efektivan u profilaksi sindroma šaka-stopalo kod pacijenata liječenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom, i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata s prethodnom istorijom koronarne arterijske bolesti. Kod pacijenata koji su primali kapecitabin zabilježena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularne fibrilacije, ''torsade de pointes'', i bradikardiju), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Poseban oprez je neophodan kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (vidjeti dio 4.8).

Hipo- ili hiperkalcemija

Hipo- ili hiperkalcemija su zabilježene tokom terapije kapecitabinom. Poseban oprez je neophodan kod pacijenata koji su već imali hipo- ili hiperkalcemiju (vidjeti dio 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema.

Poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. metastaze na mozgu ili neuropatija (vidjeti dio 4.8).

Dijabetes melitus ili elektrolitni poremećaji

Poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili elektrolitnim poremećajima, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije kapecitabinom.

Antikoagulantna terapija derivatima kumarina

U jednom ispitivanju interakcije sa primjenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje vrednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, vjerovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralne antikoagulanse, derivate kumarina, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i po tome podesiti dozu antikoagulansa (vidjeti dio 4.5).

Brivudin

Brivudin se ne smije primjenjivati istovremeno sa kapecitabinom. Prijavljeni su smrtni slučajevi nakon

interakcije ovih ljekova. Nakon završetka terapije brivudinom mora da protekne najmanje 4 nedjelje do

početka terapije kapecitabinom. 24 časa nakon primjene posljednje doze kapecitabina moguće je započeti

terapiju brivudinom (videti djelove 4.3. i 4.5). Ukoliko dođe do slučajne primjene brivudina kod pacijenata koji su na terapiji kapecitabinom, potrebno je sprovesti efektivne mjere kako bi se smanjila toksičnost kapecitabina. Preporučuje se hitna hospitalizacija. Potrebno je preduzeti sve mjere kako bi se spriječile sistemske infekcije i dehidratacija.

Oštećenje funkcije jetre

U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre, korišćenje kapecitabina treba pažljivo pratiti kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Davanje kapecitabina treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog povećanja bilirubina koje je 3,0 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti (engl. Upper limit of Normal, ULN) ili terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od >2,5 x ULN.

Monoterapija kapecitabinom može se ponovo započeti kada bilirubin padne na ≤3 x ULN ili hepatičke aminotransferaze padnu na ≤2,5 x ULN.

Oštećenje funkcije bubrega

Incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti djelove 4.2. i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Aktivnost DPD ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (vidjeti dio 5.2). Pacijenti sa nedostatkom DPD stoga imaju povećan rizik od toksičnosti povezane sa fluoropirimidinima, uključujući npr. stomatitis, dijareju, inflamaciju mukoze, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana sa nedostatkom DPD obično se javlja tokom prvog ciklusa terapije ili nakon povećanja doze.

Potpun nedostatak DPD

Potpun nedostatak DPD je rijedak (ima ga 0,01-0,05 % bijelaca). Ovi pacijenti su izloženi visokom riziku od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smiju se liječiti Kapetralom (vidjeti dio 4.3).

Djelimičan nedostatak DPD

Procjenjuje se da pogađa 3-9% pripadnika bijele rase. Pacijenti sa djelimičnim nedostatkom DPD imaju povećan rizik od teške, a moguće i po život opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD treba smatrati parametrom koji se uzima u obzir zajedno sa drugim rutinskim mjerama za smanjene doze. Smanjenje početne doze može uticati na efikasnost terapije. Ako ne dođe do ozbiljne toksičnosti, naredne doze se mogu povećavati uz pažljivo praćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje prije uvođenja lijeka Kapetral uprkos nedoumicama u pogledu optimalne metodologije testiranja prije liječenja. Potrebno je uzeti u obzir primjenljive kliničke smjernice.

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD

Testiranjem na rijetke mutacije gena DPYD prije terapije mogu se utvrditi pacijenti sa nedostatkom DPD.

Četiri varijante DPYD-a c.1905+1G>A [poznate kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 mogu uzrokovati potpun nedostatak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD. Ostale rijetke varijante mogu takođe biti povezane s povećanim rizikom od ozbiljne ili po život opasne toksičnosti.

Zna se da određene homozigotne i složene heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante s najmanje jednim alelom od c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpun ili gotovo potpun nedostatak enzimske aktivnosti DPD.

Pacijenti s određenim heterozigotnim varijantama DPYD-a (uključujući c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od ozbiljne toksičnosti tokom liječenja fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD kod pacijenata bijele rase iznosi oko 1 %, 1,1 % za varijante c.2846A>T, 2,6-6,3 % za c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1 % za c.1679T>G. Podaci o učestalosti četiri varijante DPYD-a kod drugih populacija osim bijelaca ograničeni su. Trenutno se smatra da su četiri varijante DPYD-a (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A T i c.1236G>A/HapB3) gotovo odsutne kod populacija afričkog (afroameričkog) ili azijskog porijekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD preporučuje se mjerenje nivoa endogenog DPD supstrata uracila (U) u krvi prije terapije. Povišene koncentracije uracila prije terapije povezane su s povećanim rizikom od toksičnosti. Uprkos nedoumicama povezanim sa graničnim vrijednostima uracila koje definišu potpun i djelimični nedostatak DPD, nivo uracila u krvi ≥16 ng/ml i <150 ng/ml treba se smatrati indikativnim za djelimični nedostatak DPD i povezanim s povećanim rizikom za toksičnost fluoropirimidina. Nivo uracila u krvi ≥150 ng/ml treba se smatrati indikacijom potpunog nedostatka DPD-a i povezati s rizikom za po život opasnu ili fatalnu toksičnost fluoropirimidina

Oftalmološke komplikacije

Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti u pogledu oftalmoloških komplikacija kao što su keratitis i poremećaji rožnjače, naročito ukoliko imaju poremećaje oka u anamnezi. Terapiju poremećaja oka treba započeti u skladu sa kliničkim potrebama.

Teške kožne reakcije

Lijek Kapetral može da izazove teške kožne reakcije kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Primjenu lijeka Kapetral treba potpuno prekinuti kod pacijenata kod kojih se tokom liječenja pojavi teška kožna reakcija.

Tablete lijeka Kapetral se ne smeju mrviti niti lomiti. U slučaju izlaganja pacijenta ili njegovatelja izmrvljenim tabletama lijeka Kapetral, može doći do pojave neželjenih reakcija na lijek (videti dio 4.8).

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti, to jeste suštinski je “bez natrijuma”.

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

Interakcije sa drugim ljekovima:

Brivudin

Opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-fluorouracila, tegafura), koja je posljedica inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane brivudina. Ova interakcija, koja dovodi do pojačane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Prema tome, brivudin se ne smije istovremeno primjenjivati sa kapecitabinom (vidjeti djelove 4.3. i 4.4). Mora postojati barem četiri nedjelje pauze između završetka terapije brivudinom i početka terapije kapecitabinom. Terapija brivudinom može se započeti 24 časa nakon primjene posljednje doze kapecitabina.

Supstrati izoenzima 2C9 citohroma P-450

Osim sa varfarinom, nijesu sprovedene druge zvanične studije koje proučavaju interakcije između kapecitabina i drugih supstrata CYP2C9. Potrebno je obratiti pažnju kada se kapecitabin primjenjuje istovremeno sa supstratima 2C9 (npr. fenitoinom). Vidjeti takođe interakcije sa antikoagulansima, derivatima kumarina u nastavku, i dio 4.4.

Antikoagulansi derivati kumarina

Izmijenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja zabilježeni su kod pacijenata koji su uzimali kapecitabin istovremeno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina, kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana pa i do nekoliko mjeseci po započinjanju terapije kapecitabinom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mjesec dana po obustavi primjene kapecitabina. U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, nakon primjene pojedinačne doze od 20 mg varfarina, terapija kapecitabinom povećala je PIK S-varfarina za 57%, a vrijednost INR za 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promijenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina istovremeno sa kapecitabinom treba pažljivo pratiti da bi se identifikovale izmjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagodila doza antikoagulansa.

Fenitoin

Povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom zabilježene su u izolovanim slučajevima istovremene upotrebe fenitoina i kapecitabina. Pacijente koji uzimaju istovremeno fenitoin i kapecitabin treba pažljivo pratiti da bi se identifikovali porasti koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska kiselina/folna kiselina

Ispitivanje kombinacije kapecitabina i folinske kiseline ukazalo je da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njenih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstvo na farmakodinamiku kapecitabina i njegova toksičnost može biti pojačana folinskom kiselinom: maksimalna tolerisana doza (MTD) samog kapecitabina kada se koristi intermitentni režim iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok je samo 2000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno).

Povećana toksičnost može biti od značaja pri prelasku sa 5-FU/LV na režim sa kapecitabinom. Ovo takođe može biti od značaja u slučaju suplementacije folnom kiselinom kod deficijencije folata zbog sličnosti između folinske i folne kiseline.

Antacidi

Ispitivano je dejstvo antacida sa sadržajem aluminijum hidroksida i magnezijum hidroksida na farmakokinetiku kapecitabina. Zabilježeno je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi; nije bilo dejstva na tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).

Alopurinol

Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu upotrebu alopurinola sa kapecitabinom

Interferon alfa

MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 dnevno kada je kombinovan sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno) u poređenju sa 3000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin koristio sam.

Radioterapija

MTD kapecitabina kada se koristi sam u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog karcinoma MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno, kada se primjenjuje bilo kontinuirana šema ili svakodnevno od ponedjeljka do petka tokom šestonedjeljnog ciklusa radioterapije.

Oksaliplatin

Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u izlaganju kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin primijenjen u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab

Nije bilo klinički značajnog efekta bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom

U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savjetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta nakon obroka. Budući da su trenutni podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti dio 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok su na terapiji kapecitabinom. Ukoliko ostanu trudne tokom terapije kapecitabinom, mora im se objasniti potencijalni rizik za fetus.

Tokom terapije i 6 mjeseci nakon primjene moraju se primjenjivati efikasne mjere kontracepcije.

Na osnovu nalaza o genotoksičnosti, pacijenti muškog pola koji imaju partnerke u reproduktivnom dobu moraju da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom trajanja terapije, kao i 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze kapecitabina.

Plodnost

Nema podataka o uticaju lijeka Kapetral na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom su uključivale žene u reproduktivnom periodu i muškarce samo ako bi se oni složili da koriste prihvatljivu metodu kontracepcije kako bi izbjegli trudnoću tokom trajanja studije i tokom razumnog perioda nakon završetka studije. Uočeni su uticaji na plodnost u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nijesu rađena ispitivanja sa upotrebom kapecitabina na trudnicama. Međutim, može se pretpostaviti da kapecitabin može da nanese štetu fetusu ako se daje trudnicama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, davanje kapecitabina dovodilo je do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin je kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u mlijeku žena dojilja. Nijesu sprovedene studije u kojima bi se procjenjivao uticaj kapecitabina na stvaranje mlijeka ili njegovo prisustvo u majčinom mlijeku. U mlijeku kod ženki miševa su nađene značajne količine kapecitabina i njegovih metabolita. Kako je potencijal za izazivanje štetnih efekata na odojče nepoznat, dojenje treba prekinuti za vrijeme trajanja terapije kapecitabinom, kao i 2 nedjelje nakon primjene posljednje doze.

Kapecitabin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Kapecitabin može da izazove vrtoglavicu, umor i mučninu.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil kapecitabina zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbjednosni profili monoterapije kapecitabinom za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi. Vidjeti dio 5.1 za detalje glavnih studija, uključujući dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije na lijek (engl. ADRs) povezane sa terapijom bile su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pojačana disfunkcija bubrega kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom i tromboza/embolija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lijek za koje su istraživači smatrali da mogu biti, ili su vjerovatno, ili jako malo vjerovatno povezane sa primjenom kapecitabina prikazane su u tabeli 4 u slučaju kada je kapecitabin davan kao monoterapija i u tabeli 5 kada je kapecitabin primjenjivan u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Sljedeći naslovi korišćeni su za razvrstavanje neželjenih reakcija po učestalosti pojave: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10) povremeno ( 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije prikazane su po opadajućoj ozbiljnosti.

Kapecitabin monoterapija:

U tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije povezane sa primjenom kapecitabina monoterapije, a na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri glavne studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.

Tabela 4. Rezime povezanih neželjenih reakcija na lijek zabilježenih kod pacijenata koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom

** bazirano na post-marketinškom iskustvu, perzistentan ili težak sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može na kraju dovesti do gubitka otisaka prstiju (vidjeti dio 4.4).

Kapecitabin u kombinovanoj terapiji:

U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lijek povezane sa primjenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lijek svrstane su u odgovarajuće grupe po učestalosti pojavljivanja (veoma često ili često) na osnovu najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija i dodate su jedino ukoliko se javljaju pored onih koje su zabilježene sa primjenom kapecitabina kao monoterapijom ili su zabilježene sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene na kapecitabin u kombinovanoj terapiji su u skladu sa neželjenim reakcijama prijavljenim za kapecitabin monoterapiju ili prijavljenim za monoterapiju sa drugim lijekom (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija primjenom kapecitabina ne može se isključiti.

Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija na lijek prijavljenih kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju pored onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija

+ Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih gradusa. Za poremećaje označene sa “+”, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija gradusa 3-4. Neželjene reakcije zabilježene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kojoj od glavnih kombinovanih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti dio 4.4)

Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno prvog i 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šala-stopalo svih gradusa uočena je u kliničkim studijama pri primjeni monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% uočena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno prvog i 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 22% do 30% sindroma šaka-stopalo svih gradusa uočena je pri primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih stepena) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećana početna doza kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja, produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (na po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na uključenju u studiju (0 versus 1).

Dijareja (vidjeti dio 4.4)

Kapecitabin može da izazove pojavu dijareje, koja je zabilježena kod do 50% pacijenata.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama sljedeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sljedeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja.

Kardiotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sledeće neželjene rekacije sa incidencom manjom od 0.1% bile su povezane sa primjenom kapecitabina kao monoterapije, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija faze II u metastatskom kolorektalnom i metastatskom karcinomu dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa primjenom kapecitabina kao monoterapije sa incidencom manjom od 0.1%.

Izlaganje izmrvljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina

Pri izlaganju izmrvljenim/prelomljenim tabletama kapecitabina, prijavljene su sledeće neželjene reakcije: iritacija oka, oticanje oka, osip kože, glavobolja, parestezija, dijareja, mučnina, iritacija želuca i povraćanje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (vidjeti dio 4.2)

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti 60 godina liječenih kapecitabinom monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata liječenih kombinovanom terapijom kapecitabinom i docetakselom pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju gradusa 3 i 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. Pacijenti starosti 60 godina liječeni kombinovanom terapijom kapecitabinom i docetakselom imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim studijama zajedno povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od pojave sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od razvoja neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2)

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom (kolorektalni karcinom), koji su imali oštećenje funkcije bubrega prije početka terapije, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju gradusa 3 i 4, u poređenju sa pacijentima koji su imali normalnu bubrežnu funkciju (36% kod pacijenata bez oštećenja funkcije bubrega n=268, u poredjenju sa 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti dio 5.2). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećan stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% pekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, depresiju koštane srži. Liječenje predoziranja treba da obuhvati uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije, sa ciljem da se koriguju ispoljene kliničke manifestacije i spriječe njihove eventualne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa: citostatici (antimetaboliti)

ATC kod: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji funkcioniše kao oralno primijenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti dio 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju u 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelima humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posljedica ushodne regulacije timidin fosforilaze docetakselom.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU anaboličkim putem blokira reakciju metilacije dezoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući da su DNK i RNK presudni za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje proliferišu brže i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom:

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa karcinomom kolona stadijuma III (Dukes-ov stadijum C) podržavaju upotrebu kapecitabina kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je randomizovano u grupe, jednu koja je primala terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze, što se u vidu tronedjeljnog ciklusa ponavljalo tokom 24 nedjelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mayo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 5-FU, i.v. bolus, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u tajanju od 24 nedjelje). Kapecitabin je bio bar ekvivalentan dejstvu i.v. 5-FU/LV prema analizi preživljavanja bez znakova bolesti u populacijama u ovom protokolu (odnos rizika 0,92; 95% CI 0,80-1,06). U cijeloj randomizovanoj populaciji, testiranje za utvrđivanje razlike između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je odnos rizika od 0,88 (95% CI 0,77-1,01; p=0,068), odnosno 0,86 (95% CI 0,74-1,01; p=0,060), za ova dva parametra. Srednje trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Cox analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model sljedeći faktori su bili prethodno određeni u statističkoj analizi: godine starosti, vrijeme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA prije početka terapije (karcinoembrionalni antigen), limfni čvorovi prije početka terapije, i država. U ukupnoj randomizovanoj populaciji pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti (odnos rizika 0,849; 95% CI 0,739-0,976; p=0,0212), kao i ukupnom preživljavanju (odnos rizika 0,828; 95% CI 0,705-0,971; p=0,0203).

Kombinovana terapija u adjuvantnom liješenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa karcinomom kolona stadijuma III (Dukes-ov stadijum C) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija NO16968). U tom ispitivanju 944 pacijenta su randomizovana za liječenje kapecitabinom u tronedjeljnim ciklusima tokom 24 nedjelje (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od dva časa prvog dana ciklusa, svake 3 nedjelje); 942 pacijenta su randomizovana za liječenje bolusom 5-FU i leukovorinom. Primarnom analizom, preživljavanje bez znakova bolesti u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje (engl. intent-to-treat population, ITT) XELOX se pokazalo značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (odnos rizika 0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza sekundarnog cilja, preživljavanje bez znakova relapsa, podržava ove rezultate sa odnosom rizika 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao superiornost u ukupnom preživljavanju uz odnos rizika od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači 13% smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 78% za XELOX nasuprot 74% za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti baziraju se na medijani vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljavanje i 57 mjeseci za preživljavanje bez znakova bolesti. Stopa prekida usljed pojave neželjenih dejstava bila je veća u grupi koja je primala XELOX protokol (21%) u poređenju sa grupom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom kod metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane kliničke studije faze III (SO14695; SO14796) podržavaju upotrebu kapecitabina kao prve linije terapije za metastatski kolorektalni karcinom. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su randomizovana za liječenje kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze, u vidu tronedjeljnog ciklusa), a 604 pacijenta za liječenje 5-FU i leukovorinom (režim klinike Mayo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 5-FU, i.v. bolus, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Sveukupni terapijski odgovor u cijeloj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosio je 25,7% (kapecitabin) naspram 16,7% (režim klinike Mayo); p<0,0002. Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 140 dana (kapecitabin) naspram 144 dana (režim klinike Mayo). Medijana vremena preživljavanja iznosila je 392 dana (kapecitabin) naspram 391 dan (režim klinike Mayo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom prve linije terapije.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom za prvu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi dio sa dvije grupe u kome su 634 pacijenata randomizovana u dvije različite terapijske grupe, uključujući XELOX ili FOLFOX-4, a potom faktorijelni dio 2x2 u kome je 1401 pacijent randomizovan u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, i FOLFOX-4 plus bevacizumab.

U Tabeli 6 su prikazani ovi terapijski režimi.

Tabela 6. Terapijski režimi u kliničkom ispitivanju NO 16966 (mCRC)

Neinferiornost grupa koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 7). Rezultati pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS)  (vidjeti Tabelu 7). Poređenje XELOX plus bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4 plus bevacizumab sa druge obavljeno je kao prethodno definisana eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa, XELOX plus bevacizumab je bio skoro isti kao FOLFOX-4 plus bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (odnos rizika 1,01; 97,5% CI 0,84-1,22). Medijana praćenja u trenutku primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 1,5 godina; podaci iz analiza poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim, analiza preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize PFS i OS: odnos rizika za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24 sa 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procjene tumora imaju uticaja na analizu PFS tokom terapije, nije nađeno potpuno objašnjenje za ovaj rezultat.

Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16966

*EPP = populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume (engl. eligible patient population, EPP);

**ITT = populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. intent–to–treat population)

HR = odnos rizika (engl. hazard ratio)

U randomizovanoj, kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO) ispitivan je efekat upotrebe kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i kombinacije kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana) u trećoj liniji. Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m2 prvog dana) (XELIRI) i primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 prvog dana) u drugoj liniji. Svi terapijski ciklusi su primjenjivani u intervalima od 3 nedjelje. U prvoj liniji terapije medijana preživljavanja bez progresije bolesti u ITT populaciji iznosila je 5,8 mjeseci (95%CI, 5,1-6,2 mjeseci) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95% CI, 7,0-8,3 mjeseci; p=0.0002) za XELIRI.

Međutim, to je bilo povezano sa povećanom incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom prve linije terapije sa XELIRI (26% i 11% za XELIRI i prvu liniju terapije kapecitabinom, redom).

XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU plus irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI režim doziranja je uključivao kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedjeljnog ciklusa u kombinaciji sa irinotekanom 250 mg/m2 prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su randomizovani da primaju ili dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili placebom. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa FOLFIRI), i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09), i 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata tretiranih sa XELIRI pojavila se prekomjerna gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima koji su primali FOLFIRI (dijareja kod 48% i 14% za XELIRI i FOLFIRI, redom).

U EORTC studiji pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvoreni tip terapije FOLFIRI (n=41) ili

XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili placebom. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja bila je kraća za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez progresije bolesti 5,9 mjeseci u poređenju sa 9,6 mjeseci i ukupno preživljavanje 14,8 mjeseci u poređenju sa 19,9 mjeseci), i pritom je prijavljen znatno veći stepen pojave dijareje kod pacijenta koji su primali XELIRI terapiju (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i saradnici (Skof et al), pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 49% u grupi koja je primala XELIRI i 48% u grupi koja je primala FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grupe koja je primala XELIRI i 26% pacijenata iz grupe koja je primala FOLFIRI bilo je bez prisustva dokaza bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primali FOLFIRI.

Montanjani i saradnici (Montagnani et al) su iskoristili rezultate tri prethodno pomenute studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje porede FOLFIRI i XELIRI terapijske režime u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije bilo je povezano sa primjenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P<0,01), što djelimično predstavlja posljedicu slabe tolerancije na korišćeni XELIRI režim.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i saradnici, 2012 – Souglakos et al, 2012) u kojoj se poredila terapija protokolom FOLFIRI plus bevacizumab sa protokolom XELIRI plus bevacizumab nijesu pokazali značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom preživljavanju između ovih terapija. Pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grupa A, n=167) ili XELIRI plus bevacizumab (grupa B, n=166). U grupi B, XELIRI režim obuhvatao je kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana plus irinotekan 250 mg/m2 prvog dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 10,0 i 8,9 mjeseci; p=0,64, medijana ukupnog preživljavanja 25,7 i 27,5 mjeseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39,8%; p=0,32 za FOLFIRI-bevacizumab i XELIRI-bevacizumab, redom. Pacijenti na terapiji protokolom XELIRI plus bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija nego pacijenti na terapiji protokolom FOLFIRI plus bevacizumab, sa značajno povećanim odlaganjima terapije, smanjenjima doze i prekidima terapije.

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 120 pacijenata da primaju modifikovani XELIRI protokol: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze), irinotekan (200 mg/m2 u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu infuzije u trajanju od 30 do 90 minuta prvog dana svake 3 nedjelje); ukupno je 127 pacijenata randomizovano da prima kapecitabin u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu infuzije u trajanju od 30 do 90 minuta prvog dana svake 3 nedjelje). Prema srednjem vremenu trajanja praćenja studijske populacije od 26,2 mjeseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u sljedećoj tabeli:

Tabela 8. Ključni rezultati efikasnosti AIO KRK studije

Kombinovana terapija u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16967) podržavaju

upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom za drugu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao prvu liniju terapije randomizovani su da primaju protokole XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6 prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferioran u odnosu na FOLFOX-4 u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (videti Tabelu 9). Rezultati ukazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u pogledu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 9).

Medijana trajanja praćenja u trenutku primarne analize u ITT populaciji iznosila je 2,1 godinu. Podaci iz analiza nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja takođe su uključeni u Tabelu 9.

Tabela 9. Ključni rezultati u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16967

*PPP = populacija po protokolu; **ITT = populacija pacijenata predviđenih za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT); HR = odnos rizika (engl. hazard ratio)

Uznapredovali karcinom želuca

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina kao prve linije terapije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedjelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedjelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedjelje). Kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom nije bila lošija od kombinacije 5-FU plus cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (odnos rizika 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 5,6 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 5,0 mjeseci (5-FU plus cisplatin). Odnos rizika za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan odnosu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (odnos rizika 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Medijana trajanja preživljavanja iznosila je 10,5 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU plus cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije faze III u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenta su randomizovana u 2x2 faktorijelnom dizajnu u jednu od sljedeće četiri grupe:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano);
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po ovom protokolu pokazale su da u sveukupnom preživljavanju nijesu inferiorniji režimi bazirani na kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (odnos rizika 0,86; 95% CI 0,8-0,99), kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (odnos rizika 0,92; 95% CI 0,80-1,1). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 mjeseca u režimima baziranim na oksaliplatinu.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa primjenom kapecitabina kao monoterapije ukazuju da kapecitabin ima aktivnost kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta analiza

Jedna meta analiza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih maligniteta. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali kapecitabin i 3074 pacijenta koji su liječeni terapisjkim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolom koji je uključivao kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Odnos rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0.89; 1,00, p=0,0489), što govori da terapijski protokoli koji sadrže kapecitabin nijesu inferiorniji od onih koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III podržavaju korišćenje kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke po neuspjehu citotoksične terapije, uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je randomizovano da primaju kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze) i docetaksel (75 mg/m2 kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri nedjelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri nedjelje). Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin plus docetaksel (p=0,0126). Medijana preživljavanja iznosila je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) naspram 352 dana (samo docetaksel). Sveukupni terapijski odgovor u cijeloj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosio je 41,6% (kapecitabin + docetaksel) naspram 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vrijeme do progresije bolesti opet je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin + docetaksel (p<0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) naspram 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom poslije neuspjeha taksana, hemioterapije sa sadržajem antraciklina, i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije faze II podržavaju upotrebu kapecitabina kao monoterapije za liječenje pacijenata po neuspjehu taksana i hemioterapijskih režima sa sadržajem antraciklina ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedjelje poslije čega slijedi period od 7 dana pauze). Sveukupni terapijski odgovor (procjena istraživača) iznosio je 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 93, odnosno 98 dana. Medijana preživljavanja iznosila je 384 i 373 dana.

Sve indikacije:

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima od preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i dojke) pokazala je da su pacijenti na kapecitabinu koji su razvili sindrom šaka-stopalo imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nijesu razvili sindrom šaka-stopalo: medijana ukupnog preživljavanja 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u poređenju sa 691 dan (95% CI 638; 754) uz odnos rizika 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija:

Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze da se sprovedu studije sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i

karcinomom dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske populacije).

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu 502-3514 mg/m2/dan. Parametri kapecitabina, 5'-dezoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-dezoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR), mjereno 1. i 14. dana, bili su slični. PIK (površina ispod krive) 5-FU bila je 30-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno resorbuje, poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 14. dana, po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u μg/ml) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncetracije u plazmi (Tmax u časovima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 časa. Vrijednosti PIK u μg/ml·h/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62%, odnosno 10%, i to uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je, izgleda, u velikoj meri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (raspon od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9; n=8), dok je odnos u zdravim tkivima i u plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8; n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je mjerena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom normalnom tkivu. Prema imunohistohemijskim ispitivanjima, čini se da je timidin fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenazom (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i nastaje 5-fluoro-ureidopropionska kisjelina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. Nedostatak DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½ u časovima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosilo je 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 časova. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Fekalna ekskrecija je minimalna (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, na koji otpada 57% date doze. Oko 3% date doze se izlučuje urinom u vidu neizmijenjenog lijeka.

Kombinovana terapija

Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto nijesu pokazala dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Analiza populacione farmakokinetike izvedena je kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom po terapiji kapecitabinom koji je primjenjivan u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nijesu imali statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri

Prema ispitivanjima farmakokinetike kod pacijenata oboljelih od karcinoma sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri, pokazalo se da se biološka raspoloživost kapecitabina i izloženost 5-FU mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju oštećenje jetre. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Prema ispitivanjima farmakokinetike kod pacijenata oboljelih od karcinoma sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, nema dokaza o dejstvu klirensa kreatinina na farmakokinetiku nepromijenjenog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnog dejstva.

Stariji pacijenti

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (od 27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) starosti ≥65 godina, ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBAL povećava se sa starenjem (20% povećanje starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBAL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama bubrežne funkcije.

Etnički faktori

Poslije oralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno tokom od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% nižu PIK za kapecitabin u odnosu na pacijente bijele rase (N=22).

Japanski pacijenti su imali takođe oko 25% niži Cmax i 34% nižu PIK za FBAL u odnosu na pacijente bijele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevna oralna primjena kapecitabina kod cinomolgus majmuna i miševa dovodila je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfni i hematopoetski sistem, tipičnog za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/regresivnim promjenama, zabilježena je sa kapecitabinom. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR i QT) bila je mjerljiva kod cinomolgus majmuna po intravenskom davanju (100 mg/kg), ali ne po ponovljenim oralnim dozama (1379 mg/m2/dan).

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilitet, primijećen je smanjen fertilitet ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno po prestanku primanja lijeka. Uz to, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedjelja, atrofične i degenerativne promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, i ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon određenog perioda bez primanja lijeka (vidjeti dio 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabilježeni su pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (V79/HPRT test genske mutacije na modelu kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (tj. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabilježen i u mikronukleusnom testu kostne srži miša (in vivo).

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza natrijum

Celuloza, mikrokristalna

Hipromeloza

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

Hipromeloza

Titan dioksid (E-171)

Talk

Makrogol 400

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30oC.

Kapetral 150 mg film tablete: Al/PVC/PE/PVDC blister. Pakovanje sadrži 60 film tableta (6 blistera sa po 10 film tableta).

Kapetral 500 mg film tablete: Al/PVC/PE/PVDC blister. Pakovanje sadrži 120 film tableta (12 blistera sa po 10 film tableta).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kapetral pripada grupi lijekova koji se nazivaju „citostatici“ koji zaustavljaju rast ćelija karcinoma. Kapetral sadrži aktivnu supstancu kapecitabin. Kapecitabin sam po sebi nije citostatik. Tek pošto se resorbuje u organizmu, on se mijenja u aktivnu antikarcinogenu supstancu (više u tumorskom tkivu nego u normalnom tkivu).

Lijek Kapetral se koristi za liječenje karcinoma debelog crijeva, rektuma, želuca ili dojke. Pored toga, lijek Kapetral se koristi i da spriječi ponovnu pojavu karcinoma debelog crijeva nakon potpunog hirurškog uklanjanja tumora.

Lijek Kapetral može da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Lijek Kapetral ne smijete koristiti :

• ako ste alergični (preosjetljivi ) na kapecitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka

(navedenih u dijelu 6). Morate obavijestiti svog ljekara ako znate da ste alergični ili preosjetljivi na ovaj lijek.

• ako ste ranije imali teške reakcije na terapiju fluoropirimidinima (grupa ljekova koji se koriste za liječenje karcinoma kao što je fluorouracil);
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate izrazito male vrijednosti leukocita ili trombocita u krvi (leukopenija, neutropenija ili

trombocitopenija);

• ako imate teško oboljenje jetre ili bubrega
• ako vam je poznato da imate nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), ili
• ako se trenutno liječite ili ste se u posljednje četiri nedjelje liječili brivudinom, kao dio terapije infekcije herpes zoster virusa (ovčije boginje ili osip)

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Kapetral:

• ako Vam je poznato da imate djelimični nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD);
• ako imate člana porodice koji ima potpuni ili djelimični nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD);
• ako imate oboljenje jetre ili bubrega,
• ako imate ili ste imali probleme sa srcem (na primjer nepravilan srčani rad ili bolovi u grudima, vilici i leđima prilikom fizičke aktivnosti i uzrokovani problemima sa protokom krvi do srca)
• ako imate neko oboljenje mozga (na primjer karcinom koji se proširio na mozak, ili oštećenje nerava- neuropatija);
• ako imate kalcijumski disbalans (uočen u rezultatima laboratorijskih analiza krvi);
• ako imate dijabetes (šećernu bolest).
• ako ne možete da zadržite vodu ili hranu u organizmu zbog teške mučnine i povraćanja;
• imate dijareju (proliv);
• ako ste dehidrirani ili ako postanete dehidrirani (manjak tečnosti u organizmu);
• ako imate narušenu ravnotežu elektrolita u krvi (disbalans elektrolita, uočen u rezultatima laboratorijskih analiza krvi);
• ako ste ranije imali probleme sa očima, pošto može biti potrebna dodatna kontrola Vaših očiju;
• ako imate tešku kožnu reakciju.

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Nedostatak DPD je urođeno stanje koje obično nije povezano sa zdravstvenim problemima ukoliko ne primate određene ljekove. Ukoliko imate nedostatak DPD i uzmete lijek Kapetral, povećan Vam je rizik za razvoj teških oblika neželjenih dejstava navedenih u dijelu 4. Moguća neželjena dejstva. Preporučuje se da se testirate na nedostatak DPD prije početka terapije sa lijekom Kapetral. Ako imate nedostatak DPD ne bi trebalo da koristite lijek Kapetral. Ako imate djelimični nedostatak DPD Vaš doktor Vam može propisati smanjenu dozu. Ako imate negativne test rezultate za nedostatak DPD, i dalje se mogu javiti teška i po život opasna neželjena dejstva.

Djeca i adolescenti

Lijek Kapetral nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata. Nemojte davati lijek Kapetral djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Prije početka terapije, molimo Vas da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, ili da ste do nedavno uzimali, ili ćete možda uzimati druge ljekove. Ovo je izuzetno važno, jer uzimanje više od jednog lijeka istovremeno može da pojača ili oslabi dejstvo ljekova.

Ne smijete uzimati brivudin (lijek koji spada u grupu antivirotika a koji se koristi za liječenje ovčijih boginja i herpesa zostera) za vrijeme terapije kapecitabinom (uključujući čak i period pauze kada ne uzimate tablete kapecitabina).

Ukoliko ste uzeli brivudin, morate sačekati najmanje 4 nedjelje nakon prekida uzimanja brivudina prije početka uzimanja kapecitabina. Takođe vidjeti dio „Lijek Kapetral ne smijete koristiti“.

Morate biti posebno oprezni ukoliko uzimate:

- ljekove protiv gihta (alopurinol);

- ljekove za razređivanje krvi (kumarin, varfarin);

- ljekove protiv epileptičnih napada ili tremora (fenitoin);

- interferon-alfa;

- radioterapiju i određene ljekove koji se koriste za liječenje karcinoma (folinska kiselina, oksaliplatin,

bevacizumab, cisplatin i irinotekan);

- ljekove koji se koriste u terapiji nedostatka folne kiseline.

Uzimanje lijeka Kapetral sa hranom ili pićem

Lijek Kapetral treba da uzimate najkasnije 30 minuta poslije jela.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek Kapetral ne smijete uzimati ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni. Ne smijete dojiti svoju bebu tokom primjene lijeka Kapetral, kao ni 2 nedjelje nakon uzimanja posljednje doze.

Ukoliko ste osoba ženskog pola i postoji mogućnost da zatrudnite, morate koristiti efektivne metode kontracepcije tokom terapije lijekom Kapetral, kao i 6 mjeseci nakon uzimanja poslednje doze.

Ukoliko ste pacijent muškog pola i postoji mogućnost da Vaša partnerka zatrudni, morate koristiti efikasne metode kontracepcije tokom terapije lijekom Kapetral, kao i 3 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Uticaj lijeka Kapetral na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Kapetral može da izazove vrtoglavicu, mučninu ili umor. Prema tome, moguće je da primjena lijeka Kapetral može da utiče na vašu sposobnost da upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Kapetral

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti, to jest suštinski je “bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar ili farmaceut. Ukoliko nijeste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Lijek Kapetral propisuje samo ljekar specijalista sa iskustvom u primjeni antikancerskih ljekova.

Tablete lijeka Kapetral se gutaju cijele sa vodom, u roku od 30 minuta od obroka.

Vaš ljekar će vam propisati dozu i terapijski režim koji odgovaraju Vama. Doza Kapetrala se određuje prema površini Vašeg tijela. Ona se izračunava na osnovu Vaše visine i težine. Uobičajena doza za odrasle je 1250 mg/m2 tjelesne površine i uzima se dva puta dnevno (ujutru i uveče).

Navodimo dva primjera: osoba čija je tjelesna masa 64 kg, a visina 1,64 m ima tjelesnu površinu od 1,7 m2 treba da uzima 4 tablete od 500 mg i jednu tabletu od 150 mg dva puta dnevno. Osoba čija je tjelesna masa 80 kg, a visina 1,80 m ima tjelesnu površinu od 2,00 m2 treba da uzima 5 tableta od 500 mg dva puta na dan.

Vaš ljekar će vam reći koju dozu da uzimate, kada da je uzimate i koliko dugo da je uzimate.

Vaš ljekar će možda propisati da uzimate kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg za svaku dozu.

• uzimajte tablete ujutru i uveče kao što Vam je propisao Vaš ljekar.
• uzimajte tablete najkasnije 30 minuta po završetku obroka (doručak i večera), i progutajte ih cijele sa vodom. Nemojte mrviti niti lomiti tablete. Ukoliko ne možete da progutate cijelu tabletu lijeka Kapetral, recite to svom ljekaru.
• važno je da lijek uzimate tačno onako kako vam je propisao ljekar.

Tablete Kapetrala se obično uzimaju 14 dana, poslije čega slijedi sedmodnevni period pauze (kada se tablete ne uzimaju). Ovaj period od 21 dan naziva se terapijski ciklus.

U kombinaciji sa drugim ljekovima, uobičajena doza za odrasle može da bude manja od 1250 mg/m2 površine tijela, i može se desiti da treba da uzimate tablete tokom drugačije definisanih vremenskih perioda (npr. svakoga dana, bez pauze).

Ako ste uzeli više lijeka Kapetral nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Kapetral nego što bi trebalo, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom što prije, a prije uzimanja naredne doze!

Možete imati sljedeća neželjena dejstva ukoliko ste uzeli mnogo više kapecitabina nego što bi trebalo: mučninu, povraćanje, proliv, zapaljenje ili ulceraciju u crijevima ili usnoj duplji, bol ili krvarenje u crijevima ili želucu, ili depresiju koštane srži (smanjenje broja određenih vrsta krvnih ćelija). Recite odmah Vašem ljekaru ukoliko imate bilo koji od ovih simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Kapetral

Ne uzimajte propuštenu dozu nikada. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu. Umjesto toga, nastavite sa svojim uobičajenim režimom doziranja i posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Ako prestanete da uzimate lijek Kapetral

Prestanak terapije lijekom Kapetral nije povezan ni sa kakvim neželjenim dejstvima. U slučaju da uzimate kumarinske antikoagulanse (npr. fenprokumon), prestanak uzimanja lijeka Kapetral može da iziskuje da Vaš ljekar prilagodi dozu antikoagulansa.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Kapetral može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

ODMAH PRESTANITE uzimati lijek Kapetral i obratite se Vašem ljekaru ukoliko se pojavi neki od sljedećih simptoma:

- dijareja (proliv): ako svakoga dana imate povećanje učestalosti pražnjenja crijeva za 4 ili više u odnosu na uobičajeni broj pražnjenja crijeva svakog dana, ili ako se proliv pojavi tokom noći;

- povraćanje: ako povratite više od jednom u periodu od 24 sata;

- mučnina: ako izgubite apetit i količina hrane koju jedete svakog dana je daleko manja nego obično;

- stomatitis: ako imate bol, crvenilo, otoke ili rane u ustima i/ili grlu;

- kožna reakcija na šakama i stopalima: ako imate bol, otok, crvenilo ili osjećaj bockanja na šakama i/ili stopalima;

- groznica: ukoliko imate tjelesnu temperaturu 38°C ili višu;

- infekcija: ukoliko imate znakove infekcije izazvane bakterijama ili virusima, ili drugim organizmima;

- bol u grudima: ukoliko osjetite bol lokalizovan u središtu grudi, naročito ako se javi tokom fizičke aktivnosti;

- Steven-Johnson-ov sindrom: ukoliko imate bolan crvenkast ili ružičast osip koji se širi i plikove i/ili druge rane koje počinju da se javljaju na sluzokoži (npr. usta i usne), posebno ukoliko ste prije toga imali osjetljivost na svjetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili groznicu;

- angioedem: odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma – možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć: otok uglavnom na licu, usnama, jeziku ili grlu, koji otežava gutanje ili disanje, svrab i osip. Ovo mogu biti znaci angioedema.

Ako se primijete rano, ova neželjena dejstva se obično povuku u roku od 2 do 3 dana nakon prestanka uzimanja terapije. Ako se ipak ova neželjena dejstva nastave, odmah se obratite Vašem ljekaru. Vaš jekar će Vam možda savjetovati da ponovo počnete terapiju sa manjom dozom.

Ako se tokom prvog ciklusa liječenja pojave ozbiljni stomatitis (čirevi u ustima i grlu), zapaljenje sluzokože, dijareja, neutropenija (povećan rizik od infekcija), ili neurotoksičnost, to može biti povezano sa nedostatkom DPD (vidjeti dio 2: Upozorenja i mjere opreza).

Kožna reakcija na šakama i stopalima može dovesti do gubitka otiska prstiju, što može uticati na Vašu identifikaciju skeniranjem otisaka prstiju.

Pored prethodno navedenog, kada se lijek Kapetral koristi kao monoterapija, veoma česta neželjena dejstva

koja mogu da se pojave kod više od jednog na 10 pacijenata koji uzimaju lijek su:

- bol u stomaku;

- osip, suva koža ili svrab;

- zamor;

- gubitak apetita (anoreksija).

Ova neželjena dejstva mogu da postanu teška. Prema tome, veoma je važno da se uvijek bez odlaganja obratite ljekaru čim počnete da osjećate neželjena dejstva. Vaš ljekar Vas može posavjetovati da smanjite dozu i/ili da privremeno prekinete terapiju lijekom Kapetral. Ovo će pomoći da se smanji rizik da se ta neželjena dejstva nastave i razviju u težem obliku.

Ostala neželjena dejstva su:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) uključuju:

- smanjenje broja bijelih krvnih ćelija ili crvenih krvnih ćelija (može se uočiti laboratorijskom analizom krvi);

- dehidratacija (gubitak tjelesne tečnosti), gubitak tjelesne mase;

- nesanica (insomnija), depresija;

- glavobolja, pospanost, vrtoglavica, neuobičajen osjećaj na koži (utrnulost ili peckanje), izmijenjen osjećaj čula ukusa;

- iritacija (nadražaj) očiju, pojačano suzenje, crvenilo očiju (konjunktivitis);

- upala vena (tromboflebitis);

- kratak dah, krvarenje iz nosa, kašalj, curenje iz nosa;

- herpes (groznica) na usnama ili druge infekcije herpes virusom;

- infekcija pluća ili respiratornog sistema (npr. upala pluća ili bronhitis);

- krvarenje iz crijeva, otežano pražnjenje crijeva, bol u gornjem dijelu stomaka, problemi sa varenjem, prekomerna pojava gasova, suva usta;

- kožni osip, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suva koža, svrab (pruritus), promjena boje kože, gubitak kože, upaljena koža, promjene na noktima;

- bol u zglobovima, ili u ekstremitetima (rukama i nogama), u grudima ili leđima;

- groznica, oticanje ekstremiteta, opšte loše stanje;

- poremećaji funkcije jetre (mogu se uočiti laboratorijskom analizom krvi) i povećana vrijednost bilirubina u krvi (izlučen iz jetre).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- infekcija krvi, infekcija mokraćnih puteva, infekcija kože, infekcije u nosu i grlu, gljivične infekcije (uključujući infekcije u ustima), grip, upala sluzokože želuca i crijeva (gastroenteritis), apsces zuba (gnojna upala mekih tkiva zuba);

- čvorići ispod kože (lipomi);

- smanjenje broja krvnih ćelija uključujući krvne pločice, razređivanje krvi (uočeno laboratorijskom analizom krvi);

- alergija;

- dijabetes (šećerna bolest), smanjenje koncentracije kalijuma u krvi, loša ishrana (malnutricija), povećan

nivo triglicerida u krvi;

- stanje konfuzije, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen libido;

- teškoće pri govoru, poremećaj pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvjestica, oštećenje nerava (neuropatija) i problemi sa sposobnošću osjećaja;

- zamućen vid ili pojava duplih slika;

- vrtoglavica, bol u uhu;

- nepravilan srčani ritam i osećaj lupanja srca (aritmije), bol u grudima i srčani napad (infarkt);

- krvni ugrušci u dubokim venama, visok ili nizak krvni pritisak, naleti vrućine (valunzi), hladni ekstremiteti, ljubičaste tačke na koži;

- krvni ugrušci u venama u plućima (plućna embolija), plućni kolaps, iskašljavanje krvi, astma, otežano disanje pri naporu;

- opstrukcija crijeva, sakupljanje tečnosti u stomaku, upala tankog ili debelog crijeva, želuca ili jednjaka,

bol u donjem dijelu stomaka, nelagodnost u stomaku, gorušica (vraćanje hrane iz želuca), krv u stolici;

- žutica (žuta prebojenost kože i beonjača);

- ranice i plikovi na koži, reakcija kože na sunce, crvenilo dlanova, oticanje ili bol lica;

- oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića;

- nakupljanje tečnosti u bubrezima, povećana učestalost mokrenja tokom noći, nemogućnost zadržavanja

mokraće (inkotinencija), krv u mokraći, povećana vrijednost kreatinina u krvi (znak oštećenja bubrega);

- neuobičajeno krvarenje iz vagine;

- oticanje (edem), drhtavica i ukočenost.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- suženje ili zatvaranje suznog kanala (stenoza lakrimalnog kanala);

- slabost jetre;

- upala koja dovodi do poremećaja ili opstrukcije (prekida) izlučivanja žuči (holestatski hepatitis);

- specifične promjene u elektrokardiogramu (produženje QT intervala);

- određene vrste aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju);

- upala oka koje uzrokuje bol u oku i moguće probleme sa vidom;

- upala kože koja uzrokuje crvene pečate nalik na krljušt usled bolesti imunog sistema.

- angioedem (otok uglavnom na licu, usnama, jeziku ili grlu, svrab, osip)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- teške kožne reakcije kao što su kožni osip, rane i plikovi koji mogu da uključuju rane u ustima, nosu, genitalijama, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Neka od navedenih neželjenih dejstava su češća kada se kapecitabin primenjuje zajedno sa drugim ljekovima koji se koriste u terapiji raka. Ostala neželjena dejstva koja su uočena u ovim okolnostima su sledeća:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjenje koncentracije natrijuma, magnezijuma ili kalcijuma u krvi, povećanje vrijednosti šećera u krvi;

- bol u nervima (neuralgija);

- zvonjenje ili zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha;

- upala vena;

- štucanje, promjene glasa;

- bol ili izmijenjen/neuobičajen osjećaj u ustima, bol u vilici;

- znojenje, noćno znojenje;

- grčenje mišića (spazam);

- otežano mokrenje, pojava krvi ili proteina u urinu;

- modrice ili reakcija na mjestu ubrizgavanja injekcije (uzrokovana lijekom koji se istovremeno prima putem injekcije).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog naljepnici. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Kapetral

Aktivna supstanca je kapecitabin.

Kapetral 150 mg film tableta

Jedna film tableta sadrži 150 mg kapecitabina.

Kapetral 500 mg film tableta

Jedna film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza natrijum

Celuloza, mikrokristalna

Hipromeloza

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

Hipromeloza

Titan dioksid (E-171)

Talk

Makrogol 400

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Kako izgleda lijek Kapetral i sadržaj pakovanja

Kapetral, film tableta, 150 mg

Ovalne film tablete svijetle boje breskve sa utisnutom oznakom “150” na jednoj strani, približnih dimenzija 11,4 mm x 5,9 mm.

Pakovanje sadrži 60 film tableta (6 blistera sa po 10 film tableta).

Kapetral, film tableta, 500 mg

Duguljaste film tablete, oblika kapsule, boje breskve sa utisnutom oznakom “500” na jednoj strani, približnih dimenzija 17,1 mm x 8,1 mm.

Pakovanje sadrži 120 film tableta (12 blistera sa po 10 film tableta).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo Podgorica

Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate,Limassol, 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Kapetral, film tableta, 150 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:

2030/21/754 - 415 od 14.05.2021. godine

Kapetral, film tableta, 500 mg, blister, 120 (12x10) film tableta:

2030/21/755 - 416 od 14.05.2021. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2021. godine

UPUTSTVO ZA LIJEK