XELODA® 500mg film tableta

Xeloda je indikovana za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog crijeva (videti odeljak 5.1).

Xeloda je indikovana za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti odjeljak 5.1).

Xeloda je indikovana za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (vidjeti odjeljak 5.1).

Xeloda u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti odeljak 5.1) je indikovana za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključila antraciklin. Xeloda je takođe indikovana kao monoterapija za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha taksana i terapijskog režima koji sadrži antracikline ili za koje dalja terapija antraciklinom nije indikovana.

Xelodu treba da prepisuje stručni ljekar koji ima iskustva u korišćenju anti-neoplastičnih preparata. Tablete Xeloda treba progutati sa vodom u roku od 30 minuta po obroku. Terapiju treba prekinuti ako se primijeti progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost. Izračunavanja standardne doze i smanjene doze na površinu tijela prikazana su na Tabeli 1 za početnu dozu Xelode od 1250 mg/m2 i na Tabeli 2 za 1000 mg/m2.

Preporučeno doziranje (vidjeti odjeljak 5.1):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom dojke

Kada se daje kao monoterapija, preporučena početna doza Xelode kod adjuvantne terapije karcinoma kolona, za terapiju metastatskog karcinoma kolona ili lokalno uznapredovalog metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 i daje se dva puta na dan (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana poslije čega slijedi sedam dana odmora.

Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 mjeseci.

Kombinovana terapija

Karcinom debelog crijeva, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

Kod kombinovane terapije, početna doza Xelode treba da se smanji na 800-1000 mg/m2 kada se primjenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana poslije čega slijedi sedam dana odmora, ili na 625 mg/m2 dva puta dnevno kada se daje kontinuirano (vidjeti odjeljak 5.1). Uključivanje bioloških agenasa u kombinovani režim nema dejstva na početnu dozu lijeka Xeloda.

Premedikaciju treba započeti prije davanja cisplatina pacijentima koji primaju kombinaciju Xeloda plus cisplatin, da bi se održala adekvatna hidratacija, kao i protiv povraćanja, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za cisplatin. Za pacijente koji primaju Xelodu u kombinaciji sa oksaliplatinom, preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin. Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena doza Xelode za liječenje metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana poslije čega slijedi sedam dana odmora, u kombinaciji sa 75 mg/m2 docetaksela u vidu jednosatne infuzije na svake tri nedelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima kao što je deksametazon u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za docetaksel treba da se započne prije davanja docetaksela pacijentima koji primaju terapijsku kombinaciju Xeloda plus docetaksel.

Izračunavanje doze Xelode

Tabela 1: Izračunavanje standardne i smanjenje doze Xelode u skladu sa površinom tijela, za početnu dozu Xelode od 1250 mg/m2

Tabela 2: Izračunavanje standardne i smanjenje doze Xelode u skladu sa površinom tijela, za početnu dozu Xelode od 1000 mg/m2

Podešavanje doze tokom terapije:

Opšti principi

Toksičnost zbog uzimanja Xelode može da se reguliše uzimanjem simptomatske terapije i/ili izmjenom doze (prekid terapije ili smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ordinirajući ljekar smatra da je malo vjerovatno da mogu da postanu ozbiljne ili opasne po život, npr. alopecija, izmijenjeni osjećaj ukusa, promjene na noktima, terapija se može nastaviti sa istom dozom bez smanjivanja ili prekida. Pacijenti koji uzimaju Xelodu treba da budu obavješteni o potrebi da se terapija odmah prekine ako se pojave znaci umjerene ili teže toksičnosti. Doze Xelode preskočene zbog toksičnosti se ne zamjenjuju i ne nadoknađuju. Dolje su date preporučene izmjene doze zbog toksičnosti:

Tabela 3: Šema smanjenja doze Xelode (tronedeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

*Po Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za rak (NCIC CTG) korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti (verzija 1) ili Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (CTCAE) Programa procjene kancerske terapije Američkog nacionalnog instituta za rak, verzija 3.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti odjeljak 4.4.

Hematologija: Pacijenti kod kojih je broj neutrofila prije uključivanja terapije <1,5X109/L i/ili brojem trombocita <100 X109/L ne treba da primaju Xelodu. Ako neplanirana laboratorijska procjena tokom terapijskog ciklusa pokaže da broj neutrofila padne ispod 1,0X109/L ili broj trombocita padne ispod 75X109/L, terapiju Xelodom treba prekinuti.

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim agensima:

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim agensima treba vršiti u skladu sa Tabelom 3, gore, za Xelodu i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).

Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje liječenja bilo za Xelodu ili drugi lijek (druge lijekove), primjenu kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za istovremeno davanje svih lijekova.

Tokom terapijskog ciklusa za one toksičnosti koje ordinirajući ljekar ne smatra da su povezane sa Xelodom, davanje Xelode treba nastaviti, a dozu drugog lijeka podesiti u skladu sa odgovarajućim Uputstvima za propisivanje lijeka.

Ako drugi agens(i) treba da budu ukinuti trajno, terapija Xelodom se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje Xelode.

Ovaj savjet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata.

Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi kontinuirano u kombinaciji sa drugim agensima: Izmjene doze zbog toksičnosti kada se Xeloda koristi kontinuirano u kombinaciji sa drugim agensima treba vršiti u skladu sa Tabelom 3, gore, za Xelodu i u skladu sa odgovarajućim sažetkom karakteristika proizvoda za drugi lijek (druge lijekove).

Podešavanje doziranja za posebne grupe pacijenata

Hepatička insuficijencija: nema dovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene ovog lijeka kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom da bi se mogle preporučiti prilagođene doze. Nema informacija o hepatičkoj insuficijenciji izazvanoj cirozom ili hepatitisom.

Bubrežna insuficijencija: Xeloda je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 ml/min /Cockroft-Gault/ kao bazalnom, predterapijskom vrijednošću). Incidencija neželjenih događaja stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30-50 ml/min kao bazalna vrijednost) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom na bazalnom nivou, preporučuje se smanjenje doze na 75% od početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom prije uvođenja terapije nije potrebno smanjenje doze ako se počinje sa dozom od 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 51-80 ml/min na bazalnom nivou) ne preporučuje se nikakvo podešavanje početne doze. Pažljivo praćenje i brz prekid terapije se preporučuju ako pacijent razvije neželjene događaje stepena 2, 3 ili 4 tokom terapije, pa se poslije toga preporučuje podešavanje doze kako je navedeno na Tabeli 3, gore. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tokom terapije na vrijednost ispod 30 ml/min, Xelodu treba obustaviti. Ove preporuke za podešavanje doze za slučajeve bubrežne insuficijencije odnose se i na monoterapiju i na kombinovanu upotrebu (vidjeti odjeljak „Pacijenti starijeg životnog doba“ dolje).

Nema iskustava sa djecom ispod 18 godina starosti.

Pacijenti starijeg životnog doba:

Tokom monoterapije Xelodom, nije potrebno podešavanje početne doze. Međutim, neželjene reakcije stepena 3 ili 4 bile su češće kod pacijenata ≥60 godina starosti u poređenju sa mlađima.

Kada se Xeloda koristila u kombinaciji sa drugim agensima, pacijenti starijeg životnog doba (koji imaju 65 i više godina) imali su, u odnosu na mlađe pacijente, više neželjenih reakcija stepena 3 i 4, uključujući i one koje su dovodile do obustave primjene lijeka. Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata ≥60 godina starosti.

• U kombinaciji sa docetakselom: zabilježena je povećana incidencija neželjenih reakcija stepena 3 ili 4 koje su se mogle dovesti u vezu sa terapijom kod pacijenata ≥60 godina starosti (videti odeljak 5.1). Za pacijente ≥60 godina starosti koji se liječe Xelodom plus docetaksel preporučuje se smanjenje početne doze Xelode na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se ne bilježi nikakva toksičnost kod pacijenata ≥60 godina starosti koji se liječe smanjenom početnom dozom Xelode u kombinaciji sa docetakselom, doza Xelode se oprezno može povećati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.
• U kombinaciji sa irinotekanom: Pacijentima koji imaju 65 godina starosti ili više, a koji se liječe terapijom Xeloda plus irinotekan, preporučuje se redukovana početna doza Xelode od 800 mg/m2, dva puta dnevno.

Istorija teških i neočekivanih reakcija na terapiju fluoropirimidinom.

Preosjetljivost na kapecitabin, ili bilo koju od pomoćnih supstanci ili na fluorouracil.

Kod pacijenata sa poznatom deficijencijom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).

Tokom trudnoće i dojenja.

Kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Kod pacijenata sa teškom hepatičkom insuficijencijom.

Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min).

Terapija sorivudinom ili hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.5).

Ako postoje kontraindikacije na bilo koji od lijekova koji se koriste u kombinovanom režimu, takav lijek se ne smije koristiti.

U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u stomaku, mučnina, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne iziskuju trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba prekinuti doziranje za neko vrijeme ili smanjiti dozu.

Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (na pr. loperamid). Dijareja stepena 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili noćne stolice, a dijareja stepena 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija ili malapsorpcija. Dijareja stepena 4 je povećanje na ≥10 stolica dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom podrškom. Doze treba smanjivati i po potrebi (vidjeti odjeljak 4.2).

Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati na samom početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom lako mogu da dehidriraju. Ako dođe do dehidracije stepena 2 (ili još teže) terapiju Xelodom treba odmah prekinuti i korigovati dehidraciju. Terapija se ne smije ponovo započinjati dok se pacijent ne re-hidrira i svi uzročnici koriguju ili kontrolišu. Izmjene doze treba da budu one koje se preporučuju za one neželjene događaje koji su uzročnici, u skladu sa gore navedenim smjernicama (vidjeti odjeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemioterapijski izazvan akralni eritem). Sidrom šaka-stopalo stepena 1 definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sidrom šaka-stopalo stepena 2 definiše se kao bolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sidrom šaka-stopalo stepena 3 je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili teža neprijatnost koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo stepena 2 ili 3, treba obustaviti davanje Xelode dok se ovo ne povuče ili ne smanji do intenziteta stepena 1. Po pojavi sindroma šaka-stopalo stepena 3, naredne doze Xelode treba smanjiti. Kada se Xeloda i cisplatin daju u kombinaciji, upotreba vitamina B6 (piridoksin) se ne savjetuje za simptomatsku ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka stopalo zbog objavljenih opažanja da to može da smanji efikasnost cisplatina.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom, i uključivala je infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući veoma rijetke slučajeve produžetke QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata s prethodnom istorijom koronarne arterijske bolesti. Kod pacijenata koji su primali Xelodu zabilježena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularne fibrilacije, ''torsade de pointes'', i bradikardije), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Posebno se mora biti oprezan kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (vidjeti Odjeljak 4.8).

Hipo- ili hiperkalcemija. Hipo- ili hiperkalcemija su zabilježeni tokom terapije Xelodom. Mora se biti posebno oprezan kod pacijenata koji su već imali hipo- ili hiperkalcemiju (vidjeti Odjeljak 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema. mora se biti oprezan kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, na pr. moždane metastaze ili neuropatija (vidjeti Odjeljak 4.8).

Dijabetes melitus ili elektrolitni poremećaji. mora se biti oprezan kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili elektrolitnim poremećajima, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije Xelodom.

Kumarinski antikogulansi. U jednom ispitivanju interakcije lijekova sa davanjem pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje vrednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, vjerovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji paralelno primaju Xelodu i oralne antikoagulanse, derivate kumarina, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i po tome podesiti dozu antikoagulansa (vidjeti Odjeljak 4.5).

Hepatička insuficijencija. U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, korišćenje Xelode treba pažljivo pratiti kod pacijenata s blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Davanje Xelode treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog povećanja bilirubina od >3.0 x GGN (gornje granice normale) ili terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x GGN. Monoterapija Xelodom može se ponovo započeti kada bilirubin padne na ≤3 x GGN ili hepatičke aminotransferaze padnu na ≤2,5 x GGN.

Bubrežna insuficijencija. Incidencija neželjenih dejstava stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30-50 ml/min) se povećava u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti Odjeljke 4.2 i 4.3).

S obzirom na to da ovaj lijek sadrži anhidrovanu laktozu kao neaktivnu materiju (ekscipijens), pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

Interakcije sa drugim lijekovima:

Antikoagulansi derivati kumarina: Izmijenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja zabilježeni su kod pacijenata koji uzimaju Xelodu paralelno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana pa i do nekoliko mjeseci po započinjanju terapije Xelodom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mjesec dana po obustavi Xelode. U ispitivanjima kliničke farmakokinetike interakcija, po pojedinačnoj dozi 20 mg varfarina, terapija Xelodom povećava PIK S-varfarina za 57%, a vrednost INR raste 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promijenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina paralelno sa Xelodom, treba pažljivo pratiti da se identifikuju izmjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim podesi doza antikoagulansa.

Fenitoin: Povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom zabilježene su u izolovanim slučajevima paralelne upotrebe fenitoina i Xelode. Pacijente koji uzimaju paralelno fenitoin i Xelodu treba pažljivo pratiti da se identifikuju porasti koncentracije fenitoina u plazmi.

Folna kisjelina: Ispitivanje kombinacije Xelode i folne kisjeline govore da folna kisjelina nema većeg uticaja na farmakokinetiku Xelode i njenih metabolita. Međutim, folna kisjelina ima dejstva na farmakodinamiku Xelode: maksimalna tolerisana doza (MTD) same Xelode kada se koristi intermitentni režim iznosi 3000 mg/m2 na dan, dok je samo 2000 mg/m2 na dan kada se Xeloda kombinuje sa folnom kisjelinom (30 mg oralno dva puta dnevno).

Sorivudin i analozi: Opisane su klinički signifikantne interakcije između sorivudina i 5-FU koje su posledica inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane sorivudina. Ova interakcija, koja dovodi do pojačane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Prema tome, Xeloda se ne smije davati sa sorivudinom ili njegovim hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti Odjeljak 4.3). Mora postojati barem četiri nedelje pauze između završetka terapije sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin, i početka terapije lijekom Xeloda.

Antacidi: Ispitivano je dejstvo antacida sa sadržajem aluminijum hidroksida i magnezijum hidroksida na farmakokinetiku kapecitabina. Zabilježeno je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi; nije bilo dejstva na tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).

Alopurinol: Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjjegavati paralelnu upotrebu alopurinola sa Xelodom.

Interakcije sa citohromom P-450: za potencijalne interakcije s izozimima 1A2, 2C9 i 3A4, vidjeti interakcije sa kumarinskim antikoagulansima.

Interferon alfa: MTD Xelode je iznosila 2000 mg/m2 na dan kada je kombinovana sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 na dan) u poređenju sa 3000 mg/m2 na dan kada se Xeloda koristi sama.

Radioterapija: MTD Xelode kada se koristi sama u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 na dan, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog kancera MTD Xelode iznosi 2000 mg/m2 na dan kada se primjenjuje bilo kontinuirana shema ili svakodnevno od ponedeljka do petka tokom šestonedeljne kure radioterapije.

Oksaliplatin: Nisu zabilježene klinički značajne razlike u izlaganju kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin davan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: Nije bilo klinički značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom: U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savjetovano da Xelodu uzimaju u roku od 30 minuta po obroku. Budući da su svi tekući podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se Xeloda i uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom usporava brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti Odjeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok su na terapiji Xelodom. Ukoliko ostanu trudne tokom terapije Xelodom, mora im se objasniti potencijalni rizik za fetus.

Trudnoća

Nisu rađena ispitivanja sa upotrebom Xelode na trudnicama. Međutim, može se pretpostaviti da Xeloda može da nanese štetu fetusu ako se daje trudnicama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, davanje Xelode dovodilo je do embrioletalnosti i teratogenosti. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Xeloda je kontraindikovana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se Xeloda izlučuje u mlijeku žena dojilja. Kod ženki miša su u mleku nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. Pacijentkinje treba da prestanu da doje dok su na terapiji Xelodom.

Xeloda ima mali do umjereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Xeloda može da izazove vrtoglavicu, umor i mučninu.

a. Ukupan bezbjednosni profil

Ukupan bezbjednosni profil lijeka Xeloda zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata liječenih Xeloda monoterapijom ili lijekom Xeloda u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbjednosni profili Xeloda monoterapije za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi. Vidjeti odjeljak 5.1 za detalje velikih studija, uključujući dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički relevantne neželjene reakcije na lijek povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročiti dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pojačana disfunkcija bubrega kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i tromboza/embolija.

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lijek za koje su istraživači smatrali da mogu biti ili su vjerovatno povezane sa primjenom lijeka Xeloda prikazane su u tabeli 4 u slučaju kada je Xeloda davana kao monoterapija i u tabeli 5 kada je Xeloda primjenjivana sa u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Sljedeći naslovi korišćeni su za razvrstavanje neželjenih događaja po učestalosti pojave: vrlo česti ( 1/10), česti ( 1/100, < 1/10) i povremeneni ( 1/1,000, < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redu opadajuće ozbiljnosti.

Xeloda monoterapija:

U tabeli 4 prikazani su neželjeni događaji povezani sa primjenom Xeloda monoterapije, a na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.

Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija na lijek zabilježenih kod pacijenata koji su primali Xeloda monoterapiju

Xeloda u kombinovanoj terapiji:

Na Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lijek povezane sa primjenom lijeka Xeloda u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lijek svrstane su u odgovarajuće grupe po učestalosti pojavljivanja (vrlo česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija i dodate su jedino ukoliko se javljaju povrh onih koje se viđaju sa Xelodom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se Xeloda koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kombinovane terapije sa lijekom Xeloda su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama prijavljenim za Xeloda monoterapiju ili prijavljenim za monoterapiju drugim lijekom koji je u kombinaciji (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija primjenom Xelode ne može se isključiti.

Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija na lijek prijavljenih kod pacijenata liječenih Xelodom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju povrh onih koje se viđaju sa Xelodom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se Xeloda koristi kao monoterapija

+ Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih stepena. Za poremećaje označene sa “+”, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija stepena 3-4. Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.

Postmarketinško iskustvo

Sledeće dodatne ozbiljne neželjene reakcije identifikovane su tokom post-marketinškog izlaganja:

• Veoma rijetko: stenoza suznog kanalića
• Veoma rijetko: hepatička insuficijencija i holestatski hepatitis zabilježeni su tokom kliničkih ispitivanja i izlaganja bolesnika po stavljanju lijeka u promet.
• Veoma rijetko: ventrikularne fibrilacije, produženje QT intervala, ''toscade de pointes'' i bradikardija

c. Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti odjeljak 4.4):

Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno prvog i 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šala-stopalo svih stepena prijavljena je u kliničkim studijama pri primjeni monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma, i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno prvog i 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 22% do 30% sindroma šala-stopalo svih stepena prijavljena je pri primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da se sindrom šala-stopalo (svih stepena) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početna doza kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja, produženo trajanje liječenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (na po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na uključenju u studiju (0 versus 1).

Dijareja (vidjeti odjeljak 4.4):

Xeloda može da izazove pojavu dijareje, koja je zabilježena kod do 50% pacijenata.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama sledeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja.

Kardiotoksičnost (videti odeljak 4.4):

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sledeće neželjene reakcije sa incidencom manjom od 0.1% bile su povezane sa upotrebom Xeloda monoterapije, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija faze II u metastatskom kolorektalnom i metastatskom karcinomu dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5,a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa primjenom Xeloda monoterapije sa incidencom manjom od 0.1%.

d. Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti 60 godina liječenih Xeloda monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata liječenih kombinovanom terapijom lijekom Xeloda i docetakselom pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. Pacijenti starosti 60 godina liječeni kombinovanom terapijom lijekom Xeloda i docetakselom imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina.

Rezultati meta-analize podataka iz 13 kliničkih studija sa preko 3800 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sinroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih Xeloda monoterapijom (kolorektalni karcinom), koji su imali oštećenje bubrega na uključenju, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, u poređenju sa pacijentima koji su imali normalnu bubrežnu (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega n=268, vs. 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti odjeljak 5.2). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećan stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% pekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, depresiju koštane srži. U medikamentozno zbrinjavanje slučajeva predoziranja spadaju uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke manifestacije i spriječi njihova eventualna komplikacija.

Farmakoterapijska grupa:

citostatik (antimetabolit)

ATC kod:

L01BC06

Kapecitabin je ne-citotoksični fluoropirimidin karbamat koji funkcioniše kao oralno primijenjeni prekursor citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti odjeljak 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posljedica ushodne regulacije timidin fosforilaze docetakselom.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU anaboličkim putem blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kisjeline u timidiličnu kisjelinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kisjeline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući da su DNK i RNK presudni za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje proliferišu brže i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom:

Monoterapija Xelodom kod adjuvantnog karcinoma debelog crijeva

Podaci iz jedne multicentrične randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog crijeva podržava upotrebu Xelode kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je slučajnim odabirom podijeljeno u grupe, jednu koja je primala terapiju Xelodom (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje posle čega slijedi nedelju dana odmora, što se u vidu tromjesečnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 i.v bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u tajanju od 24 nedelje). Xeloda je bila bar ekvivalentna učinku i.v 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,89; 95%CI 0,76-1,04). U cijeloj randomiziranoj populaciji, testiranje za razliku između Xelode i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,060), za ova dva parametra. Srednje trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je superiornost Xelode u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model sljedeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA prije početka terapije (bazalni nivo), limfni čvorovi prije ispitivane terapije, i država. U ukupnoj randomiziranoj populaciji pokazano je da je Xeloda superiornija od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti [Koeficijent rizika 0,849 (95%CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [Koeficijent rizika 0,828 (95%CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovana terapija kod adjuvantnog karcinoma debelog crijeva

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane studije faze 3 kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog crijeva podržavaju upotrebu Xelode u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom debelog crijeva (studija NO16968). U tom ispitivanju 944 pacijenta je randomizovano za liječenje 3-nedeljnim ciklusima tokom 24 nedelje Xelodom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedelje, nakon čega slijedi nedelja dana odmora) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 dva sata prvog dana, svake 3 nedelje); 942 pacijenta je randomizovano za liječenje bolusom 5-FU i leukovorin. Primarnom analizom, preživljavanje bez znakova bolesti u populaciji bolesnika predvidjenih za liječenje XELOXom se pokazalo značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (koeficijent rizika 0.80, 95% CI=[0.69; 0.93]; p=0.0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza sekundarnog cilja, preživljavanje bez znakova relapsa, podržava ove rezultate sa koeficijentom rizika 0.78 ( 95% CI=[0.67; 0.92]; p=0.0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao superiornost u ukupnom preživljavanju uz koeficijent rizika od 0.87 ( 95% CI=[0.72; 1.05]; p=0.1486), što znači 13% smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 78% za XELOX nasuprot 74 % za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti baziraju se na medijani vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljavanje i 57 mjeseci za preživljavanje bez znakova bolesti. Stopa prekida usled pojave neželjenih dogadjaja je bila veća u grupi koja je primala XELOX protokol (21%) u poredjenju sa grupom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji pacijenata predvidjenih za liječenje.

Monoterapija Xelodom kod metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizirane kliničke studije treće faze (SO14695; SO14796) podržavaju upotrebu Xelode kao prve linije terapije za metastatski kolorektalni karcinom. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su nasumično dodijeljena u grupu da primaju terapiju Xelodom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje poslije čega slijedi jednonedeljni period odmora sa ukupno tri ovakva ciklusa), a 604 pacijenta 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina IV praćeno 425 mg/m2 IV bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Krajnji terapijski odgovor odgovora u cjelokupnoj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 25,7% (Xeloda) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 140 dana (Xeloda) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje vrijeme preživljavanja iznosilo je 392 dana (Xeloda) prema 391 dan (režim klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji Xelodom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom prve linije terapije.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju upotrebu Xelode u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab za prvu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi dio u dvije grupe u kome je 634 pacijenata randomizirano u dvije različite terapijske grupe, uključujući XELOX ili FOLFOX-4, i potom faktorski dio 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizirano u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, i FOLFOX-4 plus bevacizumab. Na Tabeli 6. su prikazani ovi terapijski režimi.

Tabela 6. Terapijski režimi u kliničkom ispitivanju NO 16966 (mCRC)

Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazano je u smislu preživljavanja bez progresije kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u ITT populaciji (koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka) (vidjeti Tabelu 7). Rezultati pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja  (vidjeti Tabelu 7). Poređenje XELOX plus bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4 plus bevacizumab sa druge obavljeno je kao prethodno definisana eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa XELOX plus bevacizumab je bio skoro isti kao FOLFOX-4 plus bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (Koeficijent rizika 1,01 [97,5% CI 0,84; 1,22]). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne analize u populaciji koja je primila najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka (ITT) iznosilo je 1,5 godine; podaci iz analiza poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 11. Međutim analiza preživljavanja bez progresije (PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize PFS i OS (ukupno preživljavanje): Koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24 gdje je 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procjene tumora imaju uticajan na analizu PFS tokom terapije, nije nađeno puno objašnjenje za ovaj rezultat.

Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16966

*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT = intent –to –treat population – populacija bolesnika predvidjenih za liječenje

Podaci iz jedne kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotrebu Xelode sa početnom dozom od 1000 mg/m2 tokom dvije nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom kao prva linija terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sadržavala od prve linije terapije Xelodom (1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana), druge linije irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i treće linije kombinacije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije Xelodom (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije srednje preživljavanje bez progresije u populaciji sa namjerom da se liječi iznosilo je 5.8 mjeseci (95%CI, 5,1 -6,2 mjeseci) za Xeloda monoterapiju i 7,8 mjeseci (95%CI, 7,0-8,3 mjeseci; p=0.0002) za XELIRI.

Podaci iz među-analize jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu Xelode u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizirano je 115 bolesnika da primaju Xelodu u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: Xeloda (800 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedelje posle čega slijedi period odmora od 7 dana ), irinotekan (200 mg/m2 u vidu 30 minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90 minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje); ukupno je 118 bolesnika randomizovano da prima Xelodu u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: Xeloda (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedelje posle čega slijedi period odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90 minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje). Preživljavanje bez progresije poslije 6 mjeseci u populaciji koja je imala namjeru da se liječi iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab) u poređenju sa 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (kompletni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) u poređenju sa 47% (XELIRI plus bevacizumab).

Kombinovana terapija u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju upotrebu Xelode u kombinaciji sa oksaliplatinom za drugu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao prvu liniju terapije randomizirani su da primaju terapije XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 8 prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiorniji u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 8). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 12). Srednje praćenje u vrijeme primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza poslije dodatnih 6 mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 8.

Tabela 8. Ključni rezultati u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT=populacija pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka

Uznapredovali karcinom želuca

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog kontrolisanog kliničkog ispitivanja treće faze kod bolesnika sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu Xelode kao prve linije terapije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da prima terapiju Xeloda (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega slijedi sedmodnevni period odmora) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedelje). Xeloda u kombinaciji sa cisplatinom nije bila lošija od kombinacije 5-FU plus cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95%CI 0,63-1,04). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je 5,6 mjeseci (Xeloda plus cisplatin) u poređenju sa 5,0 meseci (5-FU plus cisplatin). Koeficijent rizika za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; 95%CI 0,64-1,13). Srednje trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (Xeloda plus cisplatin) u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU plus cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije treće faze u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu Xelode za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u 2x2 faktorskom dizajnu u jednu od sledeće četiri grupe:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i Xeloda (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano);
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i Xeloda (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po ovom protokolu pokazale su da u sveukupnom preživljavanju nisu inferiorniji režimi bazirani na kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95%CI 0,8 do 0,99) , kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (koeficijent rizika 0,92; 95%CI 0,80 do 1,1). Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na oksaliplatinu.

Xeloda je korišćena i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa Xeloda monoterapijom ukazuju da Xeloda ima aktivnost kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta anliza

Jedna meta analiza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU lijekom Xeloda u monoterapiji i kombinoavnoj terapiji gastrointestinalnih maligniteta. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek Xeloda i 3074 pacijenata koji su liječeni terapisjkim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Srednje ukupno preživljavanje iznosilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolom koji je uključivao lijek Xeloda, odnosno 683 dana (95% CI: 646 715) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0.94 (95% CI: 0.89; 1,00, p=0.0489) što govori da su terapijski protokoli koji sadrže Xelodu superiorniji od onih koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija Xelodom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije treće faze podržavaju korišćenje Xelode u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke po neuspjehu citotoksične terapije, uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata su nasumično podijeljeni da primaju Xelodu (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dvije nedelje posle čega slijedi jednonedeljni odmor i docetaksel 75 mg/m2 kao jednosatna intravenska infuzija svake tri nedelje), a 256 pacijenata je nasumično određeno da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednosatnu intravensku infuziju svake tri nedelje). Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju Xeloda plus docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je 442 dana (Xeloda + docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Krajnji terapijski odgovor u cjelokupnoj randomiziranoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 41,6% (Xeloda + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vrijeme do progresije bolesti opet je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju Xeloda + docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 186 dana (Xeloda + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija Xelodom poslije neuspjeha taksana, hemioterapije sa sadržajem antraciklina, i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije druge faze podržavaju upotrebu Xeloda monoterapije za liječenje pacijenata po neuspjehu taksana i terapijskih režima sa sadržajem antraciklina ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima ukupno 236 pacijenata dobijalo je Xelodu (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje poslije čega slijedi jednonedeljni odmor). Krajnji terapijski odgovor preživljavanja (procjena istraživača) iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Srednje preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana.

Sve indikacije:

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima na preko 4700 pacijenata liječenih lijekom Xeloda u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektuma, želuca i dojke) pokazala je da pacijenti na Xelodi koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u poređenju sa 691 dan(95% CI 15.0; 17.0) uz koeficijent rizika 0.61(95% CI 0.56; 0.66).

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m2/dan. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereno prvog i 14. dana bili su slični. PIK (površina ispod krive) 5-FU bila je 30-35% veća 14.og dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita.

Apsorpcija: Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno apsorbuje, poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 četrnaestog dana po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u μg/ml) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncetracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 časa. Vrijednosti PIK u μg/ml·h/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno 36,3.

Vezivanje za proteine: In vitro ispitivanja humane plazme pokazale su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno 10%, i to uglavnom za albumin.

Metabolizam: Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda konvertuje u 5'-DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je izgleda u velikoj meri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je mjerena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom normalnom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten da se dobije 5-fluoro-ureidopropionska kisjelina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Eliminacija: Poluvrijeme eliminacije (t½ u časovima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 časova. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Fekalna ekskrecija je minimalna (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, na koji otpada 57% date doze. Oko 3% date doze se izlučuje urinom u vidu neizmijenjenog lijeka.

Kombinovana terapija: Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo Xelode na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto nisu pokazala dejstvo Xelode na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata: Populaciona farmakokinetička analiza izvedena je po terapiji Xelodom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom koji je primjenjivan u dozi od 1250 mg/m2 dva puta na dan. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički signifikantno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri: Po ispitivanjima farmakokinetike kod oboljelih od karcinoma sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri, pokazalo se da se biološka raspoloživost kapecitabina i izlaganje 5-FU mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju hepatičku insuficijenciju. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškom hepatičkom insuficijencijom.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Po ispitivanjima farmakokinetike kod oboljelih sa karcinomom i sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, nema dokaza o dejstvu klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnog dejstva.

Pacijenti starijeg životnog doba: Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBL povećava se sa starenjem (20% povećanje starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama bubrežne funkcije.

Etnički faktori: Po oralnoj primjeni 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% nižu PIK za kapecitabin od pacijenata bijele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži Cmax i 34% nižu PIK za FBAL od pacijenata bijele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevno oralno davanje kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovodilo je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfni i hematopoetski sistem, tipičnog za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/ regresivnim promjenama, zabilježena je sa kapecitabinom. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (na pr. produženje intervala PR- i QT) bilo je mjerljivo kod cinomolgus majmuna po intravenskom davanju (100 mg/kg), ali ne po ponovljenim oralnim dozama (1379 mg/m2/dan).

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno po prestanku primanja lijeka. Uz to, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedelja, atrofične i degenerativne promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, i dejstvo je bilo reverzibilno po periodu bez primanja lijeka.

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. U majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabilježeni su pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (t.j. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabilježen i u mikronukleusnom testu kostne srži (in vivo).

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna

kroskarmeloza-natrijum

hipromeloza

celuloza, mikrokristalna

magnezijum stearat.

Obloga (film) tablete:

Opadry® Pink 03A14309,

Sastav:

hipromeloza

titan-dioksid (E-171)

gvožđe(III) – oksid, žuti (E 172),

gvožđe(III) – oksid, crveni (E 172)

talk

Nije relevantno.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30oC.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Al blister.

U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 12 blistera sa po 10 film tableta jačine 500 mg.

Nema posebnih zahtjeva.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Xeloda pripada grupi lijekova koji se nazivaju „citostatskim agensima“ koji zaustavljaju rast ćelija karcinoma. Xeloda sadrži aktivnu supstancu-500mg kapecitabina, koji sam po sebi nije citostatski agens. Tek pošto se apsorbuje u organizmu, on se mijenja u aktivni anti-karcinomski proizvod (više u tumorskom tkivu nego u normalnom tkivu).

Lijek Xeloda propisuje ljekar za liječenje karcinoma debelog crijeva, rektuma, želuca ili dojke. Štaviše, lijek Xeloda propisuju ljekari i da spriječe pojavu karcinoma debelog crijeva nakon potpunog hirurškog uklanjanja tumora.

Xeloda može da se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim lijekovima.

Lijek Xeloda ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi ) na kapecitabin ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Xeloda. Morate obavijestiti svog ljekara ako znate da ste alergični ili da prekomjerno reagujete na lijek Xeloda,
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate krvne poremećaje,
• ako imate oboljenje jetre ili probleme sa bubrezima
• ako vam je poznato da imate nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), ili
• ako ste se u poslednje četiri nedelje liječili brivudinom, sorivudinom ili sličnim lijekovima kao dio terapije herpes zoster virusa (male boginje ili osip)

Kada uzimate lijek Xeloda, posebno vodite računa:

ako

• ako imate oboljenje jetre ili bubrega,
• ako imate ili ste imali druge bolesti, kao što su problemi sa srcem ili bol u grudima,
• ako imate neko oboljenje mozga,
• ako imate kalcijumski disbalans,
• ako imate dijabetes (šećernu bolest).

Primjena drugih lijekova

Prije početka tretmana, molimo vas da obavestite svog ljekara ili farmaceuta da uzimate ili da ste do nedavno uzimali druge lijekove, čak i one koji se ne uzimaju na recept. Ovo je izuzetno važno, jer uzimanje više od jednog lijeka istovremeno može da ojača ili oslabi dejstvo lijekova. Morate biti posebno oprezni ako uzimate lijekove protiv gihta (alopurinol), lijekove za razređivanje krvi (kumarin, varfarin), neke anti-virusne lijekove (sorivudin i brivudin) ili lijekove protiv epileptičnih napada ili tremora (fenitoin).

Uzimanje lijeka Xeloda sa hranom ili pićima

Lijek Xeloda treba da uzimate najkasnije 30 minuta poslije jela.

Primjena lijeka Xeloda u periodu trudnoće i dojenja

Prije započinjanja terapije, morate reći svom ljekaru ako ste trudni, ako mislite da ste možda trudni ili planirate da zatrudnite. Lijek Xeloda ne smijete uzimati ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni. Ako uzimate lijek Xeloda nemojte dojiti svoju bebu. Prije uzimanja svakog lijeka potražite savjet od svog ljekara ili farmaceuta.

Uticaj lijeka Xeloda na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Xeloda može da izazove vrtoglavice, mučninu ili umor. Prema tome, moguće je da Xeloda umanji vašu sposobnost da vozite automobil ili da upravljate mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Xeloda

Ovaj lijek sadrži anhidrovanu laktozu kao neaktivni sastojak. Ako vam je vaš ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, prije uzimanja Xelode obratite se svom ljekaru.

Tablete lijeka Xeloda se gutaju sa vodom.

Vaš ljekar će vam propisati dozu i terapijski režim koji odgovaraju vama. Doza Xelode se određuje prema površini vašeg tijela. Ona se izračunava iz vaše visine i težine. Uobičajena doza za odrasle je 1250 mg/m2 tjelesne površine i uzima se dva puta dnevno (ujutru i uveče) tokom 14 dana, posle čega slijedi period od 7 dana odmora. Ovde dajemo dva primjera: osoba čija je tjelesna težina 64 kg, a visina 1,64 m ima površinu tijela od 1,7 m2 i treba da uzima 4 tablete od 500 mg i jednu tabletu od 150 mg dva puta na dan. Osoba čija je težina 80 kg, a visina 1,80 m ima površinu tijela od 2,00 m2 i treba da uzima 5 tableta od 500 mg dva puta na dan.

Tablete Xeloda se obično uzimaju po 14 dana, poslije čega slijedi sedmodnevni period odmora (kada se tablete ne uzimaju). Ovaj period od 21 dana naziva se terapijskim ciklusom.

U kombinaciji sa drugim lijekovima, uobičajena doza za odrasle može da bude manja od 1250 mg na kvadratni metar površine tijela, i može se desiti da treba da uzimate tablete tokom drugačije definisanih vremenskih perioda (npr. svakoga dana, bez pauze).

Vaš ljekar će vam reći koju dozu da uzimate, kada da je uzimate i koliko dugo da je uzimate.

Vaš lekar će možda željeti da uzimate kombinaciju tableta od 150mg i 500 mg za svaku dozu.

• Uzimajte tablete u kombinaciji koju vam je propisao ljekar za jutarnju i večernju dozu.
• Uzimajte tablete najkasnije 30 minuta po završetku obroka (doručak i večera),
• Važno je da lijek uzimate tačno onako kako vam je propisao ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Xeloda nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka XELODA® nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom!

Ako uzmete više Xelode nego što bi trebalo, obratite se svom ljekaru prije naredne doze.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xeloda

Nemojte uzeti propuštenu dozu i nemojte duplirati sledeću dozu!

Umjesto toga, nastavite svoj uobičajeni dozni raspored i posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Xeloda

Prestanak terapije lijekom Xeloda nije povezan ni sa kakvim neželjenim dejstvima. U slučaju da uzimate kumarinske antikoagulanse, prestanak uzimanja lijeka Xeloda može da iziskuje da vaš ljekar podesi dozu antikoagulansa.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o upotrebi ovog proizvoda, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i većina drugih lijekova, i Xeloda može da izazove sporedna dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih.

Kada se Xeloda koristi samostalno, najčešća neželjena dejstva koja mogu da se pojave kod više od 1 na 10 bolesnika su:

• Dijareja (proliv), mučnina, povraćanje, stomatitis (rane u ustima ili grlu) i bol u stomaku
• reakcija na šakama i stopalima (na šakama i stopalima osjećate peckanje, utrnulost, bol, ili oni oteknu ili se zacrvene), ospa, suva koža ili svrab
• umor,
• gubitak apetita (anoreksija).

Ova neželjena dejstva mogu da postanu teška. Prema tome, veoma je važno da se uvijek bez odlaganja obratite ljekaru čim počnete da osjećate neželjena dejstva. Vaš ljekar vas može posavjetovati da smanjite dozu i/ili da privremeno prekinete terapiju lijekom Xeloda. Ovo će pomoći da se smanji vjerovatnoća da se ta neželjena dejstva nastave i da postanu teška.

ODMAH PREKINITE da uzimate lijek Xeloda i obratite se ljekaru ako se pojavi ma koji od sledećih simptoma:

• Dijareja: ako svakoga dana imate povećanje učestalosti pražnjenja crijeva za 4 ili više puta u odnosu na vaš normalni broj pražnjenja crijeva svakog dana ili ako se dijareja pojavi tokom noći.
• Povraćanje: Ako povraćate više od jednom u roku od 24 sata.
• Mučnina: ako izgubite apetit i količina hrane koju uzimate svakog dana je daleko manja nego obično.
• Stomatitis: ako imate bol, crvenilo, otoke ili rane u ustima.
• Reakcija šaka-stopalo: Ako imate bol, otok i crvenilo na šakama i/ili stopalima.
• Povišena temperatura ili infekcija: Ako imate temperaturu 38oC ili veću, ili druge znake infekcije.
• Bol u grudima: ako osjetite bol lokalizovan u centru grudnog koša, posebno ako se on pojavljuje tokom naprezanja.

Ako se primijete rano, ova neželjena dejstva se obično povuku u roku od 2 do 3 dana po prestanku terapije. Ako se, međutim, neželjena dejstva nastave, odmah se obratite ljekaru. Vaš ljekar će vam možda savjetovati da ponovo počnete terapiju sa nižom dozom.

U ostala manje česta i obično i blaža neželjena dejstva koja mogu da se pojave kod jednog do 10 na svakih 100 bolesnika spadaju: smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca ili crvenih krvnih zrnaca, kožne ospe, manji gubitak kose, povišena tjelesna temperatura, umor, slabost, pospanost, glavobolja, utrnulost ili peckanje, izmijenjeni ukus, omaglice, nesanica, otoci na nogama, gubitak apetita, zatvor, dehidracija, pojava groznice, upala nosa i grla, infekcija grudnog koša, depresija, problemi sa očima, upala vena (tromboflebitis), kratak dah, krvarenje iz nosa, kašalj, curenje iz nosa, krvarenje iz crijeva, gorušica, prekomjerna pojava gasova, suva usta, obezbojavanje kože, promjene na noktima, bolovi u zglobovima, grudima ili leđima, kao i gubitak tjelesne težine.

Ako ste zabrinuti zbog ovih ili drugih neočekivanih dejstava, razgovarajte sa svojim ljekarom. Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, ili ako primijetite neka sporedna dejstva koja nisu pomenuta u ovim informacijama, molimo da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta

Ljekove ne treba bacati u kućni otpad, niti u kanalizaciju. Pitajte svoga farmaceuta kako da uklonite ljekove koji vam više nisu potrebni. Ove mjere će pomoći da se zaštiti životna sredina

Rok upotrebe

3 godine.

Ne smije se koristiti poslije isteka roka trajanja koji je naveden na kartonskoj kutiji i etiketi.

Čuvanje

Držati lijek XELODA® van domašaja djece!

Čuvati na temperaturi do 30oC.

Šta sadrži lijek Xeloda

Svaka film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna

kroskarmeloza-natrijum

hipromeloza

celuloza, mikrokristalna

magnezijum stearat.

Obloga (film) tablete:

Opadry Pink 03A14309,

Sastav:

hipromeloza

titan-dioksid (E-171)

gvožđe(III) – oksid, žuti (E 172),

gvožđe(III) – oksid, crveni (E 172)

talk

Kako izgleda lijek Xeloda i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Bikonveksne ovalne film tablete ružičaste boje, sa oznakom „500“ sa jedne strane i „Xeloda“ sa druge.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVCD//Al blister.

U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 120 film tableta jačine 500 mg, (12 blistera sa po 10 film tableta).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1A, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F.Hoffmann-La Roche Ltd

Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2011.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

ΔXeloda® (kapecitabin), film tablete, 120 x 500 mg: 2030/11/65 – 490 od 03.10.2011.