CLEXANE® 8000i.j./0.8ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Enoksaparin je niskomolekularni heparin (LMWH = Low Molecular Weight Heparin).

Indikovan je za:

• terapiju ustanovljene tromboze dubokih vena sa plućnom embolijom ili bez nje, bez kliničkih znakova ozbiljnosti, izuzev plućne embolije koja zahtijeva terapiju tromboliticima ili hirurški zahvat.
• terapiju nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q-talasa u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
• terapiju akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), u kombinaciji sa trombolitičkim agensom, bez obzira da li je pacijent kandidat za kasniju koronarnu angioplastiku ili ne.

Supkutana primjena (osim kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta, kod kojih se primjenjuje i.v. bolus injekcija enoksaparina)

Ovaj oblik je pogodan za primjenu kod odraslih.

Lijek se ne smije davati intramuskularno.

Jedan mililitar rastvora za injekciju ekvivalentan je približno 10000 i.j. anti-Xa enoksaparina.

– Metod supkutane injekcije:

Doza enoksaparina se određuje prema tijelesnoj masi pacijenta. Ukoliko je doza koja je potrebna manja od one koja se nalazi u napunjenom injekcionom špricu, višak rastvora treba istisnuti prije injiciranja. Ukoliko nema potrebe za istiskivanjem suvišnog rastvora nije potrebno potiskivanje klipa šprica da bi se izbacili mehurići vazduha prije injiciranja lijeka.

Enoksaparin se primjenjuje injekcijom u potkožno tkivo, najbolje dok je pacijent u ležećem položaju. Lijek treba davati, naizmenično, u lijevi i desni anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.

Igla se uvodi cijelom dužinom, vertikalno (nikako pod uglom) u nabor kože koji se izdigne i drži između palca i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve vrijeme tokom injiciranja.

– Metod intravenske (bolus) injekcije/upotrebom višedozne bočice Clexane 30000 i.j. anti-Xa/3 ml u terapiji akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta:

Terapija se započinje i.v. bolus injekcijom, nakon koje odmah slijedi supkutana injekcija. Pomoću graduisanog šprica od 1 ml (tip šprica koji se koristi za insulin) iz višedozne bočice se izvuče inicijalna doza od 3000 i.j. (0,3 ml).

Ovu dozu enoksaparina treba ubrizgati u vensku liniju i ne smije se mešati i primjenjivati sa drugim lijekovima. Da bi se izbjeglo prisustvo tragova drugih medicinskih proizvoda i njihovo miješanje sa enoksaparinom, injekcionu liniju prije i poslije i.v. bolus injekcije enoksaparina treba isprati sa dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili rastvora glukoze. Enoksaparin se može bjezbedno primjenjivati sa fiziološkim rastvorom ili sa 5%-nim rastvorom glukoze.

U bolničkim uslovima višedozna bočica se može koristiti za:

- dobijanje potrebne doze od 100 i.j./kg za prvu supkutanu injekciju koju treba dati u isto vrijeme kada i i.v. bolus injekciju, i nakon toga, za pripremu potrebne doze od 100 i.j./kg, koja se primjenjuje na svakih 12 sati

- pripremu doze od 30 i.j./kg koja se daje kao i.v. bolus injekcija kod pacijenata koji se nakon toga podvrgavaju koronarnoj angioplastici.

– Opšte preporuke

Tokom terapije neophodno je redovno praćenje broja trombocita zbog rizika od heparinom indukovane trombocitopenije (HIT) (vidjeti odjeljak 4.4).

Terapija tromboze dubokih vena (DVT), sa plućnom embolijom ili bez nje, bez kliničkih znakova ozbiljnosti

Kod svake sumnje na trombozu dubokih vena potrebno je hitno izvršiti adekvatne preglede kako bi se izvršila potvrda dijagnoze.

* Režim primjene

Dvije injekcije na dan, na 12 sati.

* Doziranje

Doza po jednoj injekciji iznosi 100 i.j. anti-Xa/kg tijelesne mase pacijenta.

Alternativno, terapija tromboze dubokih vena može da se sprovodi dozom od 150 i.j. anti-Xa/kg jednom dnevno. Kod pacijenata sa komplikovanim tromboembolijskim poremjećajem preporučuje se prvi navedeni režim doziranja.

Doziranje niskomolekularnih heparina kod pacijenata tijelesne mase preko 100 i ispod 40 kg nije posebno procenjivano. Kod pacijenata tijelesne mase preko 100 kg efikasnost niskomolekularnog heparina može biti nešto slabija, dok je kod pacijenata tijelesne mase manje od 40 kg prisutan nešto viši rizik od hemoragije. Kod ovih pacijenata potrebno je specifično kliničko praćenje.

* Trajanje terapije tromboze dubokih vena

Terapiju niskomolekularnim heparinima potrebno je što prije zamijeniti oralnom antikoagulantnom terapijom, ukoliko to nije kontraindikovano. Terapija niskomolekularnim heparinima ne bi trebalo da traje duže od 10 dana, uključujući i vrijeme potrebno za dostizanje adekvatnog terapijskog efekta oralnog antikoagulansa, osim u slučajevima kada postoje poteškoće da se to dostigne (vidjeti odjeljak 4.4 – praćenje broja trombocita). Zbog svega toga, potrebno je što prije započeti terapiju oralnim antikoagulansima.

Terapija nestabilne angine/akutnog infarkta miokarda bez Q-talasa

Doza enoksaparina od 100 i.j. anti-Xa/kg primjenjuje se putem supkutane injekcije dva puta dnevno, u intervalima od 12 sati, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (preporučene doze: 75 do 325 mg oralno, nakon uvodne doze od najmanje 160 mg).

Preporučena dužina trajanja terapije iznosi 2 do 8 dana, dok pacijent ne postane klinički stabilan.

Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa trombolitičkim agensom, bez obzira da li je pacijent kandidat za kasniju koronarnu angioplastiku ili ne

Inicijalna doza enoksaparina iznosi 3000 i.j. anti-Xa primjenjena kao i.v. bolus injekcija. Nakon toga, unutar 15 minuta, slijedi s.c. injekcija enoksaparina u dozi 100 i.j. anti-Xa/kg, koja se ponavlja na svakih 12 sati (maksimalno 10000 i.j. anti-Xa u prve dvije s.c. doze).

Prvu dozu enoksaparina treba primjeniti u bilo kom trenutku u periodu između 15 minuta prije i 30 minuta poslije započete trombolitičke terapije (bilo da je ona fibrin-specifična, ili ne).

Preporučena dužina trajanja terapije iznosi 8 dana, ili do otpusta iz bolnice, ukoliko hospitalizacija traje manje od 8 dana.

Prateća terapija: treba uvesti primjenu acetilsalicilne kiseline što prije nakon pojave simptoma, i nastaviti sa primjenom doze održavanja koja iznosi 75 do 325 mg dnevno, tokom najmanje 30 dana, osim ukoliko nije indikovano drugačije.

Pacijenti koji se podvrgavaju koronarnoj angioplastici:

- ukoliko je poslijednja s.c. injekcija enoksaparina primjenjena manje od 8 sati prije balon-dilatacije, nije potrebna dodatna primjena enoksaparina;

- ukoliko je poslednja s.c. injekcija enoksaparina primjenjena više od 8 sati prije balon-dilatacije, potrebno je primjeniti i.v. bolus dozu od 30 i.j. anti-Xa/kg. Kako bi se osigurala preciznost doziranja preporučuje se da se lijek razblaži do koncentracije od 300 i.j./ml (odnosno 0,3 ml enoksaparina razblaženo do 10 ml)(vidjeti u tabeli niže).

Zapremine razblaženog lijeka koje treba injicirati pacijentima sa koronarnom angioplastikom:

Kod pacijenata starijih od 75 godina, prilikom terapije akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, ne treba primjenjivati inicijalnu i.v. bolus injekciju enoksaparina. Doza koja se primjenjuje s.c. na svakih 12 sati iznosi 75 i.j. anti-Xa/kg (maksimalno 7500 i.j. anti-Xa u prve dvie s.c. doze).

Djeca:

Upotreba se ne preporučuje, budući da dozni režim nije utvrđen.

Oštećenje bubrega (vidjeti odeljke 4.4 i 5.2):

Teško oštećenje bubrega:

Izloženost enoksaparin-natrijumu je značajno povjećana u populaciji pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) i s toga je kod tih pacijenata neophodno prilagođavanje doze u skladu sa slijedećom tabelom:

Ovo prilagođavanje se ne odnosi na primjenu kod hemodijalize,

Umjereno i blago oštećenje bubrega:

Iako se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) oštećenjem bubrega ne preporučuje, savjetuje se brižljivo kliničko praćenje ovih pacijenata.

Oštećenje jetre:

U nedostatku kliničkih ispitivanja potreban je oprez.

Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati u slijedećim slučajevima:

• preosjetljivost na enoksaparin, heparin ili derivate heparina, uključujući i ostale niskomolekularne heparine;
• istorija ozbiljne heparinom-indukovane trombocitopenije tipa II (HIT), nezavisno od toga da li je izazvana nefrakcionisanim ili niskomolekularnim heparinom (vidjeti odjeljak 4.4);
• krvarenje ili sklonost krvarenju kao poslijedica poremjećaja hemostaze (mogući izuzetak za ovu kontraindikaciju može da bude diseminovana intravaskularna koagulacija, kad ona nije u vezi sa primjenom heparina (vidjeti odjeljak 4.4);
• akutni bakterijski endokarditis, sem u stanjima srca koja mogu dovesti do embolije (vidjeti odjeljak 4.4);
• organske lezije sklone krvarenju;
• klinički značajna aktivna krvarenja;
• intracerebralna krvarenja,
• spinalna ili epiduralna anestezija se ne smiju primjenjivati kod pacijenata koji primaju kurativne doze niskomolekularnih heparina.

Primjena ovog lijeka zahtijeva posebne mjere opreza:

• u slučaju ekstenzivnog ishemijskog moždanog udara, sa ili bez poremjećaja svesti. Ukoliko je moždani udar prouzrokovan embolijom, enoksaparin se ne smije primjenjivati tokom 72 sata nakon tog događaja. Efikasnost primjene terapijskih doza enoksaparina nije još utvrđena, nezavisno od uzroka, obima i kliničke ozbiljnosti cerebralnog infarkta.
• kod akutnog bakterijskog endokarditisa povezanog sa mehaničkim srčanim zaliscima.

Dodatno, posebne mjere opreza zahtijeva primjena ovog lijeka kod pacijenata starije životne dobi (stariji od 65 godina) u kombinaciji sa (vidjeti odjeljak 4.5):

• acetilsalicilnom kiselinom u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama,
• nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (NSAIL) (sistemska upotreba),
• dekstranom 40 (parenteralna primjena).

Iako se koncentracije različitih niskomolekularnih heparina izražavaju u internacionalnim jedinicama (i.j.) anti-Xa, njihova efikasnost nije vezana samo za njihovu anti-Xa aktivnost. Zamjena jednog režima doziranja jednog niskomolekularnog heparina drugim bila bi vrlo opasna, pošto je svaki od režima doziranja validiran specifičnim kliničkim ispitivanjima. Stoga je neophodna posebna pažnja i strogo poštovanje uputstava za svaki pojedinačni proizvod.

Upozorenja

• Rizik od hemoragije:

Preporučeni režimi doziranja moraju se poštovati (doziranje i trajanje terapije). Nepoštovanje tih preporuka može dovesti do hemoragije, posebno kod visokorizičnih pacijenata (starih, pacijenata sa renalnom insuficijencijom, itd.).

Ozbiljni hemoragijski događaji registrovani su u slijedećim situacijama:

• pacijenti starije životne dobi, posebno zbog slabljenja funkcije bubrega u vezi sa starenjem,
• pacijenti sa renalnom insuficijencijom,
• pacijenti sa tijelesnom masom manjom od 40 kg,
• terapija koja traje duže od preporučenih 10 dana (srednja dužina trajanja),
• nepoštovanje preporuka za sprovođenje terapije (naročito u pogledu dužine trajanja terapije i podešavanja doze na osnovu telesne mase, ako je u pitanju kurativna terapija),
• istovremena primjena lijekova koji povjećavaju rizik od hemoragije (vidjeti odjeljak 4.5).

U svakom slučaju, kod osoba starije životne dobi i/ili pacijenata sa renalnom insuficijencijom, kao i u slučaju terapije koja traje duže od 10 dana, neophodno je pažljivo praćenje terapije.

U izvesnim slučajevima, određivanje anti-Xa aktivnosti može biti korisno za detektovanje akumulacije lijeka (vidjeti odjeljak 4.4 - Praćenje laboratorijskih parametara).

• Rizik od heparinom-indukovane trombocitopenije (HIT):

Ukoliko se kod pacijenta na terapiji niskomolekularnim heparinom (primjena kurativne ili profilaktičke doze) jave trombotičke komplikacije, kao što su:

• pogoršanje tromboze koja se liječi,
• flebitis,
• plućna embolija,
• akutna ishemija donjih ekstremiteta,
• ili čak infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar,

treba sistematski posumnjati na heparinom-indukovanu trombocitopeniju i potrebno je hitno obaviti kontrolu broja trombocita (vidjeti odjeljak 4.4).

• Upotreba kod djece:

Pošto nema relevantnih podataka, upotreba niskomolekularnih heparina kod djece se ne preporučuje.

• Mehanički vještački srčani zalisci:

Upotreba enoksaparina u prevenciji tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa vještačkim zaliscima nije posebno ispitivana. Međutim, registrovani su izolovani slučajevi tromboze kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima, koji su primali enoksaparin kao profilaksu tromboembolijskih događaja.

Trudnice: U kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima, koje su primale 100 i.j. anti-Xa enoksaparina po kilogramu tijelesne mase dva puta dnevno, u cilju smanjivanja rizika od tromboembolijskih događaja, kod dvije od osam žena javila se tromboza koja je dovela do opstrukcije zaliska i do fatalnog ishoda i za majku i za plod. Takođe, tokom postmarketinškog praćenja, registrovani su i drugi izolovani slučajevi pojave tromboze kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale enoksaparin u profilaksi tromboembolije. Može se, stoga, zaključiti da bi rizik od tromboembolijskih događaja u ovoj populaciji mogao biti veći.

Mjere opreza pri upotrebi lijeka

• Hemoragija:

Kao i pri primjeni ostalih antikoagulansa može se javiti krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju krvarenja, mora se ustanoviti uzrok i uvesti odgovarajuća terapija.

• Renalna funkcija:

Prije početka terapije niskomolekularnim heparinom neophodno je izvršiti procenu renalne funkcije, pogotovo kod pacijenata starih 75 i više godina, i to određivanjem klirensa kreatinina (Clcr) pomoću Kokroftove formule i merenja tijelesne mase:

Za muškarce: Clcr = (140-godine života) x TM/(0,814 x serumski kreatinin), gde se starost izražava u godinama, tijelesna masa u kilogramima, a serumski kreatinin u µmol/l.

Za žene se ova formula mora prilagoditi množenjem rezultata sa 0,85.

Ukoliko se serumski kreatinin izražava u mg/ml, dobijena vrijednost se mora pomnožiti faktorom 8,8.

Kod pacijenata sa dijagnozom teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina 30 ml/min), potrebno je posebno prilagođavanje terapijske primjene niskomolekularnih heparina (vidjeti odjeljak 4.2)

• Laboratorijske analize:

* Praćenje broja trombocita

Heparinom-indukovana trombocitopenija (HIT)

S obzirom na to da postoji rizik od nastanka ozbiljne, ponekad trombogene, heparinom-indukovane trombocitopenije (registrovana kod primjene nefrakcionisanog, a ređe kod primjene niskomolekularnog heparina) imunološkog porekla, koja se naziva HIT tipa II (vidjeti i odjeljak 4.8), broj trombocita se mora kontrolisati nezavisno od terapijske indikacije i primjenjene doze.

Provera broja trombocita se mora izvršiti prije primjene lijeka ili najkasnije u roku od 24 sata po uvođenju terapije, a zatim dva puta nedjeljno u toku uobičajenog perioda primjene terapije.

Ukoliko se, u određenim specifičnim slučajevima (npr. operacija kuka, drugi i treći trimestar visokorizične trudnoće – vidjeti odjeljak 4.6), pokaže da je neophodna dugotrajna terapija, broj trombocita se mora proveravati dva puta nedjeljno tokom prvog mjeseca terapije (period najvećeg rizika), a potom jednom nedeljno, sve do okončanja terapije.

Na HIT treba posumnjati kada se registruje broj trombocita ispod 100.000/mm³ i/ili kada se, između dvije uzastopne analize, uoči pad broja trombocita za 30% do 50%. HIT se uglavnom razvija u periodu između 5. i 21. dana po uvođenju terapije heparinom (najčešće posle oko 10 dana).

Međutim, ova komplikacija se može javiti i znatno ranije kod pacijenata sa heparinom-indukovanom trombocitopenijom u anamnezi. Registrovani su izolovani slučajevi javljanja HIT nakon 21 dana. Zbog toga je potrebno prije početka terapije, putem detaljnog razgovora, sistematski ispitati eventualnu istoriju bolesti ovog tipa kod svakog pacijenta. Pored toga, rizik od ponovnog javljanja HIT nakon ponovljene primjene heparina može da se održi godinama ili čak trajno (vidjeti odjeljak 4.3).

U svim slučajevima pojava heparinom-indukovane trombocitopenije predstavlja urgentnu situaciju, koja zahtijeva mišljenje specijaliste.

Svaki značajniji pad broja trombocita (30% do 50% u odnosu na početnu vrijednost) predstavlja upozorenje, čak i prije nego što vrijednosti dostignu kritičan nivo. Ukoliko se uoči smanjenje broja trombocita, u svim slučajevima se mora postupiti na slijedeći način:

• odmah provjeriti broj trombocita da bi se sumnja potvrdila,
• prekinuti terapiju heparinom ako se potvrdi pad broja trombocita ili se čak registruje porast broja trombocita, ukoliko nije ustanovljen drugi očigledan uzrok.

Uzorak krvi treba uzeti u epruvetu sa citratom da bi se izvršili in vitro testovi agregacije trombocita i imunološke analize. Međutim, u ovim uslovima, mjere koje treba hitno primjeniti ne zavise od rezultata agregacije trombocita in vitro i imunoloških testova, pošto samo nekoliko specijalizovanih laboratorija ove testove radi rutinski, a rezultati se u najboljem slučaju mogu dobiti tek nakon nekoliko sati. Ovi testovi su neophodni da bi se potvrdila dijagnoza ove komplikacije, pošto je rizik za nastanak tromboze veoma visok u slučaju da se terapija heparinom nastavi.

• Prevencija ili terapija tromboembolijskih komplikacija vezanih za heparinom-indukovanu trombocitopeniju

Ukoliko je neophodno da se nastavi sa antikoagulantnom terapijom, heparin se mora zamijeniti antitrombotičkim lijekom iz druge hemijske grupe, npr. natrijum-danaparoidom ili hirudinom, propisanim u terapijskim ili preventivnim dozama, određenim za svaki pojedinačni slučaj posebno.

Zamjena oralnim antikoagulansima dolazi u obzir tek nakon što se vrijednost broja trombocita vrati na normalu, zbog postojanja rizika od egzacerbacije tromboze izazvane primjenom oralnih antikoagulantnih lijekova.

*Zamjena heparina oralnim antikoagulansima

U cilju praćenja efekta oralnih antikoagulansa, moraju se intenzivirati klinički nadzor i laboratorijske analize (jednostepeno protrombinsko vrijeme izraženo kao INR).

Budući da je oralnom antikoagulansu potrebno izvjesno vrijeme da dostigne svoj maksimalni efekat, terapiju heparinom treba održavati sa u nepromjenjenoj toliko dugo koliko je potrebno da se vrijednosti INR održe u okviru željenog terapeutskog opsega za datu indikaciju, tokom dva uzastopno vršena testa.

*Praćenje anti-Xa aktivnosti

S obzirom na to da je većina kliničkih studija, koje su potvrdile efikasnost niskomolekularnog heparina, vršena uz primjenu doza zasnovanih na tijelesnoj masi pacijenta, bez specifičnog laboratorijskog praćenja, značaj i korist laboratorijskih provera za procijenu efikasnosti terapije niskomolekularnim heparinom nisu određivani. Međutim, vršenje laboratorijskih analiza, tj. praćenje anti-Xa aktivnosti, može biti od koristi za smanjivanje rizika od krvarenja kod određenih kliničkih stanja, koja su često udružena sa rizikom od predoziranja.

Ove situacije se uglavnom odnose na terapijske indikacije, zbog doza niskomolekularnih heparina koje se pri tom primjenjuju, kod pacijenata sa:

– blagom do umerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina u opsegu od 30 ml/min do 60 ml/min, izračunato pomoću Kokroftove formule). Kako se niskomolekularni heparin, za razliku od standardnog nefrakcionisanog heparina, izlučuje uglavnom preko bubrega, renalna insuficijencija, nezavisno od intenziteta, može dovesti do relativnog predoziranja. Teška renalna insuficijencija zahtijeva posebno prilagođavanje primjene niskomolekularnog heparina u terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 4.2);

– ekstremno visokom ili niskom tijelesnom masom (mršavost ili čak kaheksija, gojaznost);

– nerazjašnjenim krvarenjem.

Nasuprot tome, laboratorijsko praćenje nije preporuka kod primjene profilaktičkih doza, pod uslovom da se primjena niskomolekularnog heparina sprovodi saglasno preporukama za doziranje (posebno u pogledu dužine trajanja terapije), kao ni u toku hemodijalize.

U cilju detektovanja moguće akumulacije heparina nakon ponovljenog doziranja, preporučuje se da se, ako je neophodno, uzorci krvi uzimaju u vrijeme maksimalnog dejstva (određenog na osnovu dostupnih podataka), tj. približno 4 sata nakon treće injekcije, kada se lijek daje u dvije supkutane doze na dan.

Ponavljanje testova anti-Xa aktivnosti u cilju određivanja nivoa heparina u krvi, npr. na svaka 2 do 3 dana, treba razmotriti od slučaja do slučaja, u zavisnosti od rezultata prethodne analize. Tom prilokom se može proceniti da li postoji potreba za eventualnim prilagođavanjem doze.

Registrovana anti-Xa aktivnost je različita za svaki niskomolekularni heparin, kao i za svaki režim doziranja.

Saznanja zasnovana na dostupnim podacima pokazuju da je srednja vrijednost aktivnosti (± standardna devijacija), registrovana 4 sata posle 7. injekcije enoksaparina u dozi od 100 i.j. anti-Xa/kg po injekciji 2 puta dnevno, bila 1,20 ± 0,17 i.j. anti-Xa/ml.

Ova srednja vrijednost je registrovana u kliničkim ispitivanjima, pri analizama anti-Xa aktivnosti, sprovedenim hromogenim metodom (amidolitički).

*Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT)

Neki niskomolekularni heparini umjereno povjećavaju aPTT. Pošto nije ustanovljen klinički značaj, praćenje terapije pomoću ovog testa nije od koristi.

• Spinalna/epiduralna anestezija kod pacijenata koji profilaktički dobijaju niskomolekularni heparin

– Kao i kod drugih antikoagulantnih lijekova, izvještavani su, rijetko, slučajevi spinalnog hematoma pri primjeni niskomolekularnih heparina tokom spinalne/epiduralne anestezije, koji za poslijedicu mogu imati dugotrajnu ili trajnu paralizu.

Rizik za pojavu intraspinalnog hematoma veći je kod epiduralne anestezije sa kateterom, nego kod spinalne anestezije.

Učestalost, ovih inače retkih događaja, veća je pri produženoj postoperativnoj primjeni epiduralnog katetera.

– Ukoliko je neophodna preoperativna terapija niskomolekularnim heparinom (pacijenti dugo vezani za krevet, traume) i ako je korist od lokalne/regionalne spinalne anestezije pažljivo procijenjena, pacijenti koji su prije operacije primili injekciju niskomolekularnog heparina mogu da prime anesteziju, pod uslovom da između injekcije heparina i spinalne anestezije prođe najmanje 12 sati. Zbog rizika od pojave intraspinalnog hematoma preporučuje se strog neurološki nadzor.

Kod gotovo svih pacijenata, profilaktička primjena niskomolekularnog heparina može započeti šest do osam sati nakon anestezije ili uklanjanja katetera, uz neurološko praćenje.

Potreban je poseban oprez tokom istovremene primjene sa drugim lijekovima koji utiču na hemostazu (posebno nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i acetilsalicilna kiselina).

• Situacije sa posebnim rizikom:

Praćenje terapije se mora intenzivirati u slijedećim slučajevima:

• insuficijencija jetre,
• gastrointestinalni ulkusi ili druge organske lezije sa tendencijom ka krvarenju u anamnezi,
• horioretinalno vaskularno oboljenje,
• postoperativno, posle cerebralnih ili spinalnih hirurških intervencija,
• lumbalna punkcija: samo uz pažljivu procenu rizika od intraspinalnog krvarenja. Kad god je moguće ovu intervenciju treba odložiti.
• istovremena primjena lijekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.5)
• Procedure revaskularizacije koronarnom angioplastikom:

Da bi se minimalizovao rizik od hemoragije tokom koronarne angioplastike u liječenju nestabilne angine, infarkta miokarda bez Q-talasa ili akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta, preporučuje se strogo pridržavanje propisanih intervala između injekcija enoksaparina. Nakon koronarne angioplastike potrebno je na mjestu vaskularne punkcije obezbijediti hemostazu. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metod manuelne kompresije, ovojnicu treba ukloniti 6 sati nakon poslijednje s.c./i.v. doze enoksaparina. Ako se terapija enoksaparinom nastavlja, slijedeća doza se može dati tek 6 do 8 sati nakon skidanja ovojnice. Potrebno je praćenje mjesto punkcija na eventualne znake krvarenja ili pojave hematoma.

Izvjesni lijekovi ili terapijske grupe mogu da podstaknu pojavu hiperkalijemije: kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, nesteroidni antiinflamatorni lijekovi, heparini (niskomolekularni i nefrakcionisani heparin), ciklosporin i takrolimus, trimetoprim.

Pojava hiperkalijemije može zavisiti od eventualno prisutnih drugih faktora rizika.

Istovremenom primjenom navedenih lijekova povjećava se rizik od nastanka hiperkalijemije.

Kombinacije koje se ne preporučuju

+ Acetilsalicilna kiselina u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama (kao i drugi salicilati):

Povjećan rizik od krvarenja (salicilatima indukovana inhibicija funkcije trombocita i oštećenje gastroduodenalne mukoze).

Treba preći na primjenu nesalicilatnih analgoantipiretika (npr. paracetamola).

+ Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (sistemska primjena):

Povjećan rizik od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita pod dejstvom NSAIL i oštećenje gastroduodenalne mukoze).

Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, potreban je strog klinički nadzor.

+ Dekstran 40 (parenteralna primjena):

Povjećan rizik od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita pod dejstvom dekstrana 40).

Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza

+ Oralni antikoagulansi

Potenciranje antikoagulantnog delovanja.

Kad se heparin zamjenjuje oralnim antikoagulansima, neophodno je intenzivirati klinički nadzor.

Kombinacije koje treba razmotriti

+ Inhibitori agregacije trombocita (drugi osim acetilsalicilne kiseline u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama; NSAIL): abciksimab, acetilsalicilna kiselina u antiagregacionim dozama u kardiološkim i neurološkim indikacijama, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban.

Povjećan rizik od krvarenja.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama nisu dala dokaz da enoksaparin posjeduje teratogeni potencijal.

S obzirom na potpuno odsustvo teratogenog efekta kod životinja, takav efekat se ne očekuje ni kod čoveka. Do danas je, za supstance odgovorne za pojavu malformacija kod čoveka, prijethodno bilo dokazano da ispoljavaju teratogenost kod životinja tokom studija vršenih na dvema životinjskim vrstama.

Trentutno dostupni klinički podaci nisu dovoljni da bi se procijenili eventualni malformativni ili fetotoksični efekti enoksaparina primjenjenog u terapijskim dozama tokom trudnoće. Zbog toga, kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena enoksaparina u terapijskim dozama tokom trudnoće.

Tokom terapijske primjene niskomolekularnih heparina ne smeju se primjenjivati spinalna ili epiduralna anestezija.

Dojenje

Pošto je mala verovatnoća gastrointestinalne resorpcije lijeka kod odojčadi, terapija enoksaparinom u toku dojenja nije kontraindikovana.

Enoksaparin ne utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.

• Hemoragijske manifestacije, uglavnom kao poslijedica:
• Udruženih faktora rizika: organskih lezija sklonih krvarenju i kombinovanja sa određenim lijekovima (vidjeti odeljke 4.4 i 4.5), starosti pacijenta, renalne insuficijencije, male tijelesne mase.
• Nepoštovanja preporuka za sprovođenje terapije, posebno u pogledu dužine trajanja terapije i određivanja doze na osnovu tijelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4 - Rizik od krvarenja).

Registrovani su rijetki slučajevi spinalnog hematoma posle primjene niskomolekularnog heparina u toku spinalne anestezije ili analgezije, ili epiduralne anestezije. Ovi neželjeni događaji imali su za posledicu neurološka oštećenja različitog stepena, uključujući i dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti odjeljak 4.4).

• Moguća pojava hematoma na mjestu injekcije posle supkutane primjene. Ovaj rizik se povjećava ukoliko se ne poštuje preporučeni metod za injiciranje ili ako se ne koristi adekvatan materijal. Tvrdi čvorovi, koji se resorbuju u periodu od nekoliko dana, mogu da nastanu kao poslijedica zapaljenjske reakcije i ne zahtijevaju prekid terapije.
• Registrovana je pojava dva tipa trombocitopenije:
• Tip I – najčešći, obično umjerenog intenziteta (>100.000 mm³) koji rano nastupa (prije petog dana terapije) i ne zahtijeva prekid terapije.
• Tip II – rijetka ozbiljna imunoalergijska trombocitopenija (HIT). Učestalost pojavljivanja još nije dovoljno procijenjena (vidjeti odjeljak 4.4)

Moguća je i pojava asimptomatskog i reverzibilnog porasta broja trombocita.

• Pri upotrebi heparina rijetko su prijavljeni slučajevi nekroze kože na mjestu injiciranja. Ovim događajima može da prethodi purpura ili pojava infiltriranih i bolnih eritematoznih plakova. U ovakvim slučajevima terapija se mora odmah prekinuti.
• Rijetko su sa javljale kožne ili sistemske alergijske reakcije, uključujući i anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje su u nekim slučajevima dovodile do prekida terapije.
• Kao i kod nefrakcionisanih heparina, ne može se isključiti rizik od osteoporoze pri dugotrajnoj primjeni lijeka.
• Prolazno povjećanje nivoa transaminaza.
• Registrovano je nekoliko slučajeva hiperkalijemije.
• Registrovani su veoma retki slučajevi vaskulitisa povezanog sa kožnim reakcijama preosjetljivosti.
• Veoma rijetko, u izolovanim slučajevima ili zajedno sa reakcijama na koži, javlja se hipereozinofilija, koja se povlači po završetku primjene lijeka.

• Nenamjerno predoziranje usled supkutane primjene visokih doza niskomolekularnog heparina može dovesti do hemoragijskih komplikacija.

U slučaju krvarenja, kod izvjesnih pacijenata se može primjeniti protamin-sulfat, imajući u vidu slijedeće činioce:

• njegova efikasnost u slučaju predoziranja niskomolekularnim heparinom, znatno je slabija nego u slučaju predoziranja nefrakcionisanim heparinom,
• zbog neželjenih dejstava protamina (posebno anafilaktičkog šoka), potrebno je pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika prije njegove primjene.

Neutralizovanje heparina postiže se sporom intravenskom injekcijom protamina (u obliku sulfata ili hidrohlorida).

Potrebna doza protamina zavisi od:

• injicirane doze heparina (100 anti-heparinskih jedinica protamina neutrališe aktivnost 100 i.j. anti-Xa niskomolekularnog heparina), ukoliko je enoksaparin-natrijum primjenjen u poslijednjih 8 sati,
• vrijemena proteklog od davanja injekcije heparina:
• infuzija 50 anti-heparinskih jedinica protamina na 100 i.j. anti-Xa enoksaparin-natrijuma može se dati, ako je od primjene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 8 sati ili ako je neophodna primjena druge doze protamina;
• ako je od primjene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 12 sati, nema potrebe za davanjem protamina.

Navedene preporuke važe za pacijente sa normalnom renalnom funkcijom, u slučaju ponovljenog doziranja.

U svakom slučaju, anti-Xa aktivnost enoksaparina nije moguće u potpunosti neutralisati.

Dodatno, neutralizacija aktivnosti može biti prolaznog karaktera, kao poslijedica resorpcione farmakokinetike niskomolekularnog heparina. Zbog toga može biti potrebno da se ukupna preračunata doza protamina podijeli u nekoliko injekcija (2 do 4) tokom 24 sata.

• U principu, nakon ingestije niskomolekularnog heparina ne treba očekivati pojavu ozbiljnijih poslijedica, čak ni nakon unosa visokih količina (nema zabilježenih slučajeva), zbog niske gastričke i intestinalne resorpcije lijeka.

Farmakoterapijska grupa:

Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), heparinski antikoagulansi

ATC kod:

B01AB05

- Enoksaparin je niskomolekularni heparin kod koga su antitrombotička i antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojena. Karakteriše ga veća anti-Xa aktivnost nego anti-IIa ili antitrombinska aktivnost. Odnos između ove dvije aktivnosti je 3,6.

- U profilaktičkim dozama ne utiče značajno na aPTT (aktivisano parcijalno tromboplastinsko vrijeme)

- Pri primjeni terapijskih doza, aPTT može biti produženo 1,5 do 2,2 puta u odnosu na kontrolnu vrijednost u vrijeme maksimuma dejstva. Ova aktivnost odražava rezidualnu antitrombinsku aktivnost.

Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa trombolitičkim agensom, bez obzira da li je pacijent kandidat za kasniju koronarnu angioplastiku ili ne

U velikoj multicentričnoj studiji 20479 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST-segmenta, koji su primali fibrinolitičku terapiju, randomizovano je tako da primaju ili enoksaparin kao i.v. bolus injekciju u dozi od 3000 i.j. anti-Xa i odmah nakon toga dozu od 100 i.j. anti-Xa/kg putem s.c. injekcije, nakon čega je na svakih 12 sati s.c. primenjivana doza od 100 i.j. anti-Xa/kg, ili nefrakcionisani heparin kao i.v. bolus injekciju u dozi od 60 i.j./kg (maksimalno 4000 i.j.), nakon čega je slijedila kontinuirana infuzija u dozi podešenoj prema aPTT. Supkutane injekcije enoksaparina primjenjivane su do otpusta iz bolnice ili tokom perioda od maksimalno 8 dana (u 75% slučajeva tokom najmanje 6 dana). Polovina pacijenata koji su primali heparin dobijali su lijek tokom perioda kraćeg od 48 sati (u 89,5% slučajeva≥36 sati). Svi pacijenti su, osim toga, primali i acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Doziranje enoksaparina bilo je prilagođavano za pacijente stare 75 i više godina: 75 i.j./kg kao s.c. injekcija na svakih 12 sati, bez inicijalne i.v. bolus injekcije.

Tokom studije, 4716 (23%) pacijenata je podvrgnuto proceduri koronarne angioplastike pod antitrombotičkom terapijom korišćenjem studijskih lijekova („slepa proba“). Kod pacijenata koji su poslijednju s.c. injekciju enoksaparina primili manje od 8 sati prije balon dilatacije, nije primjenjivana dodatna doza enoksaparina. Kod pacijenata koji su poslednju s.c. injekciju enoksaparina primili više od 8 sati prije balon dilatacije, primjenjena je dodatna doza od 30 i.j. anti-Xa/kg enoksaparina putem i.v. bolus injekcije.

Enoksaparin je značajno redukovao učestalost primarnog krajnjeg ishoda (kao kombinovanog krajnjeg ishoda koji se sastoji od ponovnog javljanja infarkta miokarda ili smrti nezavisno od uzroka u periodu od 30 dana po randomizaciji): 9,9% u grupi na enoksaparinu prema 12,0% u grupi na nefrakcionisanom heparinu (uz smanjenje relativnog rizika od 17% (p<0,001)). Učestalost ponovnog javljanja infarkta miokarda bila je značajno niža u grupi na enoksaparinu (3,4% prema 5%, p<0,001, smanjenje relativnog rizika za 31%). Učestalost smrtnog ishoda bila je niža u grupi na enoksaparinu, ali bez statistički značajne razlike između grupa (6,9% prema 7,5%, p=0,11).

Korist od terapije enoksaparinom u pogledu primarnog krajnjeg ishoda bila je konzistentna po subgrupama diferenciranim prema starosti, polu, lokalizaciji infarkta, prisustvu dijabetesa ili infarkta miokarda u anamnezi, vrsti primjenjenog fibrinolitika i vremenu proteklom od prvih kliničkih znakova do početka terapije.

Enoksaparin je pokazao značajnu korist u odnosu na nefrakcionisani heparin u pogledu primarnih kriterijuma efikasnosti u obe grupe, i u grupi pacijenata koji su tokom 30 dana po uključivanju u studiju podvrgnuti koronarnoj angioplastici (10,8% prema 13,9%, smanjenje relativnog rizika za 23%), i u grupi pacijenata koja nije imala ovakvu intervenciju (9,7% prema 11,4%, smanjenje relativnog rizika za 15%).

Učestalost pojave teških krvarenja na nivou 30 dana bila je značajno viša u grupi koja je primala enoksaparin (2,1%) nego u grupi koja je primala nefrakcionisani heparin (1,4%), p<0,0001. Učestalost pojave gastrointestinalnog krvarenja bila je veća u grupi na enoksaparinu (0,5%) nego u grupi na nefrakcionisanom heparinu (0,1%), dok je incidenca javljanja intrakranijalnog krvarenja bila slična u obe grupe (0,8% prema 0,7%).

Analiza kombinovanog kriterijuma u procjeni ukupne kliničke koristi pokazala je statistički značajnu superiornost (p<0,0001) enoksaparina u odnosu na nefrakcionisani heparin: smanjenje relativnog rizika za 14% u korist enoksaparina (11,0% prema 12,8%) za kombinovani kriterijum koji se sastoji od smrtnog ishoda, relapsa infarkta miokarda ili pojave teškog krvarenja (TIMI kriterijum) na nivou 30 dana, i smanjenje relativnog rizika od 17% u korist enoksaparina (10,1% prema 12,2%) za kombinovani kriterijum koji se sastoji od smrtnog ishoda, relapsa infarkta miokarda ili intrakranijalnog krvarenja na nivou 30 dana.

Farmakokinetički parametri enoksaparina utvrđeni su na osnovu vrijemenskog toka anti–Xa aktivnosti i anti-IIa aktivnosti u plazmi pri primjeni preporučenih doza (validirani amidolitički metod), posle jednokratne i ponovljene supkutane primjene, kao i posle jednokratne intravenske primjene.

– Bioraspoloživost

Supkutano primjenjen enoksaparin se brzo i kompletno resorbuje (približno 100%). Maksimalna aktivnost u plazmi se registruje 3 do 4 sata posle primjene lijeka.

Ova maksimalna aktivnost (izražena kao i.j. anti-Xa) iznosi 0,18±0,4 i.j. anti-Xa (posle primjene 2000 i.j.), 0,43±0,11 i.j. anti-Xa (posle primjene 4000 i.j.) u profilaksi, odnosno 1,01±0,14 i.j. anti-Xa (posle davanja 10000 i.j.) u terapijskoj primjeni.

Nakon primjene i.v. bolus injekcije 3000 i.j. anti-Xa, nakon koje slijedi primjena 100 i.j. anti-Xa/kg s.c. na svakih 12 sati dobija se maksimalna vrijednost u nivou anti-Xa od 1,16 i.j./ml (n=16) i srednja izloženost koja odgovara 88% nivoa u ravnotežnom stanju. Ravnotežno stanje se dostiže drugog dana terapije.

Farmakokinetika enoksaparina je, u preporučenom opsegu doza, linearna. Intra– i interindividualna odstupanja su mala. Nakon ponovljene supkutane primjene 4000 i.j. anti-Xa jednom dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, ravnotežna koncentracija se dostiže drugog dana, uz srednju aktivnost enoksaparina koja je za oko 15% veća od aktivnosti ostvarene posle jednokratne primjene. Nivoi aktivnosti enoksaparina u ravnotežnom stanju se mogu lako predvidjeti na osnovu farmakokinetike primjene pojedinačne doze. Nakon ponovljene supkutane primjene 100 i.j. anti-Xa/kg dva puta dnevno, ravnotežno stanje se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja je za oko 65% veća nego posle jednokratne doze, i sa maksimalnom i minimalnom anti-Xa aktivnošću od 1,2, odnosno 0,52 i.j anti-Xa. Na osnovu farmakokinetike enoksaparina, ova razlika u ravnotežnom stanju je očekivana i nalazi se u okviru terapijskih granica.

Posle supkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je oko 10 puta manja od anti-Xa aktivnosti. Srednja maksimalna anti-IIa aktivnost se registruje približno 3-4 sata posle supkutane injekcije, a dostiže 0,13 i.j. anti-IIa/ml posle ponovljene primjene doze od 100 i.j. anti-Xa/kg dva puta dnevno.

Pri istovremenoj primjeni enoksaparina i trombolitičkih lijekova nisu uočene farmakokinetičke interakcije.

– Distribucija:

Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparina iznosi oko 5 litara i približan je volumenu krvi.

– Metabolizam:

Enoksaparin se metaboliše uglavnom u jetri (desulfacijom, depolimerizacijom).

– Eliminacija:

Posle supkutane primjene, poluvreme eliminacije registrovane anti-Xa aktivnosti niskomolekularnog heparina je veće nego kod nefrakcionisanog heparina.

Eliminacija enoksaparina je monofazna. Poluvreme eliminacije posle pojedinačne supkutane doze je oko 4 sata, a posle ponovljenog doziranja ono iznosi oko 7 sati.

Kod niskomolekularnih heparina opadanjenje nivoa anti-IIa aktivnosti u plazmi je brže od opadanja anti-Xa aktivnosti u plazmi.

Enoksaparin i njegovi metaboliti eliminišu se putem bubrega (nesaturacioni mehanizam) i žuči.

Renalni klirens fragmenata sa anti-Xa aktivnošću iznosi oko 10% primljene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih ili neaktivnih produkata, 40% doze.

– Populacije visokog rizika

* Pacijenti starije životne dobi

S obzirom da je u ovoj populaciji renalna funkcija fiziološki oslabljena, i eliminacija će biti sporija. Ove promjene ne utiču na doziranje ili raspored primjene lijeka prilikom njegove primjene u profilaksi, sve dok se renalna funkcija održava u prihvatljivim granicama, odnosno umjereno je oslabljena.

Neophodno je da se kod pacijenata starijih od 75 godina prije početka terapije niskomolekularnim heparinima, korišćenjem Kokroftove formule, sistematski procjenjuje funkcija bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).

* Pacijenti sa blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina >30 ml/min)

U izvjesnim slučajevima može biti korisno praćenje nivoa cirkulišuće anti-Xa aktivnosti, kako bi se spriječilo predoziranje pri primjeni enoksaparina u terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 4.4).

Dugotrajne studije procjene karcinogenog potencijala enoksaparina nisu sprovedene.

Enoksaparin nije bio mutagen u in vitro testovima, uključujući Ames-ov test, test mutacije ćelija limfoma miša, i test hromozomske aberacije humanih limfocita.

Enoksaparin nije ispoljio efekte na fertilitet ili reproduktivnu sposobnost ženki pacova koje su supkutano primale do 20 mg/kg/dan. Studije teratogenosti sprovedene su na skotnim ženkama pacova i kunića pri supkutanim dozama enoksaparina do 30 mg/kg/dan. Nije bilo dokaza teratogenih efekata ili fetotoksičnosti enoksaparina.

Pored antikoagulantnog dejstva, nije bilo pokazatelja neželjenih efekata enoksaparina u 13-nedeljnoj studiji supkutane toksičnosti na pacovima i psima koji su primali 15 mg/kg/dan, kao ni u 26-nedeljnoj studiji supkutane i intravenske toksičnosti kod pacova i majmuna koji su primali 10 mg/kg/dan.

Voda za injekcije.

Clexane ne treba mješati sa drugim injekcijama ili infuzijama.

3 godine

Čuvati van domašaja dece.

Čuvati na temperature do 25˚C.

Napunjen injekcioni špric – sadrži 0,6 ml Clexane rastvora za injekciju, odnosno 6000 i.j. anti-Xa enoksaparin-natrijuma.

Napunjen injekcioni špric – sadrži 0,8 ml Clexane rastvora za injekciju, odnosno 8000 i.j. anti-Xa enoksaparin-natrijuma.

Graduisani injekcioni špric, kapaciteta 1,0 ml, napravljen je od bezbojnog stakla tipa I, sa postavljenom iglom od 27G1/2, i štitnikom igle, uklopljenim sa gumenom zaptivkom.

Pakovanje sa 2 napunjena injekciona šprica.

Pakovanje sa 10 napunjenih injekcionih špriceva.

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno na recept.

Lek Clexane je antikoagulantno sredstvo iz grupe takozvanih niskomolekularnih heparina.

Ovaj lek sprečava formiranje ugrušaka krvi u venama ili arterijama (trombozu), kao i njihovo ponovno javljanje.

Niskomolekularni heparin se može propisati:

• kao preventiva, da bi se izbeglo stvaranje ugrušaka krvi,
• za lečenje, kada se ugrušak krvi već formirao.

Ovaj lek se upotrebljava u lečenju:

• krvnih ugrušaka u veni (venske tromboze) sa plućnom embolijom ili bez nje,
• određenih oblika bolesti arterijskih krvnih sudova srca,
• infarkta srca lečenog trombolitikom (lekom koji pomaže rastvaranje tromba)

Upozorite lekara ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lek Clexane ne smete koristiti:

Lek Clexane ne smete da primate ukoliko se nešto od sledećeg odnosi na Vas:

• ako ste alergični na ovaj lek, na heparin ili derivate heparina, uključujući i druge niskomolekularne heparine,
• ako ste prethodno imali ozbiljan pad broja trombocita izazvan primenom heparina (trombociti igraju važnu ulogu u zgrušavanju krvi),
• ako imate poremećaj koagulacije krvi,
• ako imate akutni bakterijski endokarditis, sem u stanjima srca koja mogu dovesti do embolije,
• ako imate promene (unutrašnje ili spoljašnje) sklone krvarenju,
• u slučaju velikog krvarenja,
• kod moždanog krvarenja,
• spinalna\epiduralna anestezija.

Kada uzimate lek Clexane, posebno vodite računa:

Posebna upozorenja

Da bi se izbegao rizik od krvarenja, ključno je da se ne prekorače doza i trajanje terapije koje je propisao vaš lekar (videti odeljak Mere opreza pri upotrebi leka).

Terapija zahteva redovne analize krvi, odnosno redovno određivanje broja trombocita (po pravilu dva puta nedeljno).

U toku terapije heparinom, u vrlo retkim slučajevima, može doći do značajnog smanjenja broja trombocita koje zahteva prekid terapije i pojačano praćenje, zbog toga što može doći do ozbiljnih komplikacija, posebno do tromboze.

Po pravilu, upotreba ovog leka kod dece se ne preporučuje.

LEK SE NE SME DAVATI INTRAMUSKULARNO. Uputstva za primenu injekcije moraju se strogo poštovati.

Mere opreza pri upotrebi leka

Kao i pri primeni svih ostalih antikoagulantnih lekova, može se javiti krvarenje. U slučaju pojave krvarenja, mora se ispitati uzrok i započeti odgovarajuća terapija.

U nekim slučajevima, pogotovo u terapijskoj primeni leka, može postojati rizik od krvarenja:

• kod pacijenata starije životne dobi,
• kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 40 kg,
• kod pacijenata sa slabošću bubrežne funkcije,
• ukoliko se terapija produži preko uobičajenog trajanja od 10 dana,
• pri primeni u kombinaciji sa nekim drugim lekovima (videti Na šta morate paziti ako uzimate druge lekove),
• pri primeni u kombinaciji sa dugim lekovima koji povećavaju rizik od nastanka krvarenja (videti Na šta morate paziti ako uzimate druge lekove).

Navedene okolnosti mogu zahtevati dodatno praćenje, uključujući lekarske preglede i analize uzoraka krvi.

Poseban oprez je potreban:

• prvih dana nakon moždanog udara bez moždanog krvarenja,
• ako imate težak oblik slabosti funkcije bubrega,
• ako imate više od 65 godina, a ovaj lek primate u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (u dozama koje se daju kod povišene telesne temperature i protiv bolova), kao i sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima ili dekstranom.

Obavestite svog lekara i u slučaju da:

• imate ili ste ranije imali oboljenje jetre ili bubrega,
• imate visok krvni pritisak,
• imate ugrađen veštački srčani zalistak,
• pri ranijoj primeni heparina imali ste krvarenje i zapazili lako nastajanje masnica (modrica),
• imali ste moždani udar,
• imali ste čir na želucu,
• imali ste u skorije vreme operaciju na očima ili mozgu,
• imate dijabetes ili bolest poznatu kao dijabetesna retinopatija (problemi sa krvnim sudovima u oku izazvani dijabetesom).

Primena drugih lekova

Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na lekove koje više ne pijete, kao i na lekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lek koji se nabavlja bez lekarskog recepta.

Ovaj lek se ne sme koristiti uporedo sa heparinom, drugim lekom sličnog dejstva.

Zbog moguće pojave krvarenja, obavezno obavestite svog lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

• acetilsalicilnu kiselinu,
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL),
• inhibitore agregacije trombocita (abciksimab, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban),
• dekstran (lek koji se koristi u intenzivnoj nezi),
• oralne antikoagulanse (lekovi koji inhibiraju vitamin K).

Obavestite lekara i ako koristite:

• prednizolon, deksametazon ili slične steroidne antiinflamatorne lekove, koji se primenjuju kod astme, reumatoidnog artritisa i brojnih drugih stanja;
• lekove za izbacivanje vode – diuretike, kao što su spironolakton, triamteren ili amilorid. Oni mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi ako se primene uporedo sa ovim lekom.

Uzimanje leka Clexane sa hranom ili pićima

Nije primenljivo.

Primena leka Clexane u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Trudnoća

Ne preporučuje se primena ovog leka tokom trudnoće.

Ako u toku trajanja terapije saznate da ste ostali u drugom stanju, posavetujte se sa svojim lekarom koji će proceniti da li je potrebno da se terapija nastavi.

Dojenje

Primena ovog leka kod žena koje doje nije kontraindikovana.

Uticaj leka Clexane na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek ne utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Clexane

Nema posebnih napomena.

Ukoliko mislite da lek Clexane suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Koliko leka clexane treba uzeti?

Doziranje i trajanje terapije odrediće Vaš lekar na osnovu Vaše telesne mase i terapijske indikacije.

Najčešće, doza iznosi 100 i.j. anti-Xa/kg telesne mase pacijenta i primenjuje se na svakih 12 sati. Moguće je primenjivati i 150 i.j. anti-Xa/kg jednom dnevno.

U terapiji infarkta srca potrebno je primeniti početnu intravensku injekciju od 3000 i.j. anti-Xa.

Kod pacijenata lečenih od nekih oblika angine pektoris i infarkta srca, lek Clexane se kombinuje sa acetilsalicilnom kiselinom koja se uzima preko usta jednom dnevno.

Jedan mililitar rastvora za injekciju odgovara približno 10000 i.j. anti-Xa enoksaparina.

Ako ovaj lek treba zameniti antikoagulantnim lekom koji se uzima preko usta, prvo ćete u jednom periodu primati oba leka istovremeno, a tek nakon nekoliko dana prekida se sa primenom injekcija. To vreme je potrebno da drugi lek počne da ispoljava svoje dejstvo i da vrednosti koagulacije krvi dostignu odgovarajući nivo, koji je odredio Vaš lekar.

Pri lečenju infarkta srca kod pacijenata starijih od 75 godina, dozu treba smanjiti na 75 i.j. anti-Xa/kg, na svakih 12 sati, bez primenjivanja početne intravenske injekcije.

Kako se lek clexane primenjuje?

POTKOŽNA INJEKCIJA (osim kod pacijenata lečenih od infarkta srca kada je potrebno dati početnu intravensku injekciju).

Lek se ne sme davati intramuskularno.

Koliko često i u koje vreme se lek primenjuje?

Najčešće, dve injekcije dnevno sa razmakom od 12 sati.

Koliko dugo treba primenjivati lek clexane?

• Tromboza vena: generalno, terapija ne bi trebala da traje duže od 10 dana.
• Izvesni tipovi angine: terapija traje 2 do 8 dana, do stabilizacije pacijenta.
• Kod infarkta srca, preporučena dužina trajanja terapije iznosi 8 dana, ili do otpusta iz bolnice ukoliko zadržavanje u bolnici traje kraće od 8 dana.

Ako ste uzeli više leka Clexane nego što je trebalo

Odmah se javite lekaru zbog opasnosti od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Clexane

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek!

Ako naglo prestanete da uzimate lek Clexane

Lekar će odlučiti o trajanju lečenja. Ako bi se desio prevremeni prekid lečenja, javila bi se opasnost od zgrušavanja krvi, koje može biti veoma opasno.

KAO I SVI DRUGI LEKOVI, I OVAJ LEK MOŽE KOD NEKIH PACIJENATA IZAZVATI POJAVU NEŽELJENIH DEJSTAVA RAZLIČITOG STEPENA OZBILJNOSTI

• Spoljašnje ili unutrašnje krvarenje različitog stepena ozbiljnosti. Morate odmah obavestiti lekara ili medicinsku sestru. Posebno obratite pažnju na naglu tešku glavobolju (može da bude znak krvarenja u mozgu), krvarenje iz rana, kao i na osetljivost i oticanje stomaka (može da bude znak krvarenja u želucu ili crevima). Uzrok krvarenja mogu biti lezije sklone krvarenju, slabost bubrega ili istovremena primena nekih lekova.
• Smanjenje broja trombocita u krvi, koje u nekim slučajevima može biti ozbiljno i koje se mora odmah prijaviti lekaru koji vas leči (videti odeljak Posebna upozorenja). Prijavite lekaru ako primetite da dobijate masnice (modrice) lakše nego inače. Zbog toga je potrebna redovna kontrola broja trombocita. Takođe, prijavljeni su i slučajevi privremenog povećanja broja trombocita.
• Retki slučajevi teških kožnih reakcija na mestu injekcije. Odmah obavestite lekara ako primetite bolan osip ili tamno-crvene mrlje pod kožom, koje se ne povlače pod pritiskom prstom, ili ružičaste mrlje u nivou kože.
• Često se na mestu injekcije mogu javiti krvni podlivi ili čvorići koji se mogu napipati pod kožom, a mogu izazvati bol različitog intenziteta. Ove pojave se povlače same po sebi i ne predstavljaju razlog za prekid terapije.
• Lokalne ili opšte alergijske reakcije. Ako se jave osip, problemi sa gutanjem ili disanjem, oticanje usana, lica, grla ili jezika, odmah obavestite svog lekara.
• Rizik od pojave osteoporoze (demineralizacije kostiju zbog čega one postaju krte) pri dugotrajnoj terapiji.
• Druga neželjena dejstva: povišene vrednosti nekih enzima jetre u krvi, povećanje nivoa kalijuma u krvi.
• U retkim slučajevima, posle primene ove terapije u toku nekih vrsta anestezije, zabeležena je pojava neuroloških oštećenja različitog stepena ozbiljnosti. Ako ste imali spinalnu punkciju ili spinalnu ili epiduralnu anesteziju, a osetite mravinjanje, neosetljivost ili mišićnu slabost, posebno u nogama, ili ako izgubite kontrolu nad bešikom ili crevima (tako da ne možete na vreme da stignete u toalet), odmah obavestite lekara.
• Vrlo retko su prijavljeni slučajevi zapaljenja malih krvnih sudova alergijskog tipa.

UKOLIKO SE KOD VAS JAVI NEKO NEŽELJENO DEJSTVO KOJE NIJE NAVEDENO U OVOM TEKSTU UPUTSTVA OBAVESTITE SVOG LEKARA ILI FARMACEUTA.

Držati lek Clexane van domašaja i vidokruga dece!

Rok upotrebe

3 godine.

Lek se ne sme upotrebljavati posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.

Čuvanje

Lek čuvati na temperaturi do 25˚C.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Clexane

Aktivne supstance:

Jedan mililitar Clexane rastvora za injekciju sadrži 100 mg enoksaparina, što odgovara 10000 i.j. anti-Xa

Clexane 6000 i.j. anti-Xa/0,6 ml sadrži 6000 i.j. anti-Xa u 0,6 ml rastvora za injekciju, što odgovara 60 mg enoksaparina.

Clexane 8000 i.j. anti-Xa/0,8 ml sadrži 8000 i.j. anti-Xa u 0,8 ml rastvora za injekciju, što odgovara 80 mg enoksaparina.

Clexane 10000 i.j. anti-Xa/1 ml sadrži 10000 i.j. anti-Xa u 1 ml rastvora za injekciju, što odgovara 100 mg enoksaparina.

Ostali sastojci:

Voda za injekcije.

Kako izgleda lek Clexane i sadržaj pakovanja

Clexane rastvor za injekciju je bistar, bezbojan do bledo žut rastvor. Rastvor za injekciju se nalazi u graduisanom injekcionom špricu.

Farmaceutski oblik i sadržaj:

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Pakovanje

Clexane®, 6000 i.j. anti-Xa/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Clexane®, 8000 i.j. anti-Xa/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Clexane®, 10000 i.j. anti-Xa/1 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

2 napunjena injekciona šprica.

10 napunjenih injekcionih špriceva

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

sanofi-aventis doo, Vladimira Popovića 40, 11000 Beograd, Srbija,

tel. +381 11 222 59 00, faks +381 11 222 59 24

Proizvođač:

SANOFI-AVENTIS S.A., Avda. de Leganes, 62, Alcorcon, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

01.2009.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Clexane® 6000 i.j. anti-Xa/0,6 ml

Pakovanje sa 2 napunjena injekciona šprica 515-04-2530-2 od 05.12.2003.

Pakovanje sa 10 napunjenih injekcionih špriceva 1346/2008/12 od 08.04.2008.

Clexane® 8000 i.j. anti-Xa/0,8 ml

Pakovanje sa 2 napunjena injekciona šprica 515-04-2530-3 od 05.12.2003.

Pakovanje sa 10 napunjenih injekcionih špriceva 1347/2008/12 od 08.04.2008.

Clexane® 10000 i.j. anti-Xa/1 ml

Pakovanje sa 2 napunjena injekciona šprica 515-04-2530-4 od 05.12.2003.

Pakovanje sa 10 napunjenih injekcionih špriceva 1348/2008/12 od 08.04.2008.

– Skinite štitnik sa igle

– Primenite injekciju:

Napunjeni injekcioni špric je spreman za upotrebu; ne potiskujte klip šprica da bi izbacili mehuriće vazduha pre primene leka.

Injekcija se mora dati pacijentu u ležećem položaju, u potkožno tkivo anterolateralnog ili posterolateralnog trbušnog zida, naizmenično u levu i desnu stranu.

Iglu treba uvesti pod pravim uglom, nikako ukoso, u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta. Kožni nabor se ne sme pustiti u toku injiciranja.

– Kad se klip pritisne do kraja, automatski se aktivira sigurnosni sistem koji pokriva upotrebljenu iglu, a pri tom ne stvara nelagodnost kod pacijenta.

Napomena: Sigurnosni sistem može da se aktivira tek kad je špric potpuno ispražnjen.

UPUTSTVA ZA STRUČNO LICE KOJE PRIMENJUJE LEK

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa sigurnosnim dodatkom / Tehnika supkutane injekcije

Da bi se izbegle slučajne povrede iglom nakon injekcije, napunjeni injekcioni špricevi su opremljeni automatskim sigurnosnim dodatkom.

UPUTSTVA ZA STRUČNO LICE KOJE PRIMENJUJE LEK

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa sigurnosnim dodatkom / Tehnika supkutane injekcije

Da bi se izbegle slučajne povrede iglom nakon injekcije, napunjeni injekcioni špricevi su opremljeni automatskim sigurnosnim dodatkom.

UPUTSTVA ZA STRUČNO LICE KOJE PRIMENJUJE LEK

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa sigurnosnim dodatkom / Tehnika supkutane injekcije

Da bi se izbegle slučajne povrede iglom nakon injekcije, napunjeni injekcioni špricevi su opremljeni automatskim sigurnosnim dodatkom.