ECANSYA® 300mg film tableta

Ecansya® je indikovana za adjuvantno liječenje pacijenata nakon operacije karcinoma kolona stadijuma III (Djuksov stadijum C) (vidjeti odjeljak 5.1).

Ecansya® je indikovana za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti odjeljak 5.1).

Ecansya® je indikovana u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (vidjeti odjeljak 5.1).

Ecansya® u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti odjeljak 5.1) je indikovana za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključila antraciklin. Ecansya® je takođe indikovana kao monoterapija u liječenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha hemoterapijskog liječenja kombinacijom taksana i antraciklina ili u slučajevima u kojima dalja terapija antraciklinima nije indikovana.

Lijek Ecansya® može prepisati samo ljekar specijalista sa iskustvom u primjeni antineoplastičnih ljekova. Preporučuje se pažljivo praćenje tokom prvog ciklusa liječenja za sve pacijente. U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, terapiju treba prekinuti. Izračunavanja standardnih i smanjenih doza prema površini tijela za početne doze kapecitabina od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 prikazana su u Tabeli 1, odnosno Tabeli 2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti odjeljak 5.1)

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona, liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 i daje se dva puta dnevno (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana poslije čega slijedi sedam dana odmora, tj. neuzimanja lijeka.

Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma je 6 mjeseci.

Kombinovana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombinovanoj terapiji, preporučenu početnu dozu kapecitabina treba smanjiti na 800-1000 mg/m2 i uzimati dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze ili na 625 mg/m2 dva puta dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti odjeljak 5.1). Kada se primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/m² 1. dana. Primjena bevacizumaba u kombinovanoj terapiji ne utiče na početnu dozu kapecitabina. Kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom, prije primjene cisplatina potrebno je započeti premedikaciju kako bi se održala primjerena hidracija i spriječilo povraćanje, kao što je opisano u Sažetku karakteristika lijeka za cisplatin. Za pacijente koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin. Kod pacijenata sa karcinomom kolona stadijuma III, preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena doza kapecitabina za liječenje metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 i uzima se dva puta dnevno tokom 14 dana, poslije čega slijedi sedam dana pauze, dok je doza docetaksela 75 mg/m2 i primjenjuje se svake 3 nedjelje u vidu jednosatne intravenske infuzije. Premedikacija oralnim kortikosteroidima, kao što je deksametazon, mora započeti prije primjene docetaksela kod pacijenata liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, prema Sažetku karakteristika lijeka za docetaksel.

Izračunavanje doze lijeka Ecansya®

Tabela 1: Izračunavanje standardnih i smanjenjih doza prema površini tijela za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m2

Tabela 2: Izračunavanje standardnih i smanjenjih doza prema površini tijela za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

Prilagođavanje doze tokom liječenja:

Opšti principi

Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabinom je moguće kontrolisati simptomatskim liječenjem i/ili prilagođavanjem doze (prekid liječenja ili smanjenje doze). Nakon smanjenja doze, ona se ne smije ponovo povećavati. Kod pojave toksičnih reakcija za koje ordinirajući ljekar smatra da vjerovatno neće postati ozbiljne ili opasne po život, npr. kod alopecije, poremećaja ukusa ili promjena na noktima, liječenje se može nastaviti istom dozom bez njenog smanjenja ili prekida liječenja. Pacijentima koji uzimaju kapecitabin potrebno je naglasiti da u slučaju pojave znakova umjerene ili teške toksičnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje su izostavljene zbog toksičnosti ne smiju se nadoknađivati. Sljedeća tabela pokazuje preporučeno prilagođavanje doze zbog toksičnosti:

Tabela 3: Raspored smanjenja doze lijeka kapecitabin (tronedjeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

*prema opštim kriterijumima toksičnosti grupe za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili opštim kriterijumima terminologije za neželjene događaje prema programu evaluacije terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti odjeljak 4.4.

Hematologija

Pacijente sa početnim brojem neutrofila <1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita <100 x 109/L ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirana laboratorijska procjena tokom ciklusa liječenja pokaže pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/L ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/L, potrebno je prekinuti liječenje kapecitabinom.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 nedjelje u kombinaciji sa drugim ljekovima

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u ciklusima od 3 nedjelje u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).

Ako je na početku liječenja indikovano odlaganje liječenja bilo kapecitabinom, bilo drugim lijekom (ljekovima), primjena svih ljekova se mora odložiti dok ne budu zadovoljeni uslovi za početak liječenja svim ljekovima.

Ako se tokom liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju ordinirajućeg ljekara nisu povezane sa primjenom kapecitabina, liječenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema Sažetku karakteristika tog lijeka.

Ukoliko je liječenje drugim lijekom ili ljekovima potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se zadovolje uslovi za nastavak liječenja kapecitabinom.

Preporuka se odnosi na sve indikacije i sve grupe pacijenata.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima:

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika proizvoda za drugi lijek (druge ljekove).

Prilagođavanje doze za posebne grupe pacijenata

Hepatička insuficijencija

Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre da bi se mogle dati preporuke o prilagođavanju doze. Nisu dostupne informacije za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre izazvano cirozom ili hepatitisom.

Bubrežna insuficijencija

Primjena kapecitabina je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 ml/min, izračunat prema Cockroft-Gault-ovoj formuli). Incidencija neželjenih događaja stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (početni klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom na početku liječenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom na početku liječenja, nije potrebno smanjenje početne doze ako ona iznosi 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (početnim klirensom kreatinina 51-80 ml/min) ne preporučuje se nikakvo podešavanje početne doze. Pažljivo praćenje i odgovarajući prekid terapije se preporučuju ako pacijent razvije neželjene događaje stepena 2., 3. ili 4. tokom terapije, pa se poslije toga preporučuje podešavanje doze kako je navedeno u Tabeli 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tokom terapije na vrijednost ispod 30 ml/min, liječenje lijekom Ecansya® treba prekinuti. Preporuke za podešavanje doze u slučaju bubrežne insuficijencije odnose se i na monoterapiju i na kombinovanu primjenu (vidjeti ispod odjeljak „Starije osobe“).

Starije osobe

U monoterapiji kapecitabinom nije potrebno prilagođavanje početne doze. Međutim, kod pacijenata starosti od ≥ 60 godina češće se razvijaju neželjene reakcije 3. ili 4. stepena nego kod mlađih pacijenata.

Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji sa drugim ljekovima, stariji pacijenti (≥65 godina) su imali više neželjenih događaja 3. i 4. stepena nego mlađi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje.

Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata starosti ≥60 godina.

- U kombinaciji sa docetakselom: kod pacijenata starosti 60 ili više godina primijećena je povećana incidenca neželjenih događaja 3. ili 4. stepena i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa liječenjem (vidjeti odjeljak 5.1). Pacijentima starim 60 ili više godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se kod tih pacijenata ne uoče znaci toksičnosti pri primjeni smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Kapecitabin Teva u pedijatrijskoj populaciji za indikacije: karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i dojke.

Način primjene

Ecansya® film tablete treba progutati sa vodom u roku od 30 minuta nakon obroka.

• Istorija teških i neočekivanih reakcija na terapiju fluoropirimidinom,
• Preosjetljivost na kapecitabin ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenu u dijelu 6.1 ili fluorouracil,
• Pacijenti sa poznatim potpunim nedostatkom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

(vidjeti odjeljak 4.4),

• Trudnoća i dojenje,
• Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom,
• Pacijenti sa teškom hepatičkom insuficijencijom,
• Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min),
• Terapija sorivudinom ili njegovim hemijski analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.5),
• Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od ljekova koji se primjenjuju u kombinovanom liječenju, taj lijek se ne smije koristiti.

Toksičnost koja ograničava dozu uključuje dijareju, abdominalni bol, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina ovih neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid terapije, iako može biti potrebno da se izostavi ili smanji doza.

Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i u slučaju dehidracije nadoknađivati tečnost i elektrolite. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja stepena 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, a dijareja stepena 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja stepena 4 se definiše kao povećanje na ≥10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih dijareja ili potreba za parenteralnom nadoknadom tečnosti. Doza se smanjuje prema potrebi (vidjeti odjeljak 4.2).

Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati čim se pojavi. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom podložni su brzoj dehidraciji. Dehidracija može izazvati akutnu insuficijenciju bubrega, posebno kod pacijenata sa od prije kompromitovanom bubrežnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istovremeno sa poznatim nefrotoksičnim lijekovima. Akutna insuficijencija bubrega kao posljedica dehidracije može biti smrtonosna. Ako dođe do dehidracije stepena 2 (ili još teže) potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i nadoknaditi tečnost. Liječenje ne bi trebalo ponovo započeti dok se pacijent ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod kontrolom. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi u zavisnosti od neželjene reakcije (vidjeti odjeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan hemoterapijom). Sindrom šaka-stopalo 1. stepena definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sindrom šaka-stopalo 2. stepena definiše se kao bolni eritem i oticanje šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sindrom šaka-stopalo 3. stepena je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili izražena neprijatnost koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. stepena, liječenje kapecitabinom se mora prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1. stepen. Ako se nakon sindroma šaka-stopalo 3. stepena nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, ne preporučuje se upotreba vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo, zbog objavljenih opažanja da to može smanjiti efikasnost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je deksapantenol efikasan u profilaksi sindroma šaka-stopalo kod pacijenata liječenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost se povezuje sa terapijom fluoropirimidinom, i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa prethodnom istorijom koronarne bolesti. Kod pacijenata koji su primali kapecitabin zabilježena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularne fibrilacije, torsade de pointes i bradikardije), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Posebno se mora biti oprezan kod pacijenata sa značajnijim srčanim oboljenjima, aritmijama i anginom pektoris u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8).

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Pojava hipokalcijemije ili hiperkalcijemije je zabilježena tokom liječenja kapecitabinom. Mora se biti posebno oprezan kod pacijenata koji su već imali hipokalcijemiju ili hiperkalcijemiju (vidjeti odjeljak 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema. mora se biti oprezan kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. sa metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti odjeljak 4.8).

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita. mora se biti oprezan kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajem elektrolita, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije liječenja kapecitabinom.

Antikoagulaciona terapija derivatima kumarina. Tokom ispitivanja interakcije sa pojedinačnom dozom varfarina, uočeno je značajno povećanje srednje vrijednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju koja je vjerovatno posljedica inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacionu terapiju derivatima kumarina, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu sa njim prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti odjeljak 4.5).

Hepatička insuficijencija. U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, primjenu kapecitabina treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje lijeka izazove povećanje bilirubina od >3,0 x gornje granične vrijednosti (GGV) ili hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x GGV. Monoterapija kapecitabinom može se nastaviti kada bilirubin padne na ≤3 x GGV, odnosno hepatičke aminotransferaze padnu na ≤2,5 x GGV.

Bubrežna insuficijencija. Incidencija neželjenih dejstava 3. ili 4. stepena kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30-50 ml/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3).

Deficit dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Rijetka, neočekivana, teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, upala sluznica, neutropenija i neurotoksičnost) povezana sa primjenom 5-fluorouracila (5-FU) doprinosi nedostatku aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze.

Pacijenti sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a, enzima koji učestvuje u razgradnji fluorouracila, imaju povećan rizik od teških, po život opasnih ili smrtonosnih neželjenih dejstava koje uzrokuje fluorouracil. Iako deficit DPD-a nije precizno definisan, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu gena DPYD koje mogu uzrokovati potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a (određuje se laboratorijskim testovima), imaju najveći rizik od životno-ugrožavajuće toksičnosti, pa se ne smiju liječiti kapecitabinom (vidjeti odjeljak 4.3). Nijedna doza se nije pokazala bezbjednom za pacijente sa potpunim izostankom aktivnosti DPD-a.

Kod pacijenata sa djelimičnim deficitom DPD-a (poput onih sa heterozigotnim mutacijama u genu DPYD) i za koje se smatra da koristi liječenja kapecitabinom nadmašuju rizike (uzimajući u obzir prikladnost nekog drugog hemoterapijskog protokola koji ne uključuje fluoropirimidin), liječenje treba sprovoditi uz izuzetan oprez i sa čestim praćenjem, uz prilagođavanje doze prema toksičnosti. Podaci za preporučenu specifičnu dozu kod pacijenata sa djelimičnom aktivnošću DPD-a mjerenom specifičnim testovima su nepotpuni.

Kod pacijenata liječenih kapecitabinom kod kojih nije prepoznata deficijencija DPD-a, može doći do pojave životno-ugrožavajuće toksičnosti koja se manifestuje kao akutno predoziranje (vidjeti odjeljak 4.9). U slučaju akutne toksičnosti 2.-4. stepena, liječenje se mora odmah prekinuti. Treba razmotriti trajni prekid terapije na osnovu kliničke procjene pojava, trajanja i težine posmatranog slučaja toksičnosti.

Oftalmološke komplikacije: Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, kao što su keratitis i kornealni poremećaji, posobno ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja na nivou oka treba započeti u skladu sa kliničkim preporukama.

Teške kožne reakcije: Kapecitabin može izazvati teške kožne reakcije, kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Kapecitabin treba trajno obustaviti kod pacijenata koji dožive tešku kožnu reakciju tokom liječenja.

S obzirom na to da ovaj lijek kao pomoćnu supstancu sadrži anhidrovanu laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslim pacijentima.

Interakcije sa drugim ljekovima

Supstrati izoenzima 2C9 citohroma P450: osim sa varfarinom, nema sprovedenih ispitivanja interakcije ljekova između kapecitabina i drugih CYP2C9 supstrata. Potrebno je obratiti pažnju kada se kapecitabin primjenjuje istovremeno sa 2C9 supstratima (npr. fenitoinom). Vidjeti takođe interakcije sa antikoagulansima koji su derivati kumarina niže navedene, i odjeljak 4.4.

Kumarinski antikoagulansi: promijenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja zabilježeni su kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin istovremeno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina, kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana do nekoliko mjeseci po započinjanju terapije kapecitabinom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mjesec dana nakon prestanka primjene kapecitabina. U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetike interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od 20 mg, terapija kapecitabinom povećava PIK S-varfarina za 57%, a vrijednost INR za 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promijenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijentima koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina paralelno sa kapecitabinom, treba redovno pratiti promjene u parametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin: povećana koncentracija fenitoina u plazmi koja je u izolovanim slučajevima dovela do simptoma intoksikacije fenitoinom zabilježena je tokom istovremene upotrebe kapecitabina i fenitoina. Pacijentima koji uzimaju paralelno kapecitabin i fenitoin treba redovno pratiti porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska kiselina/folna kiselina: ispitivanje kombinovane primjene kapecitabina i folinske kiseline govore da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njenih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstva na farmakodinamiku kapecitabina: maksimalna tolerisana doza (MTD-Maximum tolerated dose) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok je samo 2000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno). Povećana toksičnost može biti od značaja kada se prelazi sa režima 5-FU/LV na režim sa kapecitabinom. Ovo takođe može biti od značaja i kod primjene suplemenata folne kiseline zbog deficijencije folata, usljed sličnosti između folinske i folne kiseline.

Sorivudin i analozi: u literaturi je opisana klinički signifikantna interakcija između sorivudina i 5-FU, koja je posljedica inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze sorivudinom. Ova interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Prema tome, kapecitabin se ne smije davati sa sorivudinom ili njegovim hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.3). Mora postojati barem četiri nedjelje pauze između završetka terapije sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin, i početka terapije kapecitabinom.

Antacidi: ispitivano je dejstvo antacida koji sadrže aluminijum hidroksid i magnezijum hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi. Na ostala tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nije bilo dejstva.

Alopurinol: zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu primjenu alopurinola i kapecitabina.

Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 dnevno u kombinaciji sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno), u poređenju sa 3000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin primjenjivao sam.

Radioterapija: MTD kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog kancera MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni ili pri uzimanju tokom 5 dana od ponedjeljka do petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 nedjelja.

Oksaliplatin: nisu zabilježene klinički značajne razlike u izlaganju kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin davan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: nisu uočena klinički značajna dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom

U svim kliničkim ispitivanjima, pacijentima je savjetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta po obroku. Budući da su svi postojeći podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na primjeni lijeka sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom usporava brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti odjeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću. Ukoliko ostanu trudne tokom liječenja kapecitabinom, mora im se ukazati na potencijalni rizik za fetus. Tokom liječenja se mora primjenjivati efikasna metoda kontracepcije.

Trudnoća

Nisu rađena ispitivanja o djelovanju kapecitabina kod trudnica. Može se pretpostaviti da kapecitabin može da nanese štetu fetusu ako se daje trudnicama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mlijeko. U mlijeku ženki miševa u fazi laktacije je nađena znatna količine kapecitabina i njegovih metabolita. Dojenje treba prekinuti dok traje liječenje kapecitabinom.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su samo pacijente u reproduktivnom periodu koji su prihvatili metod kontrole rađanja tj. pacijentkinje koje su izbjegavale trudnoću tokom trajanja studija i u razumnom roku nakon toga.

U ispitivanjima na životinjama uočen je uticaj lijeka na fertilitet (vidjeti odjeljak 5.3).

Kapecitabin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i rada na mašinama.

Kapecitabin može da izazove vrtoglavicu, umor i mučninu.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil lijeka kapecitabin zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Ukupni bezbjednosni profili kapecitabin monoterapije za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi. Vidjeti odjeljak 5.1 za detalje najvažnijih studija, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički relevantne neželjene reakcije na lijek povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i tromboza/embolija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lijek za koje su istraživači naveli kao moguće, vjerovatno ili slabo povezane sa primjenom kapecitabina prikazane su u tabeli 4 za kapecitabin u monoterapiji i u tabeli 5 za kapecitabin u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama.

Neželjena dejstva prema učestalosti pojave razvrstana su na sljedeći način: veoma često ( 1/10), često ( 1/100, < 1/10), povremeno ( 1/1000, < 1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1000) i veoma rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem redu ozbiljnosti.

Monoterapija kapecitabinom

U Tabeli 4 prikazana su neželjena dejstva povezana sa primjenom monoterapije kapecitabinom, a na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjena dejstva su svrstana u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.

Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija na lijek zabilježenih kod pacijenata koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom

Kapecitabin u kombinovanoj terapiji:

U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lijek povezane sa primjenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lijek svrstane su u odgovarajuće grupe po učestalosti pojavljivanja (veoma česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija i navode se samo ako su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije ili ako je njihova učestalost veća u poređenju sa kapecitabinom kada se koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama prijavljenim za kapecitabin monoterapiju ili prijavljenim kod monoterapije lijekom koji se može primjenjivati u kombinaciji sa kapecitabinom (kombinacijski lijek) (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija istih zbog primjene kapecitabina ne može se isključiti.

Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija na lijek prijavljenih kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji, a koje su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su se javljale većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija

+ Za svaki pojam, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih stepena. Za poremećaje označene sa “+”, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija 3.-4. stepena Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti odjeljak 4.4)

Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana ciklusa svake 3 nedjelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šaka-stopalo svih stepena prijavljena je u kliničkim studijama pri primjeni monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana ciklusa svake 3 nedjelje, učestalost od 22% do 30% svih stepena sindroma šaka-stopalo prijavljena je pri primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih stepena) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doze kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja, produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (na po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na uključenju u studiju (0 nasuprot 1).

Dijareja (vidjeti odjeljak 4.4):

Kapecitabin može da izazove pojavu dijareje, koja je zabilježena kod do 50% pacijenata.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama sljedeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sljedeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja.

Kardiotoksičnost (videti odjeljak 4.4):

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sljedeća neželjena dejstva sa incidencom manjom od 0.1% su bila povezana sa upotrebom kapecitabina kao monoterapije, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija faze II u metastatskom kolorektalnom i metastatskom karcinomu dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa primjenom kapecitabina kao monoterapije sa incidencom manjom od 0.1%.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (vidjeti odeljak 4.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti 60 godina liječenih kapecitabinom kao monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata liječenih kombinovanom terapijom kapecitabinom i docetakselom pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. Pacijenti starosti 60 godina liječeni kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sinroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, kao i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom (kolorektalni karcinom), sa postojećim oštećenjem bubrežne funkcije, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, u poređenju sa pacijentima koji su imali normalnu bubrežnu funkciju (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega n=268, nasuprot 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti odjeljak 5.2). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećan stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Akutno predoziranje manifestuje se: mučninom, povraćanjem, dijarejom, mukozitisom, gastrointestinalnom iritacijom i krvarenjem, depresijom kostne srži. U medikamentozno zbrinjavanje slučajeva predoziranja spadaju sve uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke manifestacije i spriječi njihova eventualna komplikacija.

Farmakoterapijska grupa:

citostatik (antimetabolit)

ATC kod:

L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji funkcioniše kao oralno primijenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti odjeljak 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što se može dovesti u vezu sa povećanjem aktivnosti timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizma 5-FU blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su DNK i RNK neophodne za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje proliferišu brže i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom:

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju upotrebu kapecitabina kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je slučajnim odabirom podijeljeno u grupe, jednu koja je liječena kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedjelje, poslije čega slijedi nedjelju dana odmora, što se u vidu tromjesečnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedjelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 i.v bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u trajanju od 24 nedjelje). Kapecitabin je bio najmanje jednako efikasan kao i.v 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,92; 95%CI 0,80-1,06). U cijeloj randomizovanoj populaciji, testiranje za razliku između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,060), za ova dva parametra. Srednje trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model, sljedeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA (karcinoembrionalni antigen) prije početka terapije, status limfnih čvorova prije ispitivane terapije i zemlja porijekla. U ukupnoj randomiziranoj populaciji pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti [Koeficijent rizika 0,849 (95%CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [Koeficijent rizika 0,828 (95%CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze 3 kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija NO16968). U tom ispitivanju, 944 pacijenta je randomizovano za liječenje 3-nedjeljnim ciklusima tokom 24 nedjelje kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedjelje, nakon čega slijedi nedjelja dana odmora) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 dva sata prvog dana, svake 3 nedjelje); 942 pacijenta je randomizovano za liječenje bolusom 5-FU i leukovorinom. Primarnom analizom, preživljavanje bez znakova bolesti u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje XELOX-om se pokazalo značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (koeficijent rizika 0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza sekundarnog cilja, preživljavanje bez znakova relapsa, podržava ove rezultate sa koeficijentom rizika 0,78 ( 95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao superiornost u ukupnom preživljavanju uz koeficijent rizika od 0,87 ( 95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači 13% smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 78% za XELOX nasuprot 74 % za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti baziraju se na medijani vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljavanje i 57 mjeseci za preživljavanje bez znakova bolesti. Stopa prekida usljed pojave neželjenih događaja je bila veća u grupi koja je primala XELOX protokol (21%) u poređenju sa grupom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane kliničke studije treće faze (SO14695; SO14796) podržavaju upotrebu kapecitabina kao prve linije terapije za metastatski kolorektalni karcinom. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su nasumično dodijeljena u grupu da primaju terapiju lijekom kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni period odmora sa ukupno tri ovakva ciklusa), a 604 pacijenta 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina IV praćeno 425 mg/m2 IV bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Krajnje terapijske stope odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje vrijeme preživljavanja iznosilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mejo). Za sada nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom prve linije terapije.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom za prvu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi dio sa dvije grupe, u kome je 634 pacijenata randomizovano u dvije različite terapijske grupe, uključujući XELOX ili FOLFOX-4, i potom faktorski dio 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizovano u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, i FOLFOX-4 plus bevacizumab. Na Tabeli 6. su prikazani ovi terapijski režimi.

Tabela 6. Terapijski režimi u kliničkom ispitivanju NO 16966 (mCRC)

Utvrđeno je da liječenje XELOX protokolom nije manje efikasno u odnosu na liječenje FOLFOX-4 protokolom kad se upoređuje preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje (vidjeti Tabelu 7). Rezultati ispitivanja takođe pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja  (vidjeti Tabelu 7). Poređenje XELOX plus bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4 plus bevacizumab sa druge, obavljeno je kao prethodno definisana eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa XELOX plus bevacizumab je bio skoro isti kao FOLFOX-4 plus bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (koeficijent rizika 1,01 97,5% CI 0,84; 1,22). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne analize u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje iznosilo je 1,5 godinu. Podaci iz analiza poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim, analiza preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS): Koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24 gdje je 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procjene tumora imaju uticaja na analizu PFS tokom terapije, nije nađeno potpuno objašnjenje za ovaj rezultat.

Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16966

*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT = intent –to –treat population – populacija pacijenata predviđenih za liječenje

U randomizovanoj kontrolisanoj studiji faze III (CAIRO), ispitivano je dejstvo primjene kapecitabina sa početnom dozom od 1000 mg/m2 tokom dvije nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom kao prva linija terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sadržavala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i treće linije kombinacije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedjelje. U prvoj liniji terapije, srednje preživljavanje bez progresije u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje iznosilo je 5,8 mjeseci (95%CI, 5,1 -6,2 mjeseci) za monoterapiju kapecitabinom, i 7,8 mjeseci (95%CI, 7,0-8,3 mjeseci; p=0.0002) za XELIRI. Međutim, ovo je bilo povezano sa povećanom incidencom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom primjene prve linije kod XELIRI kombinacije (26% i 11% za XELIRI kombinaciju i prvu liniju kapecitabina, redom).

XELIRI protokol upoređen je sa kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI protokol) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Režim doziranja kombinacije kapecitabin+irinotekan obuhvatao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/ m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana u tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa irinotekanom u dozi od 250 mg/ m2 koji se daje 1. dana terapije. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovano podijeljeni u 3 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI kombinaciju (n=141), a dodatno su randomizovani u okviru grupa gdje su primali dvostruko slijepu terapiju sa celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004) u poređenju sa FOLFIRI, i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja bila je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09) i 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata liječenih kombinacijom kapecitabin + irinotekan zabilježena je znatno veća gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima tretiranim sa FOLFIRI (dijareja kod 48% pacijenata koji su primali XELIRI i kod 14% onih koji su primali FOLFIRI).

U EORTC studiji pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su po grupama primali ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44), i dodatno su randomizovani u okviru grupa gdje su primali dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i medijana ukupnog preživljavanja (OS) su bile kraća kod primjene XELIRI u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 u poređenju sa 9,6 mjeseci, a OS 14,8 u poređenju sa 19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope dijareje kod pacijenata koji su primali XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i saradnici, pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora je iznosila 49% u grupi koja je primala XELIRI, i 48% u grupi koja je primala FOLFIRI p (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata koji su primali XELIRI i 26% pacijenata koji su primali FOLFIRI nisu imali dokaz o prisustvu bolesti (p=0,56). Toksičnost je bila slična kod oba režima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće kod pacijenata koji su primili FOLFIRI režim.

Montagnani i saradnici su koristili rezultate tri gore navedene studije kako bi obezbijedili sveobuhvatnu analizu randomizovanih studija, poredeći režime FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Primjena FOLFIRI režima povezana je sa značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica niske tolerancije na korišćenu kombinaciju kapecitabin+ irinotekan.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Souglakos i saradnici, 2012.) u kojoj su poređeni FOLFIRI+ bevacizumabom sa kombinacijom XELIRI+bevacizumab nisu pokazali značajnu razliku u PFS-u i OS-u između ta dva režima liječenja. Pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili FOLFIRI +bevacizumab (grupa A, n=167) ili XELIRI + bevacizumab (grupa B, n=166). U grupi B je XELIRI protokol obuhvatao primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana uz primjenu irinotekana u dozi od 250 mg/m2 1. dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za XELIRI-Bev (p=0,64), medijana ukupnog preživljavanja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Pacijenti liječeni kombinacijom XELIRI+bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu dijareje, febrilne neutropenije i sindroma šaka-stopalo nego pacijenti koji su primali FOLFIRI i bevacizumab, kod kojih se javljalo veće odlaganje terapije, smanjenje doze i prekid liječenja.

Podaci iz multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 120 pacijenta da primaju kapecitabin u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedjelje poslije čega slijedi period odmora od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 u vidu 30-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 2-satne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje); ukupno je 127 pacijenata randomizovano da prima kapecitabin kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedjelje poslije čega slijedi period odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30- do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 mjeseca prikazani su ispod:

Tabela 8 Ključni rezultati o efikasnosti iz ispitivanja AIO KRK

Kombinovana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom za drugu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao prvu liniju terapije randomizovani su da primaju terapije XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6 prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiorniji u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 9). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 9). Srednje praćenje u vrijeme primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza poslije dodatnih 6 mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 9.

Tabela 9. Ključni rezultati u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT=populacija pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka

Uznapredovali karcinom želuca:

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog kontrolisanog kliničkog ispitivanja treće faze kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina kao prve linije terapije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi sedmodnevni period odmora) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedjelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedjelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedjelje). Kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom nije bio inferiorniji od kombinacije 5-FU plus cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95%CI 0,63-1,04). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je 5,6 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 5,0 mjeseci (5-FU plus cisplatin). Koeficijent rizika za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; 95%CI 0,64-1,13). Srednje trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU plus cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije treće faze u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u 2x2 faktorskom dizajnu u jednu od sljedeće četiri grupe:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano);
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po ovom protokolu pokazale su da u sveukupnom preživljavanju nisu inferiorniji režimi bazirani na kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95%CI 0,8 do 0,99) , kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (koeficijent rizika 0,92; 95%CI 0,80 do 1,1). Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na oksaliplatinu.

Kapecitabin je u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabinom kao monoterapijom ukazuju da kapecitabin ima aktivnost kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta-analiza

Jedna meta analiza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih maligniteta. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali kapecitabin i 3074 pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Srednje ukupno preživljavanje iznosilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolom koji je uključivao kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što govori da su terapijski protokoli koji sadrže kapecitabin superiorniji od onih koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije treće faze podržavaju korišćenje kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke po neuspjehu citotoksične terapije, uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je nasumično podijeljeno da prima kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni odmor, i docetaksel 75 mg/m2 kao jednosatna intravenska infuzija svake tri nedjelje), a 256 pacijenata je nasumično određeno da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednosatnu intravensku infuziju svake tri nedjelje). Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin plus docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Krajnje terapijske stope odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vrijeme do progresije bolesti opet je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin + docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom poslije neuspjeha taksana, hemoterapije sa sadržajem antraciklina, i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije druge faze podržavaju upotrebu kapecitabin monoterapije za liječenje pacijenata nakon neuspjeha taksana i terapijskih režima sa sadržajem antraciklina ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima, ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni odmor). Krajnje terapijske stope odgovora preživljavanja (procjena istraživača) iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Srednje preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana.

Sve indikacije:

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, uznapredovali karcinom želuca i dojke) pokazala je da pacijenti na kapecitabinu koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u poređenju sa 691 dan (95% CI 15,0; 17,0) uz koeficijent rizika 0,61(95% CI 0,56; 0,66).

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m2/dan. Pokazatelji aktivnosti kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereno prvog i 14. dana bili su slični. PIK (površina ispod krive) 5-FU bila je 30-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno resorbuje, poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 14. dana po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u μg/ml) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncetracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 časa. Vrijednosti PIK0-∞ u μg/ml·h/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno 10%, i to uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se prvo metaboliše hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda pomoću citidin deaminaze konvertuje u 5'-DFUR, koja se uglavnom nalazi u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je izgleda u velikoj mjeri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je mjerena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom normalnom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten da se dobije 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½ u časovima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 časova. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Fekalna ekskrecija je minimalna (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, na koji otpada 57% date doze. Oko 3% date doze se izlučuje urinom u vidu neizmijenjenog lijeka.

Kombinovana terapija

Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku ili docetaksela ili paklitaksela i obrnuto, nisu pokazala dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza izvedena je poslije terapije kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, koji je primjenjivan u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički signifikantno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri:Po ispitivanjima farmakokinetike kod oboljelih od karcinoma sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri, pokazalo se da se biološka raspoloživost kapecitabina i izlaganje 5-FU mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju hepatičku insuficijenciju. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškom hepatičkom insuficijencijom.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom:Po ispitivanjima farmakokinetike kod pacijenata sa karcinomom i sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, nema dokaza o dejstvu klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnog dejstva.

Starije osobe:Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBL povećava se sa starenjem (20% povećanje starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama bubrežne funkcije.

Faktori etničke pripadnosti: Nakon peroralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% nižu PIK za kapecitabin od pacijenata bijele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži Cmax i 34% nižu PIK za FBAL od pacijenata bijele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevno oralno davanje kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovodilo je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfni i hematopoetski sistem, tipičnog za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da kapecitabin može izazvati i toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/regresivnim promjenama. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR i QT) bila je mjerljiva kod cinomolgus majmuna nakon intravenskog davanja (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2/dan).

Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon prestanka primanja lijeka. Uz to, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedjelja, atrofične i degenerativne promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, i dejstvo je bilo reverzibilno nakon određenog perioda bez primanja lijeka (vidjeti odjeljak 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost su zabilježeni pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije bio mutagen u in vitro uslovima na bakterijama (Amesov test) ili ćelijama sisara (test genske mutacije V79/HPRT kod kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (tj. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a uočen je pozitivan trend u mikronukleusnim testovima (in vivo) na kostnoj srži miša.

Jezgra tablete:

laktoza, bezvodna

mikrokristalna celuloza (E460)

hipromeloza

kroskarmeloza natrijum

magnezijum stearat

Film tablete:

- 150 mg i 500 mg film tablete

hipromeloza

talk

titan dioksid (E171)

gvožđe oksid, crveni (E172)

gvožđe oksid, žuti (E172)

- 300 mg film tablete

hipromeloza

talk

titan dioksid (E171)

Nije primjenljivo.

PVC/PVdC/Aluminijum blisteri

3 godine.

Aluminijum/Aluminijum blisteri

3 godine

PVC/PVdC/Aluminijum blisteri

Aluminijum/Aluminijum ili PVC/PVdC/Aluminijum blisteri sadrže 10 film tableta po blisteru, u pakovanjima od 60 ili 120 film tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Ecansya® pripada grupi ljekova koji se nazivaju „citostatici“, koji zaustavljaju rast ćelija karcinoma.

Ecansya® sadrži kapecitabin, koji sam po sebi nije citostatik. Tek nakon što se resorbuje, mijenja se u aktivni anti-karcinomski proizvod (više u tumorskom tkivu nego u normalnom tkivu).

Lijek Ecansya® koristi se za liječenje karcinoma debelog crijeva, rektuma, želuca ili dojke. Štaviše, lijek Ecansya® se koristi kako bi se spriječila pojava novog karcinoma debelog crijeva nakon što je tumor u potpunosti hirurški uklonjen.

Lijek Ecansya® se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Lijek Ecansya® ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi ) na kapecitabin ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Ecansya® (vidjeti odjeljak 6.) Morate obavijestiti svog ljekara ako znate da ste alergični na kapecitabin,
• ako ste već imali jake reakcije na terapiju fluoropirimidinom (na ljekove za liječenje malignih bolesti, poput fluorouracila),
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate izrazito smanjen broj leukocita ili trombocita (leukopenija, neutropenija ili trombocitopenija),
• ako imate teške bolesti jetre ili bubrega,
• ako Vam je poznato da imate nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), ili
• ako ste se u posljednje četiri nedjelje liječili brivudinom, sorivudinom ili sličnim ljekovima kao dio terapije herpes zoster virusa (male boginje ili osip).

Kada uzimate lijek Ecansya®, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego uzmete lijek Ecansya®:

• ako znate da imate djelimičan nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),
• ako imate bolest jetre ili bubrega,
• ako imate ili ste imali problema sa srcem (na primjer nepravilne otkucaje srca ili bolove koji se šire iz grudnog koša prema vilici i natrag usljed fizičkih napora i zbog problema sa dotokom krvi u srce),
• ako imate bolest mozga (na primjer tumor koji je zahvatio mozak) ili oštećenje nerava (neuropatiju),
• ako imate poremećaj vrijednosti kalcijuma (otkriva se analizama krvi),
• ako imate šećernu bolest,
• ako ne možete zadržati hranu ili vodu u Vašem tijelu usljed jake mučnine ili povraćanja,
• ako imate proliv,
• ako ste dehidrirani ili postajete dehidrirani,
• ako imate poremećaj ravnoteže jona u krvi (poremećaj ravnoteže elektrolita, što se otkriva analizama krvi),
• ako ste ranije imali problema sa očima, jer će Vam možda biti potrebna dodatna kontrola očiju,
• ako imate tešku kožnu reakciju.

Nedostatak DPD-a: nedostatak DPD-a je rijetko stanje prisutno od rođenja, koje obično nije povezano sa zdravstvenim problemima, osim ako ne primate određene ljekove. Ako ne znate da imate nedostatak DPD-a, a uzimate kapecitabin, imate povećan rizik od akutnog ranog nastupa teških oblika neželjenih dejstava navedenih u dijelu 4. Odmah se obratite svom ljekaru ako ste zabrinuti zbog bilo kojeg neželjenog dejstva ili ako primijetite dodatna neželjena dejstva koja nisu navedene u ovom uputstvu (pogledajte odjeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

Djeca i adolescenti

Lijek Ecansya® nije indikovan za primjenu kod djece i adolescenata. Nemojte davati lijek Ecansya® djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Prije početka liječenja, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali druge ljekove, uključujući i one koje se mogu nabaviti bez recepta.

To je izuzetno važno, jer uzimanje više od jednog lijeka istovremeno može da pojača ili oslabi dejstvo ljekova.

Posebno morate biti oprezni ako uzimate neke od ovih ljekova:

• ljekove protiv gihta (alopurinol),
• ljekove protiv zgrušavanja krvi (kumarin, varfarin),
• određene antivirusne ljekove (sorivudin i brivudin),
• ljekove protiv epilepsije ili tremora (fenitoin),
• interferon alfa,
• zračenje i određene ljekove za liječenje tumora (folna kiselina, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan),
• ljekove za liječenje nedostataka folne kiseline.

Uzimanje lijeka Ecansya® sa hranom ili pićima

Lijek Ecansya® treba uzimati najkasnije 30 minuta poslije jela.

Primjena lijeka Ecansya® u periodu trudnoće i dojenja

Prije započinjanja terapije, morate reći svom ljekaru ako ste trudni, ako mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću. Lijek Ecansya® ne smijete uzimati ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni.

Ne smijete dojiti ako uzimate lijek Ecansya®.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Ecansya® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Dok uzimate lijek Ecansya®, možete osjećati vrtoglavicu, mučninu ili umor. Prema tome, postoji mogućnost da Ecansya® utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ecansya®

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, prije uzimanja ovog lijeka obratite se svom ljekaru.

Uzimajte lijek uvijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uzimanje lijeka Ecansya®

Lijek Ecansya® smije propisati samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje malignih bolesti.

Ecansya® tablete trebate progutati cijele sa vodom, u roku od 30 minuta poslije jela.

Ljekar će Vam propisati dozu i način primjene koji je najefikasniji za Vas. Doza lijeka Ecansya® zavisi od tjelesne površine pacijenta, a izračunava se na osnovu Vaše visine i težine. Uobičajena doza za odrasle iznosi 1250 mg/m2 površine tijela, i uzima se dva puta dnevno (ujutro i uveče). Ovdje su navedena dva primjera: osoba čija tjelesna težina iznosi 64 kg, a visina 1,64 m, ima tjelesnu površinu od 1,7 m2 i mora uzimati 4 tablete od 500 mg i 1 tabletu od 150 mg dva puta dnevno. Osoba čija tjelesna težina iznosi 80 kg, a visina 1,80 m, ima tjelesnu površinu od 2,00 m2 i mora uzimati 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.

Tablete Ecansya® se obično uzimaju 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze (bez uzimanja tableta). Ovaj period od 21 dan smatra se jednim terapijskim ciklusom.

U kombinaciji sa drugim ljekovima, uobičajena doza za odrasle može biti manja od 1250 mg/m2 površine tijela, i moguće je da ćete uzimate tablete u drugo vrijeme (npr. svaki dan, bez prekida).

Ljekar će Vam propisati koju dozu morate uzimati, kada je uzeti i koliko dugo je morate uzimati.

Ljekar će Vam možda propisati da za svaku dozu uzimate kombinaciju tableta od 150 mg, 300 mg i 500 mg.

• Tablete uzimajte ujutro i uveče kao što Vam je propisao ljekar.
• Tablete uzimajte najkasnije 30 minuta nakon što završite sa jelom (doručkom i večerom).
• Od izuzetne je važnosti da lijek uzimate na način koji Vam je propisao ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Ecansya® nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više lijeka Ecansya® nego što bi trebalo, obratite se svom ljekaru u najkraćem vremenskom roku prije uzimanja sljedeće doze.

Sljedeća neželjena dejstva se mogu javiti ako ste uzeli znatno veću dozu kapecitabina nego što je trebalo:

mučnina, proliv, upala ili ulceracije u crijevima ili usnoj duplji, bol ili krvarenje u crijevima ili želucu, depresija kostne srži (smanjenje broja određenih krvnih ćelija). Ako primijetite neki od tih simptoma, odmah se obratite svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ecansya®

Nemojte uzeti propuštenu dozu uopšte i nemojte udvostručiti sljedeću dozu!

Umjesto toga, nastavite uzimati lijek prema propisanom rasporedu i posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Ecansya®

Nema neželjenih dejstava uzrokovanih prestankom liječenja kapecitabinom. U slučaju da uzimate antikoagulanse kumarinskog tipa (koji sadrže npr. fenprokumon), nakon prestanaka uzimanja kapecitabina možda će Vam ljekar morati prilagoditi dozu antikoagulansa.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o upotrebi ovog proizvoda, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može uzrokovati neželjena dejstva iako se ona neće javiti kod svakoga.

PRESTANITE da uzimate lijek Ecansya® i obratite se ljekaru ako se pojave neki od ovih simptoma:

• Proliv: ako se pražnjenje crijeva poveća za 4 ili više pražnjenja u poređenju sa normalnim svakodnevnim brojem stolica ili ako imate proliv noću.
• Povraćanje: ako povratite više od jednom u 24 sata.
• Mučnina: ako izgubite apetit, a količina hrane koju svakodnevno konzumirate znatno je manja nego inače.
• Stomatitis: ako imate bol, crvenilo, otoke ili rane u ustima i/ili grlu.
• Kožna reakcija na rukama i nogama: ako osjećate bol, imate otečene i crvene ruke i/ili stopala.
• Povišena tjelesna temperatura: ako imate temperaturu od 38°C ili višu.
• Infekcija: ako imate znakove infekcije uzrokovane bakterijama, virusima ili drugim organizmima.
• Bol u grudima: ako osjetite bol u sredini grudnog koša, posebno ako se pojavi tokom vježbanja.
• Stevens-Johnsonov sindrom: ako dobijete bolan crveni ili ljubičasto-crveni osip koji se širi i počnu se javljati mjehurići i/ili druga oštećenja na sluzokoži (npr. u ustima i na usnama), posebno ako ste ranije bili osjetljivi na svjetlost ili imali infekcije disajnog sistema (npr. bronhitis) i/ili povišenu temperaturu.
• Nedostatak DPD-a: ako imate nedostatak DPD-a, imate povećan rizik od akutnog ranog nastupa toksičnosti i teških, po život opasnih ili smrtonosnih neželjenih dejstava koje uzrokuje lijek Ecansya® (npr. stomatitis, upala sluznica, proliv, neutropenija i neurotoksičnost).

Ako se primijete u ranoj fazi, ova neželjena dejstva se obično povlače u roku od 2 do 3 dana nakon prestanka terapije. Ako se neželjena dejstva ne povuku, odmah se obratite svom ljekaru. Ljekar će Vam možda savjetovati da ponovo počnete liječenje manjom dozom.

Uz prethodno navedena, kad se kapecitabin primjenjuje samostalno, veoma česta neželjena dejstva koja se pojavljuju kod više od 1 na 10 pacijenata su:

- bol u trbuhu

- osip, suva koža ili svrab

- umor

- gubitak apetita (anoreksija).

Ova neželjena dejstva mogu postati teška, stoga je važno da se obratite svom ljekaru odmah čim uočite neželjena dejstva. Ljekar Vam može savjetovati da smanjite dozu i/ili privremeno prestanete da uzimate lijek Ecansya®. Time se smanjuje vjerovatnoća da se neželjena dejstva produže i razviju u težem obliku.

Ostala neželjena dejstva su:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata) uključuju:

- smanjen broj bijelih ili crvenih krvnih ćelija (otkriva se analizama krvi);

- dehidracija, gubitak težine;

- nesanica (insomnija), depresija;

- glavobolja, pospanost, vrtoglavica, poremećaj osjećaja na koži (utrnulost ili peckanje), izmijenjeno čulo ukusa;

- nadraženost očiju, jače suzenje, crvenilo očiju (konjunktivitis);

- upala vena (tromboflebitis);

- nedostatak vazduha, krvarenje iz nosa, kašalj, curenje iz nosa;

- herpes simplex ili druge herpes infekcije;

- infekcija pluća ili disajnog sistema (npr. upala pluća ili bronhitis);

- krvarenje iz crijeva, zatvor, bol u gornjem dijelu trbuha, problemi sa probavom, pojačani gasovi, suva usta;

- kožni osip, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suva koža, svrab (pruritus), gubitak boje kože, gubitak kože, upala kože, poremećaji noktiju;

- bol u zglobovima ili udovima (ekstremitetima), grudnom košu ili leđima;

- povišena tjelesna temperatura,oticanje ekstremiteta, osjećaj slabosti;

- problemi sa funkcijom jetre (kao što pokazuju analize krvi) i povišene vrijednosti bilirubina u krvi (izlučuje ga jetra).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata) uključuju:

- infekcija krvi, infekcija mokraćnog sistema, infekcija kože, infekcije nosa i ždrijela, gljivične infekcije

(uključujući i one u ustima), grip, gastroenteritis, apsces zuba;

- kvržice pod kožom (lipom);

- smanjen broj određenih krvnih ćelija, uključujući i trombocite, razrjeđivanje krvi (otkriva se analizama krvi);

- alergija;

- šećerna bolest, smanjena vrijednost kalijuma u krvi, neuhranjenost, povišen nivo triglicerida u krvi;

- stanje zbunjenosti, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen polni nagon;

- teškoće u govoru, oslabljeno pamćenje, gubitak koordinacije, poremećaj ravnoteže, nesvjestica, oštećenje nerava (neuropatija) i problemi sa čulima;

- zamagljen vid ili dvoslike;

- vrtoglavica, bol u uhu;

- nepravilni otkucaji i lupanje srca (aritmije), bol u grudnom košu i srčani udar (infarkt);

- krvni ugrušci u dubokim venama, povišen ili snižen krvni pritisak, napadi vrućine, hladni udovi (ekstremiteti),

ljubičaste mrlje na koži;

- krvni ugrušci u venama pluća (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, nedostatak vazduha

pri naprezanju;

- začepljenje crijeva, skupljanje tečnosti u trbušnoj šupljini, upala tankog ili debelog crijeva, želuca ili jednjaka,

bol u donjem dijelu trbuha, nelagodnost u stomaku, žgaravica (vraćanje hrane iz želuca), krv u stolici;

- žutica (žuta boja kože i očiju);

- čirevi i mjehurići na koži, kožne reakcije na sunčevu svjetlost, crveni dlanovi, oticanje lica ili bol u licu;

- oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića;

- zadržavanje tečnosti u bubrezima, češće mokrenje noću, inkontinencija, krv u mokraći, povećana vrijednost

kreatinina u krvi (upućuje na poremećaj rada bubrega);

- neuobičajeno krvarenje iz materice;

- oticanje (edem), hladnoća i drhtavica.

Neka od ovih neželjenih dejstava se javljaju češće ako se kapectiabin primjenjuje zajedno sa drugim ljekovima za liječenje tumora. Druga zabilježena neželjena dejstva uključuju:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata) uključuju:

- smanjena vrijednost natrijuma, magnezijuma ili kalcijuma u krvi, povećana vrijednost glukoze u krvi;

- bol duž nerava;

- zvonjenje ili zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha;

- upala vena;

- štucavica, promjene glasa;

- bol u ustima ili promijenjen/poremećen osjećaj u ustima, bol u vilici;

- znojenje, noćno znojenje;

- spazam mišića;

- poteškoće sa mokrenjem, krv ili proteini u mokraći;

- modrice ili reakcije na mjestu primjene injekcije (uzrokovane ljekovima koji se istovremeno primjenjuju putem injekcije).

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata) uključuju:

- suženje ili blokiranje suznog kanala (stenoza suznog kanala);

- prestanak rada jetre;

- upalu koja dovodi do poremećaja funkcije ili opstrukcije izlučivanja žuči (holestatski hepatitis);

- specifične promjene na elektrokardiogramu (produženje QT intervala);

- određene vrste aritmije (uključujući fibrilaciju ventrikula, torsade de pointes i bradikardiju);

- upala oka koja uzrokuje bol u očima i moguće probleme sa vidom;

- upala kože koja uzrokuje crvene pečate sa perutanjem, a posljedica je bolesti imunog sistema.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 pacijenata) uključuju:

- teške kožne reakcije poput osipa kože, čireva i mjehurića koji mogu obuhvatati čireve u ustima, nosu, polnim organima, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

3 godine.

Čuvanje

Držati lijek van vidokruga i domašaja djece!

Ovaj lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka trajanja koji je naveden na kartonskoj kutiji i blisteru iza „EXP“.Rok trajanja odnosi se na zadnji navedenog mjeseca.

Za PVC/PVdC/Aluminijum blistere

Šta sadrži lijek Ecansya®

Aktivna supstanca je kapecitabin. Jedna film tableta sadrži 150 mg, 300 mg ili 500 mg kapecitabina.

Ostali sastojci (pomoćne supstanci) su:

Jezgra tablete: bezvodna laktoza, kroskarmeloza natrijum, hipromeloza, mikrokristalna

celuloza, magnezijum stearat.

Film omotač 150 mg tablete: hipromeloza, titan dioksid (E171), žuti i crveni gvoždje oksid

(E172), talk.

Film omotač 300 mg tablete: hipromeloza, titan dioksid (E171), talk.

Film omotač 500 mg tablete: hipromeloza, titan dioksid (E171), žuti i crveni gvoždje oksid

(E172), talk.

Vidjeti dio 2 “Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ecansya® ”

Kako izgleda lijek Ecansya® i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Ecansya® 150 mg film tablete su svijetle boje breskve, duguljaste, bikonveksne tablete 11,4 mm dužine i 5,3 mm širine, s oznakom „150“ na jednoj strani i obične na drugoj strani.

Ecansya ®300 mg film tablete su bijele do gotovo bijele boje, duguljaste, bikonveksne tablete 14,6 mm dužine i 6,7 mm širine, s oznakom „300“ na jednoj strani i obične na drugoj strani.

Ecansya® 500 mg film tablete (tablete) su boje breskve, duguljaste, bikonveksne tablete 15,9 mm dužine i 8,4 mm širine, sa oznakom „500“ na jednoj strani i obične na drugoj strani.

Ecansya ® je dostupna u blisterima (Aluminijum/Aluminijum ili PVC/PVdC/Aluminijum) a sadrži 60 ili 120 film tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sva pakovanja.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvodjač:

• Krka, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto, Slovenija

• Accord Healthcare Limited,

Ground Floor, Sage house, 319 Pinner Road,

Harrow HA1 4HF, Velika Britanija

• Pharmacare Premium Ltd.,

HHF003, Hal Far Industrial Estate,Hal Far,

Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2016. godine.

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Δ Ecansya®, film tableta, 150 mg, blister, 60 film tableta: 2030/16/139 – 6190 od 08.04.2016. godine

Δ Ecansya®, film tableta, 150mg, blister, 120 film tableta: 2030/16/140 – 6191 od 08.04.2016. godine

Δ Ecansya®, film tableta, 300 mg, blister, 60 film tableta: 2030/16/141 – 6192 od 08.04.2016. godine

Δ Ecansya®, film tableta, 300mg, blister, 120 film tableta: 2030/16/142 – 6193 od 08.04.2016. godine

Δ Ecansya®, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta: 2030/16/143 – 6194 od 08.04.2016. godine

Δ Ecansya®, film tableta, 500mg, blister, 120 film tableta: 2030/16/144 – 6195 od 08.04.2016. godine