INHIXA 6000i.j.(60mg)/0.6ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Inhixa je kod odraslih osoba indikovan za:

profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umjerenog i visokog rizika, posebno onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili opštim hirurškim intervencijama, uključujući onkološku hirurgiju

profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod pacijenata vezanih za postelju zbog akutnog oboljenja (kao što su akutna srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, teške infekcije ili reumatske bolesti) i smanjenom pokretljivošću kod kojih je povećan rizik od venske tromboembolije

terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), osim PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju ili operaciju

 produženi tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija njenog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom.

 prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize

akutni koronarni sindrom:

• terapija nestabilne angine i infarka miokarda bez elevacije ST segmenta (engl. Non-ST segment Elevation Myocardial Infarction, NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom primjenom acetilsalicilne kiseline
• terapija akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (engl. ST-segment Elevation

Myocardial Infarction, STEMI), uključujući i pacijente koji će biti liječeni internistički ili će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. Percuatenous Coronary Intervention, PCI)

Doziranje

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umjerenog i visokog rizika

Individualni tromboembolijski rizik za pacijente može biti procijenjen korišćenjem validiranog modela

stratifikacije rizika.

Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od nastanka tromboembolije, preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno supkutanom injekcijom. Uvođenje enoksaparin-natrijuma u dozi od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazalo se efikasnim i sigurnim kod umjereno rizičnih operacija.

Kod pacijenata umjerenog rizika, terapija enoksaparin-natrijumom treba da traje minimum 7- 10 dana, bez obzira na stanje pacijenta (npr. pokretljivosti). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent više nema značajno smanjenu pokretljivost.

Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije, preporučena doza enoksaparinnatrijumaje 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno supkutanom injekcijom, a primjenu bi po mogućnosti trebalo započeti 12 sati prije operacije. Ukoliko je potrebno započeti profilaktičku primjenu enoksaparin-natrijuma ranije od 12 sati prije operacije (npr. visokorizični pacijent koji čeka na odloženu ortopedsku operaciju), posljednju injekciju treba dati najkasnije 12 sati prije operacije i nastaviti sa primjenom 12 sati nakon operacije.

o Za pacijente koji se podvrgavaju velikom ortopedskom hirurškom zahvatu,

preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedjelja.

o Za pacijente sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE),

koji se podvrgavaju onkološkim operacijama u predjelu abdomena ili karlice,

preporučuje se produžena tromboprofilaksa do 4 nedelje.

Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata

Preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevnom supkutanom injekcijom.

Terapija enoksaparin-natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana bez obzira na stepen oporavka (npr. pokretljivosti). Nije utvrđena korist od terapije u trajanju dužem od 14 dana.

Terapija duboke venske tromboze i plućne embolije

Enoksaparin-natrijum se može primijeniti supkutano bilo kao jednokratna injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1 mg/kg).

Režim doziranja treba da bude odabran od strane ljekara na osnovu individualne procjene uključujući procjenu tromboembolijskog rizika i rizika od nastanka krvarenja. Režim doziranja od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno treba primjenjivati kod pacijenata bez komplikacija kod kojih je rizik od ponovnog nastanka VTE nizak. Režim doziranja od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno treba primijeniti kod svih ostalih pacijenata, kao što su gojazni pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE, malignitetom, rekuretnom VTE ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).

Terapija enoksaparin-natrijumom se propisuje na prosječan period od 10 dana. Terapiju oralnim antikoagulansima treba započeti kada je to prikladno (videti “Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno” na kraju odjeljka 4.2).

U produženom liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevenciji njenog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom, ljekari treba pažljivo da procijene individualne rizike od tromboembolije i krvarenja kod pacijenata.

Preporučena doza je 100 IU/kg (1 mg/kg) koja se daje dva puta dnevno SC injekcijama tokom 5 do 10 dana, a zatim d 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno SC injekcijom do 6 meseci. Korist od kontinuirane terapije antikoagulansima treba ponovo procijeniti nakon 6 mjeseci liječenja.

Prevencija formiranja ugruška tokom hemodijalize

Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin-natrijuma.

Kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) za jednostruki vaskularni pristup.

Tokom hemodijalize, enoksaparin-natrijum treba inicirati kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu na početku postupka dijalize. Efekat te doze obično je dovoljan za 4-satnu dijalizu; međutim, ako se jave fibrinski prstenovi, npr. nakon dijalize koja traje duže nego uobičajeno, može se primijeniti dodatna doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5 do 1 mg/kg).

Nema dostupnih podataka o pacijentima kod kojih se enoksaparin-natrijum primjenjuje kao profilaksa ili terapija i tokom postupaka hemodijalize.

Akutni koronarni sindrom: Terapija nestabile angine i NSTEMI i terapija akutnog STEMI

Za liječenje nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 100 j.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati supkutanom injekcijom primijenjenom u kombinaciji sa antitromboticnom terapijom. Terapiju treba održavati tokom najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke stabilizacije. Uobičajena dužina terapije je od 2 do 8 dana.

Primjena acetilsalicilne kiseline preporučuje se kod svih pacijenata bez kontraindikacija kao

inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni

acetilsalicilnom kiselinom) i doza održavanja od 75-325 mg/dan, bez obzira na terapijsku

strategiju.

Za liječenje akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin-natrijuma je jedna intravenska bolus injekcija od 3000 i.j. (30 mg) plus supkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg), nakon koje slijedi supkutana primjena doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati (najviše 10000 i.j. (100 mg) po dozi za prve dvije supkutane doze). Potrebno je istovremeno primjenjivati i odgovarajuću antitrombocitnu terapiju, kao što je oralna primjena acetilsalicnilne kiseline (75 do 325 mg jednom na dan), ako nije kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, šta god nastupi prvo. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa trombolitikom (fribrin-specifičnim ili fibrin-nespecifičnim), enoksaparin-natrijum treba primijeniti u periodu između 15 minuta pre i 30 minuta poslije početka fibrinolitičke terapije.

o Za doziranje pacijenata ≥75 godine starosti, vidjeti odjeljak “Starije osobe”.

o Za pacijente koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji, ako je

posljednja supkutana doza enoksaparin-natrijuma primijenjena manje od 8 sati prije

balon-dilatacije, nije potrebna primjena dodatnih doza. Ako je posljednja supkutana

doza primijenjena više od 8 sati prije balon-dilatacije, treba primijeniti intravensku

bolus dozu enoksaparin-natrijuma od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost enoksaparin-natrijuma u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene.

Starije osobe

Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba, osim u slučaju

oštećenja funkcije bubrega (vidjeti u nastavku “Oštećenje bubrega” i odjeljak 4.4).

Za terapiju akutnog STEMI kod starijih pacijenata ≥75 godina starosti, ne smije se primjenjivati inicijalna intravenska bolus injekcija. Primjenu treba započeti supkutanom dozom od 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) na svakih 12 sati (najviše 7500 i.j. (75 mg) po dozi samo za prve dvije supkutane doze, nakon kojih se liječenje nastavlja supkutanim dozama od 75 i.j./kg (0,75 mg)). Za doziranje kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, vidjeti u nastavku “Oštećenje funkcije bubrega” i odjeljak 4.4.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2) i zbog toga je kod tih pacijenata neophodan oprez (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)

Teško oštećenje funkcije bubrega

Enoksaparin-natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti (klirens kreatinina <15 mL/min) zbog nedovoljno podataka o primjeni u ovoj populaciju kod svih indikacija osim prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Tablica doziranja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [15-30] mL/min):

Preporučena prilagođavanja doze ne odnose se na primjenu kod hemodijalize.

Umjereno i blago oštećenje funkcije bubrega Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) iblagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko praćenje.

Način primjene

Lijek Inhixa se ne smije primjenjivati intramuskularnim putem.

Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju DVT i PE, produženo liječenje DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim karcinomom, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin-natrijum treba primjenjivati supkutanom injekcijom.

Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti jednokratnom intravenskom bolus injekcijom, nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.

Kod prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijaze, enoksaparinnatrijum se primjenjuje kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu.

Napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu upotrebu.

Kada se koriste ampule ili višedozne bočice, preporučuje se upotreba tuberkulinskog šprica ili njegovog ekvivalenta, kako bi se osiguralo izvlačenje odgovarajućeg volumena lijeka.

Metoda supkutane injekcije:

Poželjno je primjeniti injekciju dok je pacijent u ležećem položaju. Enoksaparin-natrijum se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom.

Kako ne bi došlo do gubitka lijeka kod upotrebe napunjenih injekcionih špriceva, nemojte izbacivati vazduh iz šprica prije davanja injekcije. Kada količinu lijeka koja će se inicirati morate prilagoditi prema tjelesnoj masi pacijenta, upotrebite graduirani napunjeni injekcioni špric i prilagodite volumen izbacivanjem viška pre injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na špricu neće biti moguće prilagoditi volumen na tačnu dozu, pa ga u tom slučaju treba zaokružiti na sljedeću najbližu oznaku.

Lijek treba primjenjivati naizmenično u lijevi i desni anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.

Iglu treba uvesti cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se nježno drži između palca i kažiprsta. Nabor kože ne treba otpustiti sve dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mjesto gde je data injekcija nakon primjene.

Napomena za napunjene injekcione špriceve opremljene automatskim bezbjedonosnim sistemom:

Bezbjedonosni sistem aktivira se na kraju injekcije (vidjeti upustvo u odjeljku 6.6).

U slučaju da pacijent samostalno primjenjuje lijek, treba ga posavjetovati da prati upustva iz Uputstva za lijek koje se nalazi u pakovanju lijeka.

Intravenska (bolusna) injekcija (samo za akutni STEMI):

Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti sa jednokratnom intravenskom bolus injekcijom, nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.

Za intravensku injekciju se može upotrebiti višedozna bočica ili napunjeni injekcioni špric.

Enoksaparin-natrijum treba primijeniti kroz intravensku liniju. Ne treba ga miješati niti primjenjivati

istovremeno sa drugim ljekovima. Da bi se izbjeglo potencijalno miješanje enoksaparin-natrijuma sa drugim ljekovima, odabrani intravenski pristup treba isprati sa dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon primjene intravenskog bolusa enoksaparin-natrijuma kako bi se uklonili tragovi ljekova s otvora intravenske linije (porta). Enoksaparin-natrijum se može bezbjedno primjenjivati sa normalnim fiziološkim rastvorom (0,9 %) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi.

Početna bolusna doza od 3000 i.j. (30 mg)

Za početnu bolusnu dozu od 3000 i.j. (30 mg), koriščenjem enoksaparin-natrijum u graduiranom

napunjenom injekcionom špricu, izbacite višak volumena tako da u njoj ostane samo 3000 i.j. (30 mg) lijeka. Doza od 3000 i.j. (30 mg) može se zatim primijeniti direktnim ubrizgavanjem u intravensku liniju.

Dodatna bolusna doza za PCI kada je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8 sati prije balondilatacije

Kod pacijenata koji se podvrgavaju perkutanoj intervenciji potrebno je primijeniti dodatnu intravensku bolusnu dozu od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8 sati prije balon-dilatacije.

Da bi se osigurala tačnost primjene male zapremine koja treba da se ubrizga, preporučuje se da se lijek rastvori do 300 i.j./mL (3 mg/mL).

Da bi se dobio rastvor od 300 i.j./mL (3 mg/mL), korišćenjem 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma u napunjenom injekcionom špricu, preporučuje se upotreba kese za infuziju od 50 mL (bilo sa fiziološkim rastvorom (0,9 %) ili 5 % rastvorom dekstroze u vodi) na sljedeći način:

Izvucite 30 mL tečnosti iz kese za infuziju pomoću šprica i odbacite tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma u preostalih 20 mL rastvora u kesi za infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu količinu razblaženog rastvora pomoću šprica za primenu u intravensku liniju.

Nakon što je razblaživanje završeno, zapremina koju treba ubrizgati se može izračunati korišćenjem sljedeće formule [zapremina razblaženog rastvora (mL) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili upotrebom tabele u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno prije upotrebe.

Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/mL.

 Injekcija u arterijsku liniju

Primjenjuje se kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi sprečavanja formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno

 Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na antagoniste vitamina K (VKA) i obratno Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vreme izraženo kao Internacionalni Normalizovani Odnos (engl. International Normalized Ratio, INR)] moraju biti intenzivirani u cilju praćenja efekta antogonista vitamina K.

Budući da je potrebno određeno vrijeme prije nego što VKA dostigne maksimalni efekat, terapiju enoksaparinnatrijumom treba nastaviti u konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno, da bi se INR održao unutar poželjnog terapijskog opsega za datu indikaciju u dvije uzastopne analize.

Kod pacijenata koji trenutno primaju VKA, njegovu primjenu treba obustaviti i prvu dozu enoksaparinnatrijuma treba dati kada INR padne ispod terapijskih granica.

 Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na direktne oralne antikoagulanse (DOAK) i obratno

Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin-natrijuma, obustaviti njegovu primjenu i dati DOAK 0 do 2 sata prije sljedeće predviđene doze enoksaparin-natrijuma, prema upustvu za DOAK.

Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin-natrijum, prvu dozu enoksaparin-natrijuma treba primijeniti u vrijeme kada bi trebalo uzeti sljedeću dozu DOAK.

Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije

Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju kod epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od pojave neuroaksijalnih hematoma (vidjeti odjeljak 4.4).

- Pri dozama koje se koriste za profilaksu

Između posljednje injekcije enoksaparin-natrijuma u profilaktičkim dozama i postavljanje igle ili katetera treba napraviti interval od najmanje 12 sati bez ikakvih uboda.

Kod tehnika kontinuirane primjene, prije uklanjanja katetera takođe treba proći najmanje 12sati.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 mL/min, razmotriti udvostručavanje vremena do uboda/postavljanje ili uklanjanje katetera na najmanje 24 sata.

Uvođenje enoksaparin-natrijuma u dozi od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata prije operacije nijekompatibilno sa neuroaksijalnom anestezijom.

- Pri dozama koje se koriste za terapiju

Između posljednje injekcije enoksaparin-natrijuma u terapijskim dozama i postavljanje igleili katetera treba napraviti interval od najmanje 24 sati bez ikakvih uboda (takođe vidjetiodjeljak 4.3).

Kod tehnika kontinuirane primjene, prije uklanjanje katetera takođe treba proći najmanje 24sata.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 mL/min, razmotriti udvostručavanjevrijeme do uboda/postavljanje ili uklanjanja katetera na najmanje 48 sati.

Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (tj. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) dva puta na dan ili 100i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da preskoče drugu dozu enoksaparin-natrijuma kako bi se omogućio dovoljan vremenski razmak prije postavljanja ili uklanjanja katetera. Nivoi anti-Xa aktivnosti se i dalje mogu detektovati u tim vremenskim tačkama, pa navedeni vremenski razmaci nisu garancija da će se spriječiti pojava neuroaksijalnih hematoma.

Isto tako, nemojte razmatrati primjenu enoksaparin-natrijuma najmanje 4 sata poslije spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera. Odlaganje mora biti zasnovano na procjeni odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir i rizik od pojave tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu primijenjene procedure i faktora rizika vezanih za pacijenta.

Enoksaparin-natrijum je kontraindikovan kod:

 Preosjetljivosti na aktivnu supstancu, heparin ili njegove derivate, uključujući ostale niskomolekularne heparine (engl. Low-molecular-weight heparin, LMWH) ili na bilo koju od

pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1;

 Imunski posredovane heparin-indukovane trombocitopenije (HIT) u anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitela (videti odeljak 4.4);

 Aktivnh klinički značajnih krvarenja i stanja sa povećanim rizikom od krvarenja, uključujući

nedavni hemoragijski moždani udar, gastrointestinalni ulkus, prisustvo maligne neoplazme sa

visokim rizikom od krvarenja, nedavne oftamološke operacije i operacije mozga ili kičme, postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete, arterijsko-venske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;

 Spinalne ili epiduralne anestezije ili lokoregionalne anestezije kada je enoksaparin-natrijum korišćen u terapijske svrhe unutar prethodnih 24 sata (vidjeti odjeljak 4.4).

Opšte

Enoksaparin-natrijum i drugi niskomolekularni heparini ne mogu se međusobno zamjenjivati (jedinicu za jedinicu). Ovi ljekovi se razlikuju po svom proizvodnom procesu, molekulskoj masi, specifičnoj anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti. Ovo ima za rezultat razlike u farmakokinetici i povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost, i interakcije trombocita). Zbog toga su neophodni posebna pažnja i pridržavanje uputstva za primjenu koje je specifično za svaki pojedinačni medicinski proizvod.

Heparinom izazvana trombocitopenija u anamnezi (>100 dana)

Primjena enoksaparin-natrijuma kod pacijenata sa imunski posredovanom HIT u anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Cirkulišuća antitijela mogu biti prisutna i nekoliko godina.

Enoksaparin-natrijum treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata koji u anamnezi (>100 dana) imaju HIT bez cirkulišućih antitijela. Odluka o primjeni enoksaparin-natrijuma u takvom slučaju mora se donijeti tek nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika i nakon razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr. danaparoid-natrijuma ili lepirudina).

Praćenje broja trombocita

Kod pacijenata sa kancerom sa brojem trombocita ispod 80 g/L, antikoagulaciona terapija se može razmatrati samo od slučaja do slučaja i preporučuje se pažljivo praćenje.

Rizik od HIT posredovanog antitijelima postoji i kod primjene LMWHs. Ako dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između 5. i 21. dana nakon početka terapije enoksaparin-natrijumom.

Rizik od HIT je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom nakon operacije srca i kod pacijenata sa

malignitetima.

Zbog toga se preporučuje da se broj trombocita odredi prije započinjanja terapije enoksaparin-natrijumom i dalje redovno tokom trajanja liječenja.

Ako postoje klinički simptomi koji ukaziju na HIT (bilo koja nova epizoda arterijske i/ili venske

tromboembolije, bolna kožna lezija na mjestu davanja injekcije te alergijska ili anafilaktoidna reakcija tokom terapije), treba odrediti broj trombocita. Pacijenti trebaju da budu svjesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom slučaju trebaju o tome da obavijeste svog ljekara.

U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do 50% početne vrijednosti), terapija enoksaparin-natrijumom se mora prekinuti odmah i započeti druga terapija koja nije na bazi heparina.

Krvarenje

Kao i sa drugim antikoagulansima, krvarenje se može desiti na bilo kojem mjestu. Ako se javi krvarenje, treba utvrditi porijeklo krvarenja i uvesti odgovarajuću terapiju.

Enoksaparin-natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju, treba primjenjivati uz oprez u stanjima povećanog rizika od mogućeg krvarenja, kao što su:

- oštećena hemostaza

- peptični ulkus u anamnezi

- nedavni ishemijski moždani udar

- teška arterijska hipertenzija

- nedavna dijabetička retinopatija

- oftalmološka ili neurohirurška operacija,

- istovremena upotreba ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.5)

 Laboratorijski testovi

U dozama koje se koriste za profilaksu venske tromboembolije, enoksaparin-natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja i opšte testove koagulacije, niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje fibrinogena za trombocite.

U većim dozama, može se javiti produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl.

Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. Activated Clotting Time, ACT). Budući da produženje aPTT-a i ACT-a nije u linearnoj korelaciji s povećanjem antitrombinske aktivnosti enoksaparin-natrijuma, zbog toga nisu prikladna ni pouzdana za praćenje aktivnosti enoksaparinnatrijuma.

 Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smije se izvoditi unutar 24 sata od primjene

enoksaparin-natrijuma u terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 4.3).

Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih tokom istovremene upotrebe enoksaparin-natrijuma i spinalne/epiduralne anestezije ili postupka spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne ili permanentne paralize. Ovi slučajevi su rijetki kada se enoksaparin-natrijum primjenjuje u dozama od 4000 i.j. (40 mg) jednom na dan ili nižima. Rizik od tih događaja je veći kod upotrebe postoperativnih trajnih epiduralnih katetera, istovremene primjene dodatnih ljekova koji utiču na hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kod traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije, ili kod pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u anamnezi.

Kako bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog sa istovremenom upotrebom enoksaparin-natrijuma i epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, razmotrite farmakokinetički profil enoksaparin-natrijuma (vidjeti odjeljak 5.2). Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje obaviti kada je antikoagulantni efekat enoksaparin-natrijuma nizak; međutim, tačno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog efekta kod svakog pacijenta nije utvrđeno. Potrebno je dodatno razmotriti primjenu enoksaparin-natrijuma kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina 15-30 mL/min, jer je kod njih eliminacija enoksaparin-natrijuma još više produžena (vidjeti odjeljak4.2).

Ako ljekar odluči primijeniti antikoagulans uz epiduralnu ili spinalnu anesteziju/analgeziju ili lumbalnu

punkciju, moraju se sprovoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo kakvi znaci ili simptomi neurološkog oštećenja, kao što su bol u središnjem dijelu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili slabost u donjim ekstremitetima), disfunkcija creva i/ili mokraćne bešike. Pacijente treba uputiti da prijave odmah pojavu bilo kojeg od gore navedenih znakova ili simptoma. Ukoliko se sumnja na znakove ili simptome spinalnog hematoma, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i započeti terapiju, uključujući razmatranje dekomresije kičmene moždine, iako ovaj tip terapije možda ne dovede do spriječavanja ili povlačenja neuroločkih sekvela.

 Nekroza kože / kožni vaskulitis

Kod primjene niskomolekularnih heparina prijavljeni su slučajevi nekroze kože i kožnog vaskulitisa, te njihova pojava vodi do brzog okončanja terapije.

 Postupci perkutane koronarne intervencije

Kako bi se smanjio rizik od krvarenja nakon koronarne angioplastike tokom terapije nestabilne angine,

NSTEMI i akutnog STEMI, treba se tačno pridržavati preporučenih intervala između injekcionih doza

enoksaparin-natrijuma. Važno je postići hemostazu na mjestu uboda nakon PCI. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metod ručne kompresije, ovojnicu bi trebalo ukloniti 6 sati nakon posljednje i.v./s.c. injekcije enoksaparin-natrijuma. Ako treba nastaviti terapiju enoksaparin-natrijumom, sljedeća doza prema rasporedu treba se primeniti tek 6 do 8 sati nakon uklanjanja ovojnice. Mjesto na kojem je sproveden zahvat treba pratiti zbog moguće pojave znakova krvarenja ili nastanka hematoma.

 Akutni infektivni endokarditis

Primjena heparina obično se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim infektivnim endokarditisom zbog rizika od cerebralnog krvarenja. Ako se smatra da je takva primjena neophodna, odluka mora biti zasnovana samo nakon pažljive individualne procene odnosa koristi i rizika.

 Mehanički veštački srčani zalisci

Primjena enoksaparin-natrijuma za tromboprofilaksu kod pacijenata sa mehaničkim veštačkim srčanim

zaliscima nije adekvatno ispitana. Kod pacijenata sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima koji su

primali enoksaparin-natrijum za tromboprofilaksu prijavljeni su izolovani slučajevi tromboze vještačkog srčanog zaliska. Doprinoseći faktori, uključujući osnovnu bolest i nedovoljno kliničkih podataka, ograničavaju procenu ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabilježeni su kod trudnica kod kojih je tromboza dovela do smrti majke i ploda.

 Trudnice sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima

Primjena enoksaparin-natrijuma za tromboprofilaksu kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim

zaliscima nije adekvatno ispitana. U kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim

zaliscima koje su primale enoksaparin-natrijum (100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) u cilju smanjenja rizika od tromboembolijskih događaja, kod 2 od 8 žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju zaliska i tako doveli do smrti majke i ploda. Tokom postmarketinškog praćenja, registrovani su izolovani slučajevi pojave tromboze zaliska kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale enoksaparin-natrijum za tromboprofilaksu. Trudnice sa mehaničkim srčanim zaliscima mogu imati povećani rizik od pojave tromboembolije.

 Starije osobe

Nije primijećena povećana sklonost ka krvarenju kod starijih lica koja su primala lijek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti (naročito pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu imati povećani rizik od pojave komplikacija krvarenja kod terapijskog raspona doziranja. Kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog STEMI-ja savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i smanjenje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

 Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, postoji povećana izloženost enoksaparin-natrijumu što povećava rizik od pojave krvarenja. Kod ovih pacijenata savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Enoksaparin-natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u terminalnoj fazi renalne bolesti (klirens kreatinina <15 mL/min) zbog nedovoljno podataka u ovoj populaciji van primjene u prevenciji tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

Kako je izloženost enoksaparin-natirjumu značajno povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 mL/min), preporučuje se prilagođavanje doze za terapijske i profilaktičke raspone doza (vidjeti odjeljak 4.2).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega.

 Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, enoksaparin-natrijum treba primjenjivati oprezno zbog

povećanog rizika od nastanka krvarenja. Prilgaođavanje doze zasnovano na praćenju nivoa anti-Xa je

nepouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se zbog toga ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).

 Mala tjelesna masa

Primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin-natrijumu kod profilaktičkih doza (neprilagođenim prema tjelesnog masi) kod žena sa manjom tjelesnom masom (<45 kg) i muškaraca sa manjom tjelesnom masom (<57 kg), koje može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Zbog toga se savetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).

 Gojazni pacijenti

Gojazni pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave tromboembolije. Bezbjednosti i efikasnost

profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (BMI >30 kg/m2) nije ustanovljena u potpunosti i nema

koncenzusa oko prilagođavanja doza. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.

 Hiperkalemija

Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlezde što dovodi do hiperkalemije (vidjeti odjeljak 4.8), naročito kod pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom bubrežnom insuficijencijom, prethodno postojećom metaboličkom acidozom kao i pacijenti koji uzimaju ljekove za koje se zna da povećavaju koncentraciju kalijuma (vidjeti odjeljak 4.5). Vrijednost kalijuma u plazmi treba određivati redovno, naročito kod pacijenata pod rizikom.

 Sledljivosti

Niskomolekularni heparini su biološki proizvodi. Kako bi se unaprijedila mogućnost praćenja njihove

upotrebe, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) nepoznate učestalosti povezana s liječenjem enoksaparinom. U vrijeme propisivanja lijeka potrebno je obavijestiti bolesnike o znakovima i simptomima te ih pomno pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu enoksaparina i razmotriti zamjensko liječenje (sukladno potrebi).

Istovremena primena se ne preporučuje:

• Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4),

Preporučuje se da se primena nekih ljekova koji utiču na hemostazu obustavi prije terapije enoksaparinnatrijumom, osim ako njihova upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbjeći, enoksaparin-natrijum treba koristiti uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je to prikladno.

Među te ljekove ubrajaju se:

- sistemski salicilati, acetisalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i NSAIL, uključujući i ketorolak,

- drugi trombolitici (npr. ateplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulanski (vidjeti odjeljak 4.2)

Istovremena primjena uz oprez:

Sljedeći ljekovi mogu biti primenjeni uz oprez istovremeno sa enoksaparin-natrijumom:

• Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:

- inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicinlnu kiselinu primijenjenu u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija), klopidogrel, tiklopidin, i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od pojave krvarenja,

- dekstran 40,

- sistemski glukokortikoidi.

• Ljekovi koji štede kalijum

Ljekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegovih koncentracija u serumu mogu biti primijenjeni istovremeno sa enoksaparin-natrijumom uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Trudnoća

Ne postoje dokazi da enoksaparin-natrijum prolazi kroz placentalnu barijeru kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema dostupnih podataka za prvi trimestar.

Ispitivanja na životinjama nisu dala dokaz da enoksaparin-natrijum poseduje fetotoksični i teratogeni

potencijal (vidjeti odjeljak 5.3). Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama pokazali su da enoksaparinnatrijum minimalno prolazi kroz placentu.

Enoksaparin-natrijum treba koristiti tokom trudnoće samo ako ljekar ustanovi da postoji jasna potreba.

Trudnice koje primaju enoksaparin-natrijum treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci krvarenja ili prevelike antikoagulacije i trebaju biti upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sveukupno, podaci ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabilježen kod žena koje nisu u drugom stanju, izuzev rizika primijećenog kod trudnica sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima (vidjeti odjeljak 4.4).

Ukoliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije enoksaparin-natrijumom prije njene primjene (vidjeti odjeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nepromijenjen enoksaparin-natrijum izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Kod pacova u laktaciji, koncentracija enoksaparin-natrijuma ili njegovi metabolita se u maloj mjeri izlučuje u mlijeko. Oralna apsorpcija enoksaparin-natrijuma je malo vjerovatna. Inhixa se može koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin-natrijuma na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala ni na kakav uticaj na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Enoksaparin-natrijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjedonosnog profila

Enoksaparin-natrijum je procenjivan na više od 15000 pacijenata koji su primali enoksaparin-natrijum u kliničkim ispitivanjima. To je uključivalo 1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon

ortopedskog ili abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata sa rizikom od pojave tromboembolijskih

komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod akutno oboljelih internističkih pacijenata sa značajno ograničenom pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT sa ili bez PE, 1578 slučajeva terapije nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-zupca i 10176 slučajeva terapije akutnog STEMI.

Režim primjene enoksaparin-natrijuma primijenjen tokom ovih kliničkih ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin-natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno za profilaksu duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno oboljelih medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno ograničenom pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE, pacijenti su primali enoksaparin-natrijum u supkutanoj dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati ili u supkutanoj dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom na dan. U kliničkim ispitivanjima vezanim za terapiju nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-zupca, doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, dok je u kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI režim doziranja enoksaparin-natirjuma uključivao primjenu intravenske bolus doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se primjenjivala supkutana doza od 100 i.j. (1 mg/kg) svakih 12 sati.

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza su bile najčešće prijavljivane reakcije (vidjeti odjeljak 4.4 i „Opis odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku).

Bezbjednosni profil enoksaparina za produženo liječenje DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim kancerom je sličan njegovom bezbjednosnom profilu za liječenje DVT i PE.

Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) povezana s liječenjem enoksaparinom (vidjeti dio 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ostala neželjena dejstva, registrovana tokom kliničkih ispitivanja i prijavljena u postmarketinškom periodu (* označava neželjena dejstva prijavljena u postmarketinškom periodu), navedena su u nastavku.

Učestalost pojavljivanja definisana je kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno

(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake klase sistema organa neželjena dejstva su prikazana sa opadajućom ozbiljnošću.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

 Često: krvarenja, hemoragijska anemija*, trombocitopenija, trombocitoza

 Retko: eozinofilija*

 Rijetko: slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa trombozom; u nekim slučajevima tromboza je bila komplikovana infarktom miokarda ili ishemijom ekstremiteta (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji imunskog sistema

 Često: alergijske reakcije

 Rijetko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*

Poremećaji nervnog sistema

 Često: glavobolja*

Vaskularni poremećaji

 Rijetko: spinalni hematom* (ili neuroaksijalni hematom). Ove reakcije su imale za posljedicu

neurološke povrede različitog stepena, uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (vidjeti

odjeljak 4.4)

Hepatobilijarni poremećaji

 Veoma često: povećane vrijednosti enzima jetre (naročito transaminaze > 3 puta iznad gornje granice)

 Povremeno: hepatocelularno oštećenje jetre*

 Rijetko: holestatsko oštećenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 Često: urtikarija, svrab, eritem

 Povremeno: bulozni dermatitis

 Rijetko: alopecija*

 Rijetko: kutani vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično javlja na mestu davanja injekcije (ovom fenomenu obično prethode pojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltriranih i bolnih). Noduli na mestu davanja injekcije* (inflamatorni noduli koji ne predstavljaju cistično nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon nekoliko dana i ne bi trebali dovesti do prekida terapije.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

 Rijetko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 meseca)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene

 Često: hematom na mestu davanja injekcije, bol na mestu davanja injekcije, ostale reakcije na mjestu davanja injekcije (kao što su edem, krvarenje, preosetljivost, zapaljenje, pojava mase, bol ili reakcija)

 Povremeno: lokalna iritacija, nekroza kože na mjestu davanja injekcije

Ispitivanja

 Rijetko: hiperkalijemija* (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Opis odabranih neželjenih dejstava

Krvarenja

Uključivala su ozbiljna krvarenja, prijavljena u najviše 4,2 % pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod. Kod hirurških pacijenata, komplikacije krvarenja su se smatrale ozbiljnim:

(1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan klinički događaj, ili (2) ako je krvarenje bilo praćeno smanjenjem hemoglobina ≥2 g/dL ili transfuzijom 2 ili više jedinica derivata krvi. Retroperitonealna i intrakranijalna krvarenja se uvijek smatraju ozbiljnim.

Kao i kod ostalih antikoagulanasa, kravrenje može da se desi u prisustvo udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju, invazivne procedure ili istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

* kao što je hematom, ekhimoza osim na mjestu primjene, hematom oko rane, hematurija, epistaksa i

gastro-intestinalno krvarenje

* * učestalost zasnovana na retrospektivnoj studiji na registru koji uključuje 3526 pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1)

Trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti odjeljak 4.4 praćenje broja trombocita)

* Povećan broj trombocita > 400 g/L

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost enoksaparin-natrijuma kod djece nije utvrđena (vidjeti odjeljak 4.2).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Znaci i simptomi

Slučajno predoziranje enoksaparin-natrijumom nakon i.v., ekstrakorporalne ili s.c. primjene može dovesti do pojave komplikacija u vidu krvarenja. Nije izgledno da će se enoksaparin-natrijum resorbovati nakon oralne primjene, čak i ako se primene visoke doze.

Terapija

Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj mjeri neutralisati sporom i.v. injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od ubrizgane doze enoksaparin-natrijuma; 1 mg protamina neutrališe antikoagulantno

dejstvo 100 i.j. (1 mg) enoksaparin-natrijuma, ako je enoksaparin-natrijum bio primijenjen u prethodnih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j. (1 mg) enoksaparin-natrijuma može se primjeniti, ako je enoksaparinnatrijum bio primijenjen duže od 8 sati prije primjene protamina, ili ako se utvrdi da je druga doza protamina potrebna. Ako je od injekcije enoksaparin-natrijuma prošlo više od 12 sati, primjena protamina možda ni neće biti potrebna. Međutim, čak i uz visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin-natrijuma nikada se u potpunosti ne neutralizira (maksimalno oko 60%) (vidjeti informacije o propisivanju protaminskih soli).

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); heparinski antikoagulansi

ATC šifra: B01AB05

Inhixa je biosimilar. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove

.

Farmakodinamska dejstva

Enoksaparin je niskomolekularni heparin, sa srednjom molekulskom masom od oko 4500 daltona, kod koga su antitrombotička i antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je natrijumova so.

Kod in vitro prečišćenih sistema, enoksaparin-natrijum ima visoku anti-Xa aktivnost (oko 100 i.j./mg) i nisku anti-IIa ili antitrombinsku aktivnost (oko 28 i.j./mg), sa odnosom 3,6. Ova antikoagulantna dejstva su potpomognuta preko anti-trombin III (ATIII) što dovodi do antitrombotičke aktivnosti kod ljudi.

Pored anti-Xa/IIa aktivnosti, ustanovljena su dodatna antitrombotička i antiinflamatorna svojstva

enoksaparina kako kod zdravih ispitanika i pacijenata tako i na nekliničkim modelima. Ovo uključuje ATIII zavisnu inhibiciju drugih antikoagulantnih fatkora kao što je faktor VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora aktivatora spoljašnjeg puta koagulacije (engl. Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) kao i smanjeno oslobađanje von Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotela u cirkulaciju. Poznato je da ovi faktori doprinose ukupnom antitrombotičnom dejstvu enoksaparina.

Kada se koristi u profilaktičkim dozama, enoksaparin-natrijum ne utiče značajno na aPTT. Kada se

upotrebljava kao terapija, aPTT može biti produženo 1,5 do 2,2 puta u odnosu na kontrolne vrijednosti pri maksimalnoj aktivnosti.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija venske tromboembolije povezane sa operacijom

 Produžena profilaksa VTE nakon ortopedskog zahvata

U dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata podvrgnutih operativnoj zamjeni zgloba kuka, 179 pacijenata bez VTE inicijalno je tretirano sa 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin-natrijuma s.c. za vreme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizirani u dva režima primjene – grupa koja je dobila enoksaparin-natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=90) i placebo grupa (n=89) tokom 3 nedelje. Učestalost pojave DVT tokom produžene profilakse bila je značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum u odnosu na placebo grupu. Nije bilo prijavljenih slučajeva PE, niti pojave ozbiljnih krvarenja.

Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

U drugom dvostruko slijepom ispitivanju, 262 pacijenta bez VTE koji su se podvrgnuli operativnoj zamjeni zgloba kuka je inicijalno tretirano sa 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin-natrijuma s.c. za vrijeme hospitalizacije.

Nakon otpusta su randomizirani u dva režima primjene – grupa koja je primala enoksaparin-natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=131) i placebo grupa (n=131) tokom 3 nedelje. Slično kao i u prvom ispitivanju, učestalost pojave VTE tokom produžene profilakse je bila značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin-natrijuma u odnosu na placebo grupu i to kako za ukupni VTE (enoksaparin-natrijum 21 (16%) u odnosu na placebo 45 (34,4&); p=0,01) tako i za proksimalni DVT (enoksaparin-natrijum 8 (6,1%) u odnosu na placebo 28 (21,4%); p=<0,001). Nije bilo razlike u pojavi ozbiljnih krvarenja između grupe na enoksaparin-natrijumu i placebo grupe.

 Produžena profilaksa DVT nakon operacije maligniteta

Dvostruko sleba, multicentrična studija poredila je četvoronedeljni naspram jednonedeljnog režima

profilaktičke primene enoksaparin-natirjuma u smislu bezbjednosti i efikasnosti kod 332 pacijenta podvrgnuta elektivnoj operaciji maligniteta u abdomenu ili pelvisu. Pacijenti su dobijali enoksaparin-natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.) dnevno 6 do 10 dana, a potom su randomizovani na enoksaparin-natirjum ili placebo tokom još 21 dana. Bilateralna venografija je sprovedena između 25. i 31. dana, ili ranije ukoliko je došlo do pojave simptoma venske tromboembolije. Pacijenti su bili praćeni tokom tri mjeseca. Profilaksa enoksaparinnatrijumom u trajanju od 4 nedjelje nakon operacije maligniteta u abdomenu ili pelvisu je značajno smanjila učestalost venografskih demonstriranih tromboza u poređenju sa profilaksom enoksaparin-natrijumom u trajanju od jedne nedjelje. Stope venskog tromboembolizma na kraju dvostruko slijepe faze bile su 12% (n=20) u placebo grupi i 4,8% (n=8) u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum; p=0,02. Ova razlika se održala i nakon tri mjeseca (13,8% vs 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01). Nije bilo razlike u stopi krvarenja ili drugih komplikacija tokom dvostruko slijepog perioda i perioda praćenja.

Profilaksa venske tromboembolije kod akutno obolelih internističkih pacijenata kod kojih se očekivala

smanjena pokretljivost

U dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju pararelnih grupa, enoksaparin-natrijum u dozi od 200 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno s.c. je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod

medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću tokom akutne bolesti (definisana kao distanca hoda <10 metara u toku ≤3 dana). Ovo ispitivanje je uključivalo pacijente sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III ili IV); akutnom respiratornom insuficijencijom ili komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom, i akutnom infekcijom ili akutnim reumatizmom; ukoliko je povezano sa najmanje jednim faktorom rizika za VTE (≥75 godina starosti, malignitet, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija, i hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).

Ukupno 1102 pacijenata je bilo uključeno u ispitivanje, a 1703 pacijenata je bilo liječeno. Terapije se trajala 6 do 14 dana (srednja dužina trajanja 7 dana). Kada je primjenjen u dozi od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno s.c., enoksaparin-natrijum je značajno smanaio učestalost pojave VTE u poređenju sa placebom. Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

Približno 3 mjeseca nakon uključenja u ispitivanje, učestalost VTE ostala je značajno niža u grupi na

enoksaparin-natrijumu 4000 i.j. (40 mg) u odnosu na placebo grupu.

Pojava svih krvarenja i velikih krvarenja iznosila je 8,6% i 1,1% u placebo grupi, odnosno 11,7% i 0,3% u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum u dozi od 2000 i.j. (20 mg), odnosno 12,6% i 1,7% u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg).

Terapija duboke venske tromboze sa ili bez plućne embolije

U multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, 900 pacijenata sa akutnom DVT sa ili bez plućne embolije bilo je randomizirano na hospitalnu terapiju ili sa (i) enoksaparin-natrijumom u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno s.c., (ii) enoksaparin-natrijumom u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati s.c., ili (iii) intravenskim bolusom heparina (5000 i.j.) praćen kontinuiranom infuzijom (primjenjeno da se postigne aPTT od 55 do 85 sekundi). Ukupno 900 pacijenata je bilo randomizirano u ispitivanju i svi pacijenti su primili terapiju. Svi pacijenti su takođe primili varfarin-natrijum (doza prilagođena prema protrombinskom vremenu da bi se postigao INR od 2,0 do 3,0), započet unutar 72 sata od incijalne primjene enoksaparin-natrijuma ili standardne terapije heparinom i nastavljen tokom 90 dana. Enoksaparin-natrijum ili standardna terapija heparinom je primjenjivana najmanje 5 dana i do postizanja ciljnog INR za varfarinnatrijum.

Oba režima primjene enoksaparin-natrijuma bila su ekvivalentna standardnoj terapiji heparinom u

smanjenju rizika od rekurentne venske tromboembolije (DVT i/ili PE). Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.

Stepen pojave velikih krvarenja iznosio je 1,7% u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, 1,3% u grupi koja je primala enoksaparin-natrijum u dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan, i 2,1% u grupi koja je primala heparin.

Produženi tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija njenog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom

U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, prijavljene stope rekurentne VTE kod pacijenata liječenih enoksaparinom koji se daje jednom ili dva puta dnevno tokom 3 do 6 mjeseci izgledaju uporedive sa onima sa varfarinom.

Efikasnost u stvarnom životu je procijenjena u kohorti od 4.451 pacijenta sa simptomatskom VTE i aktivnim karcinomom iz multinacionalnog registra RIETE pacijenata sa VTE i drugim trombotičkim stanjima. 3.526 pacijenata je primalo SC enoksaparin do 6 mjeseci, a 925 pacijenata je primalo tinzaparin ili dalteparin SC. Među 3.526 pacijenata koji su primali enoksaparin, 891 pacijent je liječen sa 1,5 mg/kg jednom dnevno kao početnom terapijom i produženim tretmanom do 6 mjeseci (samo jednom dnevno), 1.854 pacijenta je primalo početni režim od 1,0 mg/kg dva puta dnevno i produženo liječenje. do 6 mjeseci (samo dva puta dnevno), a 687 pacijenata je primalo 1,0 mg/kg dva puta dnevno kao početni tretman, a zatim 1,5 mg/kg jednom dnevno (dva puta dnevno-jednom dnevno) kao produženi tretman do 6 mjeseci. Prosječno i srednje trajanje liječenja do promjene režima bilo je 17 dana, odnosno 8 dana. Nije bilo značajne razlike u stopi recidiva VTE između dvije grupe tretmana (vidjeti tabelu), pri čemu je enoksaparin ispunjavao unaprijed određeni kriterijum za neinferiornost od 1,5 (HR prilagođen relevantnim kovarijantama 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Nije bilo statistički značajne razlike između dvije tretirane grupe u pogledu relativnih rizika od velikog (fatalnog ili nefatalnog) krvarenja i smrti od svih uzroka (vidjeti tabelu).

Tabela: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti u RIETECAT studiji

U nastavku je dat pregled ishoda po režimu liječenja koji je korišćen u RIETECAT studiji među onima koji su završili 6 mjeseci:

Tabela: 6-mjesečni ishodi kod pacijenata koji završavaju 6-mjesečno liječenje, po različitim režimima

Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta

U velikoj multicentričnoj studiji uključeno je 3171 pacijent u akutnoj fazi nestabilne angine ili infarkta

miokarda bez Q talasa, koji su randomizovani da dobiju u kombinaciji sa acetisalicilnom kiselinom (100 do 325 mg jednom dnevno) ili enoksaparin-natrijum 100 i.j./kg (1 mg/kg) subkutano na svakih 12 sati ili nefrakcionisani heparin u intravenskoj dozi prilagođenoj prema aPTT-a. Pacijenti su se morali liječiti u bolnici tokom najmanje 2 dana, a najviše 8 dana, do kliničke stabilizacije, revaskularizacione procedure ili otpusta iz bolnice. Pacijente je bilo neophodno pratiti do 30 dana. Enoksaparin-natrijum je u poređenju sa heparinom značajno smanjio kombinovanu učestalost pojave angine pektoris, infarkta miokarda i smrti, sa smanjenjem rizika sa 19,8 na 16,6% (smanjenje relativnog rizika 16,2%) 14. dana. To sniženje kombinovane učestalosti je bilo održano i nakon 30 dana (sa 23,3 na 19,8%; smanjenje relativnog rizika 15%). Nije bilo značajnih razlika u velikim krvarenjima, iako je krvarenje na mestu primjene s.c. injekcije bilo češće.

Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom St segmenta

U velikoj multicentričnoj studiji 20479 pacijenata sa STEMI koji su bili kandidati za primanje fibrinolitičke terapije, randomizovani su tako da primaju ili enoksaparin-natrijum kao jednokratnu i.v. bolus injekciju u dozi od 3000 i.j. (30 mg) plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) supkutano, nakon čega je na svakih 12 sati s.c. primjenjivana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) ili nefrakcionisani heparin intravenski, prilagođen na osnovu aPTT u periodu od 48 sati. Svi pacijenti su primali i acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Doziranje enoksaparin-natrijuma bilo je prilagođeno za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i za osobe starije od 75 godina. Supkutane injekcije enoksaparin-natrijuma su primenjivane do otpusta iz bolnice ili maksimalno u toku osam dana (u zavisnosti koje od ta dva nastupi prvo).

Tokom studije, 4716 pacijenata je podvrgnuto perkutanoj koronarnoj intervenciji pod antritrombotičkom terapijom korišćenjem studijskih ljekova („slepa proba“). Zbog toga, za pacijente na enoksaparin-natrijumu, PCI je trebalo sprovesti na enoksaparin-natrijumu (bez promene) koristeći režim doziranja ustanovljen u prethodnim studijama, odnosno bez dodatnih doza, ako je posljednja s.c. doza primijenjena manje od 8 sati prije balon dilatacije, tj. uz dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin-natrijuma, ako je posljednja s.c. doza primijenjena prije više od 8 sati u odnosu na balon dilataciju.

Enoksaparin-natrijum je u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom značajno smanjio učestalost primarnog parametra praćenja, kao kombinovanog parametra praćenja koji se sastoji od smrti od bilo kog uzroka ili ponovnog javljanja infarkta miokarda u prvih 30 dana nakon randomizacije (9,9% u grupi na enoksaparinnatrijumu, u poređenju sa 12% u grupi na nefrakcionisanom heparinu) uz smanjenja relativnog rizika od 17%(p<0,001).

Korist terapije enoksaparin-natrijumom, koja je primjećena na osnovu primarnog parametra praćenja,

nastupila je nakon 48 sati, kada je zabilježeno smanjenje relativnog rizika od ponovnog infarkta miokarda za 35%, u poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p<0,001).

Povoljno dejstvo enoksaparin-natrijuma na primaran kranji ishod bio je dosljedan u ključnim podgrupama, uključujući godine, pol, lokalizaciju infarkta, dijabetes u anamnezi, prethodni infarkt miokarda u anamnezi, tip primenjenog fibrinolitika, i vrijeme do početka terapije sa ispitivanim lijekom.

Postojala je značajna terapijska korist od enoksaparin-natrijuma, u poređenju sa nefrakcionisanim

heparinom, kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji tokom 30 dana nakon

randomizacije (23% smanjenja relativnog rizika) ili koji su liječeni internistički (15% smanjenja relativnog rizika, p=0,27 za interkaciju).

Stopa na nivou 30 dana kombinovanog kranjeg ishoda koji se sastoji od smrti, ponovnog infarkta miokarda ili intrakranijalnog krvarenja (mjere neto kliničke efikasnosti) je bila značajno smanjena (p<0,0001) u grupi na enoksaparin-natrijumu (10,1%) u poređenju sa grupom na heparinu (12,2%), što predstavlja 17% smanjenja relativnog rizika u korist liječenja enoksaparin-natrijumom.

Učestalost velikih krvarenja nakon 30 dana bila je značajno viša (p<0,0001) u grupi na enoksaparinnatrijumu (2,1%), u odnosu na grupu na heparinu (1,4%). Postojala je veća učestalost gastrointestinalnih krvarenja u grupi na enoksaparin-natrijum (0,5%) u poređenju sa grupom na heparinu (0,1%), dok je učestalost intrakranijalnih krvarenja bila slična u obije grupe (0,8% u grupi na enoksaparin-natrijumu u odnosu na 0,7% u grupi na heparinu).

Koristno dejstvo enoksaparin-natrijuma na primarni parametar praćenja, koji je uočen tokom prvih 30 dana, održao se tokom 12-mjesečnog perioda praćenja.

Oštećenje funkcije jetre

Prema podacima iz literature čini se da je upotreba enoksaparin-natrijuma u dozi od 4000 i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Poughs klasa B-C) bezbedna i efikasna u prevenciji tromboze portne vene.

Treba naglasiti da literaturne studije mogu imati ograničenja. Potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da ovi pacijenti imaju povećan potencijal za pojavu krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4) i da ni jedno formalno ispitivanje u cilju utvrđivanja doziranja nije sprovedeno kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Poughs klasa B-C).

Opšte karakteristike

Farmakokinetički parametri enoksaparin-natrijuma prvenstveno su ispitivani na osnovu vremenskog toka anti-Xa aktivnosti i anti-IIa aktivnosti u plazmi pri primjeni preporučenih doza poslije jednokratne i ponovljene supkutane primjene, kao i posle jednokratne intravenske primjene. Kvalitativno određivanje anti-Xa i anti-Iia farmakokinetičke aktivnosti je izvršeno validiranim amidolitičkim metodama.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost enoksaparin-natrijuma nakon primjene supkutane injekcije, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, je približno 100%.

Mogu se koristiti različite doze i formulacije, kao i režimi doziranja.

Prosječna maksimalna anti-Xa aktivnost u plazmi je uočena 3 do 5 sati nakon primjene s.c. injekcije i dostiže približno 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 anti-Xa i.j./mL nakon jednokratne s.c. primjene doza od 2000 i.j., 4000 i.j., 100 i.j./kg i 150 i.j./kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg), redom.

Intravenski bolus od 3000 i.j. (30 mg) neposredno praćen sa 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sata

obezbijedio je inicijalni maksimum nivoa anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./mL (n=16) i srednju izloženost koja je iznosila 88% nivoa u ravnotežnom stanju. Stanje ravnoteže je postignuto drugog dana terapije.

Nakon ponovljene supkutane primjene 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno i 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom

dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, stanje ravnoteže se dostiže drugog dana, uz srednji stepen izloženosti

enoksaparin-natrijumu koji je za oko 15% veća nego nakon primjene jednokratne doze. Nakon ponovljene s.c. primene 100 i.j./kg /1 mg/kg) dvaput dnevno, stanje ravnoteže se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja je za oko 65% veća nego nakon primjene jednokratne doze, i sa srednjom vrednošću maksimalne i minimalne anti-Xa aktivnosti od približno 1,2, odnosno 0,52 i.j./mL.

Volumen injektovanja i koncentracija doze u rasponu 100-200 mg/mL ne utiče na farmakokinetičke

parametre kod zdravih dobrovoljaca.

Čini se da je farmakokinetika enoksaparin-natrijuma linearna u svim preporučenim rasponima doza.

Intraindividualna i interindividualna varijabilnost je niska. Nakon ponovljene supkutane primjene ne dolazi do akumulacije.

Posle supkutane primene, anti-IIa aktivnost u plazmi je približno 10 puta manja od anti-Xa aktivnosti.

Srednja maksimalna anti-Xa aktivnost je uočena približno 3 do 4 sata nakon primjene supkutane injekcije i dostiže 0,13 i.j./mL i 0,19 i.j./mL nakon ponovljene primjene 100 i.j./kg (1 mg/kg) dvaput dnevno i 150 i.j./kg(1 ,5 mg/kg) jednom dnevno, redom.

Distribucija

Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparin-natrijuma je oko 4,3 litre i približan je volumenu krvi.

Biotransformacija

Enoksaparin-natrijum se primarno metaboliše u jetri desulfacijom i/ili depolimerizacijom na fragmente niže molekulske mase sa znatno redukovanim biološkim potencijalnom.

Eliminacija

Enoksaparin-natrijum je lijek niskog klirensa sa prosečnim klirensom anti-Xa aktivnosti u plazmi od 0,74 L/h nakon primjene 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) putem intravenske infuzije u trajanju od 6 sati.

Izgleda da je eliminacija monofazna, a poluvrijeme eliminacije se kreće u rasponu od približno 5 sati nakon primjene pojedinačne s.c. doze do približno 7 sati nakon ponovljenog doziranja.

Renalni klirens aktivnih fragmenata pretstavlja približno 10% primijenjene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih i neaktivnih produkata, 40% doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu rezultata analize farmakokinetike populacije, kinetički profil enoksaparin-natrijuma nije drugačiji kod starijih lica u poređenju sa mlažim licima kada je funkcija bubrega normalna. Međutim, kako je poznato da funkcija bubrega postepeno opada u starosti, stariji pacijenti mogu pokazivati smanjenu eliminaciju enoksaparin-natrijuma (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom jetre liječenih enoksaparin-natrijumom 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno, smanjenje u maksimalnoj anti-Xa aktivnosti bilo je u vezi sa povećanjem ozbiljnosti oštećenja funkcije jetre (procijenjeno na osnovu Child-Pugh kategorije). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano smanjenju nivoa ATIII sekundarno u odnosu na redukovanu sintezu ATIII kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Uočeno je da postoji linearan odnos između klirensa anti-Xa u plazmi i klirensa kreatinina pri ravnotežnom stanju, što ukazuje na smanjen klirens enoksaparin-natrijuma kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Anti-Xa izloženost predstavljena putem PIK, u ravnotežnom stanju, je blago povećana kod blagog (klirens kreatinina 50-80 mL/min) i umerenog (klirens kreatinina 30-50 mL/min) oštećenja funkcije bubrega nakon ponovljenih supkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), PIK pri ravnotežnom stanju je značajno povećana u prosjeku za 65% nakon ponovljenih supkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Hemodijaliza

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 25 i.j., 50 i.j. ili 100 i.j./kg (0,25, 0,5 ili 1 mg/kg)

farmakokinetika enoksaparin-natrijuma činila se sličnom onoj u kontrolnoj populaciji. Međutim, PIK je bio dva puta veći nego u kontrolnoj populaciji.

Tjelesna masa

Nakon ponovljene supkutane doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, srednja vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti je blago povećana pri ravnotežnom stanju kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48 kg/m2) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji nisu gojazni, dok maksimalni nivo anti-Xa aktivnosti u plazmi nije bio povećan. Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je pri supkutanoj primjeni.

Kada se primjenjuje doziranje koje nije prilagođeno prema tjelesnoj masi, ustanovljeno je da nakon

jednokratne supkutane doze od 4000 i.j. (40 mg), izloženost anti-Xa aktivnosti je 52% veća kod žena sa

malom tjelesnom masom (<45 kg) i 27% veća kod muškaraca sa malom tjelesnom masom (<57 kg) u

poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika normalne tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Nisu primijećene farmakokinetičke interakcije između enoksaparin-natrijuma i trombolitika pri istovremenoj primjeni.

Pored antikoagulantnih dejstava enoksaparin-natrijuma, nije bilo dokaza neželjenih reakcija pri primjeni 15 mg/kg/dan u 13-nedeljnoj studiji toksičnosti supkutane primjene kod pacova i pasa i pri primjeni 10

mg/kg/dan u 26-nedeljnoj s.c. i i.v. studiji toksičnosti kod pacova i majmuna.

Enoksaparin-natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost zasnovano na in vitro testovima, uključujući Ames test, test mutacije mišjeg limfoma, i nema klastogenu aktivnost, zasnovano na humanom in vitro testu hromozomalne aberacije limfocita i in vivo testu hromozomske aberacije koštane srži kod pacova.

Ispitivanja kod gravidnih ženki pacova i kunića pri s.c. dozama enoksaparin-natrijuma do 30 mg/kg/dan nisu ukazala na postojanje teratogenih efekata i fetotoksičnosti. Utvrđeno je da enoksaparin-natrijum nema uticaja na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki pacova pri primjeni s.c. doza do 20 mg/kg/dan.

Voda za injekcije.

Supkutana injekcija

Ne miješati sa drugim ljekovima.

Intravenska (bolus) injekcija (samo za akutni STEMI):

Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primijeniti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5% vodenim rastvorom glukoze za injekciju (vidjeti dio 4.2).

Neotvoreni napunjeni injekcioni špric:

3 godine

Lijek razblažen sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5%-im rastvorom glukoze za injekciju

8 sati

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ne zamrzavati.

Inhixa, 2000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom plave boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,2 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Inhixa, 4000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu - Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom žute boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,4 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Inhixa, 6000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu - Unutrašnje pakovanje je špric sa telom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom narandžaste boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,6 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Inhixa, 8000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu - Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom crvene boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,8 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Lijekove nemojte odlagati putem otpadnih voda niti kućnog otpada. O najboljem načinu odlaganja neutrošenih lijekova, informišite se kod Vašeg farmaceuta. Preduzimanje ovakvih mjera od pomoći je u zaštiti životne okoline.

INSTRUKCIJE ZA UPOTREBU: NAPUNJENI INJEKCIONI ŠPRIC

Kako da sami sebe date injekciju lijeka Inhixa Ukoliko možete sami sebi da date ovaj lijek, Vaš doktor ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da to učinite. Nemojte ubrizgavati sami sebi lijek ukoliko niste dobili obuku za to. Ako niste sigurni šta da uradite, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Prije nego što sami sebi date injekciju lijeka Inhixa  Proverite rok upotrebe lijeka. Nemojte upotrebljavati lijek ako je rok trajanja istekao.  Proverite da je špric neoštećen i da je rastvor unutar šprica bistar. Ukoliko nije tako, upotrebite drugi špric.  Nemojte primenjivati ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu promjenu u izgledu lijeka. Budite sigurni u to koliko lijeka treba da ubrizgate.  Pregledajte stomak kako biste provjerili da li je poslednja injekcija izazvala crvenilo, promjene u boji kože, otok, curenje ili je mjesto uboda i dalje bolno. Ako jeste tako, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.  Odlučite na kom mjestu ćete ubrizgati lijek. Svaki put promijenite mjesto uboda injekcije sa desne na lijevu stranu stomaka naizmjenično. Ovaj lijek treba da se primijeni samo ispod kože na stomaku, ali ne previše blizu pupka ili bilo kakvog ožiljka (najmanje na 5 cm udaljenosti).  Napunjeni injekcioni špric namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu. Uputstvo za ubrizgavanje lijeka Inhixa: 1) Vodom i sapunom operite ruke i mjesto gdje ćete ubrizgati lijek. Osušite ih. 2) Sjedite ili lezite u udoban položaj tako da budete opušteni. Budite sigurni da možete da vidite mjesto gdje ćete ubrizgati lijek. Fotelja ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt jastucima su idealni.

3) Odaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto ubrizgavanja mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i spolja prema boku.

Zapamtite: Nemojte ubrizgavati sebi lijek u krugu od 5 cm od pupka ili oko postojećih ožiljaka ili modrica. Mijenjajte mjesto uboda između lijeve i desne strana stomaka, u zavisnosti od strane na kojoj ste prethodno ubrizgali lijek.

4) Izvadite plastični blister sa napunjenim špricem iz kutije. Otvorite blister i izvadite napunjeni špric.

5) Oprezno skinite zaštitnu kapicu sa igle šprica. Zaštitnu kapicu igle odložite. Injekcioni špric je već napunjen i spreman za upotrebu.

Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće vazduha prije ubrizgavanja injekcije. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka. Nakon što ste skinuli štitnik, pazite da iglom ništa ne dodirujete. Tako ćete biti sigurni da je igla ostala čista (sterilna). 6) Držite špric u ruci kojom pišete (poput olovke), a sa drugom rukom uštinite očišćeni dio kože stomaka između kažiprsta i palca kako biste napravili nabor kože.

Vodite računa da tokom davanja injekcije ne puštate nabor kože. 7) Držite špric tako da igla bude usmjerena na dolje (vertikalno pod uglom od 90°). Uvedite iglu cijelom dužinom u kožni nabor

8) Prstom pritisnite klip na dolje. Tako će se lijek potisnuti u masno tkivo na stomaku. Vodite računa da tokom davanja injekcije ne puštate nabor kože. 9) Izvadite iglu tako što ćete je izvući napolje pod pravim uglom.

Kako biste izbjegli stvaranje modrica, nakon što ubrizgate sebi lijek nemojte trljati mjesto uboda injekcije.

10) Odložite upotrebljeni špric u kontejner za oštre predmete. Čvrsto zatvorite poklopac kontejnera i držite kontejner na mjestu van domašaja dece.

Kada se kontejner napuni, odložite ga u skladu sa uputstvima ljekara ili farmaceuta. Nemojte ga odlagati sa kućnim otpadom.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lijek Inhixa sadrži aktivnu supstancu enoksaparin natrijum koja pripada grupi niskomolekularnih heparina (engl. low molecular weight heparine, LMWH).

Lijek Inhixa djeluje na dva načina:

1) Sprečava dalji rast postojećih krvnih ugrušaka. To pomaže da Vaše tijelo razgradi postojeće ugruške i spriječi ih da dovedu do oštećenja.

2) Sprečava formiranje krvnih ugrušaka u krvi.

Lijek Inhixa se može koristiti za:

Terapiju krvnih ugrušaka koji se nalaze u krvi

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u krvi u sljedećim situacijama:

o Prije i poslije hirurške intervencije

o Kada imate akutno oboljenje zbog koga ćete neko vrijeme biti manje pokretljivi

o Ako ste doživjeli krvni ugrušak zbog raka da biste spriječili dalje stvaranje ugrušaka.

o Kada imate nestabilnu anginu (stanje kada je smanjen protok krvi kroz srce)

o Nakon srčanog udara (infarkta miokarda)

Sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka u cijevima aparata za dijalizu (kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega)

Lijek Inhixa ne smijete koristiti:

Nemojte primjenjivati lijek Inhixa ako:

ste alergični (preosjetljivi) na enoksaparin natrijum, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6). Znaci koji upućuju na alergijsku reakciju su: osip, otežano gutanje i disanje, otok usana, lica, grla ili jezika;

 ste alergični na heparin ili druge niskomolekularne heparine, kao što su nadroparin, tinzaparin ili dalteparin;

ste imali reakciju na heparin koja je uzrokovala ozbiljni pad u broju krvnih pločica (trombocita) – ova reakcija se zove heparin indukovana trombocitopenija – javlja se u posljednjih 100 dana od početka terapije, ili ako Vaše tijelo stvara antitijela protiv enoksaparina u krvi;

ako krvarite u velikoj mjeri ili ste u stanju visokog rizika od krvarenja (stanja poput čira u stomaku, nedavne operacije mozga ili oka), uključujući moždani udar izazvan krvarenjem;

ako koristite lijek Inhixa za terapiju krvnih ugrušaka u Vašem tijelu, a treba da primite spinalnu ili epiduralnu anesteziju, ili lumbalnu punkciju u naredna 24 sata.

Upozorenja i mjere opreza:

Lijek Inhixa se ne smije međusobno zamjenjivati sa drugim ljekovima iz grupe heparina niskomolekularne mase. To je zbog toga što ovi ljekovi nijesu potpuno isti i nemaju isto dejstvo i uputstvo za upotrebu.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek Inhixa ako:

 ste nekada imali reakciju na heparin koja je izazvala ozbiljan pad u broju krvnih pločica (trombocita)

 se pripremate da primite spinalnu ili epiduralnu anesteziju, ili lumbalnu punkciju (vidjeti odjeljak Operacije i anestezija): Mora se poštovati razmak između upotrebe lijeka Inhixa ovih procedura.

 imate ugrađen srčani zalistak

 imate endokarditis (zapaljenje unutrašnjeg srčanog mičića)

 ste imali ranije čir na želucu

 ste imali nedavno moždani udar

 imate visok krvni pritisak

 imate dijabetes (šećerna bolest) ili probleme sa krvnim sudovima u oku uzrokovane dijabetesom (što se naziva dijabetička retinopatija)

 imali ste nedavno operaciju na očima ili mozgu

 ste starija osoba (imate više od 65 godina), a naročito ako imate više od 75 godina

 imate problema sa bubrezima

 imate problema sa jetrom

 imate prekomjernu ili manju tjelesnu masu od prosječne

 imate povećanu koncentraciju kalijuma u krvi (što se može provjeriti analizom krvi)

 trenutno koristite ljekove koji utiču na krvarenje (vidjeti odjeljak u nastavku teksta – Drugi lijekovi i lijek Inhixa).

Možda ćete morati da uradite analizu krvi prije nego što počnete da koristite ovaj lijek, kao i tokom primjene lijeka, u intervalima; ovaj test služi da bi se provjerile vrijednosti krvnih pločica (trombocita) i kalijuma u krvi.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Inhixa nije se ispitivala kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg lijekara ili farmaceuta ukoliko primjenjujete, donedavno ste primjenjivali ili ćete možda primjenjivati bilo koje druge ljekove.

varfarin – upotrebljava se za razrjeđivanje krvi

acetisalicilna kiselina, klopidogrel ili druge ljekove koji se koriste za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka (vidjeti odjeljak 3, „Promjena antikoagulantne terapije“)

 injekcije dekstrana – koristi se kao zamjena za krv

ibuprofen, diklofenak, ketorolak ili drugi ljekovi poznati kao nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, a koji sekoriste za ublažavanje bola ili otoka kod artritisa i drugih bolesti

prednizolon, deksametazon ili drugi ljekovi koji se koriste za terapiju astme, reumatoidnog artritisa ili drugih bolesti

ljekovi koji povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi kao što su soli kalijuma, ljekovi za izbacivanje vode (diuretici), neki ljekovi za probleme sa srcem

Operacije i anestetici

Ako ćete imati spinalnu punkciju ili operaciju sa upotrebom epiduralne ili spinalne anestezije, recite Vašem ljekaru da koristite lijek Inhixa. Vidjeti odjeljak „Lijek Inhixa ne smijete primjenjivati“. Takođe, recite Vašem ljekaru ukoliko imate bilo kakav problem sa kičmom ili ako ste nekada imali operaciju kičme.

Uzimanje lijeka Inhixa sa hranom ili pićem

Nije primjenjivo

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što primijenite ovaj lijek.

Ako ste trudni i imate ugrađen vještački srčani zalistak, možete imati povećan rizik od nastanka krvnih

ugrušaka. Vaš ljekar bi trebalo da razgovara sa Vama o tome.

Uticaj lijeka Inhixa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Inhixa ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sledljivost

Preporučuje se da zdravstveni radnik zabilježi naziv i broj serije lijeka koji primjenjujete u Vaš zdravstveni karton.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Inhixa

Lijek Inhixa sadrži natrijumOvaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Primjena lijeka

Lijek Inhixa će Vam uobičajeno dati Vaš lijekar ili medicinska sestra. To je zato što lijek treba da se primijeni u obliku injekcije.

Kada napustite bolnicu, možda će biti potrebno da nastavite sa upotrebom lijeka Inhixa i to tako što ćete ga sami sebi davati (pogledajte uputstvo o načinu primjene u nastavku teksta).

Lijek Inhixa se obično daje injekcijom pod kožu (supkutano)

Nakon određenih vrsta srčanog udara ili operacija, lijek Inhixa može da se primijeni injekcijom u venu (intravenski)

Lijek Inhixa se može dodati u cijev koja napušta tijelo (arterijska linija) na početku dijalize.

Nemojte ubrizgavati lijek Inhixa u mišić.

Koliko lijeka ćete primiti

 Vaš lijekar će odlučiti koliko ćete lijeka Inhixa primati. Količina lijeka će zavisiti od predviđene namjene lijeka.

 Ako imate problema sa bubrezima, možda ćete dobiti manju količinu lijeka Inhixa.

1. Terapija krvnih ugrušaka u krvi

 Uobičajena doza je 150 i.j. (1,5 mg) po kilogramu tjelesne mase svakog dana ili 100 i.j. (1 mg) po kilogramu Vaše tjelesne mase dva puta na dan.

 Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lijek Inhixa.

2. Sprečavanje nastanka krvnih ugrupšaka u krvi u sljedećim situacijama:

♯ Kod operacija ili perioda smanjene pokretljivosti zbog bolesti

 Doza će zavisiti od toga kolika je vjerovatnoća nastanka krvnog ugruška. Svaki dan ćete

primati 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg) lijeka Inhixa.

 Ako idete na operaciju, prvu dozu ćete primiti 2 sata ili 12 satu prije operacije.

 Ako Vam je pokretljivost smanjena zbog bolesti, obično ćete svakodnevno primati 4000

i.j. (40 mg) lijeka Inhixa.

 Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lijek Inhixa.

♯ Nakon srčanog udara

Lijek Inhixa se može koristiti za dvije različite vrste srčanog udara, koje se zovu infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta (engl. ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI) ili infarkt miokarda bez elevacije ST-segment (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI). Količina lijeka Inhixa koju ćete primiti zavisi će od Vaših godina i vrste srčanog udara koji ste doživjeli.

NSTEMI vrsta srčanog udara:

 Uobičajena doza je 100 i.j. (1 mg) po kilogramu tjelesne mase na svakih 12 sati.

 Vaš ljekar će obično tražiti da uzimate i aspirin (acetilsalicilnu kiselinu).

 Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lijek Inhixa.

STEMI vrsta srčanog udara, ako ste mlađi od 75 godina:

 Početnu dozu od 3000 i.j. (30 mg) lijeka Inhixa primićete kao injekciju u venu

 U isto vrijeme ćete primiti i lijek Inhixa kao injekciju pod kožu (supkutana injekcija). Uobičajena doza je 100 i.j. (1 mg) po kilogramu tjelesne mase svakih 12 sati.

 Vaš ljekar će obično tražiti da uzimate i aspirin (acetilsalicilnu kiselinu).

 Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lijek Inhixa.

STEMI vrsta srčanog udara, ako imate 75 godina ili više:

 Uobičajena doza je 75 i.j. (0,75 mg) po kilogramu tjelesne mase svakih 12 sati.

 Maksimalna doza lijeka Inhixa koju ćete primiti u prve dvije injekcije je 7500 i.j. (75 mg)

 Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lijek Inhixa.

Za pacijente koji idu na operaciju koja se zove perkutana koronarna intervencija (engl. Percutaneous coronary intervention, PCI):

 U zavisnosti kad ste posljednji put primili lijek Inhixa, Vaš ljekar može odlučiti da Vam primijeni dodatnu dozu lijeka Inhixa prije PCI operacije. Ova doza će se primijeniti injekcijom u venu.

3. Sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka u cijevima uređaja za dijalizu

 Uobičajena doza je 100 i.j. (1 mg) po kilogramu tjelesne mase.

 Lijek Inhixa se dodaje u cijev koja izlazi iz tijela (arterijska linija) na početku dijalize. Ova količina je najčešće dovoljna za 4-satnu dijalizu. Međutim, Vaš ljekar može odlučiti da Vam primijeni dodatnu dozu od 50 i.j. do 100 i.j. (0,5 do 1 mg) po kilogramu tjelesne mase, ukoliko to bude potrebno.

Samostalna primjena injekcije lijeka Inhixa sa napunjenim špricem bez štitnika za iglu

Ukoliko možete sami sebi da date ovaj lijek, Vaš doktor ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da to učinite. Nemojte ubrizgavati sami sebi lijek ukoliko nijeste dobili obuku za to. Ako nijeste sigurni šta da uradite, odmah se obratite Vašem lijekaru ili medicinskoj sestri.

Prije samostalne primjene injekcije lijeka Inhixa

 Provjerite rok upotrebe lijeka. Nemojte upotrebljavati lijek ako je rok trajanja istekao.

 Provjerite da je špric neoštećen i da je rastvor unutar šprica bistar. Ukoliko nije tako, upotrijebite drugi špric.

 Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu promjenu u izgledu lijeka.

 Budite sigurni u to koliko lijeka treba da ubrizgate.

 Pregledajte stomak kako biste provjerili da li je posljednja injekcija izazvala crvenilo, promjene u boji kože, otok, curenje ili je mjesto uboda i dalje bolno. Ako jeste tako, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

 Odlučite na kom mjestu ćete ubrizgati lijek. Svaki put promijenite mjesto uboda injekcije sa desne na lijevu stranu stomaka naizmjenično. Ovaj lijek treba da se primijeni samo ispod kože na stomaku, ali ne previše blizu pupka ili bilo kakvog ožiljka (najmanje na 5 cm udaljenosti).

 Napunjeni injekcioni špric namijenjen je samo za pojedinačnu upotrebu.

Uputstvo za ubrizgavanje lijeka Inhixa:

1) Vodom i sapunom operite ruke i mjesto gdje ćete ubrizgati lijek. Osušite ih.

2) Sjedite ili lezite u udoban položaj tako da budete opušteni. Budite sigurni da možete da vidite mjesto gdje ćete ubrizgati lijek. Fotelja ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt jastucima su idealni.

3) Odaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto ubrizgavanja mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i spolja prema boku.

Zapamtite: Nemojte ubrizgavati sebi lijek u krugu od 5 cm od pupka ili oko postojećih ožiljaka ili modrica. Mijenjajte mjesto uboda između lijeve i desne strana stomaka, u zavisnosti od strane na kojoj ste prethodno ubrizgali lijek.

4) Izvadite plastični blister sa napunjenim špricem iz kutije. Otvorite blister i izvadite napunjeni špric.

5) Oprezno povlačenjem skinite zaštitnu kapicu sa šprica. Zaštitnu kapicu bacite. Ovo je napunjen špric i spreman je za upotrebu

Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće vazduha prije ubrizgavanja injekcije. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka. Nakon što ste skinuli štitnik, pazite da iglom ništa ne dodirujete. Tako ćete biti sigurni da je igla ostala čista (sterilna).

6) Dok špric držite rukom kojom pišete (poput olovke), palcem i kažiprstom druge ruke naočišćenom dijelu kože trbuha napravite nabor kože.

Vodite računa da tokom davanja injekcije ne puštate nabor kože.

7) Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (na dolje pod uglom od 90°). Uboditeiglu cijelom dužinom u kožni nabor.

• Palcem pritisnite klip prema dolje. Tako će se lijek potisnuti u masno tkivo na trbuhu. Pazite da nabor kože držite za sve vrijeme injiciranja.

9) Izvadite iglu tako što ćete je izvući napolje pod pravim uglom.

Kako bi se izbjeglo stvaranje modreca, nakon injiciranja lijeka nemojte trljati mjesto injekcije.

10) Odložite upotrebljeni špric u kontejner za oštre predmete. Čvrsto zatvorite poklopac kontejnera i držite kontejner na mjestu van domašaja dece.

Kada se kontejner napuni, odložite ga u skladu sa uputstvima lijekara ili farmaceuta. Nemojte ga odlagati sa kućnim otpadom.

Promjena antikoagulantne terapije

- Prelazak sa lijeka Inhixa na ljekove za razrjeđivanje krvi koji se zovu antagonisti vitamina K (npr. varfarin)

Vaš ljekar će tražiti da uradite analize krvi u cilju određivanja vrijednosti INR, i u skladu sa dobijenim

rezultatima reći će Vam kada trebate prestati primjenjivati lijek Inhixa.

- Prelazak sa ljekova za razređivanje krvi koji se zovu antagonisti vitamina K (npr. varfarin) na lijek

Inhixa

Prestanite uzimati antagoniste vitamina K. Vaš ljekar će tražiti da uradite analize krvi u cilju određivanja vrijednosti INR, i u skladu sa dobijenim rezultatima reći će Vam kada trebate prestati primjenjivati lijek Inhixa.

- Prelazak sa lijeka Inhixa na terapiju direktnim oralnim antikoagulansima

Prestanite primjenjivati lijek Inhixa. Počnite uzimati direktni oralni antikoagulans 0-2 sata prije nego što biste inače primijenili sljedeću injekciju, a zatim nastavite sa terapijom prema uobičajenom rasporedu.

- Prelazak sa terapije direktnim oralnim antikoagulansima na lijek Inhixa

Prestanite uzimati direktne oralne antikoagulanse. Nemojte započinjati terapiju sa lijekom Inhixa dok

ne prođe 12 sati od posljednje doze direktnog oralnog antikoagulansa.

Ako ste uzeli više lijeka Inhixa nego što je trebalo

Ako mislite da ste primijenili previše ili premalo lijeka Inhixa, odmah obavijestite Vašeg lijekara, medicinsku sestru ili farmaceuta, čak i ako nemate nikakve simptome. Ukoliko dijete slučajno ubrizga ili proguta lijek, odmah ga odvedite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Inhixa

Ako ste zaboravili da primijenite sebi dozu, primijenite je čim se sjetite. Ne uzimajte duplu dozu da bi

nadoknadili propuštenu dozu. Vođenje dnevnika će Vam pomoći da ne propustite primijeniti dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Inhixa

Ako imate dodatna pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom lijekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Važno je da primjenjujete lijek Inhixa sve dok ljekar ne odluči da prekine terapiju. Ako prestanete da

primjenjujete lijek, može da Vam se formira krvni ugrušak, što može biti veoma opasno.

Kao i svi ljekovi i lijek Inhixa može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi (ljekovi koji smanjuju zgrušavanje krvi), i lijek Inhixa može izazvati krvarenje koje može biti opasno po život. U nekim slučajevima krvarenje možda neće biti očigledno.

Ako primijetite bilo kakvo krvarenje koje se ne zaustavlja samo po sebi ili ako primijetite znake prekomjernog krvarenja (izuzetna slabost. umor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje), odmah se posavjetujte sa lijekarom.

Vaš ljekar može odlučiti da Vas pažljivo prati ili promijeni lijek koji koristite.

Prestanite sa primjenom lijeka Inhixa i odmah razgovarajte sa ljekarom ili medicinskom sestrom ako primijetite bilo kakve znakove teške alergijske reakcije (kao što su otežano disanje, oticanje usana, usta, grla ili očiju).

Prestanite primjenjivati enoksaparin i hitno zatražite pomoć ljekara ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

 crveni, ljuskasti rašireni osip s potkožnim izbočinama i mjehurićima praćen groznicom. Simptomi se obično javljaju na početku liječenja (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza).

Odmah obavijestite svog ljekara

 Ako imate bilo kakav znak začepljenja krvnog suda krvnim ugruškom kao što su:

- bolni grčevi, crvenilo, toplinu ili oticanje jedne noge – to su simptomi tromboze dubokih vena

- nedostatak vazduha, bol u grudima, nesvestica ili iskašljavanje krvi – to su simptomi plućne embolije

 Ako imate bolan osip tamnih crvenih mrlja ispod kože koji ne nestaje kada vršite pritisak na njih.

Vaš ljekar može zatražiti da uradite test krvi da biste provjerili broj krvnih pločica (trombocita).

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

 Krvarenje

 Povećanje vrijednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

 Modrice koje nastaju mnogo lakše nego inače. Ovo može da se desi zbog smanjenog broja krvnih pločica.

 Ružičaste mrlje na koži. Vjerovatnije je da će se one pojaviti na mjestu uboda injekcije sa lijekom Inhixa.

 Osip na koži (koprivnjača, urtikarija)

 Crvena koža koja svrbi

 Modrice ili bol na mjestu injekcije

 Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca

 Visok broj krvnih pločica u krvi

 Glavobolja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

Iznenadne jake glavobolje. Ovo može biti znak krvarenja u mozgu.

• Osjećaj slabosti i oticanja u stomaku. Ovo može biti znak krvarenja u stomaku.
• Velike crvene lezije nepravilnog oblika sa ili bez plikova
• Iritacija kože (lokalna iritacija)
• Primijetite žutu boju kože ili očiju, a urin postaje tamniji. Ovo bi mogao biti problem sa jetrom.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

 Teška alergijska reakcija. Znaci mogu da budu: osip, teškoće sa gutanjem ili disanjem, otok usana, lica, grla ili jezika.

 Povećana koncentracija kalijuma u krvi. Ovo se češće dešava kod osoba koje imaju probleme sa bubrezima ili dijabetesom (šećerna bolest). Vaš ljekar će to moći da provjeri laboratorijskom analizom krvi.

 Povećanje broja bijelih krvnih ćelija (eozinofila) u krvi. Vaš ljekar će to moći da provjeri laboratorijskom analizom krvi.

 Gubitak kose.

 Osteoporoza (stanje u kojem je veća vjerovatnoća da ćete polomiti kost) nakon dugotrajne upotrebe.

 Mravinjanje, utrnulost ili slabost u mišićima (naročito u donjem dijelu tijela) ako ste imali spinalnu punkciju ili spinalnu anesteziju.

 Gubitak kontrole nad bešikom ili crijevima (tako da ne možete kontrolisati odlazak u toalet).

 Tvrda tvorevina ili grudvica na mjestu injekcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na na naljepnici i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Nemojte zamrzavati.

Nakon razblaživanja rastvor treba upotrijebiti u roku od 8 sati.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu vidljivu promjenu u izgledu rastvora.

Inhixa napunjeni špricevi su samo za upotrebu u jednoj dozi. Odbacite sve neiskorišćene ljekove.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek INHIXA

• Aktivna supstanca je enoksaparin natrijum. Jedan mililitar lijeka Inhixa sadrži 10 000 i.j. (100 mg) enoksaparin natrijuma. Jedan napunjeni injekcioni špric od 0,2 ml sadrži 2000 i.j. (20 mg) enoksaparin natrijuma. Jedan napunjeni injekcioni špric od 0,4 ml sadrži 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin natrijuma. Jedan napunjeni injekcioni špric od 0,6 ml sadrži 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma. Jedan napunjeni injekcioni špric od 0,8 ml sadrži 8000 i.j. (80 mg) enoksaparin natrijuma.
• Pomoćna supstanca je voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Inhixa i sadržaj pakovanja

Izgled rastvora: Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.

Inhixa, 2000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom plave boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,2 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Inhixa, 4000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu - Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom žute boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,4 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Inhixa, 6000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu - Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom narandžaste boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,6 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Inhixa, 8000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu - Unutrašnje pakovanje je špric sa telom od prozirnog i bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i polipropilenskim klipom crvene boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,8 ml rastvora za injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen štitnikom za iglu. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili 10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: Pharmaline d.o.o., ul. Vojina Katnića br. 15 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

SciencePharma Sp. z o.o., ul. Chelmska 30/34, 00-725 Warsaw, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,2 ml: 2030/22/3749-1051 od 22.12.2022. godine

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,4 ml: 2030/22/3752-1052 od 22.12.2022. godine

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,6 ml: 2030/22/3747-1053 od 22.12.2022. godine

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,8 ml: 2030/22/3750-1054 od 22.12.2022. godine

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,2 ml: 2030/22/3743-563 od 22.12.2022. godine

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,4 ml: 2030/22/3742-564 od 22.12.2022. godine

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,6 ml: 2030/22/3745-565 od 22.12.2022. godine

Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,8 ml: 2030/22/3746-566 od 22.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine